Finerenone Training Meet The Expert - Prof Enzo Bonora - 16.06.2021

MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MA-M_FIN-IT-0010-1
Seminario aggiornamento per Bayer

16 Giugno 2021
Diabete mellito oggi (in Italia)
Enzo Bonora
Endocrinologia, Diabetologia e Malattie del Metabolismo
Università e Azienda Ospedaliera Integrata di Verona
Diabete: una malattia dalle molte C
Comune: quasi in ogni famiglia
Crescente: prevalenza più che doppia rispetto a 30 anni fa
Cronico: decadi di vita trascorse con la malattia
Coinvolgente: ogni apparato, organo e cellula soffre per l’iperglicemia
Complesso: molti esami, molti farmaci, molti specialisti
Caleidoscopico: quadro clinico cambia nel corso del tempo
Condizionante: impone un comportamento ogni giorno e più volte
Controllabile ma non curabile: non si guarisce dal diabete
Cattivo: può complicarsi fino alla disabilità o alla premorienza
Costosissimo: molti miliardi di euro

Avere il diabete non è una colpa
In Italia oltre 50 milioni di

cittadini hanno uno stile
di vita diabetogeno
ma solamente 3,5 milioni
hanno il diabete tipo 2 e
solamente 2,5 milioni lo
svilupperanno nei
prossimi 10 anni
Il diabete tipo 1 non

colpisce i bambini che
mangiano troppi dolci
Sommario
• Epidemiologia e “burden”
• Fisiopatologia
• Complicanze croniche
• Terapia anti-iperglicemica ma non solo
• Prevenzione del danno renale
• Ruolo degli ormoni mineralcorticoidi
• Organizzazione dell’assistenza diabetologica in Italia

Sommario
• Epidemiologia e “burden”
• Fisiopatologia

I soggetti valutati nell’Osservatorio ARNO Diabete
Osservatorio ARNO Diabete SID-CINECA-ReS - 2019 (anno 2018)
Sovrapposizione delle fonti per la identificazione
delle persone con diabete
619.849
51.085
Totale diabetici
identificati
697.208
485.452
Prevalenza del diabete in Italia negli ultimi 30 anni
Dati amministrativi sovrapponibili
6,2 6,3 6,2

6 5,8
5,2
4,8
% 4
2,6
0 2003 2008 2010 2014 2016 2018

1986
Verona Torino ARNO ARNO ARNO ARNO ARNO
Prevalenza del diabete in Italia nel 2018
ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - BMJ Open Diabetes Res & Care 2020; 8:e001191
Population ~11 millions, diabetes ~700,000
Overall prevalence of diabetes = 6.2%

I diabetici dell’Osservatorio ARNO
Il diabete noto in Italia nel 2018
Popolazione generale: ~61.000.000

Diabetici noti ~4.000.000
Tipo 2 ~ 3.500.000
Tipo 1 ~200.000
LADA ~200.000
Monogenico (MODY, ecc.) ~ 50.000
Secondario ~ 50.000
Sembra diabete tipo 2 ma non lo è!!!
• LADA (~150.000-200.000 casi in Italia)
• MODY (~30.000-40.000 casi in Italia)
• Diabete pancreatogenico (~50.000-100.000 casi in Italia)
• Diabete secondario a varie patologie (es. ipercorticismo) (???)
Circa 1 su 10-15 casi non lo è. La diagnosi va ripensata

Incidenza del diabete farmaco-trattato in Italia nel 2018
ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - manuscript in preparation
Femmine Maschi Totale

Fasce di
età Incidenza Incidenza Incidenza
Casi Pop. Casi Pop. Casi Pop.
x 100.000 x 100.000 x 100.000
0-10 91 491.374 18,5 105 520.146 20,2 196 1.011.520 19,4

11-20 555 520.169 106,7 247 558.882 44,2 802 1.079.051 74,3
21-30 1.296 571.754 226,7 358 605.367 59,1 1.654 1.177.121 140,5
31-40 2.235 683.112 327,2 1.099 682.127 161,1 3.334 1.365.239 244,2
41-50 3.001 880.125 341,0 3.439 863.476 398,3 6.440 1.743.601 369,4
51-60 5.026 857.869 585,9 7.063 816.581 864,9 12.089 1.674.450 722,0
61-70 6.517 695.431 937,1 8.514 642.063 1.326,0 15.031 1.337.494 1.123,8
71-80 6.265 567.855 1.103,3 6.705 477.295 1.404,8 12.970 1.045.150 1.241,0
>80 4.718 538.429 876,3 3.038 328.695 924,3 7.756 867.124 894,5
Totale 29.704 5.806.118 511,6 30.568 5.494.632 556,3 60.272 11.300.750 533,3
Incidenza del diabete per età e sesso

1.326 1.405
1.500,0
1.103
Incidenza x 100.000
865 937 876 924

1.000,0
586 512 556
500,0 227 327 341 398
107 44 59 161
19 20
0,0
0-10 11-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 71-80 >80 Totale
Classi di età
Femmine Maschi
Soggetti trattati con farmaci di qualsiasi tipo
96,2%
100
Numero medio di
Soggetti con almeno una prescrizione
confezioni per anno

di un farmaco rimborsato SSN (%)
74,0% 74,2
75
Numero medio di
50 confezioni per anno
30,8
25
0
No diabete Diabete
Farmaci prescritti alle persone con e senza diabete
in Italia nel 2018
Bonora E et al - BMJ Open Diabetes Research and Care 2020; 8:e001191
Farmaci per prevenire la malattia cardiovascolare
prescritti ai diabetici
100
farmaci per prevenire CVD (%)
Percentuale dei trattati con
Meno prescritti di quanto

75
raccomandato da linee guida
75
53
50 43
25
0
Anti-ipertensivi Ipolipidemizzanti Antiaggreganti
piastrinici
Soggetti che hanno ricevuto prestazioni
specialistiche
100
Numero medio di
83,1%
Soggetti con almeno una prestazione
prestazioni per anno

specialistica rimborsata SSN (%)
41,9
75 69,3%
Numero medio di
50 prestazioni per anno
27,4
25
0
No diabete Diabete
Singole prestazioni specialistiche
Ospedalizzazioni nel diabete: ricoveri ordinari
20 Tassi per mille Tassi per mille

99 235
15,8%
ospedalizzazione nell’anno (%)
Numero medio Numero medio

15
Soggetti con almeno una
di ricoveri nei di ricoveri nei

ricoverati ricoverati
1,4 1,6
DRG totale medio DRG totale medio
10 per ricoverato 8,5% per ricoverato
€ 4610 € 4653
5 Degenza media Degenza media

9,9 giorni 11,3 giorni
0
No diabete Diabete
Ricoveri ospedalieri nei soggetti con e senza diabete
in Italia nel 2018
ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - BMJ Open Diabetes Res & Care 2020; 8:e001191
Case-control study: no diabetes ~700,000 diabetes ~700,000

I primi 20 DRG in caso di ricovero ordinario
Costo annuale REALE della assistenza delle
persone con diabete per voci di spesa
Circa € 4000 per paziente

100
~90% complicanze
% della spesa totale
~10% gestione standard

75
57% Visite diabetologiche 1%
50
25 22%
12%
6% 3%
0
Ricoveri Visite specialistiche Farmaci Farmaci Dispositivi
ospedalieri ed esami laboratorio per comorbidità anti-iperglicemici (strisce, ecc.)
e strumentali e complicanze
Costi del diabete in Italia
Costi diretti SSN - 4000 euro x 4 milioni di diabetici = 16 miliardi per

anno
Costi diretti personali (ticket per prestazioni non esenti, visite LP,
partecipazione alla spesa per alcuni farmaci) = 4 miliardi per anno
Costi indiretti personali, familiari, aziendali, sociali (perdita di

produttività del paziente e/o di chi lo assiste per assenze, pensioni
anticipate, indennità, spese per trasferte/spostamenti, ecc.)
= 12 miliardi per anno
Costi morali (ridotta qualità della vita, disabilità, premorienza, ecc.)

