Hipoglucemia del

recién nacido
Revisión efectuada por
Anthony F Williams, DPhil, FRCP
Catedrático y consultor en Neonatología
Facultad de Medicina del St. George Hospital
Londres, Reino Unido

Atención Integrada a las Enfermedades

Prevalentes de la Infancia
Programa de Enfermedades Transmisibles
División de Prevención y Control de Enfermedades
Organización Pan Americana de la Salud
Organización Mundial de la Salud
Documento Original WHSCHD97.1 “Hipoglucemia del Recién Nacido”, Organización Mundial de Salud, Ginebra,
Suiza. La traducción, impresión y distribución de la versión en español estuvo a cargo de la Unidad de Atención
Integrada a las Enfermedades Prevalentes de la Infancia, Programa de Enfermedades Transmisibles, División
de Prevención y Control de Enfermedades

La Organización Mundial de la Salud (OMS) se reserva todos los derechos sobre este documento. La presente
edición no es una publicación oficial de la OMS y se puede comentar, resumir, reproducir o traducir libremente, en
parte o en su totalidad, pero no para la venta o para utilizarla a la vez con fines comerciales.

Las opiniones expresadas en los documentos por autores cuyo nombre se menciona son de la responsabilidad
exclusiva de estos.
 Tabla de contenido

Page
Agradecimientos 2
Normas resumidas para la prevención y el manejo 3
Resumen 6
1. ANTECEDENTES HISTÓRICOS 9
1.1 Características de la hipoglucemia 9
1.2 Hipoglucemia “sintomática” y “asintomática” 10
1.3 Hipoglucemia neonatal: problemas actuales 11
2. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y ADAPTACIÓN METABÓLICA AL NACER 11
2.1 El ambiente fetal nutricional y metabólico 11
Cuadro 1. Efectos metabólicos de la insulina 12
2.2 Regulación de la concentración de glucosa sanguínea después del nacimiento 12
Cuadro 2. Hormonas contrarreguladoras 13
2.3 Procesos metabólicos al nacer: función de la insulina y de los sustratos distintos de
la glucosa 15
2.4 Homeostasis anormal de la glucosa 17
Cuadro 3. Causas de hipoglucemia neonatal recurrente y persistente 22
3. EFECTOS DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL 23
3.1 Anatomía patológica del daño cerebral asociado con la hipoglucemia 23
3.2 Defensas cerebrales en la hipoglucemia 23
3.3 Resumen 24
4. DEFINICIÓN DE HIPOGLUCEMIA 26
Cuadro 4. Algunas definiciones de la hipoglucemia neonatal 27
4.1 Definición estadística 27
4.2 Definición metabólica 29
4.3 Definición neurofisiológica 29
4.4 Definición basada en el desarrollo del sistema nervioso. 30
4.5 Resumen 31
5. TAMIZAJE 32
5.1 Métodos para medir la concentración de glucosa sanguínea y plasmática 32
5.2 Eficacia del tamizaje basado en los métodos de tiras reactivas 35
Cuadro 5. Eficacia del tamizaje para la hipoglucemia neonatal con métodos de tiras reactivas 36
5.3 Incidencia de la hipoglucemia 36
 5.4 Resumen: ¿es necesario el tamizaje de la hipoglucemia? 37
6. PREVENCIÓN 39
6.1 Factores relacionados con el parto 39
6.2 Pautas de alimentación 39
6.3 Aditivos para las tomas de leche 44
6.4 Lactantes que no pueden ser alimentados 44
7. TRATAMIENTO 46
7.1 Alimentación enteral 46
7.2 Tratamiento intravenoso 47
7.3 Medicamentos 48
8. INVESTIGACIÓN 49
8.1 ¿Pone en peligro la hipoglucemia neonatal los resultados del desarrollo del
sistema nervioso? 49
8.2 ¿Qué relación existe entre la ingestión temprana de leche materna y las
concentraciones plasmáticas de sustratos metabólicos? 49
8.3 ¿Cuál es la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los países menos desarrollados? 49
8.4 ¿Cuál concentración umbral de glucosa sanguínea puede considerarse “sin riesgo”
para un lactante de pretérmino? 49
8.5 ¿Cuál es la función de la administración de glucagon en la prevención y el tratamiento
de la hipoglucemia neonatal? 50
8.6 ¿Es la leche materna más cetogénica que la leche maternizada? En caso afirmativo,
¿por qué? 50
8.7 ¿Qué función desempeña la medición de otros sustratos en la toma de
decisiones clínicas? 50
8.8 Bebés pequeños para la edad gestacional (PEG). 51
Referencias 52

Agradecimientos
Se agradece cumplidamente a las siguientes personas que se hayan dado tiempo para leer un
borrador anterior de este trabajo y para hacer observaciones útiles y constructivas: Profa. Anna
Alisyahbana (Indonesia), Prof. A. Aynsley-Green (Instituto de Salud Infantil, Londres), Dr.
Anthony Costello (Instituto de Salud Infantil, Londres), Dra. Armida Fernandes (Bombay), Dra.
Jane Hawdon (Hospitales del University College, Londres), Prof. W.W. Hay (Colorado), Dra.
Jane E. McGowan (Pensilvania), Dr. A. Mehta (Dundee), Dr. M. Ward Platt (Newcastle) y Dr.
S.N. Vani (Ahmedabad).
 Normas resumidas para la prevención y el manejo

1. La lactancia materna temprana y exclusiva es un medio inocuo de satisfacer las

necesidades nutricionales de los recién nacidos de término sanos en todo el mundo.

2. Los recién nacidos de término sanos que se están amamantando a libre demanda no
necesitan someterse a tamizaje de la hipoglucemia, ni necesitan ningún alimento o líquido
complementario.

3. Los recién nacidos de término sanos no contraen hipoglucemia “sintomática” como

resultado simplemente de la subalimentación. Si un lactante presenta signos indicativos de
hipoglucemia (véase el punto 17), hay que buscar un trastorno subyacente. La detección y el
tratamiento de la causa es tan importante como la corrección del nivel de la glucemia.

4. Además de la lactancia materna, la protección térmica (el mantenimiento de una

temperatura corporal normal) es necesaria para prevenir la hipoglucemia.

5. La lactancia materna debe iniciarse tan pronto como el lactante esté listo para recibirla,
preferentemente en la hora siguiente al nacimiento. Inmediatamente después de nacer, hay que
secar al bebé y la madre debe sostenerlo contra su pecho, manteniendo el con contacto una piel
con la otra, para proporcionarle calor y para facilitar el inicio de la lactancia materna.

6. La lactancia materna debe seguir a libre demanda. Los recién nacidos de término sanos
muestran signos de disposición a alimentarse cuando tienen hambre, pero el intervalo entre las
tomas varía considerablemente, sobre todo en los primeros días de la vida. No se ha comprobado
que los intervalos entre comidas largos perjudiquen a los recién nacidos sanos que se mantienen
calientes y que son amamantados cuando muestran signos de hambre. Un lactante que no
muestra ningún signo de hambre o es renuente a alimentarse debe ser examinado para descartar
alguna enfermedad subyacente.

7. Los recién nacidos en riesgo de hipoglucemia son los de pretérmino o los pequeños para
la edad gestacional (PEG), los que padecieron asfixia durante el parto o están enfermos y los
nacido de mujeres diabéticas.

8. En los recién nacidos en riesgo, la hipoglucemia tiene las mayores probabilidades de

ocurrir en las 24 primeras horas de la vida, a medida que el lactante se adapta a la vida
extrauterina. La hipoglucemia que se presenta después del primer día de vida, o que persiste o
reaparece, no necesariamente indica alimentación insuficiente. Puede indicar enfermedades
subyacentes tales como infecciones o una variedad amplia de otras afecciones (véase el cuadro
3). Deben consultarse los textos corrientes sobre el tema.

9. Para los recién nacidos en riesgo, la leche materna es el alimento más inocuo y
nutricionalmente adecuado. Sin embargo, tal vez haya que complementarla con determinados
nutrientes en algunos lactantes de peso muy bajo al nacer.
10. Los recién nacidos en riesgo que tienen una edad gestacional de 32 semanas o más o que
pesan más de 1500 g al nacer, pueden amamantarse en grado suficiente para satisfacer sus
necesidades nutricionales (pero véase también el punto 12). Si están sanos, se les debe dar la
oportunidad de amamantarse dentro de la hora siguiente al nacimiento, al igual que a los bebés
de término.

11. Los recién nacidos en riesgo capaces de mamar suficientemente deben seguirse
amamantando cuando muestran signos de hambre. Sin embargo, no se les debe dejar esperar más
de 3 horas entre tomas. La temperatura corporal normal debe mantenerse cuidadosamente.

12. Los recién nacidos en riesgo que no son capaces de mamar adecuadamente y obtener toda
la leche que necesitan de la mama, pero cuyo estado les permite alimentarse por la boca, pueden
tomar leche materna extraída (LME) o, si fuera necesario, un sucedáneo de la leche materna
apropiado, por taza o por sonda gástrica (introducida por la boca o por la nariz). Las tomas deben
comenzar dentro de las 3 horas siguientes al nacimiento, y de ahí en adelante deben continuar al
menos cada 3 horas.

13. Deben consultarse los textos corrientes para conocer los detalles de la alimentación de los
recién nacidos que tienen menos de 32 semanas de edad gestacional, que tienen peso muy bajo al
nacer, que están enfermos o nacieron de madre diabética o que no pueden alimentarse por vía
enteral.

14. Si se cuenta con mediciones fiables de laboratorio, la concentración de glucosa sanguínea

de los recién nacidos en riesgo debe medirse a las 4-6 horas después del nacimiento, antes de una
toma. Las mediciones que usan las tiras reactivas de papel a base de oxidasa de glucosa tienen
poca sensibilidad y especificidad en los recién nacidos y no se debe depender de ellas.

15. En los recién nacidos en riesgo que no muestran signos clínicos anormales
(“asintomáticos”), la concentración de glucosa sanguínea debe mantenerse preferentemente en
2,6 mmoll (47 mg 100 ml) como mínimo.

Si la concentración de glucosa sanguínea está por debajo de 2,6 mmoll:

• Hay que alimentar al lactante. Se lo puede amamantar si la criatura puede mamar
adecuadamente. De lo contrario, se le puede dar leche materna extraída o un sucedáneo
de la leche materna apropiado, con ayuda de una taza o sonda gástrica.

• La medición de la glucosa sanguínea debe repetirse preferentemente al cabo de 1 hora

y sin falta antes de la siguiente toma a las 3 horas. Si continúa todavía por debajo de 2,6
mmoll, debe considerarse el tratamiento con glucosa intravenosa.

• Si no se consiguen fácilmente los medios para administrar la glucosa intravenosa, se

le debe dar una toma complementaria por taza o sonda gástrica.
• Debe continuarse la lactancia materna.
16. Si no se cuenta con mediciones fiables de laboratorio de la glucosa sanguínea, los recién
nacidos en riesgo debe mantenerse calientes y amamantados. Si la lactancia materna no es
posible, se les deben dar suplementos de leche materna extraída o un sucedáneo de la leche
materna apropiado, por taza o sonda gástrica, al menos cada 3 horas. El lactante debe seguir
amamantándose tanto como sea capaz.

17. Si un recién nacido está indispuesto o muestra signos de hipoglucemia (apnea, cianosis,
agitación o convulsiones, es decir, “hipoglucemia sintomática”), las normas anteriores no se
aplican. Hay que medir urgentemente la glucosa sanguínea y, si está por debajo de 2,6 mmoll, se
administrará glucosa intravenosa cuanto antes.

18. Para el manejo de la “hipoglucemia sintomática,” cuando el tratamiento intravenoso está

indicado y es factible, dar solución glucosada al 10% por la vena. Vigilar la glucosa sanguínea, y
ajustar en consecuencia la velocidad de goteo de la venoclisis. Continuar la alimentación normal
cuanto antes.

19. Si no es posible la medición fiable de glucosa sanguínea, la solución glucosada

intravenosa debe reservarse para el tratamiento de las complicaciones graves asociadas con la
hipoglucemia (por ej., convulsiones) y para las situaciones en que la alimentación enteral está
contraindicada. De lo contrario, el tratamiento enteral es preferible.

En el cuerpo del texto se dan más detalles acerca de los procedimientos mencionados.

Definición de términos

Lactancia materna exclusiva: A un lactante no se le da ningún alimento o bebida, incluida el

agua, diferente de la leche materna (excepto gotas medicinales o jarabes que puedan estar
indicados).

De pretérmino: Nacido antes de las 37 semanas de gestación.

Pequeño para la edad gestacional (PEG): Peso al nacer por debajo del 10.o percentil para los
lactantes de la misma edad gestacional en la misma población.

Peso muy bajo al nacer: Peso al nacer menor de 1.500 gramos.

Resumen

1. El término “hipoglucemia” significa concentración baja de glucosa en la sangre. La

hipoglucemia neonatal no es una afección médica en sí, sino una característica de enfermedad o
de la incapacidad para adaptarse al pasar del estado fetal, con un consumo continuo de glucosa
por vía transplacentaria, a la vida extrauterina, donde el suministro de nutrientes es intermitente.
Tiene mayor probabilidad de ocurrir cuando los lactantes se enfrían o cuando se retrasa el inicio
de la alimentación.
2. La adaptación metabólica al nacer incluye la movilización de las reservas de glucógeno
(glucogenólisis), la síntesis hepática de glucosa a partir de otros sustratos (gluconeogénesis) y la
producción de combustibles cerebrales alternativos como los cuerpos cetónicos. Los procesos
que sirven para lograr que haya glucosa y otros combustibles se describen colectivamente como
contrarregulación. Se activan principalmente por el glucagon y la adrenalina. La concentración
de glucosa en la sangre es solo una pieza de un rompecabezas metabólico complejo y no puede
interpretarse por sí sola. (Sección 2.2; sección 3.2)

3. No se ha definido adecuadamente lo que constituye un “intervalo normal” para los

valores de glucosa sanguínea en el recién nacido. Los valores se ven influidos por el peso al
nacer, la edad gestacional, el método de alimentación y la edad posnatal. Se han hecho pocos
estudios de los lactantes amamantados, y en ellos no se han definido las modalidades de
alimentación ni la ingestión láctea. (Sección 4.1)

4. Hay controversia sobre la definición de lo que constituye una concentración “sin riesgo”
de glucosa sanguínea; es decir, un valor por debajo del cual hay riesgo de menoscabo del
desarrollo del sistema nervioso a largo plazo. La hipoglucemia asociada con signos clínicos
anormales (hipoglucemia sintomática) acarrea consecuencias negativas a corto y a largo plazo,
pero no son concluyentes las pruebas de que haya riesgo cuando faltan los signos clínicos
(hipoglucemia asintomática). Esto era de esperar, puesto que el mantenimiento de la función
cerebral depende por igual de la capacidad para movilizar los combustibles alternativos (por ej.,
cetonas) y de la concentración de glucosa sanguínea. (Capítulo 1; capítulo 3)

5. De lo anterior se desprende que la madurez prevista de la respuesta contrarreguladora y la

presencia o la ausencia de síntomas influyen tanto como la concentración de glucosa sanguínea a
la hora de decidir si se debe o no dar tratamiento. No puede establecerse una definición rígida de
hipoglucemia que se aplique a todas las situaciones clínicas.

