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REVISIN

Evolucin del concepto de esquizotaxia

C. Vidal Castro y A. Palomo Nicolau

Centres Assistencials Dr. Emili Mira i Lpez. Santa Coloma de Gramenet. Barcelona. Espaa.

Mediante el trmino esquizotaxia, introducido en 1962, se pretendi definir las bases neurobiolgicas que, junto con los factores ambientales, daran lugar a la esquizofrenia clnica. Desde entonces, la definicin del trmino ha experimentado ligeras modificaciones; los autores actuales lo definen como un sndrome caracterizado por alteraciones neuropsicolgicas y sntomas negativos, que podra detectarse en familiares de pacientes esquizofrnicos. Otros autores utilizan los sntomas bsicos para definir los estadios tempranos de la esquizofrenia. En ambos tipos de aproximacin, el objetivo es describir signos tempranos indicadores de vulnerabilidad gentica a la esquizofrenia para poder actuar preventivamente sobre factores controlables. Se revisan artculos de Medline sin lmite de fecha con el trmino esquizotaxia y se describen las diferentes aproximaciones en estudios previos y la situacin actual.
Palabras clave: Esquizotaxia. Sntomas negativos. Dficit neuropsicolgicos. Esquizofrenia.

Evolution of the concept of schizotaxia

The term schizotaxia was introduced in 1962 in an attempt to define the neurological bases that, together with environmental factors, could give rise to clinical schizophrenia. Since then, the definition of the term has undergone slight modifications and it is currently defined by some authors as a syndrome characterized by neuropsychological alterations and negative symptoms, which may be detected in the relatives of schizophrenic patients. Other authors use basic symptoms to define the early stages of schizophrenia. The aim of both types of approach is to describe the early signs indicative of genetic vulnerability to schizophrenia in order to be able to take preventive action on controllable factors. Articles retrieved from Medline using the search term schizotaxia with no date limit are reviewed and the approaches used in past and present studies are described.
Key words: Schizotaxia. Negative symptoms. Neuropsychological deficit. Schizophrenia.

INTRODUCCIN
En 1962, Meehl introdujo el trmino esquizotaxia, con el que design un defecto de la integracin neuronal que conjetur ser la base fisiopatolgica del trastorno sobre el cual, por los procesos habituales de aprendizaje social, se desarrollara una estructura de personalidad que llam, siguiendo a Rado, esquizotpica; as, una mi nora de individuos esquizotpicos se descompensaran en una esquizofrenia clnica1. Antes de los aos cuarenta, el ambientalismo radical era ubicuo y los fenmenos somticos de la esquizofre nia ya conocidos eran ignorados o bien considerados

Correspondencia: Dra. C. Vidal Castro.

Centres Assistencials Dr. Emili Mira i Lpez.
Prat de la Riba, 171. 08921 Santa Coloma de Gramenet. Barcelona.
Espaa.
Correo electrnico: carolvidal25@hotmail.com

de origen psicosomtico. El mismo Meehl sostuvo teo ras sociales y psicodinmicas de la etiologa de la es quizofrenia hasta finales de la Segunda Guerra Mun dial. Hacia 1950, Meehl2 ya haba adoptado una fuerte teora gentica y neurolgica de la esquizofrenia, y muestra su nueva versin en un artculo de 1989. El autor sugiere que su estrategia terica tiene ventajas porque empieza por postular una disfuncin ubicua, y debe explicar por qu diferentes funciones no estn al teradas de igual forma, a diferencia de la estrategia te rica usual que selecciona algn aspecto clnico o so cial del sndrome y lo identifica con una funcin psico lgica o rea cerebral o bioqumica, que es considerada entonces la enfermedad especfica. El problema de esta aproximacin aparece cuando el terico tiene que tra tar otras facetas no centrales del sndrome, y este autor sugiere que ciertos sndromes pueden explicarse desde un punto de vista orgnico y psicolgico al mismo tiempo y que no se debera temer mezclar diferentes niveles explicativos.
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Meehl opina que los parmetros esquizotxicos del ce rebro conducen, en el rango ordinario de refuerzos socia les, al desarrollo de una organizacin esquizotpica de la personalidad y que se debera dejar abierta la posibilidad de que una profilaxis bien manejada pudiera prevenir, al menos, el desarrollo de porciones de esta organizacin. Segn Meehl, un esquizogn dominante, de penetran cia completa para una aberracin del endofenotipo, pro duce un nico tipo de defecto integrativo del sistema nervioso central (SNC) (esquizotaxia), caracterizado por indicadores psicofisiolgicos, signos neurolgicos me nores y aberraciones paramtricas en las funciones de adquisicin y activacin de diversos psiquismos molares (cognitivo-perceptuales, semnticos, motivacionales y afectivos). La imposicin de programas de refuerzo so cial en estas disposiciones resulta en una estructura de personalidad esquizotpica. La mayora de esquizotpi cos permanecen libres de diagnstico de trastorno men tal, pero una minora (alrededor de un 10%) desarrolla esquizofrenia. Estas personas estn en alto riesgo a cau sa de genes potenciadores para otras dimensiones inde pendientes (propensin a la ansiedad, introversin e hi pohedonia) a la vez que a factores de desarrollo adver sos y estresores adultos. En 1973, Sameroff y Zax3 propusieron modelos etio lgicos de la esquizofrenia. Sostenan que los estudios epidemiolgicos que claramente mostraban la importan cia de factores hereditarios no haban dejado claro si es ta transmisin se produca a travs de factores biolgi cos (genticos) o sociales (el ambiente familiar del que se provee a los descendientes). Se refirieron a la teora de la esquizotaxia de Meehl y al modelo de ditesis estrs de Rosenthal como modelos interactivos en los que el componente constitucional requiere un ambiente estresante para que aparezcan los sntomas psicticos y proponan una alternativa a este modelo. Diversos auto res haban informado de tasas superiores de complica ciones durante el perodo perinatal de individuos esqui zofrnicos en estudios retrospectivos. Sameroff y Zax examinaron complicaciones perinatales entre mujeres con una variedad de trastornos psiquitricos y diferen ciaron entre la gravedad del trastorno mental y el diag nstico, y concluyeron que la gravedad o cronicidad del trastorno, en lugar del tipo especfico de enfermedad mental, eran mejores predictores de complicaciones ul teriores. Posteriormente, llegaron a las mismas conclu siones mediante un estudio prospectivo. En su artculo, discuten la formulacin bsica de la herencia-ambiente, mediante la explicacin de 3 tipos de modelos de desa rrollo: el modelo de efecto principal (la constitucin y el ambiente tienen influencias en el desarrollo indepen dientes unas de otras), el modelo interaccional (que au menta la eficiencia necesaria para predecir el riesgo de un desarrollo pobre, pero tienen inconvenientes en reali
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zar predicciones especficas y puede ser inadecuado pa ra entender el mecanismo etiolgico que conduce al posterior trastorno, dado que ni el ambiente ni la consti tucin son necesariamente constantes en el tiempo) y el transaccional (el carcter de las transacciones especfi cas que ocurren entre un nio dado y sus padres es el que influye en su desarrollo subsiguiente). Segn ellos, en el modelo transaccional, a diferencia de lo que pro pone el de ditesis-estrs (nocin mecanicista), el orga nismo es un participante activo de su propio desarrollo. Desde este punto de vista (organstico) el nio est en un estado perpetuo de reorganizacin activa y no man tiene su dficit innato como una caracterstica esttica.