= incommensurabili
Un costo immane per individuo, famiglia e società

Sommario
• Epidemiologia e burden
• Fisiopatologia

Patogenesi del diabete tipo 1
Suscettibilità genetica Ambiente
(geni HLA regione D) (virus, tossico)
Transizione delle cellule beta dal

SELF al NON-SELF
Attacco Attacco
umorale (anticorpi) cellulo-mediato (citochine)
Sistema immunitario attivato

Storia naturale del diabete tipo 1 – Tre stadi
T2DM – A multifactorial disease
Genes Environment Genes Environment
Beta-cell Insulin
Dysfunction Resistance
Diabetes Milieu
Hyperglycemia, Dyslipidemia, Inflammation, Oxidant stress
Diabete tipo 2: un mosaico di geni coinvolti
Geni della disfunzione beta cellulare Geni dell’ insulino-resistenza
• KCNJ11 • MTNR1B • ENPP1 (PC-1)

• TCF7L2 • HHEX • PPARG
• IGF2BP2 • CDKAL1 • ADAMTS9
• WSF1 • CDKN2A/B ecc.
• SLC30A8 • HNF1B
• CDC123 • JAZF1
• TSPAN8 • GCKR
• KCNQ1 • ecc.
Oltre 100 poliformismi genetici associati a

rischio aumentato di diabete tipo 2
Diabete tipo 2: patogenesi sistemica
Muscolo scheletrico
Ridotta utilizzazione di glucosio
(trasporto, deposito, ossidazione)
Fegato Pancreas endocrino
Aumentata Ridotta secrezione insulinica
produzione di Aumentata secrezione di glucagone
glucosio
Iperglicemia
Tessuto adiposo Cervello

Rilascio di molecole Intestino Alterato controllo metabolico
Rene
diabetologene Ridotto effetto incretinico Aumentato riassorbimento
Disbiosi di glucosio
Il diabete tipo 2 non è una sola malattia
 Rilevante o apparentemente irrilevante carico di geni predisponenti

 Inizio precoce o tardivo nella vita
 Obesità, sovrappeso o normopeso (o quasi normopeso)
 Carenza insulinica importante o limitata
 Notevole o modesta insulino-resistenza
 Rapida o lenta progressione verso il severo deficit insulinico
 Controllo metabolico agevole o difficile
 Glicemia elevata a digiuno e/o picchi post-prandiali
 Tendenza più o meno marcata a sviluppare danno d’organo
 Complicanze microvascolari, macrovascolari o entrambe
Hyperglycemia and organ damage:
the four main mechanisms
Via dei polioli
Via della glucosamina
Via della PKC
Hyperglycemia
 PKC
 TGF-ß
 NO  ET-1  Collagen  PAI-1  NFkB
ATII  Fibrinonectin  TF
Blood flow Capillary Vascular

occlusion Inflammation
abnormalities occlusion
Chronic complications
Via degli AGE
Hyperglycemia
 Mitochondrial
Electron Transportation
 Reactive Oxigen Species
 Polyol Hexosamine
 PKC  AGEs Pathway
Pathway
Chronic Complications
Diabete: danno d’organo sistemico
Apparato
Cute osteoarticolare
Gonadi
Occhio (retina) Iperglicemia Rene
Tubo Polmone
digerente Cervello
Nervi Cuore & Vasi

Chronic complications in diabetes: beyond glycemia
Hypertension Hypertension
Dyslipidemia Dyslipidemia
Smoking Smoking
Hyperglycemia
Hypertension Hypertension
Smoking Dyslipidemia
Smoking
Sommario
• Fisiopatologia

Diabete: complicanze a volte severe e disabilitanti
Prima causa Causa maggiore

di cecità di insufficienza
renale & dialisi
Diabete
Prima causa Concausa

di amputazione nel 40-50% di
non traumatica infarti e ictus
Diabete: le complicanze occulte
Demenza Asma, BPCO

Ansia Fibrosi polmonare
Depressione
Diabete
Infezioni Neoplasie
Prevalence of chronic complications in drug-naive
subjects with newly diagnosed T2DM
VNDS; Bonora et al - BMJ Open DRC 2020; 8:e001549
30
Prevalence (%)
22.5 21.2
18.6 18.9
13.2
15
8.8
7.5 4.9
0
Retinopathy Albuminuria CKD DSPN CAN CVD
N=808, age 60 yr
Prevalence of CVD in subjects with T2DM in Italy
RIACE Study – Solini A et al, JAGS 2013: 61-1253
CVD = MI, angina,

30 stroke, TIA,
23.2 revascularization,
gangrene,
Prevalence (%)
22.5 amputation
15
11.0
7.5
0
Verona, 2002-2012 Italian Diabetes Clinics
newly diagnosed; 2007-2008
n=806; age 60 yr duration 11 yr
n=15,773; age 67 yr
Prevalence of CKD in subjects with T2DM in Italy
RIACE Study - Pugliese G et al - Atherosclerosis 2011; 218:194
30
CKD = eGFR <60
19.0
Prevalence (%)
22.5
15
8.8
7.5
0
n=15,773; age 67 yr
Prevalence of Albuminuria in subjects with
T2DM in Italy
RIACE Study - Pugliese G et al - Atherosclerosis 2011; 218:194
30
27.0
Albuminuria =
Micro or Macro
Prevalence (%)
22.5
15 13.2
7.5
0
n=15,773; age 67 yr
Incidenza cumulativa di nefropatia
nel diabete tipo 2
60
Microalbuminuria
40 (Klein et al, 1993)
Proteinuria
% (Ballard et al, 1988)
20
Uremia
(Humphrey et al, 1989)
0
0 8 16 24 32 40 48 56 64
Durata del diabete (anni)
Glomerulopatia diabetica
Retinopatia diabetica
Quadro normale Emorragiole Essudati
Retinopatia proliferante e
maculopatia
Incidence of CVD in Italian diabetic subjects in 2012
Baviera M et al – NMCD 2017; 27:54
Rate OR DM vs no
per 1000 patient-year DM
(% of subjects with DM) (95% CI)
Myocardial 8.72 2.49
infarction* (0.9) (2.35-2.65)
7.67 2.09
Stroke*
(0.7) (1.96-2.22)
Major 0,92 7.30
amputation (0.1) (5.72-9.31)
All-cause 33.76 2.22
death (3.3) (2.16-2.29)
*Hospital admissions
No diabetes 1,981,037 - Diabetes n=183,286 - Age 45-84 yr (average 65)
Una malattia potenzialmente molto grave
Nuovi eventi per anno nei 4 milioni di diabetici italiani:
 Scompenso cardiaco: circa 50.000
 Infarto: circa 50.000
 Ictus: circa 50.000
 Inizio terapia dialitica: circa 2.000
 Panfotocoagulazione retinica: circa 15.000
 Amputazione: circa 10.000 (circa 3000 sono maggiori)