6. No se ha comprobado que las concentraciones bajas de glucosa sanguínea en los bebés de

término sanos que son amamantados acarreen consecuencias perjudiciales. Los bebés de término
sanos que son amamantados a libre demanda no requieren ningún alimento o bebida diferente de
la leche materna. (Sección 6.2.1)

7. Todos los lactantes deben ser alimentados cuanto antes después del nacimiento. Los que
están sanos y lo suficientemente maduros para mamar deben amamantarse. Hay ciertos indicios
de que la leche materna promueve la cetogénesis más enérgicamente que la leche maternizada.
(Sección 2.3)

8. El tamizaje de la hipoglucemia mediante tiras reactivas a base de oxidasa de glucosa tiene

poca sensibilidad y especificidad. En los lactantes en riesgo, es preferible medir ocasionalmente
la glucemia en el laboratorio antes de una toma. Además, el tamizaje de la hipoglucemia en los
bebés de término sanos que son amamantados es inapropiado porque no se ha definido un
intervalo normal de valores de la glucemia. (Sección 4.1; sección 5.1.6)
9. Hay ciertos indicios de que, frente a la hipoglucemia, los bebés de pretérmino y los bebés
que son pequeños para la edad gestacional muestran una respuesta contrarreguladora limitada.
Por consiguiente, es importante la detección y el tratamiento de la hipoglucemia en estos grupos.
Otros grupos de lactantes en riesgo de hipoglucemia temprana son los que están infectados, los
que han padecido asfixia durante el parto y los nacidos de mujeres diabéticas. Tal vez se requiera
alimentación complementaria para prevenir y tratar la hipoglucemia en estos grupos. La
hipoglucemia que recurre o persiste más allá de las 48-72 horas de edad del niño sugiere una
afección médica subyacente (por ej., error congénito del metabolismo o trastorno endocrino).
(Sección 2.3; capítulo 6; capítulo 7)

10. Los lactantes en riesgo de hipoglucemia que son lo bastante maduros para mamar deben
ser amamantados a libre demanda. Debe hacerse una determinación de la glucosa sanguínea
antes de una toma, aproximadamente alrededor de 4-6 horas después del nacimiento. Las pruebas
actuales indican que debe considerarse la conveniencia de dar alimentación complementaria si la
glucemia desciende a menos de 2,6 mmoll, aunque no hay pruebas concluyentes de que la
exposición breve a niveles más bajos sea nociva en los lactantes asintomáticos. La medición de
la glucemia debe repetirse 1 hora después de la toma. Si el valor persiste por debajo de 2,6
mmoll, es necesario el tratamiento con solución glucosada administrada por venoclisis. (Sección
6.2; sección 7.1)

11. A los lactantes demasiado inmaduros para mamar debe dárseles alimentación
complementaria, ya sea por taza o por sonda gástrica. La leche materna o la leche maternizada es
preferible a la solución de dextrosa, pues tiene mayor densidad de energía y contiene grasa, la
cual promueve la cetogénesis y disminuye la oxidación de glucosa. El volumen de leche
administrado debe ser de 60 (mlkg)d el primer día, 90 (mlkg)d el segundo, 120 (mlkg)d el
tercero y 150 (mlkg)d el cuarto. Los lactantes en condiciones estables sin dificultad respiratoria
pueden tolerar volúmenes más grandes, comenzando con 100 (mlkg)d el primer día. La
concentración de glucosa sanguínea debe medirse a las 4-6 horas de edad. (Sección 6.2)

12. Los lactantes enfermos con un cuadro clínico que contraindique la alimentación enteral
(por ej., inestabilidad cardiorrespiratoria, distensión abdominal) debe recibir una venoclisis de
solución de dextrosa al 10%, comenzando a razón de 60 (mlkg)d. Esta cantidad de glucosa (4
(mgkg)min mantendrá la normoglucemia en la mayoría de los lactantes de peso apropiado para la
edad gestacional. La velocidad del goteo debe ajustarse según la concentración de glucosa
sanguínea. (Sección 6.2; sección 7.1)

13. El tamizaje y la alimentación complementaria son inapropiados para los lactantes que
están sanos pero son grandes para la edad gestacional, a menos que se sepa que han nacido de
una mujer diabética. (Sección 5.3; sección 5.4; sección 6.2.5)
Hipoglucemia del recién nacido
1. ANTECEDENTES HISTÓRICOS

El término “hipoglucemia” se refiere a una reducción de la concentración de glucosa en

el torrente sanguíneo. Ya ha transcurrido casi un siglo desde que se describió por primera vez en
los niños y más de cincuenta años desde que se reconoció en los recién nacidos y en los lactantes
de más edad (1). Dados los numerosos adelantos que se han logrado desde entonces en la
atención del recién nacido, es sorprendente que siga existiendo tanta controversia en cuanto a la
definición, la importancia y el manejo de la hipoglucemia neonatal. Paradójicamente, los
adelantos tecnológicos en la vigilancia de la glucosa a la cabecera del paciente en lugar de aliviar
el problema lo han agravado al facilitar el tamizaje en una entidad clínica mal caracterizada.

1.1 Características de la hipoglucemia

La vulnerabilidad de los lactantes prematuros y de las madres diabéticas a la

hipoglucemia se reconoció a principios de la historia de la neonatología (por ej., 2, 3, 4, 5). El
carácter transitorio de la hipoglucemia y la infrecuencia evidente de manifestaciones clínicas
hicieron que muchos supusieran que las concentraciones bajas de glucosa sanguínea entre estos
grupos eran inocuas y “fisiológicas”, en contraposición a la hipoglucemia causada por
enfermedades metabólicas y endocrinas. Sin embargo, en 1959 Cornblath et al. (6) describieron a
ocho lactantes de 2 días de edad, nacidos de madres con toxemia preeclámptica, que presentaban
síntomas (apnea, cianosis, coma y convulsiones) junto con concentraciones reducidas de glucosa
sanguínea (1-24 mgdl) 11. Los autores describieron una respuesta clínica a una solución
glucosada administrada mediante venoclisis y pusieron de relieve la evolución de la
hipoglucemia: “desaparece espontáneamente pero es muy refractaria“. Le evolución de este
grupo pequeño de lactantes fue deficiente. Cinco de ellos eran normales en el momento del
seguimiento al cabo de un período de dos semanas a once meses pero uno murió y en dos de
ellos persistían las anormalidades neurológicas. Después se hicieron otras descripciones de las
secuelas neurológicas relacionadas con la hipoglucemia sintomática (es decir, la relacionada con
signos clínicos22 que desaparecen cuando aumenta la concentración de glucosa en la sangre) en
el recién nacido.

Surgieron inquietudes de que la hipoglucemia sin signos2 clínicos (hipoglucemia

asintomática) también pudiera tener secuelas en el desarrollo del sistema nervioso. Esto condujo
al intento de definir la hipoglucemia estadísticamente como la concentración de glucosa
sanguínea situada más de 2 desviaciones estándar por debajo de la media en poblaciones de
lactantes de término, sanos y de peso bajo al nacer. Esto, y la introducción a principios de los
años setenta de las mediciones de glucosa con tiras reactivas (por ej., Dextrostix TM ) para el
tamizaje a la cabecera de los recién nacidos en riesgo, condujo a la clasificación clínica de la
hipoglucemia neonatal (por ej. 7, 8). Gutberlet y Cornblath (8) calcularon la prevalencia de
hipoglucemia (definida como la concentración sérica de glucosa <30 mg100 ml) en 4,4 por 1000
nacidos vivos y 15,5 por 1000 lactantes de peso bajo al nacer. Lubchenco y Bard (9) calcularon
cifras mucho mayores: 11,4% de todos los ingresados a las salas de recién nacidos y 20,3% de
los prematuros o de peso bajo al nacer presentaron niveles de azúcar sanguíneo <30 mg100 ml
cuando se realizaba el tamizaje antes de alimentarlos a las 6 horas de nacidos.
 Obviamente, el cálculo de la frecuencia exacta de la hipoglucemia asintomática da por
sentado lo relativo a la definición numérica. Esto se aborda en la sección 4, pero cabe señalar
ahora que la hipoglucemia transitoria es un problema común que se observa en los países
industrializados y los menos desarrollados. En estos últimos se han realizado pocos estudios
formales. Sin embargo, Anderson et al. (10) observaron que 38% de los lactantes de término que
no presentaban complicaciones, nacidos en Katmandú (Nepal), tenían una concentración de
glucosa sanguínea de <2,6 mmoll en las primeras 50 horas de vida. Por lo tanto, la detección
fiable de la hipoglucemia y la institución de un tratamiento apropiado y sin riesgos, que no sea
nocivo para la lactancia materna, reviste importancia a nivel mundial.

1.2 Hipoglucemia ”sintomática“ y ”asintomática“

A pesar de la caracterización clínica de la hipoglucemia neonatal basada en la

concentración de glucosa sanguínea, se debatía si la hipoglucemia, en particular la que no
presentaba signos clínicos, solo se asociaba con secuelas en el desarrollo del sistema nervioso o
las causaba. Las secuelas neurológicas a largo plazo se observaron en 35% de los que tenían
hipoglucemia sintomática y en 20% de los que tenían hipoglucemia asintomática (11, 12);
aunque otros no pudieron encontrar ninguna relación (13).

En un gran estudio retrospectivo de casos y testigos, Koivisto (14) y colegas observaron

151 casos de hipoglucemia neonatal (definida como la concentración de glucosa sanguínea <30
mgdl) durante un período que duró hasta cuatro años. La serie de testigos constó de 56 recién
nacidos asintomáticos tratados al mismo tiempo que no presentaban hipoglucemia ni
enfermedades neonatales. En el 94% de los 66 sujetos con hipoglucemia asintomática y el 95%
de los testigos se observó un desarrollo normal en el seguimiento. Entre los 85 que habían
padecido hipoglucemia sintomática, solo 50% de los que presentaban convulsiones (8 lactantes)
y 88% de los que tenían síntomas no convulsivos presentaban un desarrollo normal. Por
consiguiente, en este estudio no se observó ninguna anormalidad importante en el desarrollo del
sistema nervioso en los lactantes con hipoglucemia asintomática. Los autores pusieron de relieve
la tendencia que tiene la hipoglucemia sintomática de presentarse más tarde que la asintomática
en la evolución clínica. Se sacaron conclusiones análogas en un estudio de seguimiento
recientemente publicado que se realizó en la India, de 107 casos de hipoglucemia neonatal
asintomática o sintomática (15).

Pildes et al. (16) examinaron el efecto del tratamiento en el pronóstico en un estudio

prospectivo de 39 casos. Se seleccionaron 41 testigos en la primera semana de vida, tratando de
equiparar en la mayor medida posible las características de sexo, peso, edad gestacional, grupo
étnico, modalidad de parto, condiciones al nacer, composición química sérica y fecha de
nacimiento. En el momento del seguimiento (entre 5 y 7 años de edad), solo en dos casos la
hipoglucemia ”adecuadamente tratada“ era el único factor asociado con secuelas neurológicas
que pudo determinarse. Lamentablemente, a pesar del arduo esfuerzo para aparear los casos y los
testigos prospectivamente, había una diferencia sorprendente en el número de lactantes pequeños
para la edad gestacional (72,2% de los casos, 28,8% de los testigos). Esto pone de manifiesto la
deficiencia del método de casos y testigos para estudiar si la hipoglucemia misma influye en el
resultado o si es solo un indicador aproximado de otros factores de riesgo. Sinclair (17) ha
señalado recientemente que todos los estudios realizados hasta la fecha han sido demasiado
imperfectos para demostrar una correlación definitiva entre la hipoglucemia y el resultado del
desarrollo. Parece probable que el único medio para estudiar adecuadamente este problema sería
un estudio aleatorizado de intervención.

1.3 Hipoglucemia neonatal: problemas actuales

La hipoglucemia sintomática se asocia con un riesgo de secuelas en el desarrollo del

sistema nervioso a largo plazo, pero no son sólidas las pruebas que demuestran una relación
causal. La controversia acerca de la importancia de la hipoglucemia asintomática persiste por
varias razones. En primer lugar, la glucosa es solo uno de los combustibles cerebrales y no
parece probable que los lactantes de término sanos capaces de iniciar una respuesta
contrarreguladora (sección 2) sufran secuelas si son asintomáticos. Un corolario es que los
lactantes de pretérmino y los pequeños para la edad gestacional (PEG) pueden estar en mayor
riesgo de sufrir secuelas (18) debido a la inmadurez metabólica (sección 2). Segundo, parece
probable que los lactantes que contraen hipoglucemia sintomática sean hipoglucémicos pero
asintomáticos en un estadio anterior de su evolución clínica. Por consiguiente, la clasificación
rigurosa y dicotómica de la hipoglucemia sintomática y asintomática es filosóficamente difícil.

2. HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y ADAPTACIÓN

METABÓLICA AL NACER

2.1 El ambiente fetal nutricional y metabólico

La glucosa, los aminoácidos y el lactato son los principales sustratos de energía durante
la vida fetal, y la glucosa satisface aproximadamente la mitad de la necesidad energética total. La
glucosa atraviesa la placenta por difusión facilitada por un gradiente de
concentración entre el plasma materno y el fetal, y las concentraciones de glucosa en el plasma
fetal equivalen a 70-80% de las del plasma venoso materno. El consumo neto de glucosa fetal
depende en gran medida de la concentración de glucosa sanguínea materna y del gradiente de
concentración placentaria, pero por término medio es de aproximadamente 7 g por kg de peso
fetal por día (5 (mgkg)min), cifra que es casi equivalente a la tasa de producción de glucosa
endógena después del nacimiento. Los sistemas enzimáticos que participan en la
gluconeogénesis y la glucogenólisis están presentes en el hígado fetal, pero permanecen
inactivos a menos que los active el ayuno materno extremo. Peso por peso, el hígado fetal
contiene cerca de tres veces más glucógeno que el hígado adulto y las reservas de glucógeno
hepático al nacer constituyen aproximadamente el 1% de las reservas de energía de la criatura al
nacer.

La tasa de transporte de ácidos grasos placentarios varía entre las especies en proporción
a la adiposidad del recién nacido. Se cree que la oxidación de grasas es cuantitativamente menos
importante que la oxidación de aminoácidos y glucosa, y las tasas de producción de cuerpos
cetónicos son bajas durante la vida fetal (19). El medio endocrino fetal está dominado por la
insulina. La insulina no atraviesa la placenta y la secreción fetal se ve influida por las
concentraciones de glucosa y aminoácidos en el plasma fetal. Por consiguiente, el eje de insulina
fetal es independiente del eje de insulina de la madre. Las células beta del páncreas fetal se
vuelven sensibles a la glucosa en etapa relativamente avanzada de la gestación y la masa de
células beta aumenta notablemente en el último trimestre del embarazo. Se ha sugerido que este
puede ser un período crucial del desarrollo en el que la disponibilidad de sustratos programa
irreversiblemente el desarrollo de los islotes pancreáticos, lo cual influye en la respuesta
metabólica a la glucosa en etapa posterior de la vida y predispone a ciertas características de
enfermedades en la edad adulta (20). La insulina promueve el anabolismo en el feto al estimular
la captación de glucosa en los músculos y el tejido adiposo (cuadro 1). Por lo tanto, el último
trimestre del embarazo es un período de crecimiento fetal rápido, en particular de depósito de
grasa en el tejido adiposo. De esta forma, se establecen reservas energéticas en preparación para
el nacimiento.

Cuadro 1
Efectos metabólicos de la insulina
(+ indica estímulo, - indica inhibición)
Captación de glucosa en los músculos +
Captación de glucosa en el tejido adiposo +
Liberación de aminoácidos del músculo -
Liberación de ácidos grasos del tejido adiposo -
Gluconeogénesis -
Cetogénesis -

2.2 Regulación de la concentración de glucosa sanguínea después del

nacimiento

Normalmente, la concentración de glucosa sanguínea se regula dentro de un intervalo

mucho menor que otros combustibles metabólicos, y varía solo en un factor de 2 a 3. En cambio,
las concentraciones de cuerpos cetónicos y de ácidos grasos no esterificados pueden variar en un
factor de diez a cien en diferentes condiciones fisiológicas. Este control estricto de la
concentración de glucosa sanguínea durante el estado posterior a una comida (o posprandial) y el
estado de ayuno (o posabsortivo) se realiza al equilibrar el uso de glucosa en los tejidos con la
producción de glucosa endógena. El hígado es el principal sitio de producción de glucosa
endógena; aunque, después del ayuno prolongado, hasta el 10% de la glucosa circulante puede
originarse en el riñón. La glucosa se produce mediante la degradación de glucógeno
(glucogenólisis) o se sintetiza a partir de glicerol, lactato, piruvato y los precursores de
aminoácidos glucogénicos, de los cuales la alanina es cuantitativamente la más importante. El
término general usado para describir los procesos mediante los cuales el cuerpo pone la glucosa a
disposición en el estado de ayuno es contrarregulación.