ESTUDIOS Estudios de marcadores genticos

En 1979, en un intento de encontrar un marcador ge ntico para la esquizotaxia, se public un estudio de 4 aos de duracin4 en el que la esquizofrenia crnica en 2 generaciones fue el punto de partida para el exa men del pedigr entero existente. Se estudiaron 37 probandos y sus parientes, 7 pedigres con esquizofrenias crnicas, 6 con psicosis atpicas y el resto con trastornos afectivos primarios. Se entrevist a las familias, y se ob tuvieron 2 tubos de sangre de cada sujeto (uno para el estudio de HLA y otro para los antgenos eritrocticos de superficie y las enzimas sricas). Los resultados de los anlisis se usaron para testar posibles vnculos con la esquizofrenia, el espectro y los portadores de un hipot tico sustrato gentico. Las figuras resultantes sugeran una herencia autosmica dominante en ambos grupos, con expresividad altamente variable. Las puntuaciones no llegaban a los valores aceptados por los genetistas pero, dadas las dificultades inherentes al diagnstico, llegaban a cifras respetables, que demandaban investiga ciones posteriores. En este estudio, en los pedigres esquizofrnicos haba una clara relacin entre la esquizotaxia y el HLA, que no ocurra en los casos de psicosis atpicas o esquizo afectivas, lo que sugera un locus distinto de lo que pa reca ser una condicin genticamente determinada. Existe evidencia de que los marcadores genticos pro puestos hasta ese momento (MAO, COMT, D-betaH, colinesterasa srica y Gc) para la esquizofrenia son igualmente marcadores para los trastornos afectivos. Se propone que la psicosis puede ser un fenmeno de 3 golpes: factores genticos de predisposicin (esqui zotaxia), una infeccin sensibilizadora o una alteracin hormonal en la edad temprana y una experiencia vital posterior con mecanismos de copia inadecuados.
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Estudios psicomtricos
Basndose en un estudio en el que los primeros episo dios esquizofrnicos invariablemente producan un per fil MMPI con elevaciones en la escala 2 (depresin), 7 (psicoastenia, una medida de la ansiedad) y 8 (esquizo frenia, una medida del conflicto y la alineacin), Koh y Peterson5 usaron el cdigo 2-7-8 MMPI para seleccionar a sujetos con riesgo de padecer esquizofrenia y encontra ron un dficit de procesamiento de la informacin en una tarea perceptiva que implicaba discriminaciones visuales rpidas, parecido al dficit de sujetos esquizofrnicos. Steronko y Woods6 observaron que el intervalo mni mo entre la presentacin de un estmulo informativo y una mscara no informativa al que el sujeto pudiera identificar el estmulo (intervalo crtico interestmulo) era significativamente mayor en individuos con el cdi go 2-7-8 frente al grupo control. Este estudio fue replicado por Nakano y Saccuzzo7, que pasaron los perfiles del MMPI a 438 estudiantes de psicologa, 8 de los cuales formaron el grupo de cdigo 2-7-8 (t > 70 en 2, 7 y 8). Se escogi a 8 ms como gru po control. Los resultados aadieron validez al construc to de la relacin entre el cdigo 2-7-8 del MMPI y la es quizotaxia de Meehl. El grupo 2-7-8 mostraba un dficit del procesamiento de la informacin comparado con el grupo libre de elevacin. Este dficit se ha demostrado en esquizofrnicos en remisin, y ambos en trastornos de la personalidad esquizotpicos y esquizofrnicos diagnosticados con criterios de investigacin, en compa racin con pacientes controles8-10. Los resultados con firmaban aqullos de Steronko y Woods6 y proporciona ban una validacin cruzada de sus hallazgos. Lenzenweger y Moldin11 proponen otro tipo de apro ximacin psicomtrica para la identificacin de sujetos con vulnerabilidad aumentada para los trastornos del es pectro esquizofrnico, arguyendo que un ndice psico mtrico vlido de esquizotipia sera til en investigacin y podra ser un instrumento de investigacin en pobla ciones grandes no seleccionadas. La Escala de Aberracin Perceptual (PAS) estudia una variedad de distorsiones perceptuales y de la autoimagen corporal no psicticas. En muestras universita rias, los individuos no psicticos que alcanzan valores altos en la PAS presentan sntomas parecidos a los psi cticos, y se asocian a menudo a la fenomenologa y la ansiedad esquizotpicas, as como a un aumento de la afeccin de esquizofrenia en parientes de primer gra do. Tambin se han visto puntuaciones altas de la PAS en pacientes esquizofrnicos. La estructura latente de puntuaciones de la PAS se in vestig en una muestra de poblacin universitaria no cl nica, a travs de un anlisis mixto, con el objetivo de de terminar si es detectable un subgrupo de sujetos con des 108
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viaciones de la PAS cualitativamente distintas. De una muestra original aleatorizada de 1.000 sujetos, se selec cion a 707 universitarios de 18 aos de edad que rellena ron 200 tems de la escala titulada Cuestionario de acti tudes, sentimientos y experiencias, que incluye la PAS. Otras medidas que inclua eran la Escala de Depresin de Beck, la Escala de Rasgo/Estado de Ansiedad y la Escala de Evitacin y Ansiedad Social. Los resultados mostraron que los sujetos contenidos en el componente ms elevado (hipotticamente predispuestos a experimentar psicosis) presentaban mayor nmero de sntomas depresivos, an siedad de rasgo y estado, y evitacin social. El anlisis de datos transformados mostr que aproxi madamente el 24% de los sujetos se encontraba en el componente de los respondedores de la PAS altamente desviados. stos son los sujetos hipotticamente con pre disposicin a la psicosis. Se consider que esta propor cin era elevada para la muestra y que reflejaba un exce sivo porcentaje falso positivo para la PAS. No se consi der que la PAS fuera un ndice de esquizotipia que debiera considerarse aisladamente, y se recomend el uso de distintas y mltiples medidas de predisposicin a la psicosis para asignar un estatus de alto riesgo. El inte rs de los resultados radica en la observacin de la exis tencia de 3 grupos de sujetos distintos (sujetos con pun tuaciones ms de 2 desviaciones estndar [DE] por enci ma del grupo PAS medio; un segundo grupo formado por aqullos que puntan no ms de 0,5 por encima del grupo PAS medio, y un tercer grupo formado por los que puntan entre 0,5 y 2 DE por encima de la media). Slo el primero de ellos se ha estudiado de forma sistemtica en investigaciones sobre predisposicin a la psicosis. La existencia de 3 clases discretas de respondedores de PAS es consistente con los resultados de trabajos sobre la he rencia de la esquizofrenia12-14 que apoyan un modelo de herencia mixta (un efecto de un gen nico con base poli gnica) en algunos casos y con las conjeturas tericas de Meehl sobre la esquizotipia y los potenciadores poligni cos. Los individuos esquizotpicos presentaban marcadas puntuaciones de la PAS (percepcin aberrante), as como una mayor frecuencia significativa de depresin/disforia, ansiedad rasgo/estado y evitacin/aversin social en el test, perfil de rasgos consistente con el modelo de Meehl y con el DSM-IV, que cita las experiencias perceptivas inusuales, la excesiva ansiedad social, el afecto restringi do y las relaciones interpersonales mnimas, a la vez que otros sntomas entre los criterios para el trastorno de per sonalidad esquizotpico.

