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Infiammazione Cronica

Rakesh K, The University of New South Wales, Sydney,Australia Denis Wakefield, The University of New South Wales, Sydney, Australia Linfiammazione cronica pu risultare dallinsuccesso di eliminazione di uninfiammazione acuta irritante, da una risposta autoimmune ad un proprio antigene, o pu essere causata da un agente irritante cronico innato di bassa intensit che persiste. Ecaratterizzata da infiammazione e riparo simultanei, con reclutamento e attivazione di macrofagi, linfociti e altre cellule attivate dallazione coordinata di citochine e fattori di crescita. Introduzione Linfiammazione un modello di risposta ad un danno, in cui le cellule e lessudato si accumulano nei tessuti irritati e tendono a proteggere da ulteriori danni. Pu essere classificata come acuta o come cronica. Linfiammazione cronica pu risultare dal fallimento della fase di recupero dellinfiammazione acuta, o pu avvenire come un distinto processo a causa della natura dellagente irritante. Sebbene essa condivida numerose caratteristiche della risposta allinfiammazione acuta, linfiammazione cronica un modello di risposta ad un agente irritante biologicamente distinto. Pu essere suddiviso in infiammazione cronica non-granulomatosa e granulomatosa; il termine granuloma si riferisce ad una collezione localizzata di macrofagi attivati e i loro dei loro derivati. Molti comuni e clinicamente importanti stati di malattia, come malattia reumatoide, asma, tubercolosi, lebbra, schistomiasi, epatite cronica, tiroidite e sclerosi multipla, sono esempi di infiammazione cronica e le sue consequenze. Definizione Linfiammazione cronica soprattutto definita appropriatamente in termini del processo in cui linfiammazione persistente e la guarigione del tessuto colpito, tramite riparo, avvengono simultaneamente. Sebbene spesso definita semplicemente in termini di durata di tempo, con lesioni di durata di oltre 6 settimane considerate quindi come croniche, ogni simile definizione interamente arbitraria. Ad un livello microscopico, linfiammazione cronica a volte definita in termini del modello di risposta cellulare, nonostante questo sia variabile e non del tutto attendibile. Caratteristiche Le caratteristiche distintive di questo processo sono meglio apprezzate comparandolo con la risposta allinfiammazione acuta, dove la risposta dellospite

comporta leliminazione dellagente irritante, seguita da una ripresa che comprende il riparo e la rigenerazione del tessuto, linfiammazione cronica caratterizzata da infiammazione e riparo che avvengono contemporaneamente, piuttosto che consecutivamente. Nota che il riparo sempre una caratteristica dellinfiammazione cronica poich essa associata agli agenti irritanti che causano distruzione dellarchittettura del tessuto. Il riparo tipicamente raggiunto tramite una crescita verso linterno di tessuto di granulazione, che consiste di macrofagi, fibroblasti e nuovi vasi sanguigni. Quando lagente irritante nellinfiammazione cronica non riesce ad essere eliminato (sia a causa delle sue caratteristiche innate o a causa di una risposta dellospite inefficace), esso pu causare una formazione continua di tessuto danneggiato. Inoltre, la maggior parte degli agenti irritanti persistenti sono riconosciuti come antigeni estranei dalla risposta immunitaria dellospite, che contribuisce al processo di infiammazione cronica e pu aggiungersi alla distruzione del tessuto. Questo ben illustrato dalle infezioni come tubercolosi e schistosomiasi, dove gli agenti stimolanti persistono nellospite e continuano a suscitare una risposta di infiammazione cronica. Altre importanti distinzioni tra linfiammazione acuta e cronica riguarda il bilancio relativo tra lessudato e il rinvigorimento cellulare, cos come i tipi di cellule che predominano nella risposta allinfiammazione. Nellinfiammazione cronica c tipicamente una risposta essudativa meno pronunciata (sebbene ci sia ancora in via di dimostrazione) e aumentato rinvigorimento di cellule infiammatorie, che pu essere accompagnato da proliferazione cellulare locale. A differenza dellinfiammazione acuta, che solitamente caratterizzata dal reclutamento di un grande numero di leucociti polimorfonucleari neutrofili (PMNs), la cellula infiltrante dominante in tutte le forme di infiammazione cronica il macrofago. In dipendenza dalla natura dellagente irritante, sono generati localmente differenti profili di mediatori di infiammazione e di fattori della crescita (collettivamente riferiti come citochine), dando origine a differenti modelli morfologici dellinfiammazione cronica (vedi sotto). Gli effetti sistemici dellinfiammazione sono pi pronunciati nelle malattie ad infiammazione cronica e possono contribuire significativamente alle consequenze cliniche. Questi effetti sistemici sono largamente mediati dalle citochine. Mentre gli effetti sistemici pi prominenti dellinfiammazione acuta sono febbre, brividi e leucocitosi, linfiammazione cronica solitamente associata ad affaticamento, sonnolenza, febbre, sudore notturno, anoressia, perdita di peso e deperimento. Tabella1 Confronto infiammazione acuta e cronica Infiammazione acuta - durata solitamente < 3settimane - ferite non necessariamente associate alla distruzione