2.2.1 Metabolismo del glucógeno. El glucógeno puede ser sintetizado directamente a partir de
la glucosa o indirectamente a partir de otros precursores como el lactato, el piruvato y el glicerol.
El equilibrio entre la síntesis y la degradación de glucógeno está determinado por las actividades
relativas de la sintasa de glucógeno y la fosforilasa, respectivamente. Una cinasa proteínica,
activada por mayores concentraciones de cAMP en los hepatocitos, activa simultáneamente la
fosforilasa hepática y desactiva la sintasa de glucógeno. Por lo tanto, el aumento de los niveles
de cAMP en los hepatocitos estimula la degradación del glucógeno; la reducción estimula la
síntesis de glucógeno.

Los cambios en los niveles de cAMP en los hepatocitos son efectuados por las hormonas
que regulan el metabolismo de la glucosa. Estas pertenecen a dos grupos: insulina y las
denominadas hormonas contrarreguladoras (cuadros 1 y 2).

Cuadro 2
Hormonas contrarreguladoras
Glucagon
Catecolaminas
Cortisol
Hormona del crecimiento

La insulina se secreta en respuesta a un aumento de las concentraciones de glucosa

sanguínea. Los niveles de cAMP en los hepatocitos se reducen en presencia de insulina, con lo
cual se estimula la síntesis de glucógeno. Las principales hormonas contrarreguladoras son el
glucagon y la adrenalina. Ambos hacen aumentar los niveles de cAMP en los hepatocitos y
facilitan la degradación de glucógeno. La adrenalina también promueve la liberación de sustratos
glucogénicos (lactato y alanina) de los tejidos periféricos mediante el estímulo de los receptores
periféricos beta.

2.2.2 Gluconeogénesis. La glucosa se sintetiza a partir del lactato o del piruvato (que se
derivan en parte de la alanina) esencialmente mediante el proceso opuesto al de la vía glucolítica.
Ciertos pasos reguladores están sujetos a la activación e inhibición endocrina o del sustrato.
Estos son: deshidrogenasa de piruvato, carboxilasa de piruvato, carboxicinasa de
fosfoenolpiruvato (PEPCK), cinasa de piruvato y fructosa-1,6-bifosfatasa. Los detalles precisos
de la activación o inhibición en cada uno de estos pasos son complicados (consúltese la
referencia 21), pero para los fines del presente análisis basta con señalar que el efecto general de
la insulina consiste en inhibir la gluconeogénesis, mientras que el glucagon la activa
directamente. Aparte de la razón insulinaglucagon, la acumulación intracelular de precursores
(por ej., piruvato), la concentración de acetil-CoA y la razón NADHNAD+ ejercen influencias
reguladoras. Las grasas y los ácidos grasos en sí no se convierten en glucosa. Sin embargo, la
oxidación de las grasas promueve la gluconeogénesis al hacer aumentar la concentración de
acetil-CoA intracelular y la razón NADHNAD+ . La adrenalina estimula indirectamente la
gluconeogénesis mediante la movilización periférica estimulante de los ácidos grasos no
esterificados del tejido adiposo y su oxidación posterior en el hígado. Las concentraciones de
adrenalina plasmática inmediatamente después del nacimiento son más elevadas que en cualquier
otro momento de la vida, lo cual es prueba inductiva de la función clave que desempeña esta
hormona en la adaptación metabólica y cardiorrespiratoria perinatal.

2.2.3 Utilización periférica de la glucosa. La mayoría de los tejidos, incluido el cerebro, captan
la glucosa en proporción al gradiente de concentración entre el interior y el exterior de la
membrana celular; pero en los músculos, el tejido adiposo y el hígado el proceso es sensible a la
insulina. La glucosa intracelular se fosforila a glucosa-6-fosfato (G6P) mediante la acción de la
hexocinasa. Cuando las células oxidan las grasas, las concentraciones citoplasmáticas de
glucosa-6-fosfato (G6P) aumentan, con lo cual se inhibe la hexocinasa y se reduce la capacidad
celular de ”atrapar“ la glucosa mediante la fosforilación. Por lo tanto, el suministro de grasas
reduce la captación de glucosa en las células y favorece la gluconeogénesis en el hígado.

2.2.4 Recambio de la glucosa: el equilibrio entre producción y utilización. En años recientes

ha sido posible medir las tasas de producción de glucosa en los recién nacidos mediante isótopos
estables (no radiactivos) de glucosa marcada con deuterio (2 H) o 13 C (6,62 H2 glucosa, 1-13 C
glucosa y U-13 C glucosa). Los experimentos en los que se usan trazadores con 2 H arrojan
cálculos de la producción de glucosa que son aproximadamente 15% superiores a los obtenidos
mediante trazadores con 13 C, puesto que parte del 13 C se recicla mediante el ciclo de Cori. Con
6,62 H2 glucosa, Bier et al. (22) calcularon la tasa de producción de glucosa en los lactantes de
más de 1 día de nacidos en 4,3-8,5 (mgkg)min. En cambio, Kalhan et al. (23) obtuvieron una
cifra de 3,8-4,9 (mgkg)min con 1-13 C glucosa en lactantes de 2 horas de nacidos.
Indudablemente, la gluconeogénesis se puede demostrar en el segundo día de vida en los recién
nacidos de término sanos. Denne y Kalhan (24) usaron D-[U-13 C]-glucosa para medir las tasas
de producción de glucosa en el segundo día de vida en lactantes que no habían comido durante 9
horas. Calcularon la proporción de glucosa sintetizada a partir de glucosa reciclada (medida a
partir de enriquecimiento con 13 C-1) en aproximadamente 36% ó 1,870,74 (mgkg)min de la tasa
total de producción de glucosa de 5,020,41 (mgkg)min.

Otros estudios posteriores, en los que se usó 6,62 H2 glucosa, observaron tasas de
producción de glucosa equivalentes en lactantes con peso apropiado para la edad gestacional
(AEG) de pretérmino y de término (media DE: 3,50,4 (mgkg)min y 3,50,3 (mgkg)min
respectivamente). En el mismo experimento, los lactantes pequeños para la edad gestacional
(PEG) registraron tasas mayores de producción de glucosa (4,31,0 (mgkg)min). Se ha sugerido
que esto refleja un coeficiente mayor entre el cerebro y la masa corporal de los bebés PEG (25) y
que las necesidades de glucosa se correlacionan más estrechamente con el cerebro que con el
peso corporal (22).

La venoclisis de solución glucosada en los adultos inhibe la producción de glucosa

endógena mediante el efecto directo de la concentración de glucosa y mediante el estímulo de la
secreción de insulina (véase la sección 2.2.2). El mismo fenómeno se ha observado en los recién
nacidos normales aunque el grado de inhibición es muy variable y menos marcado en los
lactantes enfermos y estresados, en particular los que son muy prematuros (26, 27). Esto
probablemente demuestra la expresión variable de la respuesta contrarreguladora en los recién
nacidos hipoglucémicos y estresados.

2.2.5 Resumen. El control endocrino continuo de la concentración de glucosa sanguínea se

logra mediante los efectos opuestos de la insulina y el glucagon. La adrenalina ”impulsa“ la
respuesta contrarreguladora durante el estrés. Otras hormonas actúan permisivamente; el cortisol
ejerce poco efecto, a corto plazo y directo en las concentraciones de glucosa sanguínea pero el
efecto del glucagon se reduce cuando hay deficiencia de cortisol. Las concentraciones de sustrato
influyen directamente en la tasa de la gluconeogénesis. La administración de glucosa inhibe la
gluconeogénesis mientras que el lactato, el piruvato y los aminoácidos glucogénicos la activan.
La mayor oxidación de ácidos grasos no esterificados facilita la gluconeogénesis indirectamente
en el hígado al hacer aumentar las concentraciones de acetil-CoA y de NADH. También reduce
las necesidades periféricas de glucosa.

2.3 Procesos metabólicos al nacer: función de la insulina y de los sustratos

distintos de la glucosa

Insulina. Al nacer, la criatura debe cambiar bruscamente de un estado de captación neta

de glucosa y de síntesis de glucógeno a la de producción independiente de glucosa. El
mantenimiento de la normoglucemia depende de reservas suficientes de glucógeno, de la
maduración de las vías glucogenolíticas y gluconeogénicas, y de una respuesta endocrina
integrada. Los procesos endocrinos que se cree que desencadenan la liberación de glucosa y la
movilización de las grasas a partir de las reservas periféricas son el aumento de la secreción de
adrenalina y una rápida disminución de la razón insulinaglucagon durante las primeras horas de
vida, que se atribuyen a una disminución de la concentración de insulina plasmática y un
aumento de la concentración de glucagon (28). Todavía se debate si la concentración de insulina
realmente baja. Hawdon et al. (29) no pudieron confirmarlo en un estudio transversal de recién
nacidos de término y de pretérmino sanos con peso apropiado para la edad gestacional. Un
problema metodológico es la reacción cruzada entre la insulina, la proinsulina y otros
propéptidos en las técnicas radioinmunológicas. Mediante pruebas sumamente específicas
Hawdon et al. (30) observaron que la razón insulinaglucosa sigue siendo alta en los lactantes de
pretérmino sanos, mientras que la proinsulina y la proinsulina de 32-33 fragmentos representan
34-70% de la concentración total de insulinapropéptido de insulina. Hasta la fecha, no se han
estudiado lactantes de término sanos. Todavía queda mucho por aprender en cuanto a la
maduración de la insulina y la secreción de propéptido de insulina en el período neonatal y su
importancia en la regulación metabólica.

Sustratos metabólicos. Los datos relativos a las concentraciones de sustratos metabólicos

durante la adaptación posnatal temprana del recién nacido humano son relativamente pocos y
muchos de ellos datan de la época en que se acostumbraba a no alimentar al recién nacido y la
alimentación (generalmente con leche maternizada) se posponía durante horas o días después del
nacimiento (31, 32, 33, 34, 35). Las observaciones principales de estos estudios fueron, en
primer lugar, que la concentración de glucosa sanguínea disminuye conforme a la duración del
ayuno y, segundo, que las concentraciones de otros sustratos metabólicos (ácidos grasos libres,
cuerpos cetónicos y glicerol) aumentan a medida que baja la concentración de glucosa sanguínea.

Por ejemplo, Beard et al. (31) asignaron alternativamente lactantes de término y de

pretérmino a un grupo de ”alimentación temprana“ (alimentados con leche maternizada a partir
de las 6 horas de edad) y a un grupo de ayuno de 72 horas. La concentración de glucosa
sanguínea media a las 72 horas fue de 40 mgdl (2,2 mmoll) en los lactantes de término que
habían ayunado, comparada con 68 mgdl (3,8 mmoll) en el grupo que había recibido
“alimentación temprana”. El 58% de los lactantes prematuros que habían ayunado tuvieron una
concentración de glucosa sanguínea <25 mgdl (1,4 mmoll) a las 72 horas de edad, comparada
con solo 4% (1 lactante) en el grupo que recibió alimentación temprana. No se observó ninguna
complicación. El grupo que había ayunado también registró un pequeño aumento de la
concentración de glucosa sanguínea tras la inyección de glucagon y adrenalina, lo cual indicaba
una reducción relativa de sus reservas de glucógeno. Sin embargo, las concentraciones de ácidos
grasos libres aumentaron en los lactantes que habían ayunado y más del 50% de los lactantes
prematuros sanos que habían ayunado presentaron cetonuria a las 48-72 horas de edad. Del
mismo modo, Persson y Gentz (33) observaron aumentos de las concentraciones de ácidos grasos
libres, glicerol y cuerpos cetónicos entre los lactantes de término que habían ayunado. Los
valores más elevados se observaron en los bebés que tenían las concentraciones más bajas de
glucosa sanguínea. No obstante, los aumentos de la concentración de los precursores
glucogénicos (alanina y lactato) y las concentraciones de cuerpos cetónicos debidas al ayuno en
esta etapa de la vida son más reducidos que los observados en los niños mayores que tienen bajas
concentraciones de glucosa análogas (34, 35). Además, es importante recalcar que los bebés
”prematuros“ de hace treinta años tal vez eran más maduros como grupo que los lactantes de
pretérmino actuales, cuya capacidad de adaptación puede estar incluso menos desarrollada.

Más recientemente, Hawdon et al. (36) realizaron un estudio transversal de la

concentración de glucosa de sangre entera entre 156 bebés de término sanos. Este trabajo es
importante por muchas razones. Primero, los lactantes fueron alimentados a libre demanda.
Segundo, se estudiaron bebés amamantados (46% de la muestra). Tercero, se midieron sustratos
metabólicos distintos de la glucosa (glicerol, lactato, piruvato, alanina, ácidos grasos no
esterificados, cuerpos cetónicos). Por último, los lactantes se estudiaron a lo largo de la primera
semana y no solo entre las primeras ocho horas (34) y los tres primeros días (31, 35). Se
demostró de manera fehaciente que aunque los bebés de término amamantados sanos tenían
concentraciones de glucosa sanguínea significativamente inferiores a las de los bebés que habían
sido alimentados con biberón (media en los amamantados: 3,6 mmoll, intervalo: 1,5-5,3 mmoll;
media en los alimentados con biberón: 4,0 mmoll, intervalo: 2,5-6,2 mmoll), respondieron
aumentando las concentraciones de cuerpos cetónicos. Se registró una correlación negativa
estadísticamente significativa entre el logaritmo de la concentración de cuerpos cetónicos y de
glucosa sanguínea a los 2-3 días de edad, pero no en las primeras 24 horas ni después de 3 días.
Lucas et al. (37) también observaron que los bebés amamantados tenían concentraciones de
cuerpos cetónicos significativamente mayores que los bebés alimentados con leche maternizada
que habían sido estudiados en el sexto día de vida.

En resumen, la concentración de glucosa sanguínea disminuye en los bebés que no se

alimentan. Pero los bebés de término sanos con peso apropiado para la edad gestacional (AEG)
responden movilizando los sustratos metabólicos alternativos (ácidos grasos libres y cuerpos
cetónicos). Como grupo, los bebés amamantados tienen concentraciones de glucosa sanguínea
inferiores (lo cual se denomina más adelante ”hipoglucemia producida al mamar“) y niveles de
cuerpos cetónicos mayores que los bebés que son alimentados con biberón. No está claro si esto
refleja un estímulo especial de la cetogénesis (por ej., por la grasa de la leche materna u otro
componente lácteo), o si es sencillamente resultado de las diferencias en las concentraciones de
glucosa sanguínea y los incrementos posprandiales de la concentración de insulina plasmática.

2.4 Homeostasis anormal de la glucosa

2.4.1 Bebés de pretérmino. Se ha reconocido durante muchos años que las concentraciones de
glucosa sanguínea de los lactantes de pretérmino tienden a ser inferiores a las de los lactantes de
término. Esto se consideraba un estado “fisiológico”, aunque no se ha comprobado que los
lactantes de pretérmino sean más resistentes a los efectos de la hipoglucemia que los de término.
 Las razones de la propensión del lactante de pretérmino a contraer hipoglucemia son
muchas. En primer lugar, las reservas de energía al nacer, tanto de glucógeno hepático como de
grasas, son sumamente reducidas. Las diferencias en el contenido de grasas son particularmente
importantes; las grasas representan solo 2% del peso corporal a las 28 semanas de gestación pero
casi 16% al término del embarazo. Aunque las grasas en sí no se pueden convertir en glucosa, su
movilización y oxidación reduce la captación y la oxidación de la glucosa (sección 2.2.3).