Estudios longitudinales
La nica informacin que se tiene con relacin a los orgenes del desarrollo de la disfuncin en la esquizofre
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nia proviene del estudio longitudinal de nios con alto riesgo de experimentarla. Los estudios realizados pre sentan inconsistencias, pero una sntesis de evidencias sugiere que, durante el perodo neonatal, un subgrupo de descendientes de pacientes esquizofrnicos muestra una actividad y madurez menores15, y despus del perodo neonatal se retrasa en la adquisicin de las bases del de sarrollo, no slo en el tiempo sino tambin en el patrn de adquisicin. El Jerusalem Infant Development Study (JIDS)16, un estudio longitudinal de nios con padres esquizofrni cos, es una de las pocas muestras de este tipo de la que se ha hecho un seguimiento a travs de la edad escolar, y el nico estudio de seguimiento desde la infancia (a parte del de Fish) que ha informado sobre datos neuro comportamentales en esta edad. La muestra original del JIDS fue reclutada desde 1973 a 1977 mediante la identificacin de mujeres embaraza das de los centros de atencin maternoinfantil y clnicas mentales de Jerusaln. Se les pas una entrevista clnica basada en escalas psicopatolgicas a las mujeres y, en la mayora de los casos, a sus maridos, y se hizo un diagns tico basado en los criterios diagnsticos de investigacin. La muestra original consista en 54 familias que tuvie ron 58 hijos durante el curso del estudio. Segn el diag nstico parental, las familias fueron asignadas a 4 gru pos distintos: esquizofrenia, trastornos afectivos, trastornos de personalidad y neurosis y sin trastorno mental. Diecisiete familias, que posteriormente tuvie ron 19 hijos, estaban en el grupo de esquizofrenia; 19 familias, con 20 hijos, tenan padres con otro trastorno mental no esquizofrnico, y 18 familias, con 19 hijos, estaban en el grupo de sin trastorno mental. Este estudio originalmente examinaba el desarrollo motor y sensomotor de los nios de padres esquizofrni cos en 5 momentos desde el nacimiento hasta la edad de 12 meses, en contraste con nios de padres mentalmente sanos o con otra enfermedad psiquitrica. En cada uno de los 5 momentos, anlisis estructurales de los tems del test revelaron 2 dimensiones del comportamiento: fun cionamiento motor y funcionamiento sensomotor. Los resultados apoyaban la hiptesis de que un subgrupo de hijos de esquizofrnicos tiene un dficit neurointegrativo genticamente determinado, que puede observarse en su comportamiento en los das tempranos de la vida. En 1985, se inici un seguimiento de los nios del JIDS. Tenan edades de entre 7 aos y 8 meses, y 13 aos y 9 meses, con una edad media de 10 aos y 4 meses. En el estudio de seguimiento se inscribi a 43 familias con 45 hijos del estudio original, despus de que los pa dres dieran el consentimiento informado. Se revalu el diagnstico de los padres. Las primeras evaluaciones realizadas fueron una bate ra de medidas neurolgicas y neuropsicolgicas admi
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nistradas directamente a los nios durante sesiones de 2,5 h. Se midieron 14 tipos de funcionamiento distintos. Se comput un anlisis de los componentes principa les usando los datos de la muestra entera para explorar una solucin bidimensional de las medidas neurocom portamentales, lo que dio un componente motor y otro perceptivo-cognitivo. Las puntuaciones medias de los hijos de esquizofrnicos fueron ms pobres en ambos componentes. El patrn de la grfica del componente motor frente al cognitivo-perceptual indica que la mayora de nios ma nifiestan su disfuncionamiento principalmente en un do minio, aunque aqullos con un funcionamiento muy po bre en una dimensin nunca funcionan bien en la otra. Para estudiar la estabilidad del pobre funcionamiento a travs de la infancia, se intent delimitar emprica mente un subgrupo vulnerable de hijos de esquizofrni cos cuyo funcionamiento fuera ms pobre, tanto en la niez como en la edad escolar, que el de hijos de padres mentalmente sanos. Se sigui a 9 de los 13 hijos de es quizofrnicos, de los cuales el 40% tena funcionamien to pobre en ambas edades y el 27%, bueno. En los gru pos de padres con otras enfermedades y mentalmente sanos los porcentajes de malfuncionamiento en ambas edades eran prcticamente nulos (un 39 y un 67%, res pectivamente, tenan buen funcionamiento en ambas edades). En cuanto al patrn de correlaciones a travs de la edad, la variable de la infancia predeca moderada mente el funcionamiento cognitivo-perceptual en la edad escolar para el grupo esquizofrnico, pero no para el de otras enfermedades o el mentalmente sano, y no se correlacionaba con el funcionamiento motor en la edad escolar para ninguno de los 3 grupos. La informacin sobre los efectos de las complicacio nes del embarazo y el parto (PBC) se obtuvo de la revi sin de las grficas de las madres en los centros de sa lud y los hospitales, y se midi mediante las Research Obstetric Scales (ROS). Para los hijos de padres no es quizofrnicos no haba asociacin entre las PCB, el pe so al nacimiento y el comportamiento en la infancia y la edad escolar. Para los hijos de esquizofrnicos, tanto los PCB como el bajo peso al nacimiento se relaciona ban, pero slo de forma estadsticamente significativa para los PBC, con comportamiento motor pobre en la edad escolar. Se testaron hiptesis relacionadas con la teora de que los signos neurocomportamentales tempranos son indi cadores de vulnerabilidad gentica a la esquizofrenia. La primera hiptesis supone una mayor prevalencia de los signos neurocomportamentales en hijos de padres esquizofrnicos que en aqullos con padres con otro trastorno psiquitrico o mentalmente sanos. En nios de padres esquizofrnicos se identific a un grupo de 44% de hijos de esquizofrnicos en edad escolar con funcio
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namiento neurocomportamental pobre, frente al 22% de hijos de padres con otro trastorno mental y un 15% en los hijos de padres mentalmente sanos (proporcin simi lar a la de nios con disfuncionamiento en la poblacin escolar general). Estos signos observados en nios sin riesgo a padecer esquizofrenia pueden estar relaciona dos con otros trastornos no esquizofrnicos, como retra so, problemas de aprendizaje y trastorno por dficit de atencin. Los diagnsticos de esquizofrenia estaban ms liga dos al componente cognitivo-perceptual que al motor, lo que podra sugerir que los signos cognitivo-perceptuales son mejores indicadores de ditesis esquizofrnica que los signos motores per se. Hallazgos no hipotetizados fueron las diferencias de sexo; as, los hijos de esquizo frnicos tenan ms tendencia que las hijas a estar repre sentados entre los nios con funcionamiento neurocom portamental pobre en edad escolar. La segunda hiptesis supone la estabilidad o la pre sencia de los signos en distintas etapas del ciclo vital. Se observ una correlacin de 0,61 entre el desarrollo neu rocomportamental en la infancia a travs del primer ao de vida y los signos cognitivo-perceptivos en la edad es colar. El 40% de los hijos de esquizofrnicos mostraba funcionamiento pobre durante ambos perodos de edad. Las correlaciones entre el comportamiento en la infancia y la edad escolar eran virtualmente cero para los grupos no esquizofrnicos. La continuidad a travs de los pero dos de edad, en los hijos de esquizofrnicos, es al prin cipio alta. Los hijos de no esquizofrnicos mostraban muchos cambios comportamentales con la edad; la ma yora con funcionamiento pobre muestra cambios y me jora con el tiempo. La tercera hiptesis relaciona los dficit neurocom portamentales con las lesiones durante la vida fetal. Las complicaciones del parto o el embarazo interactuaran con la vulnerabilidad gentica en conducir a los dficit neurocomportamentales. Los hijos de esquizofrnicos mostraban una incidencia mayor de disfunciones neuro comportamentales a pesar de no estar expuestos a mayor nmero significativo de PBC. Los datos sugieren que podra haber una interaccin entre riesgo gentico para esquizofrenia y PBC. Se observ una correlacin entre los PBC y los signos motores en la edad escolar slo pa ra el grupo esquizofrnico. Estos hallazgos son reminis cencias de los datos del estudio de Copenhague17, que sugieren que tanto el riesgo gentico como las compli caciones perinatales estn relacionados con anormalida des del cerebro distintas (el riesgo gentico se relaciona con anormalidades genticas y corticales y los PBC con lesiones periventriculares, pero slo en individuos con riesgo gentico). En el JIDS, los nios con alto riesgo gentico pero sin PCB mostraban signos neurocomportamentales a dife 110
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rencia de aqullos con bajo riesgo gentico y PCB. La vulnerabilidad gentica sola es suficiente para la expre sin de los signos neurocomportamentales, particular mente los perceptivo-cognitivos, pero la vulnerabilidad gentica unida a los insultos perinatales puede producir un tipo adicional de disfuncin caracterizada por mayo res dficit motores. Los datos del JIDS son consistentes con los que su gieren que la esquizofrenia podra tener un origen en el neurodesarrollo.