Una malattia che può rendere disabili e uccidere
In Italia:
Ogni 10 minuti una persona con diabete ha un infarto
Ogni 10 minuti una persona con diabete sviluppa un deficit visivo importante
Ogni 10 minuti una persona con diabete ha un ictus
Ogni 52 minuti una persona subisce un’amputazione a causa del diabete
Ogni 4 ore una persona con diabete comincia la terapia dialitica
Ogni 4 minuti una persona muore a causa o anche a causa del diabete (circa
125 mila per anno, poco inferiore al cancro)
Tassi di mortalità nel diabete in Italia
De Marco R et al - Diabetes Care 1999; Zoppini G et al - Am J Gastroent 2014; Baviera
M et al - NMCD 2017 - Zoppini et al - NMCD 2018 - Pugliese G et al - Diabetologia 2018
 1987-1991 (Verona) = 43 per 1000 persone-anno (tutte le età)

 2002 (7 ASL della Lombardia) = 35 per 1000 persone-anno (età 45-84)
 2007-2010 (Regione Veneto) = 36 per 1000 persone-anno (età 30-89)
 2012 (7 ASL della Lombardia) = 34 per 1000 persone-anno (età 45-84)
 2010-2015 (Regione Veneto) = 33 per 1000 persone-anno (età 30-89)
 2006-2015 (Italia - RIACE) = 31 per 1000 persone-anno (età 59-73)
Causes of death in Italian diabetic persons
in the period 2007-2010 (3 years)
Zoppini G et al - Am J Gastroenterol 2014; 109:1020
4.9%
Diabetes n=167,621; deaths n=17,134; crude death rate 3.6% per year
Mortalità nel diabete in Italia
 Diabetici in Italia = circa 4 milioni di cui circa il 95% ha >30 anni

di età (da ARNO Diabete)
 Tasso di mortalità = circa 33 per 1000 persone-anno nei soggetti
di >30 anni (varie fonti)
 Totale decessi per anno fra i diabetici = circa 125 mila (una
persona ogni 4 minuti)
 Decessi totali in Italia per anno circa 500.000 (fonte ISTAT)
 Ha il diabete circa 1 su 4 degli italiani che muoiono ogni anno
 Il diabete se non è la causa principale di tutti questi decessi
certamente è una concausa importante
Diabete e tumori come causa o concausa di
morte in Italia
Diabete: dati epidemiologici - Tumori: Istat 2014
200.000 CVD ~45.000
~150.000
Casi per anno
150.000
~125.000
100.000
50.000
0
Diabete Tumori
Il diabete mellito tipo 2: lessico familiare
“Ho un diabete lieve”
“Ho una punta di diabete”
“Porto alta la glicemia”
“Ho il diabete dell’anziano”
“Ho il diabete alimentare”
“Ho un diabete insignificante”
“Ho solo iperglicemia”
“Se non sto attento mi sale la glicemia ma quando sto attento è tutto perfetto”
Il diabete mellito tipo 2: lessico letale
“Ho un diabete lieve”
“Ho una punta di diabete”
“Porto alta la glicemia”
“Ho il diabete dell’anziano”
“Ho il diabete alimentare”
“Ho un diabete insignificante”
“Ho solo iperglicemia”
“Se non sto attento mi sale la glicemia ma quando sto attento è tutto perfetto”
Diabete: può fare molto male
Il diabete è il paradigma dell’omertà
Non si sono tenuti nascosti questi rischi
Percezione della severità del diabete in Italia
Fonte: Eurisko-SID 2014
Quesito posto a un campione di diabetici italiani::

Secondo lei il diabete è una malattia seria?
100
75
% 50
25
0
Molto Abbastanza Poco o per nulla
Riduzione dell’aspettativa di vita nel diabete
Emerging Risk Factors Collaboration – N Engl J Med 2011; 364: 829-841
N= 700.000
Aspettativa di vita in Italia oggi per una
persona anziana con diabete
 Donne di 65-69 anni – circa 17 anni (-5)

 Donne di 95-99 anni – circa 3 anni (0)
 Uomini di 65-69 anni – circa 14 anni (-4)

 Uomini di 95-99 anni – circa 3 anni (0)
Diabete: impatto sulla qualità di vita
Azioni richieste ad un diabetico nel corso della vita:
• Dieta (un minimo di 3 volte al giorno)
• Attività fisica (almeno una volta al giorno)
• Farmaci antidiabetici orali o iniettiabili (1-4 volte al giorno)
• Altri farmaci (1-4 volte al giorno)
• Autocontrollo glicemico (variabile ma può essere 6 volte al giorno)
• Visite mediche per il controllo del diabete (un minimo di 2 all’anno)
• Visite mediche per le complicanze (numero variabile)
• Esami di laboratorio (un minimo di 2 volte all’anno)
• Esami strumentali e visite di consulenza (numero variabile)
Nel corso della vita un diabetico deve imporsi da 100.000

a 1.000.000 di azioni specificamente legate alla malattia
e che incidono sulla sua qualità della sua vita
Diabetici di successo
Q&A
Sommario
• Fisiopatologia

Il diabete è il paradigma della complessità
Rappresentazione matematica della cura
della polmonite
1 germe, 1 malattia - 1 malattia, 1 medico - 1 medico, 1 farmaco

Rappresentazione matematica della cura
del diabete
Molte malattie con lo stesso nome - molti esami - molti farmaci -

molti professionisti - 1 solo incubo
Strumenti nella terapia del diabete
• Dieta
• Attività fisica
• Anti-diabete non insulinici (orali e iniettabili)
• Insulina (da usare sempre nel diabete tipo 1)
• Farmaci per altri fattori di rischio
• Partecipazione del paziente alla cura