En segundo lugar, resultados recientes indican que los lactantes de pretérmino presentan
concentraciones de insulina plasmática superiores a las de los lactantes de término cuando se
relacionan con la concentración de glucosa plasmática. Al parecer, la razón insulinaglucosa
elevada y la inmadurez relativa de la cetogénesis persisten durante algunos meses después del
nacimiento (38). Este fenómeno no ha sido explicado, aunque es posible que la mayor ingesta
proteínica de los lactantes de pretérmino, necesaria para responder a su potencial de crecimiento
más rápido, sea un estímulo insulinógeno. Se ha sabido durante años que la secreción de insulina
en los lactantes de término (como lo indica la excreción de péptido C) se modifica mediante la
ingesta proteínica alimentaria y se relaciona con la razón valinaglicina plasmática (39).

Tercero, es probable que las vías gluconeogénicas sean menos maduras que en los
lactantes de término. Por ejemplo, la expresión de glucosa-6-fosfatasa en los microsomas era
reducida en las muestras de necropsia hepática obtenidas de lactantes de pretérmino de hasta 1
año de edad y entre 24-36 semanas de gestación al nacer. Esta enzima cataliza el paso final de la
glucogenólisis y de la gluconeogénesis (40).

Dado el mayor riesgo de hipoglucemia asociada con el nacimiento de pretérmino, algunas

investigaciones recientes se han centrado en la eficacia de la respuesta contrarreguladora.
Hawdon et al. (36) estudiaron a 62 bebés de pretérmino clínicamente estables (media de
gestación: 31 semanas, intervalo: 25-36 semanas; media de peso al nacer: 1760 g, intervalo: 830-
3203 g). Las concentraciones de ácidos grasos no esterificados y cuerpos cetónicos de los
lactantes de pretérmino eran significativamente inferiores a las de los lactantes de término.
Además, los lactantes de pretérmino que tenían concentraciones de glucosa sanguínea bajas no
presentaban concentraciones mayores de cuerpos cetónicos como se observó en los lactantes
nacidos a término. El intervalo de edad gestacional en este estudio es notable. A las 36 semanas
de gestación se observó un aumento considerable del potencial cetogénico, pero este estudio de
observación transversal no pone de manifiesto si esto es un suceso relacionado con el desarrollo,
o si refleja sencillamente las diferencias en el manejo clínico de los bebés <36 semanas de
gestación. Recuérdese (véase la sección 2.3) que Beard et al. (31) observaron cetonuria en más
de 50% de lactantes prematuros después de un ayuno prolongado (48-72 horas). Sin embargo, no
se midieron las concentraciones de cetona sanguínea.

En resumen, los lactantes de pretérmino presentan una mayor incidencia de hipoglucemia

y una capacidad reducida de movilizar los combustibles metabólicos alternativos. Por lo que se
refiere al manejo de la lactancia materna en los lactantes de leve pretérmino (32-36 semanas de
gestación), se requieren más datos sobre la maduración de la respuesta contrarreguladora para
evitar una intervención excesiva.
2.4.2 Lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG). Desde hace mucho tiempo se ha
reconocido que este grupo corre un riesgo mayor de contraer hipoglucemia neonatal (6). Más
recientemente se ha detectado hipoglucemia durante la vida fetal en los lactantes pequeños para
la edad gestacional al nacer. Entre los factores que pueden explicar esto figura una alta razón
cerebromasa corporal (con el aumento correspondiente de consumo de glucosa), reservas de
grasas reducidas, fracaso de la contrarregulación (incluida la maduración retardada de la
gluconeogénesis) e hiperinsulinismo.

Kalhan et al. (25) observaron que los lactantes PEG en estado basal (ayuno) en el primer
día de vida presentaban tasas significativamente mayores de producción de glucosa endógena
(4,250,98 (mgkg)min) que los lactantes con peso apropiado para la edad gestacional (AEG)
(3,530,32 (mgkg)min; p <0,03). Se sugirió que ello reflejaba el mayor peso cerebral de los
lactantes PEG comparado con el de los lactantes AEG. Varios estudios han revelado que los
lactantes PEG, cuando se comparan con los lactantes AEG, presentan concentraciones
plasmáticas elevadas de sustratos glucogénicos (41, 42, 43, 44). Entre los sustratos glucogénicos,
las concentraciones de alanina y lactato en particular habían aumentado. Cuando se administra
alanina por venoclisis a lactantes PEG, esta desaparece más lentamente que en los recién nacidos
de término normales y AEG (44), y tiene menos efecto en las concentraciones de glucosa
sanguínea (45). Estos cambios se manifiestan más en las primeras horas de vida, y se ha sugerido
que reflejan un retraso en la maduración de las vías glucogénicas, en particular la inducción de la
carboxicinasa de fosfoenolpiruvato (PEPCK) (43). Hawdon y Ward Platt (46), en un estudio
longitudinal de 33 lactantes PEG realizado durante la primera semana posnatal, observaron que
los altos niveles sanguíneos de lactato y otros sustratos gluconeogénicos totales persistían hasta
el cuarto día posnatal en los lactantes PEG de pretérmino pero que disminuían en las primeras 24
horas en los lactantes PEG de término y luego se situaban en un nivel inferior al de los lactantes
AEG. Esto parece compatible con la hipótesis de que las concentraciones elevadas de sustratos
gluconeogénicos reflejan una maduración retardada de las vías gluconeogénicas en los lactantes
PEG, en particular en los de pretérmino.

Al nacer, las concentraciones de cuerpos cetónicos de los lactantes PEG y AEG no

parecen diferir; aunque a las 24 horas de edad (43), y a lo largo de la primera semana posnatal
(46) las concentraciones de cuerpos cetónicos en los lactantes de término y de pretérmino PEG
siguen siendo bajas comparadas con las observadas en los lactantes AEG en concentraciones
equivalentes de glucosa sanguínea. Puede debatirse si ello refleja la incapacidad del lactante PEG
de iniciar una respuesta cetogénica, o simplemente una atención más fuerte al manejo nutricional
y a la prevención de hipoglucemia entre los lactantes estudiados. En los estudios de Hawdon y
Ward Platt (46) menos lactantes PEG que AEG tenían una concentración de glucosa sanguínea
<3 mmoll.

Hay algunas pruebas obtenidas con el método de Doppler de que en los lactantes PEG
con adaptación metabólica anormal las velocidades de flujo en la telediástole (VFT) en la arteria
umbilical son anormales. Hawdon et al. (47) observaron que un grupo de 11 fetos sin VFT
presentaba menos concentraciones de glucosa sanguínea y de ácidos grasos libres en las seis
primeras horas de vida que un grupo de 14 lactantes PEG testigos con VFT normales. En este
estudio pequeño, el grupo sin VFT tenía un peso al nacer medio inferior (1525 g, intervalo: 668-
2020 g, frente a 1903 g, intervalo: 859-2296 g), aunque la diferencia no tuvo significación
estadística (p = 0,065).

Varios autores también han estudiado la adaptación endocrina en los bebés PEG. La
mayoría de ellos no han presentado ninguna diferencia entre los lactantes AEG y PEG en las
concentraciones de insulina y de glucagon, aunque el intervalo observado en ambas poblaciones
es amplio. Sin embargo, algunos bebés PEG parecen tener concentraciones elevadas de insulina
plasmática y necesidades elevadas de glucosa, lo cual es compatible con hiperinsulinismo (48,
49, 50). Un estudio prospectivo de lactantes PEG internados en una sola unidad de neonatología
durante más de un año reveló que 10 de 27 se volvieron hipoglucémicos y que la mitad de ellos
presentó una concentración de insulina plasmática inapropiadamente alta en el momento en que
ocurrió la hipoglucemia (50). Aunque la prueba usada no distinguió entre la insulina y sus
propéptidos, y por lo tanto puede haber sobreestimado la concentración “verdadera” de insulina
(30), las concentraciones plasmáticas bajas de ácidos grasos libres y las necesidades de glucosa
altas (que excedían 10 (mgkg)min en dos lactantes) constituían prueba fisiológica de
hiperinsulinismo.

Algunos de los bebés también presentaron concentraciones bajas de glucagon plasmático,

lo cual planteaba la posibilidad de que la falta de aumento del glucagon después del nacimiento
representa una función tan importante en la causa de la hipoglucemia en los lactantes PEG como
el hiperinsulinismo (51). Mestyan et al. (52) estudiaron esta posibilidad mediante el gota a gota
de glucagon en lactantes PEG normoglucémicos e hipoglucémicos. Solo el grupo de
normoglucémicos respondió presentando una reducción de la concentración de aminoácidos
glucogénicos. Se señaló que los lactantes PEG tal vez presenten resistencia al glucagon (véase la
sección 7.3.1).

2.4.3 Hipoglucemia por estrés. La hipoglucemia puede presentarse en varios trastornos

neonatales asociados con estrés intenso. Los más comunes son la septicemia y la asfixia
perinatal, pero también se observa en la cardiopatía congénita (insuficiencia cardíaca y
cardiopatía cianótica grave) y en la lesión neonatal por frío con necrosis grasa.

Aunque la respuesta de las catecolaminas al estrés es una característica crucial de la

contrarregulación, la insuficiencia circulatoria periférica que ocurre en la septicemia y la asfixia
puede producir una movilización reducida del sustrato de la periferia y la acumulación de lactato
en presencia de glucólisis anaerobia. Esto conduce al agotamiento del glucógeno hepático y la
capacidad reducida de gluconeogénesis, que puede complicarse con daño hepático anóxico. En
estas circunstancias también pueden presentarse hiperinsulinismo y una mayor sensibilidad a la
insulina.

2.4.4 Hiperinsulinismo transitorio. La hipoglucemia asociada con hiperinsulinismo transitorio

se ve más comúnmente en lactantes nacidos de madres diabéticas. También se observa en
lactantes que padecen eritroblastosis fetal. Los factores yatrogénicos, como el uso de venoclisis
de solución glucosada durante el trabajo de parto y la administración de simpatomiméticos beta a
la madre, pueden producir hiperglucemia materna e hiperinsulinismo fetal asociado. Menos
comúnmente, el hiperinsulinismo se asocia con el infrecuente síndrome de Beckwith-
Wiedemann o puede ser idiopático.
 El lactante macrosómico nacido de madre diabética (LMD) tiene un habitus
característico. Mientras que en el lactante que sencillamente es grande para la fecha calculada
hay aumentos proporcionales del tamaño cerebral y del perímetro abdominal, en el LMD
macrosómico hay aumento de la masa muscular, adiposa y hepática, tal como podría predecirse
basándose en los efectos de la insulina conocidos (cuadro 1). Por lo tanto, en la vida fetal, el
LMD presenta un aumento de la razón perímetro abdominalperímetro cefálico (53). Durante
muchos años, el hiperinsulinismo fetal se ha imputado a la hiperglucemia materna seguida por la
fetal (54). Más recientemente se ha propuesto que otros factores, en especial las concentraciones
de aminoácidos, deben operar puesto que el tejido pancreático humano de mediados de trimestre
presenta poca respuesta insulínica a la concentración de glucosa in vitro (55). El riesgo de
hipoglucemia en el período neonatal (56) se puede reducir mediante la vigilancia cuidadosa de la
concentración de glucosa sanguínea materna durante el embarazo, pero es incluso mayor en los
LMD de peso apropiado para la edad gestacional que en la población neonatal normal. El
hiperinsulinismo produce concentraciones reducidas de ácidos grasos libres y de cuerpos
cetónicos asociadas con hipoglucemia, lo cual indica una mayor tasa de captación de glucosa y
una tasa reducida de producción de glucosa (57). Parece que el hiperinsulinismo va acompañado
de un pequeño aumento posnatal del glucagon (58).

Algunos aspectos del manejo obstétrico pueden causar hiperinsulinismo transitorio e

hipoglucemia en lactantes que, por lo demás, son normales. Lucas et al. (59) observaron que la
venoclisis de >10 gh de solución glucosada durante el trabajo de parto se asoció con un aumento
significativo de la concentración de insulina en la sangre del cordón umbilical. DiGiacomo y
Hay (60) examinaron ensayos aleatorizados posteriores que estudiaban el efecto en las
concentraciones de glucosa sanguínea y la incidencia de hipoglucemia en el recién nacido.
Cuando las madres recibieron >25 gh de solución glucosada por venoclisis en las 2 horas antes
del parto se produjo un aumento de 17% de la media (IC de 95%: 5-30) en la incidencia de
hipoglucemia (glucosa sanguínea <2,2 mmoll). La media de la glucosa sanguínea del bebé
observada a las 2 horas de nacido fue de 0,8 mmoll (IC de 95%: 0,5-1,1), inferior a la de los
bebés nacidos de madres que no habían recibido solución glucosada. La diferencia a 1 hora de
edad no fue estadísticamente significativa. Las diferencias más pequeñas en las concentraciones
de glucosa sanguínea a las 2 horas también eran evidentes en el bebé, incluso cuando se habían
administrado por venoclisis de <25 gh de solución glucosada (media: 0,4 mmoll, IC de 95%: 0-
0,8), aunque la incidencia de la hipoglucemia no fue significativamente diferente (media de la
razón de posibilidades [odds ratio]: 2,6; IC de 95%: 0,61-11,34).

La administración oral prolongada (61) y la intravenosa a corto plazo de agonistas beta

(62) empleada para inhibir el trabajo de parto de pretérmino se ha asociado con mayores
concentraciones de insulina en la sangre del cordón umbilical. Esto puede ser resultado del paso
transplacentario del medicamento y de la presencia de hiperglucemia en la madre (63). Epstein et
al. (61) observaron una hipoglucemia transitoria en el bebé, pero Jouppila et al. (64) observaron
un aumento de la concentración de glucosa sanguínea del bebé cuando se administraba fenoterol
brevemente para inhibir las contracciones uterinas antes de la operación cesárea.
2.4.5 Hiperinsulinismo persistente, trastornos endocrinos y errores congénitos del
metabolismo. La hipoglucemia neonatal que persiste o reaparece después de los primeros días de
vida debe plantear la posibilidad de diagnóstico de un trastorno endocrino o error congénito del
metabolismo (cuadro 3).

Entre los trastornos endocrinos más comunes figuran la insuficiencia suprarrenal, el

hipopituitarismo y el “síndrome de disregulación de las células beta” (nesidioblastosis). Los dos
primeros pueden asociarse con anormalidades de los genitales externos. La displasia septo-óptica
también puede asociarse con el hipopituitarismo. Los lactantes con hiperinsulinismo orgánico
tienen un habitus que se asemeja al de los LMD en ausencia de características de la diabetes
mellitus gestacional en la madre. Los lactantes con deficiencia de glucagon congénita o adquirida
también presentan hipoglucemia intensa y prolongada (65, 66, 67), lo cual ilustra claramente la
importancia que reviste esta hormona en la adaptación perinatal.

Los errores congénitos del metabolismo que pueden presentarse como hipoglucemia en el
período neonatal incluyen enfermedades glucogénicas, defectos de la oxidación beta (aciduria
dicarboxílica), defectos de la gluconeogénesis (por ej., carencia de fructosa-1,6-difosfatasa) y
algunos defectos del metabolismo de aminoácidos.