del tessuto - infiammazione seguita da guarigione, che pu essere riparata - essudazione infiammatoria abbondante -i neutrofili sono spesso reclutati in grande numero - effetti sistemici variabili Infiammazione cronica - arbitrariamente definita con durata > 6 settimane - una distruzione significante del tessuto - infiammazione e riparo avvengono simultaneamente - meno marcata - predominano macrofagi, linfociti e loro derivati - spesso notevole Ruolo dellagente irritante persistente Linfiammazione cronica pu essere causata da: 1. un agente irritante che usualmente evoca una risposta infiammatoria acuta, che fallisce nellessere eliminata o continua ad essere generata localmente; 2. antigeni propri che inducono una risposta autoimmune; 3. un agente irritante di bassa intensit ma di lunga persistenza, che non evoca una reazione acuta infiammatoria significante.

riconoscibile sotto lo strato delle cellule sinoviali (sc).

Esempi nella prima categoria includono infezioni persistenti da batteri piogenici, per esempio, nelle locazioni anatomiche come losso (osteomieliti) dove leliminazione dellorganismo pu essere inefficiente. In questi casi, laspetto microscopico della reazione infiammatoria tipicamente diffuso, con un miscuglio di neutrofili (che continuano ad essere reclutati dallagente irritante che li convoca) con numerosi macrofagi e linfociti (Figura 1- pannello sup.). Potrebbero esserci inoltre delle recrudescenze dellinfiammazione acuta sovrapposte alla formazione dellinfiammazione cronica. Frequentemente, i linfociti B esibiscono delle differenziazioni locali in plasmacellule (o plasmociti), che generano anticorpi nel sito di infiammazione e contribuendo cos alla risposta dellospite. Lintera lesione infiammatoria confinata da una zona di tessuto di granulazione. Sotto linfluenza della stimolazione di citochine, i fibroblasti del tessuto di granulazione sintetizzano collagene; e cos lagente irritante pu essere separato da muri tramite questo tessuto cicatrizzante. Lartrite della malattia reumatoide un tipico esempio dinfiammazione acuta-su-cronica osservata in alcune malattie autoimmuni. Microscopicamente, la risposta molto simile a quella associata ad infezione acuta persistente, sebbene laccumulo di linfociti e plasmacellule nella sinovia delle articolazioni affette spesso battente (Figura 1- pannello inf.), con la possibilit di formare follicoli linfoidi, e completare il tutto con centri germinali. Linfiammazione acuta ancora in corso evidente nel fluido sinoviale che contiene numerosi neutrofili. Questi sono rinvigoriti in risposta allattivazione della cascata del complemento, dalla formazione locale di complessi immuni, che consistono di molecole di immunoglobulina e di anticorpi anti-immunoglobulina (conosciuti come fattori reumatoidi) prodotti dalle plasmacellule sinoviali.