Esemplificazione del ruolo della persona
affetta da polmonite nella gestione della
malattia
Esemplificazione del ruolo della persona con
diabete nella gestione della malattia
L’insulina è ormone senza cui non si può vivere
Leonard Thompson
Primo paziente trattato con insulina
il giorno 11 gennaio 1922
Aspettativa di vita in un diabetico tipo 1
in epoca pre-insulinica:
poche settimane o pochi mesi
Le prime insuline: estratte da animali e poco
concentrate (10 U per ml)
Dalle siringhe in vetro a quelle di plastica fino alle
penne che dialogano con lo smartphone
Analoghi dell’insulina disponibili nel 2021
Nome Inizio azione Durata azione Tipologia
Aspart fast (FIASP) 5-10 minuti 2-3 ore Prandiale
Lispro fast (Lyumjev) 5-10 minuti 2-3 ore Prandiale
Aspart (Novorapid) 10-15 minuti 3-4 ore Prandiale
Glulisina (Apidra) 10-15 minuti 3-4 ore Prandiale
Lispro (Humalog, Lispro Sanofi) 10-15 minuti 3-4 ore Prandiale
Umana regolare (Humulin R, Insuman) 20-30 minuti 5-6 ore Prandiale
Umana NPH (Humulin I) 1-2 ore 8-12 ore Intermedia
Umana solubile e isofano (Humulin mix) 30-90 minuti 8-12 ore Bifasica
Aspart + Aspart protamina (Novomix) 20-30 minuti 8-12 ore Bifasica
Lispro + Lispro protamina (Humalog mix) 20-30 minuti 8-12 ore Bifasica
Detemir (Levemir) 1-2 ore 14-18 ore Intermedia
Glargina U-100 (Lantus, Abasaglar) 2-3 ore 18-24 ore Basale
Degludec (Tresiba) 4-5 ore > 24 ore Basale
Glargina U-300 (Toujeo) 4-5 ore > 24 ore Basale
Farmacocinetica delle insuline
Rischio di ipoglicemia e controllo glicemico
a 24 ore dall’iniezione di insulina basale
Controllo glicemico
Rischio di nel tardo
Tipo di insulina
ipoglicemia pomeriggio
successivo
Detemir ++ +
Glargina U-100 + ++
Degludec +/- ++++
Glargina U-300 +/- ++++

Sensori glicemici intermittenti (FGM o iCGM)
FGM nel Veneto

circa 10 mila
T1DM nel Veneto

circa 15 mila
T2DM in basal-bolus nel Veneto

circa 10 mila
Sensori glicemici Real Time (CGM)
Oltre un centinaio nel Veneto

Numeri in aumento
Microinfusori insulinici
Oltre 600 nel Veneto

Numeri in aumento
(circa 5% dei T1DM)
Il pancreas artificiale è ormai una realtà: ci sono già
pazienti che lo usano in Italia
Circa 15 nel Veneto

Numeri in aumento
Strumenti per il monitoraggio glicemico
domiciliare: “a ciascuno il suo” ma a molti
“niente”
Bassa, media e alta tecnologia
Circa 140 mila persone nel Veneto (solo ~50% delle persone con diabete)
Scarico dati su smartphone, pc o piattaforma
da sfruttare maggiormente
Tecnologia e connettività
• Scarico delle misurazioni glicemiche da glucometro o sensore o i dati del
microinfusore sul proprio smartphone o PC o nel server del Centro
Diabetologico (valutazione più agevole ed esaustiva)
• Archiviazione dei valori glicemici sulla “nube” (condivisione dei diari
glicemici in remoto da parte della persona con diabete e del Centro
Diabetologico)
• Valutazione attenta dei diari glicemici arricchiti di altre informazioni
(alimentazione, attività fisica, stress, terapia, ecc.) per individuare la
strategia di cura migliore
Digital medicine
improves HbA1c
in T2DM
A meta-analysis
Zhai YK et al -
Medicine Res
2014; 93:e312
HbA1c reduction
Internet education = -0.62%
Internet dialogues = -0.12%
Calls/SMS = -0.53%
App disponibili per la gestione del diabete
Quando ho cominciato nel 1979 la terapia del
diabete tipo 2 era molto “rilassante”: poca scelta
Paziente magro Paziente grasso
Sulfonilurea Biguanide
Sulfonilurea/Biguanide
Insulina
Oggi, 40 anni dopo, la terapia del diabete tipo 2
è “ansiogena”: un universo di possibilità teoriche
 Metformina da sola o in combinazione fissa con altri farmaci
 Sulfoniluree da sole o in combinazione fissa con altri farmaci
 Inibitori alfa-glucosidasi
 Repaglinide
 Pioglitazone da solo o in combinazione fissa con altri farmaci
 Inibitori DPP-4 da soli o in combinazione fissa con altri farmaci
 Agonisti recettoriali GLP-1 da soli in combinazione con insulina
 Inibitori SGLT-2 da soli o in combinazione fissa con altri farmaci
 Insulina umana rapida

 Insulina umana intermedia
 Analoghi rapidi
 Analoghi rapidissimi
 Analoghi lenti
 Analoghi ultralenti
 Analoghi bifasici
 Analoghi lenti in combinazione con agonisti recettoriali GLP-1
>150 possibili combinazioni fra classi di farmaci!
Management of hyperglycemia
Consensus Report of ADA and EASD 2019
Buse J et al - Diabetes Care 2020; 43:487-493
La dicotomia CVD/HF/CKD sì/no
nella terapia del diabete tipo 2
Paziente con Paziente senza

CVD/HF/CKD CVD/HF/CKD
o con alto rischio CVD e con basso rischio CVD
(quasi tutti) (pochi)
GLP-1 RA Tutto ma non SU/REP

oppure SGLT-2 se non come alternativa
o entrambi a insulina e in IV-V linea
A prescindere dalla HbA1c!!!!

Diabetici trattati con farmaci anti-iperglicemici
cardioprotettori e nefroprotattori in Italia
ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - NMCD 2020; 30:1945
20
farmaci antidiabete (%)
15 Circa il 70% dei diabetici, di cui molti

sono cardiopatici, non afferisce ai CAD
e quindi non può ricevere la prescrizione
di questi farmaci
10
5,1
4,7*
5
0
SGLT-2i GLP-1 RA
*include combo insulina-GLP-1
Classi di farmaci prescritti per la cura del diabete
Farmaci non insulinici per la cura del diabete
100 Solo il 50% dei diabetici è assistito nei

CAD e quindi può ricevere una
82,6 prescrizione dei “nuovi farmaci

antidiabete”
75
50
31,0
25 24,1
7,3
0
Metformina SU/REP DPP-4i, GLP-1RA Acarb
SGLT-2i PIO
Trattati con “nuovi” farmaci antidiabete per età
Cosa hanno fatto di male gli anziani per meritare

40
meno farmaci «nuovi» rispetto ai più giovani?
31,1
30 26,8
21,8
20
16,1
10
6,4
1,9
0
0-19 20-34 35-49 50-64 65-79 ≥80
Trattati con agonisti SUR (sulfoniluree/repaglinide) per età
Cosa hanno fatto di male gli anziani per meritare

50 più farmaci che causano ipoglicemie?
43,0
37,5 32,9
25 22,4
13,4
12,5
3,1
1,1
0
0-19 20-34 35-49 50-64 65-79 ≥80
Età (anni)
Farmaci cardioprotettori prescritti nei soggetti diabetici
con aterosclerosi o scompenso cardiaco assistiti nei CAD
20 18,9
Percentuale di trattati (%)
15,1
15
10
3,8
5
2,4
0
SGLT-2i GLP-1 RA SGLT-2i GLP-1 RA
Aterosclerosi Scompenso cardiaco
L’acronimo da tenere in mente oggi nella terapia
del diabete per non essere “negazionisti” nella
prescrizione dei farmaci anti-iperglicemici
PPCR
 Prima  Prontamente
 Pensa a  Proteggi
 Cuore e  Cuore e
 Rene  Rene
PPCR copyright Enzo Bonora 2019

Sommario
• Fisiopatologia

Cause of hospital admission in diabetes in Italy
ARNO Diabetes Observatory - Bonora E et al - BMJ Open Diabetes Research and Care 2020;
e001191
12
No. of subjects with at least one event
10
(per 1000 persons)
Diabetic
6
Nondiabetic
0
ESRD nel diabete in Italia
Fonte: Registro italiano dei pazienti dializzati
 Prevalenza del diabete fra i pazienti dializzati: 20-25%
 Incidenza dei nuovi trattamenti dialitici fra i diabetici: circa