SITUACIN ACTUAL
Segn Tsuang et al18, los criterios diagnsticos actua les de esquizofrenia presentaran 3 limitaciones bsicas: el hecho de que sea una categora discreta; el nfasis en la psicosis y el uso de atributos descriptivos, y la ausen cia de informacin sobre la etiologa y la fisiopatologa del trastorno. Estos factores limitan la investigacin en estrategias de prevencin. La evidencia acumulada del componente gentico de la esquizofrenia es extensa y deriva bsicamente de es tudios genticos de comportamiento y de estudios de ge ntica molecular. Una revisin de 40 estudios europeos realizada entre 1920 y 198719 mostr los siguientes ries gos vitales aproximados para esquizofrenia en familia res de esquizofrnicos: padres (6%), hermanos (9%), hi jos con un padre esquizofrnico (13%) e hijos con 2 pa dres esquizofrnicos (46%), y en parientes de segundo grado, hermanastros (6%), tos/as (2%) y primos herma nos (2%). Las estimaciones de ratios de concordancia muestran mayores ratios medios para monocigotos que para gemelos dicigotos (el 48 y el 16%, respectivamen te). El patrn y la consistencia de los resultados subraya la importancia de los componentes genticos, pero tam bin enfatiza la importancia de los factores ambientales. La evidencia de componentes ambientales deriva tam bin de estudios de gentica del comportamiento y de anlisis epidemiolgicos de factores de riesgo. En familiares de primer grado de pacientes esquizo frnicos, la presencia de esquizotaxia sera del 20 50%20, un 10% de familiares presentara psicosis19 y menos de un 10%, un trastorno de personalidad esquizo tpico21. Existen diversas hiptesis sobre la base gentica de la esquizofrenia, aunque los modelos polignicos multifac toriales son los que mejor explican los patrones familia res de enfermedad. La versin modelo sera que el feno tipo esquizofrenia resulta del efecto aditivo de mltiples genes y factores ambientales. En este modelo partici pan genes comunes de bajo efecto en lugar de otros ms raros de efecto mayor. Dado que el efecto gentico es bsicamente aditivo, diferentes combinaciones y/o n
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meros de genes pueden contribuir a la esquizofrenia, en diferentes familias. La heterogeneidad gentica, al me nos en parte, interviene en la heterogeneidad fenotpica. Esto sera consistente con las etiologas genticas hete rogneas evidentes en una variedad de trastornos com plejos (enfermedades mdicas)22. Mientras que la mayora de casos de esquizofrenia en cajan mejor en un modelo polignico, algunos podran resultar de uno o varios genes de efecto moderado a grande. Por ejemplo, en algunos casos, los patrones de transmisin familiar se predicen igual de bien por mode los oligognicos que por los polignicos23. Los factores ambientales tendran efectos variados en individuos con distintos genotipos. Se deben tener en cuenta, como componentes ambientales, los factores so ciales, los biolgicos y los fsicos experimentados por el individuo desde el momento de la fecundacin y a tra vs del desarrollo, el nacimiento y la maduracin. Casos no familiares de esquizofrenia podran ser fenocopias que resultan primariamente de factores distintos a los genes de la esquizofrenia, y algunos casos aislados po dran deberse a anormalidades genticas importantes24. Hasta la fecha, hay al menos 2 situaciones ambienta les candidatas a ser factores de riesgo para la esquizo frenia: los factores psicosociales y las complicaciones perinatales23. Una integracin del riesgo gentico y ambiental po dra explicarse por la teora del neurodesarrollo. La evi dencia a favor de esta hiptesis en la esquizofrenia es extensa y consistente, con la opinin de que al menos algunos aspectos significativos del sustrato premrbido de la esquizofrenia se forman antes de la instauracin de la enfermedad. Se debera pensar en la psicosis como en un estadio final de la esquizofrenia, puesto que hay evi dencias que sugieren que la fisiopatologa de la esquizo frenia existe mucho antes del primer episodio psictico. Varios investigadores han esbozado modelos de neuro desarrollo de esquizofrenia y han propuesto combina ciones de genes y acontecimientos ambientales que con ducen a un mal desarrollo cerebral, ya en el segundo tri mestre de vida18. Este mal desarrollo crea un sndrome que se caracteriza por medidas neuropsicolgicas, psico fisiolgicas y de neuroimagen, y que a veces expresa psicosis y a veces no. Una visin de la esquizotaxia con sistente con modelos de neurodesarrollo de esquizofre nia es la siguiente: esquizotaxia > sndrome del neuro desarrollo > disfuncin neuropsicolgica y neurobiol gica > disminucin del volumen cerebral > patrones alterados de activacin cerebral en respuesta a estmulos externos25. Uno de los modelos del neurodesarrollo de la esquizo frenia atribuye la habitual instauracin pospuberal de la psicosis al continuo desarrollo del cerebro (especial mente el crtex frontal) durante la adolescencia26 y pos
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tula que los pacientes con esquizofrenia expresan psico sis cuando el lbulo frontal llega a un nivel de deficien cia, resultado de anormalidades neurolgicas de larga duracin que interactuaran con estresores ambientales. Este modelo no excluye la posibilidad que la neurodege neracin ocurra tras la instauracin de la enfermedad (hiptesis del glutamato)27,28. Otras evidencias clnicas del componente neurodege nerativo de la esquizofrenia son las demostradas por Wyatt29, que realiz una revisin de 21 estudios contro lados en los que observ que los pacientes tratados con antipsicticos durante su primer o segundo ingreso te nan mejor pronstico que los que no haban sido trata dos tempranamente en el curso de su enfermedad. Este hallazgo ha llevado a la hiptesis de que los episodios psicticos son neurotxicos. Otros autores han sugerido que el tratamiento temprano, especialmente con los agentes ms nuevos, preservara la plasticidad neuro nal y reducira el deterioro de la esquizofrenia crni ca30-32. Tambin es posible que, ms que tener un efecto neu roprotector, el tratamiento temprano mitigue las conse cuencias sociales de la psicopatologa esquizofrnica, lo que resultara en un mejor pronstico, pues permitira una mejor reintegracin de los pacientes en sus redes sociales o la prevencin de la prdida de estas redes en primer trmino. La teora del efecto neurotxico de la psicosis apoya el punto de vista de que al menos algunos aspectos de la psicosis comparten elementos comunes entre los trastor nos, etiolgica y tal vez tambin fisiopatolgicamente, y se basa en que la clnica resultante en la esquizofrenia mejora cuando se obtiene tratamiento temprano. Esta teora es consistente con la del continuum de Crow, en cuanto a la fenomenologa y la etiologa, y difiere de ella en sus implicaciones sobre el constructo de esquizo frenia. La teora de Crow sobre el continuum de la psi cosis es la alternativa a la visin actual de la psicosis en la esquizofrenia; propone que sta, el trastorno de perso nalidad esquizotpico y las enfermedades afectivas exis ten sobre uno o ms de estos continuums, y sugiere un locus gentico responsable de la psicosis33. En 1938, Cameron (citado por McGorry et al, 1996)34 resalt por primera vez la necesidad de tratar la esquizo frenia tempranamente para evitar el consiguiente dete rioro. Desde entonces, se han acumulado evidencias que apoyan la idea de que cuanto ms se retrasa el trata miento, peor es el pronstico30,31. Por extensin, Tsuang et al18 sugieren que el tratamiento preventivo podra lle varse a cabo no slo en cuanto a la prevencin secunda ria, sino tambin a la prevencin primaria, tratando de evitar el primer episodio. Para ello, proponen un modelo heurstico de pasos del desarrollo. Si el modelo es preci so, la psicosis y su subsiguiente diagnstico de esquizo
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frenia son episodios que ocurren mucho despus de la primera manifestacin de la vulnerabilidad gentica a esquizofrenia. Esta opinin es consistente con la nocin de un subyacente continuum de vulnerabilidad gentica a la esquizofrenia que tiene la psicosis como uno solo de sus posibles resultados. La instauracin de una temprana identificacin y pro gramas de tratamiento sera importante, porque los sn tomas psicticos estn presentes durante una media de 2 aos antes de que se busque el tratamiento35.