El diagnóstico y tratamiento de esos trastornos están fuera del ámbito de este trabajo y,
por consiguiente, se remite al lector a los artículos de revisión recientes (68, 69, 70, 71).
 Cuadro 3
Causas de hipoglucemia neonatal recurrente y persistente
(71)

Deficiencia endocrina
Hipopituitarismo
Carencia de la hormona del crecimiento
Carencia de glucagon
Carencia de cortisol o insensibilidad a la
ACTH

Hiperinsulinismo
Síndrome de Wiedemann-Beckwith
Síndrome de disregulación de las células beta

Trastornos del metabolismo de carbohidratos

Enfermedades glucogénicas tipo I
Intolerancia a la fructosa
Galactosemia
Carencia de sintasa de glucógeno
Carencia de fructosa-1,6-difosfatasa

Trastornos del metabolismo de aminoácidos

Enfermedad de la orina con olor a miel de arce
Acidemia propiónica
Acidemia metilmalónica
Tirosinemia
Carencia de liasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA

Trastornos del metabolismo de ácidos grasos

Carencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena mediana
Carencia de deshidrogenasa de acil-CoA de cadena larga
3. EFECTOS DE LA HIPOGLUCEMIA EN EL SISTEMA NERVIOSO
CENTRAL
A pesar de la falta de pruebas clínicas en lactantes humanos de que la hipoglucemia es la
causa de las secuelas de la hipoglucemia sintomática (sección 1), los resultados de estudios
realizados en animales y de estudios post mortem en lactantes humanos indican que la
hipoglucemia intensa y prolongada puede correlacionarse con características neuroanatómicas
particulares de daño cerebral. En años recientes también se ha aprendido mucho acerca de los
mecanismos excitotóxicos que producen lesiones en la hipoglucemia.

3.1 Anatomía patológica del daño cerebral asociado con la hipoglucemia

La corteza cerebral, el hipocampo y el núcleo caudado son las regiones principalmente

afectadas por la hipoglucemia provocada experimentalmente, suficiente para crear un EEG
isoeléctrico. Esto es diferente de la distribución del daño hipóxicoisquémico; la fascia dentata
muy rara vez se ve afectada por la isquemia pero el daño que ocurre en la hipoglucemia es
distintivo. El tallo encefálico y las estructuras de la fosa posterior se ven menos afectadas por la
hipoglucemia (revisado en las referencias 72, 73).

Ahora está claro que la muerte neuronal atribuible a la hipoglucemia no resulta

sencillamente del desgaste metabólico sino de un proceso excitotóxico activo. La microscopía
electrónica revela la lesión dendrítica (que no afecta a los axones) que caracteriza a este proceso.
Comprender el carácter de la lesión celular puede ser importante en la prevención del daño
cerebral hipoglucémico, pues se ha observado que el pretratamiento con medicamentos
antagonistas (en especial el maleato de dizocilpina) del n-metil-d-aspartato (NMDA) tiene un
efecto protector en los modelos de cultivos celulares y animales (revisado en las referencias 73,
74).

3.2 Defensas cerebrales en la hipoglucemia

Sustratos alternativos. La hipoglucemia reduce el consumo de glucosa cerebral en los

animales recién nacidos sin que ocurra una reducción equivalente del consumo de oxígeno
cerebral. Esto indica que se utilizan combustibles metabólicos alternativos. Los candidatos
principales son los cuerpos cetónicos y el lactato. El lactato revierte el estupor asociado con la
hipoglucemia provocada por la insulina en los ratones amamantados y en destete (75) y se ha
demostrado que sirve de combustible cerebral en otras especies de animales recién nacidos (76).
La hipoglucemia provocada por insulina (glucosa sanguínea <0,5 mmoll) en perros recién
nacidos se acompañó de una disminución de más de 50% en la tasa metabólica cerebral de
glucosa (TMCgluc ) y de un aumento superior a 15 veces la tasa metabólica cerebral de lactato
(TMClac ), que se convirtió en el combustible metabólico predominante en este estado
hipocetonémico (77). Estudios recientes realizados en humanos adultos hipoglucémicos y
diabéticos también han demostrado que el cerebro consume lactato (78). Se cree que la acidosis
láctica ejerce un efecto protector durante los episodios profundos y prolongados de hipoglucemia
observados en los lactantes que padecen enfermedad glucogénica tipo I (deficiencia de glucosa-
6-fosfatasa) (79).
 La capacidad del recién nacido de promover la cetogénesis ante la “hipoglucemia
producida al mamar ” se ha descrito anteriormente (sección 2.3). En los recién nacidos de
término aumenta rápidamente el flujo de los cuerpos cetónicos hasta alcanzar las tasas
observadas en los adultos, pero solo después de varios días de ayuno, pues el flujo (es decir, tasa
de recambio de cuerpos cetónicos) se correlaciona con la concentración de cuerpos cetónicos
plasmáticos (80). Además, las concentraciones de ácidos grasos libres, de glicerol (33) y de
cuerpos cetónicos (36) están inversamente relacionadas con la concentración de glucosa
sanguínea. Los resultados de extensos estudios realizados con especies animales (81, 82),
incluidos los primates (83), demuestran que los cuerpos cetónicos son sustratos importantes de
energía cerebral. Owen et al. (84) fueron los primeros en demostrar que el cerebro humano
consume cetonas. Cateterizaron los vasos cerebrales de tres adultos y observaron que los cuerpos
cetónicos se convirtieron en el combustible cerebral predominante tras ayuno prolongado (5-6
semanas). Otros estudios análogos con cateterismo realizados en lactantes (media de la edad: 5
meses) sometidos a cirugía electiva demostraron tasas de captación de cuerpos cetónicos
superiores a las registradas en adultos (85). Los sistemas enzimáticos necesarios para el
metabolismo de las cetonas están presentes en el cerebro fetal de los seres humanos (86) y la
captación de cuerpos cetónicos se ha demostrado en preparaciones de cerebro en perfusión,
obtenido de fetos abortados a las 12-21 semanas de gestación (87). Kraus et al. (88) estudiaron la
diferencia arteriovenosa cerebral (DAV) de la concentración de cuerpos cetónicos entre 11 recién
nacidos de pretérmino y 2 de término que habían ayunado durante 6 horas. La DAV y la
concentración de cuerpos cetónicos presentaron una correlación positiva con la captación
cerebral de cuerpos cetónicos, lo cual representa aproximadamente 10% del equilibrio de energía cerebral
total. En estos estudios se observó una producción cerebral neta de lactato y piruvato, lo cual indica que los cuerpos
cetónicos son más importantes que el lactato como combustible cerebral alternativo a la glucosa.

Flujo sanguíneo cerebral. En los animales completamente desarrollados el flujo

sanguíneo cerebral local (FSCL) se corresponde bien con la tasa metabólica cerebral local de la
glucosa (TMCgluc ). En los perros recién nacidos el flujo sanguíneo cerebral total se mantuvo
incluso en concentraciones sanguíneas de glucosa <0,5 mmoll (77). Sin embargo, el curso
cronológico del desarrollo de los mecanismos responsables puede variar de una especie a otra
(revisado en la referencia 89) y toda extrapolación a los recién nacidos humanos debe hacerse
con cautela. Pryds et al. (90, 91) detectaron un aumento de las concentraciones de adrenalina
plasmática y del flujo sanguíneo cerebral (medido con 133 Xe) en lactantes de pretérmino cuya
glucosa sanguínea bajó a menos de 1,7 mmoll. En otros estudios se observó que la reducción del
volumen sanguíneo cerebral (medido mediante espectroscopia de la zona cercana a los
infrarrojos) iba acompañada de la restauración de la concentración de glucosa sanguínea normal
en los lactantes de pretérmino hipoglucémicos (92). Los autores conjeturaron que la velocidad
del cambio refleja la existencia de un “sensor” cerebral de glucosa sanguínea que mantiene el
suministro de glucosa cerebral mediante el uso de capilares con poco riego sanguíneo.
3.3 Resumen

El daño cerebral hipoglucémico difiere del daño cerebral isquémico en cuanto a la

distribución y el mecanismo de la lesión celular. El recién nacido presenta respuestas de
adaptación a la hipoglucemia que tal vez protejan el metabolismo cerebral. Entre estas respuestas
figura el aumento del flujo sanguíneo cerebral y el uso de sustratos metabólicos alternativos, en
particular de cuerpos cetónicos y lactato. Los mayores conocimientos acerca del mecanismo de
la lesión cerebral hipoglucémica revelan que los antagonistas de NAMM tal vez lleguen a
desempeñar una función clínica en la protección cerebral.

4. DEFINICIÓN DE HIPOGLUCEMIA
Koh et al. (93) documentaron bien la confusión acerca de la definición de “hipoglucemia
neonatal”. Examinaron los libros de texto de pediatría y pidieron la opinión de pediatras
consultores en el Reino Unido (cuadro 4). En otros artículos posteriores de revisión se ha
repetido la controversia (17, 69, 71, 94, 95, 96).

Cuadro 4
Algunas definiciones de la hipoglucemia neonatal

Libros de texto Pediatras

De término AEG < 1,7 (< 1,0 - 2,5) < 2,0 ( < 1,0 - < 4,0)

De pretérmino o PEG < 1,1 (< 1,0 - 2,5) < 1,1 ( < 1,0 - < 4,0)
El cuadro presenta la moda (intervalo entre paréntesis) de la concentración
de glucosa sanguínea (mmoll) definida como hipoglucemia neonatal en los
libros de texto de pediatría o según los pediatras en ejercicio (93).

Entre los métodos para definir la concentración de glucosa sanguínea anormalmente baja
figuran: método estadístico (4.1), método metabólico (4.2), método neurofisiológico (4.3) y
método basado en el desarrollo del sistema nervioso (4.4).

4.1 Definición estadística

En términos generales, un valor “bajo” de cualquier variable bioquímica normalmente

distribuida se define como un valor por debajo de 2 desviaciones estándar de la media de una
población sana. Lamentablemente, este método plantea muchos problemas cuando se trata de la
glucosa sanguínea.

En primer lugar, el resultado depende del origen de la muestra de sangre, del método de
valoración y si se determina la concentración de glucosa sanguínea o plasmática. Estos aspectos
se tratan más detalladamente en el capítulo 5. Segundo, las pautas tempranas de alimentación
ejercen un efecto importante en las concentraciones de glucosa sanguínea, pero han cambiado
mucho desde que se realizaron los primeros estudios (7, 9, 97, 98). Incluso actualmente varían
enormemente entre un hospital y otro, y se han estudiado pocos lactantes que amamantan (10,
36). Tercero, es un problema definir lo que se quiere decir con “bebé de término sano normal” en
este contexto; en un estudio (99), 72% de los bebés presentaban uno o varios de los “factores de
riesgo” de hipoglucemia que describieron Cornblath y Schwartz (100). Cuarto, existe un dilema
ético en cuanto a la toma de muestras de sangre longitudinales de bebés sanos simplemente para
definir un intervalo bioquímico “normal”. Por lo tanto, los únicos datos disponibles relativos a
los bebés amamantados son los de estudios transversales (36).

Cornblath y Reisner (97) fueron los primeros en publicar datos sobre las concentraciones
de glucosa sanguínea en recién nacidos normales. Observaron que 95% de los valores registrados
en los lactantes de término eran >30 mgdl y que 98,4% de los valores en los lactantes
“prematuros” eran >20 mgdl. Definieron la hipoglucemia en lactantes de término “de tamaño
normal” como un valor de glucosa sanguínea inferior a 30 mgdl en las primeras 48 horas e
inferior a 40-50 mgdl después de 48 horas de edad. Los bebés PEG no se consideraron como un
grupo especial. La hipoglucemia entre los bebés de peso bajo al nacer se definió como <20 mgdl.
Estos valores marcaron la pauta del manejo de la hipoglucemia neonatal durante muchos años.
Además, la aceptación de un umbral de concentración más bajo en los bebés más pequeños solo
se ha puesto en tela de juicio desde hace poco tiempo.

En la época en que se realizó este estudio generalmente se desalentaba la alimentación

temprana (97). Srinivasan et al. (101) han publicado más recientemente concentraciones de
glucosa plasmática 33 de 344 lactantes de término sanos y con peso apropiado para la
edad gestacional (AEG). La media y los intervalos de confianza de 95% (IC de 95% ) se
calcularon a partir de una combinación de datos seriados y transversales. El valor calculado
inferior de IC de 95% relativo a las muestras de sangre del cordón umbilical era de 3,3 mmoll, y
bajó a 1,4 mmoll (26 mgdl) a 1 hora de edad. Después de 2 horas fue de más de 2,3 mmoll (42
mgdl). La aplicabilidad de incluso estos datos al bebé recién nacido normal y amamantado es
dudosa pues la atención temprana de los lactantes estudiados se describe del siguiente modo:

“Todos los recién nacidos se internaron en una sala de neonatología de observación

donde se registraron el peso, la temperatura y otros signos vitales. Cada lactante se colocó bajo
un calentador a panel radiante servocontrolado para mantener la temperatura de la piel en 36,5
°C. El lactante fue bañado y se le aplicaron cuidados a la piel después de que se estabilizó la
temperatura corporal central. Todos los lactantes fueron alimentados con 20 caloríasoz de leche
maternizada a las 3-4 horas de edad; después de alimentarlos, fueron trasladados a sus salas de
neonatología respectivas y alimentados cada 4 horas; 10-15% de los lactantes fueron
amamantados”.

Heck y Erenburg (102) hicieron mediciones longitudinales de la concentración de

glucosa sérica en 64 lactantes amamantados y 50 lactantes de término alimentados con biberón
durante las primeras 48 horas de vida. Ambos grupos parecen haberse alimentado por primera
vez a las 2 horas de nacidos y luego a intervalos “programados” de 3-4 horas. Un número no
especificado de lactantes amamantados recibieron agua o suplementos de leche maternizada
(aunque no antes de tomarse la muestra de sangre). Las concentraciones de glucosa sanguínea
del 5.0 percentil de los grupos combinados de lactantes amamantados y alimentados con biberón
fueron más bajas a las 6-12 horas de edad (1,9 mmoll), y aumentaron a 2,7 mmoll a las 48 horas.
Se registraron valores <2,2 mmoll en el 16% de la muestra estudiada. Es interesante señalar que
la concentración media de glucosa sérica de los bebés alimentados con biberón era 0,22 mmoll
inferior a la de los lactantes amamantados a las 5-6 horas de edad. Esta diferencia
estadísticamente significativa tal vez se debió a los niveles de insulina posprandial más elevados
en los bebés alimentados con biberón (37).

Los datos publicados por Hawdon et al. (36) se examinaron en una sección anterior (2,3).
Estos autores midieron transversalmente varios sustratos metabólicos, no solo la glucosa, en
lactantes sanos, de término, amamantados a libre demanda y alimentados con biberón. El
documento proporciona información limitada acerca del manejo de la lactancia materna en los
lactantes estudiados, y solo se afirma que los lactantes fueron “alimentados a libre demanda”. No
se administraron suplementos de agua ni de leche maternizada (JM Hawdon, comunicación
personal). La amplia variación tanto en las concentraciones de glucosa sanguínea como en las de
otros sustratos hizo que los autores pusieran de relieve un problema final en la definición de la
hipoglucemia para el manejo clínico:

“...otros factores aparte de la concentración de glucosa sanguínea absoluta son

importantes en el período neonatal y, aunque las normas son importantes para el manejo clínico,
las definiciones rígidas [de la hipoglucemia] son inadecuadas y deben evitarse. La influencia de
la edad gestacional, de las prácticas de alimentación y la capacidad contrarreguladora... debe
tenerse en cuenta al interpretar los datos metabólicos neonatales”.

En resumen, las prácticas cambiantes de la atención neonatal explican la amplia variedad

de umbrales de las concentraciones de glucosa plasmática y sanguínea usados en el pasado para
definir estadísticamente la “hipoglucemia”. Hay muy pocos datos sobre los bebés amamantados.
Los estudios más recientes acerca de la función que desempeñan los sustratos distintos de la
glucosa en la adaptación metabólica perinatal indican que no vale la pena intentar determinar una
concentración “sin riesgo” de glucosa sanguínea mediante la definición de un intervalo
“normal”.