2000 per anno
Risk of all-cause mortality according to eGFR and
albuminuria in T2DM
RIACE Study; Penno et al. - Diabetologia, 2018; 61:2277
Alb-/eGFR-
Alb+/eGFR-
Alb-/eGFR+
Alb+/eGFR+
Compared with T2D alone, comorbid CKD
increases CV mortality
Standardised 10-year cumulative incidence of CV mortality by diabetes and kidney disease status
Farmaco o Indicazione Non Ancora Autorizzati in Italia
~6 × higher risk
Standardised 10-year cumulative
~3× higher risk

incidence of CV mortality
~2× higher risk

MA-M_FIN-IT-0002-1
MATERIAL FOR MEDICAL USE ONLY
107 Afkarian M, et al. J Am Soc Nephrol 2013;24:302–308

Risk of CV events in patients with diabetes increases as
albuminuria progresses and eGFR declines
CV mortality according to UACR CV mortality according to eGFR

8.0 8.0
Reference point
Adjusted HR (95% CI)
Adjusted HR (95% CI)

4.0 4.0
2.0 2.0
1.5 1.5
1.0 1.0
0 0
2.5 5 10 30 300 1000 15 30 45 60 75 90 105 120
UACR (mg/g) eGFR (ml/min/1.73m2)
MA-M_FIN-IT-0002-1
Risk of CV death is significantly increased Risk of CV death is significantly increased

as UACR rises above 10 mg/g as eGFR falls below 75 ml/min/1.73 m2
108 Fox CS, et al. Lancet 2012;380:1662–1673

International guideline recommendations for treatment
of CKD in T2D
Glycaemic control1–4 Blood pressure control2,3,6,7

Individualised HbA1c target Individualised BP targets

(range: 6.5–8.0%) (range <130/80–<140/90 mmHg)
• Lifestyle interventions • Lifestyle interventions
• Medical therapies: metformin, SGLT-2 inhibitors, • Medical therapies: ACE inhibitors, ARBs, thiazide-
GLP-1RAs, DPP-4 inhibitors, sulphonylureas and like diuretics and dihydropyridine calcium channel
thiazolidinedione* blockers
Lifestyle interventions1–3,5 Specific medications to slow CKD progression#

• Balanced, healthy diet • ACE inhibitor or ARB2,3,7
– Sodium restriction Recommended in patients with T2D with hypertension and albuminuria‡
– Protein intake ~0.8 g/kg body
weight/day
• SGLT-2 inhibitor2,7
Recommended (ESC/EASD) or consider use‡ (ADA) in patients with T2D,
• Weight loss (if overweight) CKD and an eGFR ≥30 ml/min/1.73 m2
• Physical activity • GLP-1RA2,7
MA-M_FIN-IT-0002-1
• Smoking cessation Suggested in patients with T2D and CKD (at increased risk of CV events)
1. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:s66–76; 2. Cosentino F, et al. Eur Heart J 2020;41:255–323; 3. Kidney Disease Improving Global Outcomes. Kidney
Int Suppl 2013;3:1–163; 4. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:s98–110; 5. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:s48–s65;
109 6. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:s111–134; 7. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:s135–151
109
Management of hyperglycemia
Kidney protective effects of SGLT2 inhibitors could be
mediated by different mechanisms
SGLT2 inhibitors increase
Reduction in sodium and distal sodium delivery,
glucose reabsorption thereby activating
induced by tubuloglomerular feedback
SGLT2 inhibitors reduces and reducing hyperfiltration1
tubular workload and
could ameliorate renal This leads to:
hypoxia, resulting in • Decreased intraglomerular
improvements in tubular pressure2,3
cell structural integrity and • Decreased proteinuria3
possibly function1
• SGLT2 inhibitors reduce
body weight and fat mass
along with improvement of
SGLT2 inhibitors have
endothelial function4
beneficial effects on anti-
inflammatory,
anti-oxidant and anti-
fibrotic markers 1
1. Dekkers CCJ et al. Curr Diab Rep 2018;18:27; 2. Thomas MC et al. Diabetologia 2018;61:2098; 3. Heerspink HJL et al. Kidney Int 2018;94:26; 4. Sugyama S et al. Intern Med
2018;57:2147
Renal benefits of SGLT-2 inhibitors
EMPA-REG, NEJM 2016 - CANVAS, Lancet Diab Endo 2018 - DECLARE, Lancet Diab Endo 2019 - CREDENCE, NEJM 2019, VERTIS, NEJM 2020
DECLARE
EMPA-REG VERTIS
CANVAS
CREDENCE
Renal benefits (main composite endpoint) in RCTs with
SGLT-2 inhibitors in T2DM
EMPA-REG, NEJM 2015 - CANVAS, NEJM 2017 - DECLARE, NEJM 2019 - CREDENCE, NEJM 2019 - VERTIS-CV, NEJM 2020
Main renal eGFR

HR 95% CI P value
composite endpoint <60 (%)
CANVAS
Doubling serum creatinine or
(Canagliflozin vs. Placebo) ESRD or renal death
20.0 0.53 0.33-0.84 <0.001
CREDENCE
Doubling serum creatinine or 60.6
(Canagliflozin vs. Placebo) ESRD or renal death
0.66 0.53-0.81 <0.001
(+macroalb)
DECLARE Decline of at least 40% in

(Dapagliflozin vs. Placebo) eGFR to <60 mL/min/1.73m² or 7.4 0.53 0.43-0.66 <0.0001
ESRD or renal death
EMPA-REG Macroalbuminuria or doubling

(Empagliflozin vs. Placebo) of creatinine (with eGFR ≤45 25.9 0.61 0.53-0.70 <0.001
ml/min) or ESRD or renal death
VERTIS-CV Doubling serum creatinine or

(Ertugliflozin vs.placebo) ESRD or renal death 22.0 0.81 0.63-1.04 NS
Renal benefits of SGLT-2 inhibitors
Meta-analysis
Neuen BL et al - Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:845
Renal benefits of GLP-1 RA
LEADER, NEJM 2016 - SUSTAIN-6, NEJM 2016 - REWIND, Lancet 2019
Incidence of macroalbuminuria, doubling of serum creatinine*, ESRD, renal death

SUSTAIN 6
LEADER
REWIND
Renal benefits (composite endpoint) in RCTs with
GLP-1 RA in T2DM
LEADER, NEJM 2016 - SUSTAIN-6, NEJM 2016 – REWIND, Lancet 2019
Main renal eGFR

HR 95% CI P values
composite endpoint <60 (%)
Macroalbuminuria or doubling
LEADER
of serum creatinine or ESRD 24.7 0.78 0.67-0.92 0.003
(Liraglutide vs. Placebo) or renal death
Macroalbuminuria or doubling
SUSTAIN 6
of serum creatinine or CrCl<45 28.5 0.64 0.46-0.88 0.005
(Semaglutide vs. Placebo) ml/min/1.73 m2 or ESRD
Macroalbuminuria or sustained
REWIND
decline in eGFR from baseline 22.3 0.85 0.77-0.93 0.0004
(Dulaglutide vs. Placebo) of 30% or more or ESRD
GLP-1 RA and CKD - Meta-analysis
Kristensen SL et al - Lancet Diabetes Endocrinol 2019; 7:776
Sommario
• Epidemiologia
• Fisiopatologia