Figura 1

(sopra) pattern diffuso di infiammazione cronica nella parete di un ascesso cronico dellosso, con numerosi vasi sanguigni dilatati (bv) circondati da varie cellule infiammatorie comprendenti neutrofili, macrofagi e linfociti. (sotto) pattern diffuso di infiammazione cronica nella membrana sinoviale nellartrite reumatoide; un ampio numero di linfociti e plasmacellule (riconoscibili dal loro abbondante citoplasma rosa scuro)

che vanno sotto il nome di granulomi. Se lagente irritante inerte e non riconosciuto come antigenico dal sistema immunitario (es. un corpo estraneo come un materiale di sutura), allora i granulomi tendono ad essere relativamente piccoli e cellule giganti multinucleate, formate dalla fusione, sono gli unici importanti derivati macrofagici osservati (Figura 2 a). Comunque, molti agenti irritanti persistenti sono capaci di suscitare una risposta immune. Larchitettura tridimensionale dei granulomi guidati immunologicamente pi complessa. Tipicamente, essi consistono in unaggregazione di macrofagi modificati con abbondante citoplasma e bordi cellulari poveramente demarcati, che vanno sotto il nome di cellule epitelioidi, assieme a numerose cellule giganti multinucleate di una differente morfologia da quelle osservate nei granulomi di corpo estraneo (Anderson, 2000). Questo pu essere circondato da una zona di linfociti (prevalentemente linfociti T) e solitamente presente una zona periferica di cicatrizzazione da tessuto connettivo di collagene (Figura 2 b). In alcune forme dinfiammazione granulomatosa, pu esserci necrosi al centro di tali lesioni; ci caratteristico nel granuloma della tubercolosi (Figura 2 c). Sebbene solitamente distinti, i modelli diffusi e granulomatosi dellinfiammazione cronica non sono comunemente esclusivi. Le infezioni da fungo possono essere associate a lesioni che esibiscono caratteristiche miste, per esempio, granulomi cellulari epitelioidi accompagnati da continuo rinvigorimento di neutrofili e accumulazione locale di plasmacellule. Mediatori dell infiammazione Come nel caso dellinfiammazione acuta, lordinato processo di accumulo cellulare e di attivazione nellinfiammazione cronica dipendente dal rilascio sequenziale di mediatori chimici di infiammazione. Alcuni di questi sono preformati e immagazzinati nei granuli di piastrine e cellule albero; alcuni, come componenti complementari, sono sintetizzati dal fegato e sono generati dallattivazione di cascate enzimatiche nel plasma; ma per la maggioranza sono nuovamente sintetizzate dalle cellule del tessuto o da cellule infiammatorie precedentemente reclutate. Soprattutto tra il secondo gruppo si tratta di molecole proteiche relativamente piccole, collettivamente ci si riferisce a citochine, che agiscono da potenti segnali biologici per attivazione e migrazione cellulare. Vedere inoltre: Complemento. Nellinfiammazione cronica, le citochine giocano ruoli critici nel reclutamento, attivazione e replicazione locale di macrofagi e cellule T; nella sopravvivenza delle cellule infiammatorie tramite inibizione della apoptosi (Savill, 1997); nella generazione locale di una risposta immune; e nellinduzione di tessuto di granulazione e fibroso (Jackson et al., 1997). Le citochine esercitano i loro effetti legando i recettori di membrana cellulare sulla stessa cellula (azione autocrina), cellule adiacenti (azione paracrina) o cellule

Figura 2

(a) Alto ingrandimento di un granuloma di corpo estraneo attorno ad ovuli della specie Schistosoma, con parecchie cellule giganti multinucleate (gc). (b) Granulomi guidati immunologicamente di sarcoidosi, con prominenti cellule giganti multinucleate (gc) e cellule epitelioidi (e) circondate da tessuto connettivo di collagene (ct). (c) Granuloma di tubercolosi nel polmone mostrante necrosi centrale (n) circondato da una zona di cellule epitelioidi (e), cellule giganti multinucleate (gc) e linfociti(ly).

Per natura gli agenti irritanti includono corpi estranei relativamente inerti, alcuni microrganismi (es. tubercolosi e altri micobatteri, alcuni funghi, elminti e protozoi) e lesioni infiammatorie immunologiche caratterizzate da reazioni di ipersensitivit di tipo ritardato (es. sarcoidosi). Eccetto durante una fase acuta transiente, la sembianza microscopica di tali lesioni include tipicamente pochi neutrofili. Invece, c predominanza di macrofagi e i loro derivati, con la formazione aggregati focali multipli di queste cellule