CRITERIOS OPERACIONALES PARA LA VALIDACIN DEL SNDROME

Tsuang et al36 reformularon algunos aspectos de la teora de Meehl de 1962, y expresaron diferencias en cuanto al trmino (proponen una definicin de esquizo taxia operacional que permite que el concepto sea vali dado o desaprobado experimentalmente; sugieren que la esquizotaxia produce un sndrome estable de dficit neuropsicolgicos y sntomas negativos en la mayora de familiares de los afectados de esquizofrenia, y ven en la esquizotaxia una posible forma de trastorno de la per sonalidad esquizotpico (SPD), similar conceptualmente a la esquizotipia negativa, con la adicin de dficit neu ropsicolgicos), la etiologa (proponiendo una combina cin de factores genticos y ambientales como causa, en lugar de una exclusivamente gentica) y la influencia gentica de la esquizofrenia (sugiriendo que la mayora de casos de esquizofrenia son resultado de la influencia de mltiples genes de efecto bajo o moderado combina do con factores ambientales adversos). Las expresiones clnicas que proponen son37: 1. Sntomas psiquitricos. Diversos estudios sugieren que los familiares no psicticos de pacientes esquizofr nicos tendran mayor riesgo que la poblacin general de tener sntomas asociados al SPD, aunque los familiares tienden a mostrar ms sntomas negativos que positivos. Gunderson et al38 encontraron que los familiares de es quizofrnicos tenan mayor riesgo de aislamiento social, disfunciones interpersonales y experiencias afectivas empobrecidas. Sntomas psicticos leves, como ilusio nes recurrentes y pensamiento mgico, eran ms comu nes en familiares diagnosticados de trastorno de perso nalidad lmite. Tsuang et al informaron de la elevacin significativa de los sntomas negativos en familiares de pacientes es quizofrnicos, a diferencia de los positivos, que no esta ban elevados. En el estudio familiar Roscommon, el lenguaje biza rro, la disfuncin social y los sntomas negativos discri 112
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minaban a familiares de esquizofrnicos de los sujetos control, mientras que los sntomas positivos, el compor tamiento suspicaz y los sntomas evitativos eran menos discriminadores39. En cuanto al estudio psicomtrico, los resultados van por la misma lnea. Grove et al40 demostraron que los familiares presentaban mayores dficit en la escala de anhedona (Physical Anhedonia Scale), que mide rasgos esquizotpicos negativos, que en la Perceptual Aberra tion Scale, que mide rasgos esquizotpicos positivos. 2. Anormalidades psicofisiolgicas. Incluyen altera ciones en el seguimiento ocular41,42 y dificultades en fil trar el input sensitivo del medioambiente. Aunque estos dficit no son especficos de la esquizofrenia, se en cuentran con ms frecuencia en familiares con trastor nos del espectro esquizofrnico (como SPD) que en su jetos control. 3. Anormalidades observadas por neuroimagen. Los sujetos con trastornos del espectro esquizofrnico, como el trastorno de personalidad esquizotpico, pero sin psi cosis, muestran anormalidades similares, aunque a me nudo ms leves, que los pacientes esquizofrnicos. Estu dios de neuroimagen demuestran que los familiares de primer grado de pacientes esquizofrnicos no seleccio nados para SPD (aproximadamente el 90%) tambin di fieren de los sujetos control. 4. Dficit neuropsicolgicos. Los familiares no psic ticos de pacientes esquizofrnicos presentan dficit cog nitivos similares a los presentados por los propios pa cientes. Algunos de estos dficit coexisten en familiares pero no en controles, son estables durante 4 aos de se guimiento, son ms prominentes en familiares mltiples que en los simples, y cuando estn presentes en la infan cia pueden predecir psicosis relacionadas con la esqui zofrenia en la edad adulta43 (p. ej., disfuncin en las ha bilidades motoras, memoria verbal y atencin sosteni da). 5. Funcionamiento psicosocial. Es un hallazgo comn en nios, adolescentes y adultos familiares de esquizo frnicos el pobre funcionamiento social. En el Danish High-Risk Study, los familiares nios eran descritos por los profesores como aislados socialmente, pasivos, me nos competentes socialmente y agresivos; las madres los describan como pasivos y agresivos, y los compaeros, como ms agresivos, retrados y extraos44. Los dficit sociales en la infancia aumentan entre la infancia y la adolescencia temprana, y continan durante la adoles cencia. Resultados del JIDS indican que los adolescen tes que tienen un progenitor con esquizofrenia muestran pobre ajuste social, no relacionado con la instauracin concurrente de esquizofrenia (u otro trastorno)16. Las dificultades sociales observadas en los adolescentes in cluyen pobre funcionamiento que va en aumento en el trabajo y la escuela, un nmero reducido de amigos, in