CKD progression in T2D is driven by the combined
effects of metabolic, haemodynamic and inflammatory
and fibrotic factors
Drivers of CKD in T2D progression1–3
Tubulo-interstitial
damage and
Haemodynamic1,2 inflammation1–3
(elevated BP and/or
intraglomerular pressure)
Kidney fibrosis
Glomerulosclerosis1–3
CKD
Inflammation
and fibrosis1–3
PROGRESSION
Mesangial
expansion1,2
Metabolic1,2
(poor glycaemic
Glomerular
control) hypertrophy1,3
MA-M_FIN-IT-0003-1
1. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045; 2. Mora-Fernández C, et al. J Physiol 2014;18:3997; 3. Bauersachs J, et al. Hypertension 2015;65:257–263
120
Evidence supporting inflammation and fibrosis as
independent drivers of CKD in T2D progression
Patients with CKD and T2D Independent of BP status or Preclinical and early-stage
have a high residual risk of HbA1c levels, CKD clinical trial data show
kidney and heart events1 progression in patients with improvements in surrogate
despite: CKD and T2D is predicted by: markers of kidney damage or
• Intensive BP control2 • The KRIS proteins function, with agents directly
(inflammatory biomarkers)5 targeting:
• Intensive glycaemic control3
• The CKD273 panel (fibrotic • Inflammation7,8
• Treatment with novel
biomarkers)6 (e.g. selonsertib)
renoprotective therapies (i.e.
• Fibrosis9
MA-M_FIN-IT-0003-1
SGLT-2 inhibitors)4
(e.g. pirfenidone and LY 2382770)
1. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045; 2. Edmin CA, et al. JAMA 2015;603–615; 3. Boussagenon R, et al. BMJ 2011; 343:d4169; 4. Perkovic V, et al. N Eng J Med 2019;380:2295–
2306; 5. Niewczas MA, et al. Nat Med 2019;25:805–813; 6. Tofte N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:301–312; 7. Alicic RZ, et al, Adv Chronic Kidney Dis 2018;25:181–191; 8. Chertow GM, et al. J
Am Soc Nephrol 2019;30:1980–1990; 9. Lee SY, et al. Transl Res 2015;165:512–530
121
Specific metabolic, haemodynamic and inflammatory
and fibrotic factors associated with CKD in T2D
progression
Haemodynamic1,2,4
(RAS, ET-1, SLGT-2,
NO)
Inflammation and fibrosis1–3,5–10
(Angiopoietin-2, CKD273 proteins, CTGF,
CXCL-16, FGF-23, fibrinogen, galectin-3,
ICAM-1, KRIS proteins including TNF-R1/2,
IL-1, IL-6, IL-18, MCP1, TNF-α, TGF-β, SAA,
Metabolic1,2,5 VCAM-1, VEGFA)
(hyperglycaemia,
AGE/RAGE, ROS)
MA-M_FIN-IT-0003-1
1. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045; 2. Mora-Fernández C, et al. J Physiol 2014;18:3997; 3. Bauersachs J, et al. Hypertension 2015;65:257–263; 4. Wang XX, et al. J Biol Chem
2017;292:5355–5348; 5. Alicic RZ, et al, Adv Chronic Kidney Dis 2018;25:181–191; 6. Niewczas MA, et al. Nat Med 2019;11:805–813; 7. Scurt FG, et al. Kidney Int Rep 2019;4:1373–1386; 8. Tan KCB, et
al. Diabetologia 2018;61:1212–1219; 9. Titan SM, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2011;6:241–247; 10. Tofte N, et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2020;8:301–312
122
Current therapies for patients with CKD and T2D
primarily target haemodynamic and metabolic factors

ACE inhibitors and ARBs4,5

Thiazide-like diuretics and
dihydropyridine Ca2+ channel Haemodynamic1,2
blockers4,5 (elevated BP and/or
SGLT-2 inhibitors6–9 intraglomerular pressure)
Inflammation
and fibrosis1–3
SGLT-2 inhibitors9,10
GLP-1RAs10 Metabolic1,2 No existing treatments
(poor glycaemic primarily target inflammation
Metformin10 control)
Other anti-hyperglycaemic agents10 and fibrosis1,11
MA-M_FIN-IT-0003-1
1. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045; 2. Mora-Fernández C, et al. J Physiol 2014;18:3997; 3. Bauersachs J, et al. Hypertension 2015;65:257–263;
4. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:S135-151; 5. American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:S111–1340; 6. Kidokoro K, et al. Circulation 2019:140;303–315;
7. Zelniker TA & Braunwald E. J Am Coll Cardiol 2018;72:1845–1855; 8. Heerspink HJ, et al. Circulation 2016;134:752–772; 9. Zelniker TA & Braunwald E. J Am Coll Cardiol 2020;75:422–434; 10.
American Diabetes Association. Diabetes Care 2020;43:S98–S110; 11. Alicic RZ, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2018;25:1941–191
The MR is involved in regulation of inflammation and
fibrosis and fluid and electrolyte homeostasis via
differential gene expression
Aldosterone Mineralocorticoid In some specific cell types, Nephron
receptor MR overactivation results in the Podocyte
transcription of pro-inflammatory
Mesangial cell
and pro-fibrotic genes.3,4
o Macrophage
r
Cortisol
Cofactor
Macrophage
Fibroblast
DNA
Na
Steroid hormones (such as aldosterone, +
and cortisol) induce a distinct
MA-M_FIN-IT-0003-1
conformational change upon binding In epithelial cells, MR activation Urine with

to a steroid hormone receptor.1,2 induces the transcription of genes Epithelial cell elevated albumin
This change results in a cell-specific involved in electrolyte K+ and reduced
recruitment of cofactors.1,2 homeostasis.3,4 Na+
concentration
1. Imai Y, et al. Physiol Rev 2013;93:481–523; 2. Yang J & Young MJ. J Mol Endocrinol 2009;43:53–64;
124 3. Kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol 2017;243:271–305; 4. Bauersachs J, et al. Hypertension 2015;65:257–263
The MR in non-epithelial cells plays a key role in
inflammation and fibrosis in the kidneys and CV system
MR-knockout in non-epithelial cells protects against inflammation and fibrosis