lontane (agendo come un ormone). Questi mediatori sono caratterizzati da ridondanza (con differenti citochine aventi effetti sovrapposti) e pleiotropismo (in cui una particolare citochina ha effetti multipli). Le famiglie delle citochine includono molecole che vanno sotto il nome di chemochine, interleuchine, interferoni, fattori per la stimolazione di colonie e fattori di crescita, molti dei quali sono importanti nellinfiammazione cronica. Le chemochine sono capaci di legare specifiche popolazioni di cellule ai siti di infiammazione e di attivare i leucociti. Queste molecole possono regolare la migrazione cellulare modificando lespressione e laffinit delle molecole di adesione sulla superficie dei leucociti. Pi di 50 chemochine che sono state descritte, mandano segnali attraverso 20 o pi recettori, con ridondanza considerevole e promiscuit del recettore (Ono et al., 2003). Il profilo delle chemochine espresso allinterno di una lesione infiammatoria appare essere un importante determinante della natura dellinfiltrato cellulare. Il reclutamento iniziale di neutrofili nellinfiammazione in parte mediato dallattivit di chemochine come CXCL8 (interleuchina 8). Questa seguita dallaccumulo di cellule T e monociti, mediato da altre chemochine. Chemochine addizionali esibiscono specificit relativa per acidofili o basofili, che sono frequentemente associati a disordini allegici (Ono et al., 2003).le chemochini sono inoltre importanti nella successiva evoluzione della risposta infiammatoria. Per esempio, lorganizzazione spaziale degli aggregati dei linfociti T e B in follicoli linfoidi nella malattia reumatoide guidata dalla produzione locale di chemochine specifiche (Weyand and Goronzy, 2003). La Figura 3 illustra il ruolo delle chemochine nella migrazione dei leucociti. Le citochine pro-infiammatorie come linterleuchina 1, il

fattore alfa di necrosi tumorale e linterluechina 6, che sono primariamente prodotte dai macrofagi, giocano ruoli multipli nellinfiammazione. Questi includono: (1) attivazione dellendotelio vascolare, risultante in una aumentata espressione nelle molecole di adesione leucocitarie; (2) induzione della sintesi di chemochine; (3) attivazione delle cellule attivatrici dellinfiammazione, specialmente neutrofili e macrofagi; (4) induzione di febbre; (5) sintesi da parte del fegato di proteine in fase acuta come fibrinogeno, amiloide, e proteina C-reattiva; (6) conseguente induzione di altre manifestazioni sistemiche dellinfiammazione cronica come febbre, sudori notturni, affaticamento, anoressia e perdita di peso. Le citochine secrete dai macrofagi sono critiche per lo sviluppo della risposta di riparo che in parallelo allinfiammazione cronica, a causa nellinduzione del tessuto di granulazione. I nomi di molte di queste citochine sono confusionari,poich sono solitamente basati sulla prima attivit biologica o sulla risorsa identificata sperimentalmente,piuttosto che sulla loro attivit dominante. I mediatori che sono considerati essere induttori specialmente importanti di proliferazione di fibroblasti e di sintesi di collagene includono le famiglie del fattore di crescita derivato da piastrine e dellinsulina come fattore di crescita,la famiglia del fattore di crescita dellepiderma,che include il fattore di crescita alfa trasformante cosi come numerose molecole connesse,e la famiglia del fattore di crescita beta trasformante. La famiglia del fattore di crescita del fibroblasto basico e del fattore di crescita endoteliale vascolare sembrano essere i pi importanti mediatori dellangiogenesi.

Figura 3

Rappresentazione a diagramma del ruolo delle chemochine,generate in un sito di infiammazione,nel promuovere lattivazione e il reclutamento dei leucociti.