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madurez, falta de popularidad entre los compaeros, po bre compromiso con los padres (sobre todo con miem bros del sexo opuesto) y falta de citas. Los familiares adultos sin psicosis tambin demuestran dificultades en el funcionamiento social. Toomey et al45 demostraron que los familiares de pacientes esquizofrnicos presen taban dficit en la percepcin de seales no verbales medidas por el Profile of Nonverbal Sensitivity Test (PONS), comparado con sujetos control. Todas estas lneas de evidencia dan apoyo a la idea de un sndrome clnicamente significativo transmitido de forma familiar (esquizotaxia). Varios estudios apoyan su validez como concepto, pero no la validan como un sn drome especfico. Para esto se necesitan ensayos de campo que determinen qu anormalidades tienen la sen sibilidad, la especificidad y la fiabilidad requeridas para garantizar la inclusin como criterios diagnsticos. Tsuang et al18, destacando la necesidad de establecer unos criterios diagnsticos para la esquizotaxia, propu sieron como tales los sntomas negativos y los trastornos neuropsicolgicos, por ser reas en las que se han evi denciado anomalas en familiares de esquizofrnicos y porque establecen dimensiones distintas del sndrome. Para validar estos criterios46 incluyeron en un estudio a familiares de primer grado de sujetos esquizofrnicos, con el ingls como lengua materna, con cocientes inte lectuales (CI) estimados de un mnimo de 70, de edades comprendidas entre los 19 y los 50 aos, y que dieran el consentimiento informado. Se excluy a aquellos fami liares con comorbilidad psiquitrica, neurolgica o far macolgica que pudiera imitar sintomatologa esquizo txica o que tuvieran historia de psicosis. Se midieron los sntomas negativos mediante la Scale for the Assess ment of Negative Symptoms (SANS)47 y los sntomas cognitivos mediante la medicin neuropsicolgica foca lizada en 3 dominios cognitivos: la memoria de trabajo y vigilancia, la memoria verbal declarativa a largo pla zo y las funciones ejecutivas. Segn Tsuang et al36, 3 l neas apoyan la validez de este sndrome: 1. El peor funcionamiento social y clnico mostrado por los sujetos con esquizotaxia en la Global Assess ment Scale (GAF) del DSM-IV, la Social Adjustment Scale (SAS), la Symptom Checklist-90-R (SCL-90-R) y la PAS de Chapman. 2. La respuesta a la intervencin. Para argumentar es te punto, Tsuang et al hacen referencia a su protocolo de tratamiento con risperidona. El Protocolo de tratamiento de la esquizotaxia propuesto por el grupo de Tsuang46 tratara de servir de sistema modelo para testar la hip tesis sobre prevencin primaria. Se realiz un estudio abierto de risperidona con parientes de primer grado de pacientes esquizofrnicos que cumplan criterios para esquizotaxia. Los sujetos recibieron dosis bajas de rispe
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ridona (empezando por 0,25 mg y alcanzando un mxi mo de 2,0 mg) durante 6 semanas. Durante este perodo fueron evaluados semanalmente sobre los efectos clni cos y neuropsicolgicos del tratamiento. Despus de 6 semanas, la mayora de exmenes clnicos y neuropsico lgicos se repitieron; 5 de los 6 casos mostraron mejo ras en el examen de atencin auditiva (dejando a los su jetos en el rango normal de funcionamiento) y todos presentaron reduccin de los sntomas negativos (que se midieron con la SANS tras las 6 semanas). Un individuo no mostr mejora en la cognicin ni en los sntomas ne gativos; este sujeto tena menores habilidades cognitivas globales (CI de 75) que el resto de casos (CI de 92 a 111). Se evit el uso de antipsicticos tpicos por los re paros a usarlos en poblaciones no psicticas, bsicamen te por sus efectos secundarios y subsiguientes altos ndi ces de no cumplimiento, pero tambin por su esencial inhabilidad para aliviar sntomas negativos o dficit neuropsicolgicos. El uso de este protocolo asume que el sndrome de esquizotaxia observado entre familiares de primer grado de pacientes esquizofrnicos comparte caminos etiolgicos y fisiopatolgicos con las personas preesquizofrnicas. Si esto es cierto, cualquier medica cin que redujera los rasgos esquizotxicos tambin ser vira para reducir la posibilidad de instauracin de la psicosis. Esta asuncin es razonable porque los familiares de primer grado de esquizofrnicos tienen alto riesgo de llevar genes de susceptibilidad a la esquizofrenia y por que los rasgos de esquizotaxia observados entre stos son similares a los rasgos de esquizotaxia vistos en ni os que eventualmente desarrollan esquizofrenia. Una de las dificultades de aplicacin del protocolo de esqui zotaxia es la falta de una definicin consensuada de es quizotaxia. Aunque se pueden hacer muchas medidas de rasgos esquizotxicos, todava debe haber acuerdo sobre cmo estas medidas deberan combinarse para crear la categora de esquizotaxia. La naturaleza de los criterios subraya el significado clnico de la esquizotaxia y su importancia potencial en el desarrollo de protocolos de tratamiento para atenuarla, independientemente de su valor como estrategia de prevencin de la esquizofrenia. 3. Los sntomas negativos. Se tom una muestra del estudio sobre gentica de la esquizofrenia emprendido por el Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos (NIMH) en el que haba 218 familias nucleares con 987 individuos. Cada familia tena un miembro con esquizofrenia y al menos otro miembro con esquizofre nia o trastorno esquizoafectivo (tipo depresivo) segn los criterios del DSM-III-R. Si se exclua de la muestra a las personas con trastornos que incluan sntomas psi cticos, diagnstico de esquizofrenia o diagnsticos re lacionados con la esquizofrenia (como el SPD) quedaba un subgrupo caracterizado por los sntomas negativos36.