Cardiac myocyte-specific MR-knockout Endothelial-specific MR-knockout

Protected from cardiac inflammation Protected from kidney and cardiac
and fibrosis post MI and induced by inflammation and fibrosis induced by
DOCA/salt1,2 a high-fat diet and DOCA–salt,
respectively8,9
Myeloid-specific MR-knockout
• Protected from kidney inflammation VSMC-specific MR-knockout
and fibrosis and CKD progression in a Protected from vascular stiffening and
glomerulonephritis model3 fibrosis induced by multiple stimuli10–12
• Protected from cardiac inflammation
and fibrosis in
multiple models4–7
MA-M_FIN-IT-0003-1
1. Fraccarollo D, et al. Circulation 2011;123:400–408; 2. Rickard AJ, et al, Hypertension 2012;60:1443–1450; 3. Huang LL, et al. J Am Soc Nephrol 2014;25:2231–2240; 4. Usher MG, et al. J Clin Invest
2010;120:3350–3364; 5. Bienvenu LA, et al. Endocrinology 2012;153;3416–3425; 6. Rickard AJ, et al. Hypertension 2009;54:537–543; 7. Shen JZ, et al. Endocrinology 2016;157:3213–3223; 8. Aroor AR,
et al. Hypertension 2019;73:849–858; 9. Rickard AJ, et al. Hypertension 2014;63:1033–1040; 10. Galmiche G, et al. Hypertension 2014;63:520–526; 11. Pruthi D, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol
2014;34:355–364; 12. Kim SK, et al. Hypertension 2018;71:609–621
125
MR overactivation causes kidney and cardiovascular
damage through inflammation and fibrosis
Kidney damage3,7
• Glomerular damage
• Proteinuria
• Tubular injury
• Reduced renal blood flow
• Kidney injury
ROS Vascular damage1,6
• Vascular remodeling
• Endothelial dysfunction
• Increased vascular stiffness
Inflammation
In kidney and Increased gene and fibrosis Heart damage1,3
heart diseases, expression of NADPH • Myocardial hypertrophy
the MR oxidase, pro-inflammatory • Ventricular
pathway cytokines, and pro-fibrotic remodeling/fibrosis
becomes mediators1–8
• Reduced coronary blood flow
MA-M_FIN-IT-0003-1
overactivated
• Ischaemia/infarction
through multiple
mechanisms1,2 • Myocardial injury

1. Buonafine M, et al. Am J Hypertension 2018;31:1165–1174; 2. Kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol 2017;243:271–305; 3. Bauersachs J, et al. Hypertension 2015;65:257–
263; 4. Gomez-Sanchez E & Gomez-Sanchez CE. Compr Physiol 2014;4:965–994; 5. Brown NJ. Nat Rev Nephrol 2013;9:459–469; 6. Biwer LA, et al. Am J Hypertension
126 2019;32:123–134; 7. Barrera-Chimal J, et al. Kidney Int 2019;96:302–319; 8. van de Heijden CDCC, et al. Cardiovasc Res 2018;114:944–953
MR overactivation, which contributes to inflammation
and fibrosis, is a potential treatment target to slow
CKD progression
Kidney and heart Drivers of CKD in T2D progression1–3
diseases are Increased gene expression of

associated with pro-inflammatory and
MR overactivation pro-fibrotic factors 3–8
4,7,8
Haemodynamic1,2
(elevated BP and/or
intraglomerular pressure)
X Inflammation
and fibrosis1–3
Blocking MR overactivation may

slow CKD progression mediated Metabolic1,2
through inflammatory and fibrotic (poor glycaemic
control)
pathways,3,7 which are largely KIDNEY AND HEART
MA-M_FIN-IT-0003-1
unaddressed by current therapies1,9 PROTECTION
1. Alicic RZ, et al. Clin J Am Soc Nephrol 2017;12:2032–2045; 2. Mora-Fernández C, et al. J Physiol 2014;18:3997; 3. Bauersachs J, et al. Hypertension 2015;65:257–263;
4. Buonafine M, et al. Am J Hypertension 2018;31:1165–1174; 5. Brown NJ. Nat Rev Nephrol 2013;9:459–469; 6. Biwer LA, et al. Am J Hypertension 2019;32:123–134;
7. Barrera-Chimal J, et al. Kidney Int 2019;96:302–319; 8. Kolkhof P, et al. Handb Exp Pharmacol 2017;243:271–305; 9. Alicic RZ, et al. Adv Chronic Kidney Dis 2018;25:1941–191
127
Kidney and heart diseases and diabetes are associated
with MR overactivation through multiple mechanisms
Mechanisms of MR
MR
overactivation1–3
Increased ligand- Increased ligand-

dependent MR activation Increased ligand- independent MR
by aldosterone1,2 dependent MR activation Increased MR
activation1,4,5 expression1,2
(e.g. aldosterone-breakthrough by cortisol1,2 (e.g. via Rac1 and oxidative
in patients with CKD treated
stress)
with ACEi/ARBs)3
MA-M_FIN-IT-0003-1
1, Buonafine M, et al. Am J Hypertension 2018;31:1165–1174; 2. Jassier F & Farman N. Pharm Rev 2016;68:49–75; 3. Bomback AS & Klemmer PJ. Nat Clin Pract Nephrol
128 2007;3:4786–492; 4. Nagase M & Fujita T. Nat Rev Nephrol 2013;9:86–98; 5. Gomez-Sanchez E & Gomez-Sanchez CE. Compr Physiol 2014;4: 965–994
Kidney and heart diseases and diabetes are associated
with MR overactivation through multiple mechanisms
Mechanisms of MR
R
overactivation1–3
Increased ligand- Increased ligand-

dependent MR activation Increased ligand- independent MR
by aldosterone1,2 dependent MR activation Increased MR
activation1,4,5 expression1,2
(e.g. aldosterone-breakthrough by cortisol1,2 (e.g. via Rac1 and oxidative
in patients with CKD treated
stress)
with ACEi/ARBs)3
Elevated aldosterone levels • 11-β HSD activities are Rac1 activity is increased in MR expression is increased in
correlate with CKD and LV dysregulated in patients with patients with: patients with severely
hypertrophy in population CKD and T2D, favouring • CKD9 increased albuminuria (>2 g/24
studies6 cortisol production7 • HF10 hr) vs normal–moderately
MA-M_FIN-IT-0003-1
• Elevated cortisol levels • T2D113 increased albuminuria12 and in

predict HF mortality83 patients with HF13
1, Buonafine M, et al. Am J Hypertension 2018;31:1165–1174; 2. Jassier F & Farman N. Pharm Rev 2016;68:49–75; 3. Bomback AS & Klemmer PJ. Nat Clin Pract Nephrol 2007;3:4786–492;
4 Nagase M & Fujita T. Nat Rev Nephrol 2013;9:86–98; 5. Gomez-Sanchez E & Gomez-Sanchez CE. Compr Physiol 2014;4: 965–994; 6. Buglioni A, et al. Hypertension 2015;65:45–53 ;
7. Gant CM, et al. J Endo Soc 2018;2:609–620; 8. Guder G, et al. Circulation 2007;115:1754–1761; 9. Robins R, et al. Kidney Int 2017;92:349–364; 10. Maack C, et al. Circulation 2003;108:1567–
1574; 11. Schiattarella GG, et al. J Am Heart Assoc 2018;7:e007322; 12. Quinkler M, et al. Circulation 2005;112:1435–1443; 13. Yoshida M, et al. Congest Heart Fail 2005;11:12–16
129
From Rac1 to ROS production
130
131
Sommario
• Epidemiologia
• Fisiopatologia

Diabete: una malattia che comincia sempre più
precocemente e che dura il resto della vita
Geni & Prediabete Diabete Complicanze

ambiente Croniche
0 10 20 30 40 50 60 70 80
Età (anni)
Una malattia cronica, complessa e potenzialmente severa