Le

citochine

secrete

dalle

cellule

CD4+

T,il

sottoinsieme predominante di linfociti coinvolto nella maggior parte dei disordini autoimmuni e infiammatori cronici, stato estesamente investigato. Le cellule CD4+ possono essere divise in cellule T-helper, TH0,TH1,e TH2,basate sul loro profilo di attivit immunologica e di produzione di citochine (Chtanova and Mackay, 2001). Le cellule TH0 esibiscono un illimitato profilo di citochine. Le cellule TH1,che secretono linfotossina alfa,interleuchina 2,e interferone gamma, si pensa che mediano predominantemente limmunit cellula-mediata e la protezione dallinfezione intracellulare. Le cellule TH2 prevalentemente secrete dalle interleuchine 4,5,9,10 e 13,mediano limmunit umorale e lipersensitivit di tipo I (IgE) e proteggono lospite da molti patogeni extracellulari. Sebbene il paradigma delle risposte protettiva o dannosa influenzato attraverso le risposte TH1 o TH2 nellinfezione, lautoimmunit o la transplantazione non totalmente esplicativa di questi processi, questo un utile mezzo di analisi e comprensione delle risposte immunitarie complesse. Nelle infiammazioni granulomatose, le citochine derivate dalle cellule T, promuovono la formazione di cellule giganti multinucleate tramite le fusione di macrofagi. Differenti modelli di secrezione di citochine possono influire nella distinzione morfologica delle cellule giganti di corpo estraneo e nei granulomi guidati immunologicamente. Sperimentalmente, cellule giganti di corpo estraneo si sviluppano alla successiva esposizione allinterleuchina 4 in un ambiente contenente sia fattore di stimolazione di colonia granulocita-macrofago o interleuchina 3. In contrasto, la maggior parte delle cellule multinucleate con nuclei disposti perifericamente, riassemblando le cosiddette cellule giganti Langhans viste nella tubercolosi, sviluppano alla presenza di interferone gamma, e con fattore di stimolazione di colonia granulocitamacrofago o con interleuchina 3 (Anderson, 2000). Mentre macrofagi infiltranti e le cellule T sono particolarmente importanti nellattivit mediate da citochina nellinfiammazione cronica esse non sono certamente le uniche cellule coinvolte. Studi recenti hanno stabilito un importante ruolo per le plasmacellule come una risorsa dei mediatori di infiammazione (Di Girolamo et al.,1997; Kumar et al.,2002). Anche neutrofili e varie cellule residenti del tessuto coinvolto danno un contributo. Tali cellule sono capaci di sintetizzare e rilasciare citochine come interleuchina 1, una interleuchina 1 antagonista del recettore, fattore alfa di necrosi tumorale e interleuchina 6. Cos, esse possono modulare lattivit di altre cellule della risposta allinfiammazione cronica, tramite linduzione delle molecole di adesione, di chemiotassi e accrescimento di meccanismi effettori, comprendenti fagocitosi e uccisione microbica. Conseguenze cliniche Gli effetti dellinfiammazione cronica possono essere il risultato di: (1) gli effetti continui dellinfiammazione

acuta; (2) la distruzione associata di tessuti; (3) cicatrizzazione risultante dalla guarigione tramite riparo; (4) effetti sistemici didellinfiammazione cronica come febbre, deperimento e perdita di peso. Pi a lungo termine linfiammazione cronica pu anche essere associata con lo sviluppo di anemia come malattia cronica (Jurado, 1997) e raramente con secondaria amiloidosi. Alcune importanti malattie da infiammazione cronica e le patogenesi dei loro effetti clinici sono descitte sotto. Asma Lasma una infiammazione acuta-su-cronica delle vie respiratorie, spesso associata ad ipersensitivit di tipo I mediata da IgE. Altri fattori scatenanti includono infezioni virali, droghe come salicilati, esercizio ed esposizione ad agenti irritanti occupazionali come toluene e resine epossiche. La biopsia bronchiale ha stabilito che linfiammazione cronica delle vie respiratorie presente anche in forma leggera (asma controllata); se questa sia responsabile per liperreattivit delle vie respiratorie non specifiche agli stimoli non ancora chiaro. Episodi ricorrenti di ostruzioni dei flussi daria sono primariamente una conseguenza delle esacerbazioni dellinfiammazione acuta, che sono associate allaumento di secrezione del muco, edema infiammatorio delle pareti delle vie respiratorie e contrazione del muscolo liscio bronchiale ipertrofizzato. Ulcera peptica cronica Questa malattia caratterizzata da ulcerazione di riduzione-rilascio, solitamente nello stomaco o nel duodeno, associata con lesposizione allazione di acido e pepsina nel succo gastrico. Lo sviluppo di ulcere peptiche usualmente preceduto da infiammazione delle mucose,dovute ad infezione microbica causata da Helicobacter pylori. Le caratteristiche cliniche risultano largamente dalla distruzione continua di tessuto e dalla contemporanea infiammazione acuta-su-cronica (es. dolore, emoraggia acuta, anemia, perforazione e penetrazione), ma a volte sono anche relazionate agli effetti di cicatrizzazione da riparo (es. vomito ricorrente secondario allostruzione). Periodontosi cronica La periodontosi cronica una diffusa infiammazione acuta-su-cronica dei tessuti connettivi di supporto dei denti, scatenata da un insieme di batteri aerobi e microaerofili, che associata a perdita di integrit dellattacco al dente dellepitelio gengivale e a sviluppo di una tasca o fessura infiammata. Le caratteristiche cliniche risultano primariamente dalla profondit della tasca periodontale e dalla distruzione dei tessuti connettivi, portando eventualmente alla perdita del dente. In aggiunta, le periodontosi possono causare seminagione di batteri nel flusso sanguigno,che