4.2 Definición metabólica

Si la glucosa se considera como el combustible metabólico primario, ¿indica un valor

“sin riesgo” la concentración de glucosa en la que se activa la respuesta contrarreguladora?
Actualmente no puede determinarse esa cifra a partir de los pocos datos publicados; pocos
estudios han medido las concentraciones de los sustratos metabólicos que no sean la glucosa y la
variabilidad en la concentración de algunos, por ejemplo, los cuerpos cetónicos, parece aun mayor que
la de la glucosa.

Sin embargo, los estudios metabólicos plantean una cuestión esencial acerca de la
definición de la hipoglucemia. Las respuestas contrarreguladoras difieren considerablemente
entre los lactantes de término y de pretérmino (36), lo cual indica que el umbral de una
concentración “sin riesgo” de glucosa sanguínea en el lactante de pretérmino es mayor que el de
un lactante de término y no inferior, como lo han dado a entender los datos anteriores (97).
4.3 Definición neurofisiológica

Si la meta máxima de detectar y tratar la hipoglucemia es el mantenimiento del

metabolismo cerebral normal, ¿puede determinarse una concentración umbral de glucosa
sanguínea asociada con un trastorno de la función neurofisiológica?

Koh et al. (103) estudiaron la latencia de la forma de onda de la respuesta auditiva

evocada (AEP) en 17 niños; algunos eran espontáneamente hipoglucémicos y otros se estaban
sometiendo a una prueba de estrés de hipoglucemia inducida por insulina. Se detectaron
anormalidades en algunos cuando la concentración de glucosa sanguínea bajó a menos de 2,6
mmoll, pero es muy difícil formular generalizaciones que puedan aplicarse al recién nacido sano,
por dos razones. En primer lugar, solo cinco de los sujetos eran bebés recién nacidos. Segundo,
los lactantes eran relativamente hipocetonémicos y, por lo tanto, no tenían combustibles
cerebrales alternativos (sección 3.3), a diferencia del lactante amamantado sano. También es
importante señalar que las anormalidades electrofisiológicas detectadas no fueron permanentes.

Otros no lograron observar un efecto de la hipoglucemia en la AEP en el recién nacido

(104). Además, Pryds et al. (90) no pudieron detectar anormalidades de la señal del EEG de
amplitud integrada ni potenciales evocados visuales instantáneos únicos (VEP) en nueve
lactantes de pretérmino hipoglucémicos (media de la edad gestacional: 30,8 semanas; intervalo:
26-34 semanas). Las concentraciones de glucosa sanguínea en el momento del estudio oscilaron
entre <0,5 mmoll (en cinco lactantes) y 1,5 mmoll.

En resumen, las pruebas actuales publicadas que correlacionan los trastornos

neurofisiológicos con la concentración de glucosa sanguínea son equívocas y se basan en muy
pocas observaciones para fijar un umbral “sin riesgo” para los lactantes de término o de
pretérmino.

4.4 Definición basada en el desarrollo del sistema nervioso.

La mayoría de los estudios que examinan el pronóstico del desarrollo del sistema
nervioso después de una hipoglucemia sintomática o asintomática han comparado sujetos testigo
con lactantes en los que la concentración de glucosa sanguínea se había situado por debajo de un
valor definido (sección 1.2). Mediante una estrategia diferente, Lucas et al. (18) correlacionaron
la concentración de la glucosa plasmática con los resultados finales en un amplio estudio en el
que participaron 661 lactantes de pretérmino que pesaban <1850 g al nacer. Se hizo una
regresión de las puntuaciones Bayley del desarrollo motor y mental, determinadas por el método
ciego a los 18 meses de edad, contra las concentraciones más bajas de glucosa que se habían
registrado entre 0,5 y 4,0 mmoll, con ajustes para tener en cuenta el sexo, la edad gestacional, el
peso al nacer, los días de ventilación y otros factores de riesgo detectables perinatales y sociales.
El coeficiente máximo de regresión de la concentración de glucosa plasmática y de las
puntuaciones de Bayley se observó en un umbral de 2,5 mmoll, pero no se manifestó ninguna
correlación con los resultados finales cuando las concentraciones de glucosa plasmática eran
>4,0 mmoll. Las puntuaciones también se correlacionaron significativamente con el logaritmo
del número de días en que se registraron concentraciones de glucosa plasmática <2,6 mmoll. La
hipoglucemia “moderada” frecuente (glucosa plasmática <2,6 mmoll) se asoció más fuertemente
con los déficit del desarrollo que con la hipoglucemia más acentuada pero menos frecuente. Se
observaron grandes diferencias entre los lactantes euglucémicos y los que registraron una
disminución de la glucosa plasmática a menos de 2,6 mmoll en cinco días o más, no
necesariamente consecutivos. Las puntuaciones medias (EE) en estos grupos respectivos del
índice Bayley respecto al desarrollo motor fueron de 96,1 (1,3) frente a 84,4 (3,2) (p<0,001) y
102,0 (1,5) frente a 85,6 (3,7) (p <0,005) respecto al desarrollo mental. Además, el riesgo de
deficiencia del desarrollo del sistema nervioso (definido como parálisis cerebral o una
puntuación del desarrollo motor y mental de Bayley <70) en los lactantes cuya glucosa
plasmática bajó a menos de 2,6 mmoll en cinco días o más fue de 3,5 (IC de 95%: 1,3-9,4;
p<0,02) en relación con el riesgo que corrían los lactantes en los que no se registró hipoglucemia.

Este estudio es notable por el tamaño de la muestra y el poder estadístico

extraordinariamente elevado. Sin embargo, tiene varias limitaciones como guía para determinar
concentraciones de glucosa plasmática “sin riesgo”. En primer lugar, se aplica solo a lactantes de
pretérmino y cada vez hay más pruebas de que la respuesta contrarreguladora de este grupo
puede hacerlos más vulnerables a los efectos de la hipoglucemia (sección 2.4.1). Segundo, es
importante reiterar (sección 1.3) que las pruebas de que existe una relación entre la hipoglucemia
y los resultados finales del desarrollo del sistema nervioso en los estudios de este tipo quizá no
reflejen las causas. Es posible que la hipoglucemia solo haya actuado como un sustituto de otros
factores de riesgo no detectados que no formaban parte del modelo de regresión múltiple. No
puede suponerse que el mantenimiento de una concentración de glucosa plasmática en >2,5
mmoll hubiera evitado las secuelas en el desarrollo del sistema nervioso.

4.5 Resumen

No hay suficientes datos para definir un intervalo normal de valores de glucosa sanguínea
en bebés de término sanos amamantados. Los pocos estudios que han examinado este problema
no han descrito detalladamente el manejo de la lactancia materna. Incluso si se pudiera
determinar un intervalo normal de concentraciones de glucosa sanguínea, este no podría
establecer un nivel de glucosa sanguínea del umbral en el que se deba iniciar un tratamiento en el
bebé de término asintomático, porque las concentraciones de los combustibles cerebrales
alternativos (en particular de los cuerpos cetónicos, los ácidos grasos y el lactato) siguen siendo
desconocidos. La concentración de glucosa es solo una pieza de un rompecabezas metabólico
complejo y su importancia no puede determinarse aisladamente.

En el caso de los bebés de pretérmino y los bebés de término sintomáticos se requiere

más cuidado. Los datos limitados indican que la cetogénesis está restringida en los lactantes de
pretérmino (sección 2.4; sección 4.2) y que la presencia de una concentración de glucosa
plasmática <2,6 mmoll en este grupo se asocia con resultados adversos del desarrollo del sistema
nervioso (sección 4.4). Los resultados finales del desarrollo del sistema nervioso de los bebés de
término sintomáticos con hipoglucemia también son peores que en los asintomáticos. Aunque
estas asociaciones no son prueba de que exista una relación causal, parece prudente adoptar un
enfoque cauteloso cuando hay síntomas e instituir rápidamente el tratamiento para aumentar la
concentración de glucosa sanguínea aunque no exista un valor medido, puesto que no se puede
fijar un umbral definitivo.
5. TAMIZAJE
Las pruebas que usan tiras reactivas para medir la glucosa sanguínea ideadas en los años
setenta facilitaron la práctica del tamizaje de la hipoglucemia en los recién nacidos. ¿Cuán
fiables son estas pruebas y en qué medida se justifica el tamizaje?

5.1 Métodos para medir la concentración de glucosa sanguínea y plasmática

5.1.1 Métodos de medición por reducción. Los métodos tradicionales para medir la glucosa
sanguínea se basaban en la propiedad de reducción de la glucosa. Un ejemplo es el método de
ferricianuro, que puede adaptarse para uso en un autoanalizador. Estos métodos miden las
concentraciones totales de azúcar de reducción. La diferencia entre las concentraciones totales de
azúcar de reducción y de glucosa generalmente no tiene importancia en presencia de
concentraciones altas de glucosa, pero adquiere importancia clínica significativa en presencia de
concentraciones bajas de glucosa sanguínea. Un paso preliminar de la diálisis de la muestra en el
método de ferricianuro completamente automatizado evita este problema. Los métodos
enzimáticos (105) han reemplazado en gran medida los métodos de medición por reducción en la
práctica clínica, donde se requiere la medición precisa de las concentraciones de glucosa
sanguínea o plasmática.

5.1.2 Método de la oxidasa de glucosa. La oxidasa de glucosa cataliza la oxidación de la

glucosa para producir ácido glucurónico y peróxido de hidrógeno. La concentración de peróxido
de hidrógeno liberado se mide usando un paso de la peroxidasa acoplado a un aceptor de oxígeno
coloreado o un electrodo (105). Estas reacciones son la base del método de tiras reactivas y del
método de medición de la glucosa con electrodos de laboratorio. Las limitaciones de estos métodos
se describen más detalladamente más adelante (sección 5.1.6, 5.1.7).

5.1.3 Método de la hexocinasa. La hexocinasa cataliza la fosforilación de la glucosa por el

ATP. Luego, la glucosa-6-fosfato es reducida por la deshidrogenasa de glucosa y se produce
NADPHH+ , que puede medirse con un sistema indicador espectrofotométrico apropiado. Este
método es preciso y sumamente específico respecto a la glucosa (105).

5.1.4 Precisión y fuentes de error en la determinación de la concentración de glucosa

sanguínea y plasmática. Los requisitos del método ideal para medir las concentraciones de
glucosa en la práctica clínica son: exactitud, precisión y procesamiento rápido de muestras
pequeñas sin necesidad de pasos preparatorios. El método también debe ser suficientemente
sencillo para que el personal médico y de enfermería pueda usarlo sin tener que recibir
adiestramiento extenso en técnicas de laboratorio. Los métodos elaborados y empleados con
mayor frecuencia en los dos últimos decenios para la vigilancia realizada a la cabecera del
lactante de las concentraciones de glucosa sanguínea y plasmática incluyen las tiras reactivas de
papel y los métodos de medición de glucosa con electrodos. Ambos dependen de la reacción de
la oxidasa de la glucosa (sección 5.1.2). Otro método ideado más recientemente (el fotómetro
HemoCue, sección 5.1.8) emplea la deshidrogenasa de la glucosa para reducir el NAD, pero
mide el cambio de color del indicador mediante espectrofotometría de transmisión en vez de la
técnica de reflectancia empleada en los métodos de tiras de papel.

5.1.5 Propiedades de la muestra y fuentes de error. La sangre arterial tiene una concentración
de glucosa levemente superior a la venosa. La magnitud de esta diferencia varía según las
demandas de glucosa tisular y será mayor en condiciones anaerobias. Las muestras capilares no
son fiables si el flujo de sangre periférica es reducido. Las muestras siempre deben fluir
libremente puesto que apretar el talón causa hemólisis, lo cual dificulta la valoración a menos
que se realice una desproteinización (véase más adelante). La contaminación por el alcohol
usado para la preparación de la piel produce valores erróneamente altos (106, 107). La muestra
debe analizarse inmediatamente o desproteinizarse (por ej., con ácido perclórico) y enfriarse. De
lo contrario, continúa el proceso de la glucólisis. Los tubos que se encuentran en el comercio
recubiertos de fluoruro de sodio no siempre garantizan una concentración de fluoruro suficiente
para inhibir la glucólisis (108).

Uno de los problemas más graves que se presentan con las muestras neonatales es que el
hematócrito puede variar entre <40 y >70%. Los eritrocitos contienen menos agua que un
volumen equivalente de plasma (aunque la concentración de glucosa en agua de estas células es
la misma que la plasmática). Por consiguiente, la concentración de glucosa plasmática es mayor
que la de la sangre entera, que en promedio es de aproximadamente 18% (69). Además, todos los
métodos que emplean tiras reactivas de papel son objeto de un sesgo intrínseco del hematócrito;
cuanto mayor sea el valor del hematócrito, más bajo será el resultado. Entre las posibles razones
que explican este fenómeno figuran el cambio de color de la almohadilla reactiva y la resistencia
al lavado o a la limpieza antes de la lectura. Asimismo, la mayor viscosidad de la muestra impide
la difusión del plasma en la almohadilla reactiva de la tira. La preparación de una muestra de
plasma, por ejemplo, en un tubo heparinizado de microhematócrito, evita este problema (109).

La bilirrubina, el ácido úrico y la hemólisis también causan interferencia en los métodos

de tiras reactivas a base de oxidasa-peroxidasa de glucosa. La bilirrubina inhibe ambos pasos de
la valoración, lo cual produce valores falsamente bajos (110). La hemólisis también produce
valores falsamente bajos. Esto puede atribuirse a la presencia de hemoglobina o a la liberación de
glutatión reducido que compite con el cromógeno por el peróxido de hidrógeno liberado en la
valoración. La interferencia por parte de los hemolisados, el ácido úrico y la bilirrubina puede
evitarse mediante la desproteinización de la muestra.

5.1.6 Tiras de papel. Originalmente estas se concibieron para vigilar la concentración de

glucosa sanguínea en la diabetes, y no para la detección de hipoglucemia. Se debe prestar
cuidado para evitar la contaminación con limpiadores de la piel que tienen alcohol, cubrir toda la
superficie de la almohadilla reactiva y medir el tiempo de la reacción con precisión antes de
limpiar la tira. Aun cuando se adoptan esas precauciones, todas tienden a subestimar
sistemáticamente la media de una serie de mediciones dentro del intervalo de concentraciones de
glucosa pertinentes al diagnóstico de la hipoglucemia neonatal (<2,6 mmoll; aproximadamente <
50 mgdl) y son imprecisas; por lo general, dan valores solo dentro de un límite de 0,5 mmoll
incluso cuando se usan junto con un sistema de medición de reflectancia (por ej., Reflolux).

Existen varios métodos que pueden obtenerse en el comercio y que se han evaluado para
uso neonatal, entre los que figuran Dextrostix (Ames Co.) (111, 112), BM-test-glycemie 1-44 (10,
112, 113) y Chemstrip bG (Boehringer Mannheim) (109, 114). La mayoría de los estudios han
comparado los métodos mediante análisis de correlación lineal (por ej., 109, 112, 115, 116, 117,
118, 119), pero una forma más informativa de comparar dos métodos de medición es hacer un
gráfico con las diferencias entre los resultados obtenidos con cada método y el promedio de los
dos (120). Esto describe más claramente la inexactitud (la diferencia sistemática entre los
métodos) y la imprecisión (variación aleatoria de los resultados alrededor de la media).

Cuatro estudios examinaron el problema como se describe a continuación. Uno (69)

comparó las mediciones de glucosa sanguínea tomadas usando la tira BM glycemie 1-44 y el
medidor de reflectancia Reflolux con mediciones tomadas usando un autoanalizador en el
intervalo de concentraciones de glucosa sanguínea de 0,8-2,8 mmoll. Los límites de confianza de
95% (precisión) en este intervalo fueron de aproximadamente 0,5 mmoll y hubo una diferencia
sistemática pequeña de 0,05 mmoll en todas las concentraciones. Anderson et al. (10)
compararon la tira de BM con el sistema de medición de glucosa con electrodos de Yellow
Springs Instruments. La prueba de glucemia BM dio resultados de un promedio de 0,37 mmoll
inferiores a los obtenidos con el electrodo de glucosa en el intervalo de concentraciones de 1-5
mmoll. No se dieron los límites de confianza.