Diabete: una varietà molto speciale
di malattia cronica che non va accomunata ad altre
N. N. N. N.
Organi
Malattia Parametri Esami Classi Specialisti Prognosi
coinvolti
laboratorio strumentali farmaci coinvolti
Osteoartrosi Scheletro 0 1 3 2 Favorevole
Patologia
Stomaco 0 1 2 1 Favorevole
peptica
Può essere
BPCO Polmone 0 2 4 1
sfavorevole
Scompenso
Cuore 1 2 6 1 Sfavorevole
cardiaco
Diabete Può essere

Tutti 22 13 32 12
mellito sfavorevole
Diabete: integrazione multiprofessionale
Diabetologo
Medico
di famiglia Dietista
Dottore
Scienze Diabetico Infermiere
Motorie
Oculista
Psicologo
Podologo Nefrologo
Cardiologo
Neurologo
Altri spec.
Piano Nazionale Diabete 2012
Legge Nazionale sul diabete 1987

Diabete: presa in carico immediata dal team
diabetologico
Società MMG +Team

MMG
Individuo diabetologico
Predisposizione Diagnosi Terapia Follow-up Scompenso Danno d‘organo
0 5 10 15 20 25 30 35 40
Tempo (anni)
La rete dei centri diabetologici:
una peculiarità italiana
Percentuale di diabetici italiani che hanno avuto una
prescrizione di visita diabetologica - 2018
100
75
Assistiti (%)
50
25
0
Almeno 1 Nessuna
prescrizione di prescrizione di visita
visita diabetologica diabetologica SSN
SSN
Prescrizioni di esami di laboratorio nei diabetici che
frequentano o non frequentano i CAD - anno 2018
80
CAD
Pazienti con prescrizioni
No CAD
60
nell’anno (%)
40
20
0
HbA1c Colesterolo Creatinina U-Alb
2/anno 1/anno 1/anno 1/anno
Prescrizioni di esami strumentali nei diabetici che
frequentano o non frequentano i CAD - anno 2018
40
CAD
Pazienti con prescrizioni
No CAD
30
nell’anno (%)
20
10
0
ECG ECD TSA ECD AAII Fundus
oculi
Farmaci ipolipidemizzanti prescritti ai soggetti diabetici
che frequentano o non frequentano i CAD - anno 2018
60
45
Trattati (%)
~125.000
30
15
0
CAD No CAD
Mortalità per tutte le cause nei diabetici che frequentano
o non frequentano i CAD - Meta-analisi
Bonora et al - NMCD 2018; 28:431
Baviera et al - Studio in 7 ASL della Lombardia - anno 2012

Zoppini et al - Verona Diabetes Study 1986-1996
Bruno et al - Studio di Casale Monferrato 1991-2001
Numero di soggetti diabetici da trattare (NNT) per
un anno per avere un beneficio (ridotta mortalità)
Bonora et al - NMCD 2018; 28:431
Costi annui:
Simvastatina 40 mg = € 100
400
Ramipril 10 mg = € 85
Afferenza al CAD (1 accesso) = € 35 (costo reale)
300
280
NNT 200 170
162
100
0
Simvastatina Ramipril Assistenza anche al CAD
4S HOPE Meta-analisi
Piemonte, Lombardia, Veneto
Conclusioni
Oggi esistono straordinarie opportunità di cura per le persone con
diabete:
 farmaci che proteggono cuore e rene a prescindere dai benefici
sulla glicemia
 insuline basali che coprono meglio le 24 ore e si accompagnano a
minore rischio di ipoglicemia
 glucometri accurati e multifunzione
 sensori glicemici di facile impiego
 microinfusori più affidabili e dotati di sofisticati algoritmi di controllo
 tecnologie per la condivisione della cura con il team diabetologico
 app per gli smartphone che facilitano la gestione della malattia
Purtroppo inerzia, barriere di vario tipo e un etica professionale talora

discutibile impediscono in questo momento un accesso più diffuso a
queste opportunità.
Fine
«Enzo Bonora contro il diabete»
enzo.bonora@univr.it

Finerenone Training Meet The Expert - Prof Enzo Bonora - 16.06.2021

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MATERIALE DI TRAINING AD ESCLUSIVO USO INTERNO MA-M_FIN-IT-0010-1

Seminario aggiornamento per Bayer

Diabete mellito oggi (in Italia)

Crescente: prevalenza più che doppia rispetto a 30 anni fa

Cronico: decadi di vita trascorse con la malattia

Coinvolgente: ogni apparato, organo e cellula soffre per l’iperglicemia

Complesso: molti esami, molti farmaci, molti specialisti

Caleidoscopico: quadro clinico cambia nel corso del tempo

Condizionante: impone un comportamento ogni giorno e più volte

Controllabile ma non curabile: non si guarisce dal diabete

Cattivo: può complicarsi fino alla disabilità o alla premorienza

Costosissimo: molti miliardi di euro

In Italia oltre 50 milioni di

Il diabete tipo 1 non

• Terapia anti-iperglicemica ma non solo

• Prevenzione del danno renale

• Ruolo degli ormoni mineralcorticoidi

• Organizzazione dell’assistenza diabetologica in Italia

• Terapia anti-iperglicemica ma non solo

• Prevenzione del danno renale

• Ruolo degli ormoni mineralcorticoidi

• Organizzazione dell’assistenza diabetologica in Italia

6,2 6,3 6,2

0 2003 2008 2010 2014 2016 2018

Population ~11 millions, diabetes ~700,000

Overall prevalence of diabetes = 6.2%

Popolazione generale: ~61.000.000

• LADA (~150.000-200.000 casi in Italia)

• MODY (~30.000-40.000 casi in Italia)

• Diabete pancreatogenico (~50.000-100.000 casi in Italia)

• Diabete secondario a varie patologie (es. ipercorticismo) (???)

Circa 1 su 10-15 casi non lo è. La diagnosi va ripensata

Femmine Maschi Totale

0-10 91 491.374 18,5 105 520.146 20,2 196 1.011.520 19,4

Incidenza del diabete per età e sesso

865 937 876 924

confezioni per anno

Meno prescritti di quanto

prestazioni per anno

20 Tassi per mille Tassi per mille

Numero medio Numero medio

di ricoveri nei di ricoveri nei

5 Degenza media Degenza media

Case-control study: no diabetes ~700,000 diabetes ~700,000

Circa € 4000 per paziente

~10% gestione standard

Costi diretti SSN - 4000 euro x 4 milioni di diabetici = 16 miliardi per

Costi indiretti personali, familiari, aziendali, sociali (perdita di

Costi morali (ridotta qualità della vita, disabilità, premorienza, ecc.)

Un costo immane per individuo, famiglia e società

• Terapia anti-iperglicemica ma non solo

• Prevenzione del danno renale

• Ruolo degli ormoni mineralcorticoidi

• Organizzazione dell’assistenza diabetologica in Italia

Transizione delle cellule beta dal

Sistema immunitario attivato

Geni della disfunzione beta cellulare Geni dell’ insulino-resistenza

• KCNJ11 • MTNR1B • ENPP1 (PC-1)

Oltre 100 poliformismi genetici associati a

Tessuto adiposo Cervello

 Rilevante o apparentemente irrilevante carico di geni predisponenti

Blood flow Capillary Vascular

 Reactive Oxigen Species