possono dar luogo a infezioni complicanti in altre parti, per esempio, endocardite batterica. Tiroidite cronica Una malattia infiammatoria cronica autoimmune conosciuta come tiroidite di Hashimoto una delle pi importanti cause di ipertiroidismo nei paese economicamente sviluppati. Un grande numero di cellule infiammatorie, specialmente linfociti B, si accumulano allinterno del tessuto, con una progessiva distruzione dei follicoli tiroidei. Le manifestazioni cliniche includono gozzo (ingrossamento della ghiandola tiroidea) e conseguenze di inferiori produzione di ormoni causa di debolezza, affaticamento, perdita di peso, costipazione, intolleranza al tempo freddo e indebolimento della memoria e della concentrazione. Malattia reumatoide La malattia reumatoide una malattia cronica sistemica autoimmune caratterizzata da infiammazione acuta-sucronica delle giunzioni sinoviali, spesso associata ad infiammazione in altri organi e tessuti. Le carateristiche cliniche sono in parte relazionate allinfiammazione acuta delle giunzioni (es.dolore, gonfiore fragilit e perdita delle funzioni); in parte ad effetti a lungo termine della distruzione del tessuto e associata cicatrizzazione da riparo, che ha conseguenze funzionali serie (es. rottura dei tendini, slogatura e deformit); e in parte agli effetti sistemici dellinfiammazione cronica (es. febbre, perdita di peso e anemia come malattia cronica). Essa pu sovrapporsi ad altri disordini autoimmuni, per esempio, alla sindrome di Sjogren, che caratterizzata da secchezza della bocca e degli occhi risultante da distruzione infiammatoria cronica delle ghiandole salivari e della lacrimazione. Tubercolosi La tubercolosi linfezione causata da Mycobacterium tubercolosis. E caratterizzata da infiammazione granulomatosa necrotizzante guidata immunologicamente, che coinvolge primariamente i polmoni, ma meno comunemente colpisce anche i linfonodi, le ossa, il sistema nervoso centrale, lintestino e il sistema genito-urinario. Gli effetti clinici sono relazionati allinfiammazione acuta-su-cronica (es. tosse, mancanza di respiro), alla distruzione continua di tessuto (es. emottisi-espettorazione di sangue), alla risultante cicatrizzazione (es. ostruzione del tratto urinario) e ai prominenti effetti sistemici dellinfiammazione (es. febbre, anoressia, perdita di peso, anemia come malattia cronica e amiloidosi). La prominente perdita di peso e il deperimento associati alla tubercolosi danno adito al vecchio termine Consunzione indicante pazienti che sembravano essere consumati dalla malattia.

Colite ulcerativa e morbo di Crohn Questi sono disordini infiammatori cronici dellintestino di eziologia incerta; il primo caratterizzato da infiammazione diffusa delle mucose con ulcerazione nel secondo da lesioni granulomatose non necrotizzanti che coinvolgono lintero spessore della parete intestinale. Le caratterisstiche cliniche di entrambe le malattie includono diarrea intermittente, dolore addominale e febbre, spesso con perdita visibile di sangue, specialmente con colite ulcerativa. Esse possono essere complicate da ostruzione intestinale o formazione di fistole, specialmente nel morbo di Crohn.