El tercer estudio (113) examinó la eficacia de los métodos de tiras de papel en el tamizaje
de hipoglucemia neonatal (véase 5.2 más adelante), definida como una concentración de glucosa
sanguínea <2,0 mmoll determinada a la cabecera del recién nacido con la prueba BM glycemie 1-
44 (cuadro 5). El método Kodak Ektachem se usó como referencia comparativa de laboratorio.
Los valores medios obtenidos con la prueba BM glycemie subestimaban los valores medios
obtenidos con Kodak Ektachem en una cifra que asciende hasta 1,5 mmoll en presencia de una
concentración de glucosa determinada con BM de 1 mmoll, pero eran equivalentes en una
concentración de 3,5 mmoll. En todas las concentraciones se observó una amplia dispersión de
los resultados, de tal manera que la glucosa sanguínea de laboratorio con un valor BM de 2,0
mmoll podía haberse situado entre 1,4 y 4,3 mmoll en el 95% de las veces. Hameed et al. (119)
comparó de forma análoga las estimaciones de reflectancia de muestras venosas y capilares
calculadas usando la prueba de BM, con valores de laboratorio obtenidos usando la técnica de la
hexocinasa y observó que el valor de la media de la prueba BM tendía a subestimar con una
amplia dispersión de los valores individuales (IC de 95%: aproximadamente ± 1,6 mmoll).

En resumen, los métodos de tiras reactivas tienden a registrar muchos errores cuando se
usan para el tamizaje de la hipoglucemia neonatal. La media de una serie de mediciones puede
subestimarse en un intervalo que puede ascender hasta 0,5-1,0 mmoll. En consecuencia, no
debe instaurarse tratamiento basándose en los resultados obtenidos con estas pruebas
solamente.

5.1.7 Métodos de medición de glucosa con electrodos. Un estudio (121) examinó la fiabilidad
de un analizador de glucosa a base electrodos (YSI) (Yellow Springs Instruments, Modelo 23A)
usado por enfermeras en entornos clínicos. El dispositivo mide la concentración de glucosa
plasmática en sangre entera no centrifugada en una muestra de 25 mcl. Un estudio in vitro
observó una buena concordancia lineal (r = 0,99) en el intervalo 0-100 mgdl (0 - 5,6 mmoll)
entre los resultados obtenidos con el YSI y los obtenidos usando un método de oxidasa de
glucosa de laboratorio. La ecuación de regresión fue la siguiente:

glucosa sanguínea de YSI (mgdl) = 0,95 valor de laboratorio + 0,76 mgdl.

El error estándar de la estimación (n=49) fue de 3,0 mgdl (0,17 mmoll), que fue
significativamente mejor que la concordancia obtenida entre el método YSI y el de la tira
reactiva (Glucometer II, Chemstrip bG, Dextrostix, Glucostix) respecto a los cuales el error
estándar de la estimación osciló entre 15-20 mgdl. La interferencia de la bilirrubina es mínima en
presencia de las concentraciones observadas en la práctica, y el hematócrito de la muestra no
influye en la valoración. Existen sistemas completamente automatizados pero son costosos
(aproximadamente $15.000) comparados con los medidores de reflectancia. Una vez adquirido,
los gastos de funcionamiento del YSI son casi iguales a los de las tiras reactivas desechables.

5.1.8 Otros sistemas que se usan a la cabecera del paciente. El fotómetro de HemoCue de β-
glucosa (Hemo-Cue AB, Angelholm, Suecia) es un método óptico que mide la glucosa en sangre
entera en muestras pequeñas (5µcl) y emplea tubos desechables. La sangre se hemolisa en el
tubo y la NADH formada por oxidación enzimática de la glucosa reduce el tetrazolio de
metiltiazolildifenilo y produce un colorante de formazán, cuya concentración se determina
mediante espectrofotometría. Solo un estudio ha evaluado la aplicación de este método a las
muestras neonatales (122). Además, su fiabilidad para la detección de hipoglucemia no puede
establecerse porque muy pocas observaciones se situaron en el intervalo de importancia (<3
mmoll) y los resultados se expresaron solo en función de la correlación estadística y no en
límites de concordancia (véanse comentarios en la sección 5.1.7). Además, el costo por prueba es
elevado cuando se compara con las tiras reactivas o con los métodos de electrodos. La variación
de la temperatura de almacenamiento de los tubos y de la temperatura ambiental pueden
introducir errores, aunque estos son más significativos en las concentraciones altas de glucosa
que en las bajas. Un estudio reciente (123) realizado en Nepal observó que HaemoCue tendía a
sobreestimar las concentraciones de glucosa sanguínea de las muestras neonatales y no era
adecuado para la detección de hipoglucemia (<2 mmoll).

5.2 Eficacia del tamizaje basado en los métodos de tiras reactivas

El cuadro 5 resume los datos relativos a la eficacia del tamizaje a partir de dos estudios
publicados. Un valor predictivo positivo (VPP) de 0,18 ó 0,52 significa que una medición con
tiras reactivas predijo la hipoglucemia verdadera (es decir, confirmada por medición en un
laboratorio) en solo 18 casos, es decir, en el 52% de las ocasiones. La discrepancia observada
entre los estudios en cuanto al valor predictivo positivo calculado, probablemente refleja una
incidencia de hipoglucemia diferente. En uno de ellos (114), la proporción de positivos
verdaderos fue 21% de todas las pruebas; en el otro (113) fue <10%. En general, cuanto más baja
sea la incidencia de un trastorno, mayor será la probabilidad de hacer un diagnóstico positivo
falso mediante una prueba de tamizaje y más deficiente será su valor predictivo positivo (124).
Los valores de sensibilidad y especificidad no se ven afectados por la incidencia de un trastorno
y las estimaciones en estos dos estudios, de 82% y 86% respecto a la sensibilidad y de 70% y
78% respecto a la especificidad, fueron equivalentes. Con el uso de un valor de especificidad
promedio de 74%, puede calcularse que aproximadamente 1 de cada 4 bebés normoglucémicos
habrían sido clasificados erróneamente como hipoglucémicos. Un tercer estudio (125, que no
aparece en el cuadro 5), en el que se usó el BM-test Glycemie 20-800 y el medidor Reflolux, dio
cálculos análogos: 88% de sensibilidad y 81% de especificidad.
 Cuadro 5
Eficacia del tamizaje para la hipoglucemia neonatal con métodos
de tiras reactivas

Definición: <2,0 mmoll <1,9 mmoll

Sensibilidad 82% 86%
Especificidad 70% 78%
Valor predictivo positivo 0,18 0,52
Valor predictivo negativo 0,98 0,95
Hipoglucemia definida como <2,0 mmoll al usar el método BM
glycemieReflolux (113) o como <1,9 mmoll al usar Chemstrip BG
con comparación visual (114).

Sensibilidad = positivos verdaderos [positivos verdaderos + negativos falsos]

Especificidad = negativos verdaderos [negativos verdaderos + positivos falsos]
Valor predictivo positivo = positivos verdaderos [positivos verdaderos + positivos falsos]
Valor predictivo negativo = negativos verdaderos [negativos verdaderos + negativos falsos]

En resumen, estos estudios revelan que el tamizaje con tiras reactivas detecta solo
aproximadamente 85% de los casos verdaderos de hipoglucemia y 75% de los bebés
verdaderamente normoglucémicos. Por lo tanto, las pruebas de tiras reactivas no son
apropiadas para diagnosticar la hipoglucemia neonatal y no deben usarse. Son preferibles
las mediciones de glucosa menos frecuentes pero más exactas realizadas en un laboratorio o
con electrodos en el pabellón en los bebés que corren riesgo (sección 6).

5.3 Incidencia de la hipoglucemia

Los cálculos de la incidencia de la hipoglucemia varían claramente conforme a la

definición elegida, la población estudiada (edad posnatal, edad gestacional, peso para la edad
gestacional) y las modalidades de cuidados que el bebé recibe.

Sexson (99) examinó el efecto del umbral diagnóstico de hipoglucemia en la incidencia

del trastorno entre 232 bebés recién nacidos de madres de bajo riesgo en Ohio. No se dio ninguna
información acerca de las pautas de alimentación. Setenta y dos por ciento (168) tenía uno o
varios factores de riesgo para la hipoglucemia como la define Cornblath y Schwartz (100). Se
usó el método Dextrostix para el tamizaje de hipoglucemia, práctica que probablemente
sobreestime la incidencia verdadera (sección 5.1.6; sección 5.2), aunque los valores bajos se
confirmaron con análisis de laboratorio. La hipoglucemia se definió como un valor de glucosa
sanguínea <2,2 mmoll (<40 mgdl). Ninguno de los 64 lactantes que no tenían ningún factor de
riesgo eran hipoglucémicos cuando se les hizo la prueba a las 5 horas de edad (antes de la
primera toma), pero 28,6% de los 168 lactantes que tenían un factor de riesgo desarrollaron
hipoglucemia en las 12 primeras horas de vida. La media de la glucosa sanguínea de los lactantes
hipoglucémicos fue de 1,5 mmoll (intervalo: 0-2,1 mmoll) y la media de la edad en el momento
del diagnóstico fue de 3,4 horas (intervalo: 0,5-12 horas). La incidencia general de la
hipoglucemia en la muestra entera de 232 bebés fue de 20,6% pero es difícil situar esto en
contexto, puesto que no se dieron datos relativos al peso al nacer ni a la edad gestacional. Sin
embargo, si se hubiera utilizado la definición propuesta por Cornblath et al. (<1,7 mmoll), solo el
8,1% de los bebés se hubieran calificado como hipoglucémicos (17).

Holtrop (126) estudió la incidencia de hipoglucemia en recién nacidos GEG y PEG

estadounidenses, cuyo peso al nacer se clasifica en >90.o ó <10.o percentil, respectivamente. La
definición de hipoglucemia elegida fue la que sugirieron Srinivasan et al. (101): una
concentración de glucosa sérica <35 mgdl a <3 horas de edad, <40 mgdl a las 3-24 horas de edad
y <45 mgdl a >24 horas de edad. Se detectó hipoglucemia en 8,1% (24298) de los lactantes GEG
y 14,7% (30204) de los lactantes PEG. Salvo en tres lactantes, esta ocurrió en todos los PEG en
las primeras 10 horas de vida. Aunque se dieron datos relativos a la media del peso al nacer y de
la edad gestacional, no se presentó información acerca de las pautas de alimentación.

En un estudio británico de 164 bebés PEG (127) se detectó hipoglucemia (definida como
un valor Dextrostix <1,4 mmoll) en solo 3104 con peso al nacer >2,3.o percentil y 660 con peso
al nacer <2,3.o percentil. Solo uno de los 9 lactantes estaba sintomático, y se describió como
“agitado”. Hawdon et al. (36), al revisar la bibliografía, citan incidencias de “hipoglucemia”
44 en lactantes de término que oscilan entre 0 y 8% y entre 3 y 15% en los lactantes de
pretérmino.

La información sobre la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los países en

desarrollo es muy limitada. Anderson et al. (10) realizaron un estudio transversal de 226 recién
nacidos de término, que no sufrían complicaciones, en un hospital en Katmandú (Nepal). Se
observó hipoglucemia, definida como un valor de glucosa sanguínea <2,6 mmoll durante las
primeras 50 primeras horas de vida (103), en el 38% de ellos. Siete por ciento tenían una
concentración de glucosa sanguínea <2,0 mmoll. El peso bajo al nacer y la hipotermia se
asociaron con hipoglucemia, la cual ocurrió en 55% de los que pesaban <2500 g, y en 32% de los
que pesaban >2500 g. Del mismo modo, 57% de los que tenían una temperatura rectal de <35,5
°C en el momento de la toma de la muestra eran hipoglucémicos, comparados con 32% de los
que no lo eran. Más de la mitad de los bebés estudiados recibieron tomas prelácteas (agua de
azúcar) y muchas madres retardaron el inicio de la lactancia materna durante más de 24 horas y
desecharon el calostro. Los autores propusieron razonablemente que estos eran factores
etiológicos importantes pero no trataron sistemáticamente de correlacionar estas prácticas con la
hipoglucemia en su estudio.

5.4 Resumen: ¿es necesario el tamizaje de la hipoglucemia?

El término “tamizaje” se usa aquí para denotar la medición programada de la glucosa

sanguínea en los lactantes asintomáticos.

Lactantes de término. El tamizaje de la hipoglucemia en lactantes de término sanos es

defectuoso por dos razones principales. En primer lugar, no puede fijarse una concentración
diagnóstica de glucosa sanguínea (sección 4). Segundo, no existe ningún método fiable que se
pueda emplear a la cabecera del recién nacido: los métodos de la tiras reactivas sobreestiman
enormemente la frecuencia verdadera de hipoglucemia en esta población (sección 5.2) y pueden
hacer que se realicen investigaciones y tratamientos innecesarios.

Lactantes de pretérmino. Los pocos datos disponibles suscitan la inquietud de que los
lactantes <37 semanas de gestación tienen una respuesta contrarreguladora inmadura ante la
hipoglucemia (sección 2.3, sección 2.4). Parece aconsejable mantener en este grupo la
concentración de glucosa plasmática en >2,6 mmoll (18). Para lograr este objetivo, la prevención
(sección 6) mediante la alimentación enteral temprana (o administración de solución glucosada
por vía intravenosa a los que no son capaces de alimentarse) es más importante que la
determinación frecuente de la glucosa sanguínea. Las mediciones de laboratorio diarias o dos
veces al día son preferibles a las mediciones frecuentes pero incorrectas realizadas con tiras
reactivas. Deben ser suficientes en la mayoría de los casos para adaptar las pautas de
alimentación a las necesidades de cada lactante.

Lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG). Debe tenerse cuidado con el
diagnóstico de PEG (véase la sección 6.2.3). Este grupo es muy heterogéneo y no todos sus
miembros corren el riesgo de contraer hipoglucemia. Los que se clasifican <3.er percentil (peso
al nacer <2 DE de la media de la edad gestacional) (71, 127), y los que son desproporcionados
(mayor razón perímetro cefálicopeso corporal) o con características de velocidad de flujo de
Doppler de la arteria umbilical anormales en la vida fetal (47), son probablemente más
vulnerables. La policitemia es un factor de riesgo adicional que se excluye fácilmente (sección
6.1). El muestreo de sangre excesivamente frecuente no es necesario para detectar a los que están
en riesgo. Las mediciones fiables de laboratorio de la glucosa de la sangre del cordón umbilical y
la glucosa sanguínea a las 4-6 horas de edad (antes de la segunda toma) son preferibles (46).

Lactantes de término grandes para la edad gestacional (GEG). Los lactantes poco
comunes que presentan hiperinsulinismo orgánico generalmente son grandes al nacer, y esta
asociación ha dado lugar al tamizaje de los lactantes cuyo peso al nacer excede el 90.o percentil
de la edad gestacional. A veces, la característica GEG se asocia con diabetes gestacional materna
que no ha sido detectada todavía. Pero la mayoría de los lactantes GEG son simplemente
lactantes sanos grandes y normales (véase la sección 2.4.4). Como ocurre con los lactantes AEG
(36), las concentraciones de glucosa sanguínea pueden bajar a menos de 2 mmoll en este grupo,
generalmente en las 8 primeras horas de vida (126). No se ha comprobado que la hipoglucemia
transitoria en este grupo perjudique los resultados finales. En consecuencia, no son apropiados el
tamizaje con tiras reactivas, la alimentación complementaria ni el tratamiento de la hipoglucemia
transitoria leve sin síntomas.