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Tsuang et al18 proponen los siguientes criterios opera cionales para la esquizotaxia: presentacin de valores moderados o elevados de sntomas negativos (6 puntua ciones de 3 o ms en la SANS) y dficit neuropsicolgi cos (2 DE por debajo de lo normal en un dominio cogni tivo o al menos 1 DE por debajo de lo normal en un segundo dominio cognitivo en pruebas de atencin/me moria de trabajo, memoria verbal de largo trmino y funciones ejecutivas). Dada la naturaleza de la esquizotaxia, los investigado res que estn seleccionando criterios diagnsticos debe ran considerar criterios dimensionales a la vez que cate goriales. Esta aproximacin ampliara el diagnstico de esquizofrenia a 2 categoras: esquizotaxia (esquizofrenia sin psicosis) y esquizotaxia ms psicosis (esquizofrenia del DSM-IV). Los resultados de algunos estudios como el de Weiser et al48 implican que un defecto cognitivo generalizado, en presencia de rasgos de personalidad esquizotpicos y la ausencia de psicosis, podra ser conceptualizado co mo el ncleo del sndrome de esquizotaxia. El mayor defecto en el razonamiento abstracto en pacientes esqui zofrnicos podra estar correlacionado con los sntomas psicticos que diferencian la esquizofrenia del trastorno de personalidad esquizotpico. En un estudio reciente49 se propone la construccin de una medida compuesta, predictora o derivada de la de teccin temprana del riesgo de psicosis que simplifique el proceso de identificacin de sujetos vulnerables a pa decer trastornos del espectro esquizofrnico. Se selec cionan una muestra de 60 personas de poblacin normal adulta mixta, es decir, con familiares de pacientes esqui zofrnicos y familiares de pacientes no psicticos o per sonas sin vnculo con los servicios asistenciales, y otra de 65 adolescentes de poblacin normal cursando estu dios de enseanza primaria. Para medir la sntomas de esquizotipia se usan la Escala de Oxford-Liverpool of Feelings and Experiences (O-LIFE) que contiene las su bescalas de experiencias inusuales, desorganizacin cognitiva, anhedonia introvertida y no conformidad im pulsiva, en adultos y el Multidimensional Schizotypal Traits Questionnaire for Young Adolescentes (MSTQ), con las subescalas de esquizotipia positiva, esquizotipia negativa y no conformidad impulsiva, en adolescentes. Para medir las alteraciones cognitivas se utilizan el test de Stroop y el de Clasificacin de Cartas de Wis consin para medir las funciones cognitivas; el Test de Reconocimiento de Palabras y la Prueba Visual de Me moria Operativa, para medir la memoria, y el Conti nuous Performance Test para la medicin de tareas de atencin sostenida. Para las tareas verbales y visuomo toras se usan el Trail Making Test en adultos y adoles centes, y el Subtest de clave de nmeros de la Escala de Inteligencia para Adultos de Weschler en adultos as co 114
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mo la tarea de fluidez verbal y el subtest de pruebas ver bales y manipulativas de la Escala de Inteligencia para Nios de Weschler. Se convirtieron los resultados de ca da variable resultante de las diferentes pruebas neurop sicolgicas en una medida dicotmica y se sumaron las puntuaciones. Se analiz la relacin de dicha medida neuropsicolgica compuesta con las puntuaciones obte nidas por los sujetos en los factores de esquizotipia; se aplic el coeficiente de correlacin de Pearson, y nica mente se obtuvieron correlaciones significativas con la esquizotipia negativa medida a travs del factor de an hedona introvertida del O-LIFE en adultos y el factor negativo del MSTQ en adolescentes. Este estudio apro xima las investigaciones realizadas con familiares y aquellas centradas en la identificacin psicomtrica del riesgo en muestras de poblacin normal. Algunos autores50 han abogado por la integracin de las alteraciones de las experiencias subjetivas en la defi nicin clnica del fenotipo esquizotpico, y han demostra do que las dimensiones cognitivas y corporales de los sn tomas bsicos son marcadores cercanos de vulnera bilidad a esquizofrenia. Entre las experiencias subjetivas, los sntomas bsicos (fenmenos experimentados por los pacientes clnicamente desprovistos de signos acompa antes observables y resultado de la psicopatologa feno menolgica de Jaspers) son considerados la primera re verberacin subjetiva del dficit neurobiolgico de la es quizofrenia, y ofrecen una integracin heurstica refinada a la conceptualizacin neurobiolgica de la esquizotaxia. Las alteraciones en la experiencia subjetiva han sido do cumentadas y parecen ocurrir en familiares de primer gra do de pacientes esquizofrnicos, aunque con menor inten sidad. Un mapeo de stas proveera de un correlato feno menolgico de endofenotipos del espectro y mejorara la categorizacin clnica del concepto de esquizotaxia refle jando la vulnerabilidad a la esquizofrenia. Algunos de los subsndromes de la Bonn Scale for the Assessment of Basic Symptoms, como las alteraciones del procesamiento de informacin y la alteracin de las sensaciones corporales se han visto aumentados en fa miliares de primer grado de pacientes esquizofrnicos respecto a los controles normales y seran paralelos a la carga gentica esquizotxica. Aunque hay evidencias de la contribucin de los genes a la esquizofrenia, la vulne rabilidad de padecerla est lejos de ser aclarada. Los progresos en este aspecto dependern, en parte, de la se leccin de los fenotipos que mejor reflejen los efectos de los genes etiolgicos.

DISCUSIN
Las evidencias sobre las causas genticas y ambienta les de la esquizofrenia hacen necesaria una comprensin
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de su patogenia mediante la descripcin de sntomas que se acerquen lo ms posible a su sustrato neurobiolgico. Desde el inicio de la discusin sobre la influencia de fac tores ambientales y genticos, diversos autores han desa rrollado hiptesis sobre la influencia relativa de ambos. Hasta el momento actual, y como consecuencia de la importancia que se le da a la psicosis en un momento de la historia de la psiquiatra (aos setenta y ochenta) en que era necesario demostrar que las enfermedades men tales no eran mitos ni pretendan estigmatizar al pacien te, los sntomas psicticos han sido bsicos para el diag nstico de la esquizofrenia. Hoy da, esto sera discuti ble, y se propone una visin de la psicosis como de estadio ltimo, lo que abre un amplio campo al estudio de todos los sntomas prodrmicos ms relacionados con las bases genticas y con los factores estresantes ambientales causantes de la predisposicin. Existe una necesidad de no limitarse a un tratamiento sintomtico, y se precisa un tratamiento etiolgico y preventivo. La psicosis aparece como sntoma no especfico de esqui zofrenia y surge la necesidad de centrar el estudio en los sntomas especficos. Con las clasificaciones actuales no sera posible actuar de forma preventiva en la enferme dad, dado que stas ponen nfasis en la psicosis para el diagnstico clnico. Para el abordaje de este sndrome se han realizado di versos tipos de estudios, desde psicomtricos en pobla ciones normales hasta estudios de familiares en riesgo, tanto longitudinales como transversales. Los datos re sultantes apoyan la teora de que una combinacin de al teraciones neuropsicolgicas y sntomas esquizotpicos negativos formaran los criterios del sndrome de esqui zotaxia, y seran los sntomas cercanos al sustrato neu robiolgico de la esquizofrenia con los que valorar el riesgo o vulnerabilidad de padecerla. La esquizotaxia aparece como un claro ejemplo de la necesidad de la ca tegorizacin y la descripcin para definir un sndrome que justifique un tratamiento y, al mismo tiempo, de una visin dimensional que permita una mayor aproxima cin a la patogenia. Para ello son necesarios unos crite rios diagnsticos validados empricamente al modo del manual DSM-IV. Desde la formulacin terica de Meehl hasta el mo mento actual ha habido un avance en cuanto a la sntesis de estudios convergentes y la validacin de criterios diagnsticos de esquizotaxia que permitiran actuar para el diagnstico preventivo, aunque las bases tericas sean similares. Los estudios sobre tratamiento de los sntomas negati vos de familiares de esquizofrnicos con antipsicticos atpicos han resultado positivos, aunque las muestras son pequeas. Deberan concretarse los dficit neuropsi colgicos y en otras reas psicosociales para promover otras estrategias de prevencin, para dotar a las personas
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vulnerables a presentar la enfermedad de mayores recur sos. Al mismo tiempo, debera considerarse la importan cia del estigma diagnstico con la creacin de esta nue va categora, para la prevencin. La esquizotaxia resulta til para realizar estudios ge nticos, como medida endofenotpica y para la identifi cacin de un desarrollo premrbido.

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