Lactantes nacidos de madres diabéticas. La mayoría de estos lactantes presentan

hiperinsulinismo transitorio y por lo tanto corren el riesgo de sufrir hipoglucemia
hipocetonémica. Debe iniciarse el tamizaje como mínimo en las primeras 24 primeras horas de
vida y mantenerse la concentración de glucosa sanguínea en >2,6 mmoll. Las pruebas pueden
suspenderse una vez que se mantengan concentraciones satisfactorias de glucosa sanguínea sin
tomas complementarias o terapia intravenosa.
6. PREVENCIÓN
6.1 Factores relacionados con el parto

6.1.1 Factores durante el parto. Aunque muchos factores presentes durante el parto que
predisponen a la hipoglucemia neonatal son inevitables (por ej., la administración de
simpatomiméticos beta para inhibir el trabajo de parto pretérmino, la cesárea), algunos sí pueden
evitarse. Uno de ellos es la administración excesiva de solución glucosada por venoclisis a la
madre durante el trabajo de parto. La limitación a <10 gh no debe tener efectos considerables en
la concentración de insulina de la sangre del cordón umbilical o en la incidencia de hipoglucemia
(sección 2.4.4).

6.1.2 Manejo en el posparto temprano. El bebé debe secarse de inmediato para reducir la
pérdida de calor evaporable, que hace aumentar las necesidades energéticas. El contacto de la
piel de la madre con la del bebé lo más pronto posible después del parto es importante para
mantener la temperatura central corporal (128). La alimentación enteral temprana debe tener la
más alta prioridad en los lactantes sanos, ya sean de término o de pretérmino (129, 130).

6.1.3 Factores de riesgo neonatales. En la sección 2.4 se examinaron los factores que hacen
aumentar el riesgo de hipoglucemia neonatal. A continuación se sugieren pautas de alimentación
para las distintas categorías de bebés en riesgo (sección 6.2). La policitemia (volumen de células
aglomeradas, o PCV, >0,65) puede asociarse con hipoglucemia en algunos bebés, en particular
en los que son pequeños para la edad gestacional y los lactantes nacidos de madres diabéticas. El
manejo de la policitemia neonatal es controversial; algunas autoridades (131) recomiendan el
intercambio de disolución parcial con albúmina al 5% en los lactantes que están “sintomáticos”
(incluidos los que son hipoglucémicos) pero no se han comprobado sistemáticamente sus
beneficios a corto o a largo plazo en los lactantes que están bien de salud (132).

6.2 Pautas de alimentación

El método más eficaz de prevenir la hipoglucemia es la alimentación con leche cuanto

antes después del parto. El ayuno prolongado se asocia con una disminución progresiva de la
media de la glucosa sanguínea tanto en lactantes de término como en los lactantes de pretérmino
y en los de tamaño apropiado o los pequeños para la edad gestacional (31). La leche materna se
prefiere a la leche maternizada porque al parecer promueve la cetogénesis (36). Además, hay
algunas pruebas de que las concentraciones de glucosa sanguínea tempranas en los bebés de
término que se han alimentado con leche maternizada son menores que las de los bebés
amamantados (102). Esto puede reflejar el efecto insulinógeno de las proteínas presentes en la
leche maternizada (37) (sección 4.1).
 Lactantes de término. No hay ninguna razón que justifique dar a los lactantes de término
sanos agua con dextrosa al 10% u otro tipo de tomas prelácteas. Aunque esta práctica fue una vez
corriente, en particular en las salas de neonatología estadounidenses y canadienses, ahora está en
desuso. El agua con dextrosa tiene menos densidad energética que la leche, la cual contiene
grasa. La práctica de alimentar con agua con dextrosa probablemente surgió por la preocupación
de que ocurriera aspiración de la primera toma, pero no se ha comprobado que la aspiración de
calostro sea más nociva que la aspiración de dextrosa o agua.

En algunas partes del mundo, particularmente en el subcontinente indio, la alimentación

preláctea y la retención del calostro son comunes. En un estudio colaborativo del Consejo Indio
de Investigación Médica sobre alimentación infantil, solo 32% de las madres amamantaron a su
bebé en las primeras 24 horas de vida y solo 13% en las primeras 8 horas. Setenta y uno por
ciento de las madres ofrecieron alimento distinto de la leche materna, como agua con miel o con
azúcar (10). Tales prácticas parecen tener muchas probabilidades de hacer aumentar la incidencia
de hipoglucemia neonatal, aunque al parecer ningún estudio de intervención ha documentado esa
suposición.

6.2.2 Lactantes de pretérmino. Ya han transcurrido más de treinta años desde que dos estudios
británicos documentaran que la alimentación “temprana” con la leche materna extraída reducía la
incidencia de hipoglucemia (glucosa sanguínea <20 mgdl) en los lactantes de pretérmino (129,
130). En los años cuarenta y cincuenta, a los lactantes de pretérmino se los hacía ayunar durante
las primeras 24 horas de vida para reducir la incidencia de neumonía por aspiración. Smallpeice
y Davies (129) demostraron que la alimentación por sonda nasogástrica de los lactantes
pequeños (peso al nacer de 1-2 kg) con volúmenes graduados de leche era inocua y reducía la
frecuencia de hipoglucemia, ictericia y deshidratación, en comparación con los testigos
históricos. El régimen de alimentación que ellos adoptaron, que comenzaba con 60 (mlkg)d y
aumentaba diariamente en volúmenes de 30 (mlkg)d a 150 (mlkg)d en el cuarto día de vida,
todavía se recomienda de forma generalizada en los textos estándar de neonatología, aunque
nunca se ha evaluado sistemáticamente. Wharton y Bower (130) observaron que esta práctica
reducía a la mitad la incidencia de hipoglucemia asintomática (grupo alimentado
inmediatamente, 544; grupo alimentado tardíamente, 1054) y eliminaba la hipoglucemia
sintomática (044 alimentados inmediatamente; 454 alimentados tardíamente), aunque se asoció
con un mayor riesgo de mortalidad, a menudo relacionado con la neumonía por aspiración.

Otra posibilidad puede ser la de administrar 100 (mlkg)d el primer día, 75 (mlkg)d el
segundo y 50 (mlkg)d el tercero, a medida que aumenta el volumen de la leche materna obtenida
con el amamantamiento (JM Hawdon, M Ward Platt; comunicaciones personales, 1996). La
inquietud acerca de la relación entre el alto volumen de las tomas tempranas y la enterocolitis
necrosante puede ser injustificada, puesto que se basa en datos de casos y testigos (133, 134) y
en estudios controlados retrospectivamente (135, 136). Ningún ensayo pequeño con testigos y
aleatorizado respaldó dicha inquietud (137). Además, en los estudios que han examinado el
volumen de las tomas no se controló adecuadamente el efecto protector de la leche materna (138,
139).
 Los lactantes de pretérmino con síntomas de dificultad respiratoria (taquipnea,
quejido espiratorio, tiraje) no deben alimentarse por vía enteral, sino con solución glucosada
intravenosa (véase la sección 6.4) hasta que la frecuencia respiratoria empiece a descender. Los
tubos de alimentación siempre deben introducirse por la boca en los lactantes que se están
recuperando de la dificultad respiratoria, puesto que los tubos nasogástricos hacen aumentar la
impedancia de las vías respiratorias y pueden desencadenar apnea (140). Otra posibilidad es
alimentar a los lactantes por taza (141). Inicialmente, se deben ofrecer alícuotas pequeñas de
alimento cada hora y aumentar los intervalos a cada tres horas según la tolerancia del lactante.

Los lactantes de pretérmino sanos de 32-36 semanas de gestación. La coordinación

sostenida de succión e ingestión está presente aproximadamente a partir de las 32 semanas de
gestación (142) y a muchos de esos lactantes se les puede dar la oportunidad de mamar. A
menudo se subestima la capacidad de los bebés pequeños de alimentarse de la mama. Pearce y
Buchanan (143) informaron que 12 de 17 bebés de peso muy bajo al nacer internados
consecutivamente en una unidad de neonatología comenzaron a amamantar cuando tenían un
peso medio de 1,324 ± 0,099 kg (media, ± DE) y una media de edad de 11 días. Diez de ellos
fueron amamantados de forma exclusiva a una media de edad de 27 días cuando pesaban 1,600 ±
0,139 kg.
,
Debe ofrecerse la mama cuanto antes después del nacimiento y a intervalos de 3 horas
posteriormente. Es inútil insistir si el lactante está soñoliento, no muestra signos de hambre y es
renuente a pegarse o mamar. Es posible que no se obtengan directamente todos las necesidades,
y las tomas complementarias se deben dar después de amamantar durante los primeros días de
vida. El volumen de los suplementos se debe reducir a medida que mejora el amamantamiento y
el lactante recupera el peso que tuvo al nacer (véase las normas en 6.2.2 arriba). De preferencia,
las tomas se deben ofrecer por taza o sonda gástrica en vez de biberón. La leche materna extraída
es el alimento preferido; pero si no se tiene, la leche maternizada es preferible al agua con
dextrosa.

Lactantes de pretérmino sanos menores de 32 semanas de gestación. La mayoría de

estos no podrán mamar eficazmente y requerirán alimentación por sonda gástrica, aunque la
alimentación por taza es posible a partir de las 30 semanas de gestación (141). Si se requiere, el
tubo gástrico debe introducirse por vía oral y no nasal (140). En el primer día, se debe
administrar un volumen de 60 (mlkg)d dividido en alícuotas por hora. Si se cuenta con
establecimientos para la terapia intravenosa debe iniciarse cuanto antes una venoclisis de
solución glucosada al 10% después del nacimiento (sección 6.4). Entre las contraindicaciones
absolutas a la alimentación se incluyen el aspirado gástrico teñido de bilis y la distensión
abdominal, que en la mayoría de los casos es atribuible al íleo. Deben suspenderse los alimentos
y comenzar la venoclisis de solución glucosada al 10% (o nutrición parenteral cuando se pueda
usar). La alimentación enteral puede reanudarse cuando desaparezcan los signos, suponiendo que
se ha excluido la enterocolitis necrosante (ECN). Esta y otras enfermedades asociadas con íleo
(por ej., septicemia, enfermedades respiratorias) deben ser tratadas según los libros de texto
corrientes.
 La mayoría de los lactantes <28 semanas de gestación presentan características de
inmadurez de la motilidad intestinal, aunque se ha demostrado que la alimentación temprana
acelera la adaptación a las características observadas en los bebés más maduros (144). Un
estudio con testigos y aleatorizado de bebés de <1850 g de peso al nacer reveló que la
alimentación con leche materna se toleraba más rápidamente que la alimentación con leche
maternizada (145).

Manejo de la madre. Si el bebé es incapaz de mamar, las madres deben extraerse la

leche materna cuanto antes después del parto y seguir haciéndolo como mínimo cada tres 3
horas, incluso en la noche. Debe darse toda la leche extraída al bebé. Si el bebé es capaz de
mamar pero parece incapaz de obtener todo lo que requiere, la madre debe extraerse leche
después de cada toma. Se ha demostrado en un estudio aleatorizado y con testigos que el
contacto de la piel de la madre con la del bebé (“cuidados de canguro”) aumenta la duración de
la lactancia entre las madres de los lactantes de pretérmino muy pequeños (146).

6.2.3 Lactantes pequeños para la edad gestacional (PEG)

Detección de los bebés PEG. Generalmente, los bebés PEG son los que tienen un peso al
nacer por debajo del 10.o percentil de la edad gestacional. Esta cruda clasificación pasa por alto
el fuerte efecto de la talla y el peso maternos en el peso al nacer. Hay una diferencia de
aproximadamente 500 g entre la media de los pesos al nacer de los bebés de término nacidos de
madres de 1,45 m o de 1,75 m de estatura. Si también se tienen en cuenta los extremos del peso a
mitad del embarazo, la diferencia se aproxima a 1 kg (147). Un estudio de bebés británicos (148)
calculó que 28% de los lactantes convencionalmente clasificados como PEG tenían un peso
apropiado cuando se tenían en cuenta la raza, la talla, el peso y el número de partos de la madre.
Del mismo modo, 24% de los bebés convencionalmente clasificados como apropiados para la
edad gestacional (AEG) eran PEG verdaderos. Lo ideal sería que se ajustara el peso al nacer para
tener en cuenta por lo menos el efecto de la talla, el número de partos y el peso a mitad del
embarazo de la madre (147) antes de calificar a los bebés de PEG.

A medida que la tasa de producción de glucosa endógena y las necesidades de glucosa se

correlacionan más estrechamente con el peso cerebral que con el peso corporal, los bebés PEG
que corren mayor riesgo de sufrir hipoglucemia probablemente son los que tienen aspecto
desproporcionado con una razón alta de PCPB (perímetro cefálicoperímetro bicipital) o de
PCpeso corporal. Lamentablemente, no hay datos suficientes en este momento para establecer un
umbral suficientemente preciso que sirva para detectar a una población en riesgo. Además, el
cálculo de tal índice a partir de dos parámetros independientes duplica el potencial de errores de
medición.

Manejo de lactantes PEG. Las razones que explican la mayor incidencia de

hipoglucemia entre los lactantes PEG se examinaron en la sección 2.4: la respuesta
contrarreguladora y la cetogénesis están restringidas si se comparan con las de los lactantes
AEG, pero parece que maduran con la alimentación. En consecuencia, se cree que la
alimentación temprana es tan importante en este grupo como en los lactantes de pretérmino de
peso normal. Las tasas de producción de glucosa en los lactantes PEG son mayores que en los
lactantes AEG (sección 2.2.4). Por consiguiente, comenzamos la alimentación enteral en los
lactantes PEG sanos con 90 (mlkg)d en tomas administradas cada 3 horas el primer día y se
aumenta en volúmenes de 30 mlkg diariamente.

En un estudio realizado en Cambridge (149) de 269 lactantes que pesaban 1,8-2,5 kg y

que recibieron 60 (mlkg)d de leche el primer día (con aumentos de alícuotas de 30 (mlkg)d), solo
5 contrajeron hipoglucemia55. Todos eran asintomáticos. Cincuenta y cinco por ciento de los
lactantes “...manifestaban algún indicio de que trataban de mamar en el momento del alta”. Otro
estudio realizado en Cambridge de 164 lactantes cuyo peso al nacer estaba por debajo del 5.o
percentil a 37 semanas y que se alimentaron según esta pauta observó solo 9 casos de
hipoglucemia (nota de pie de número 4). La mayoría de ellos eran lactantes con <2 desviaciones
estándar por debajo de la media del peso al nacer para la edad gestacional. De esos 9 casos, 8
eran asintomáticos y uno se describió como “agitado”.

No hay ningún estudio con testigos adecuado sobre la incidencia de hipoglucemia entre
los bebés pequeños (PEG y de pretérmino) exclusivamente amamantados a libre demanda o
amamantados con suplementos. Este tipo de estudio se necesita urgentemente para determinar la
incidencia y la evolución de la hipoglucemia, la incidencia de los efectos adversos asociados con
la administración de suplementos de leche maternizada y la magnitud de cualquier efecto
negativo en la lactancia materna. Otro campo que merece ser estudiado puede ser la función de la
antropometría sencilla (por ej., la razón perímetro cefálicoperímetro o longitud del brazo) para
detectar con más precisión los lactantes pequeños para la edad gestacional que corren riesgo.

6.2.4 Lactante nacido de madre diabética. Estos lactantes presentan hiperinsulinismo

transitorio. El riesgo es mayor entre los que son macrosómicos (sección 2.4). No es probable que
ocurra hipoglucemia después de las primeras 24 horas de vida. Los lactantes afectados deben ser
amamantados cuanto antes después del nacimiento y posteriormente a libre demanda. Si la
estimación de la glucosa sanguínea antes de la toma de alimento a las 3 horas de edad es normal,
es improbable que se requieran suplementos. Pero si la glucosa plasmática es <2,6 mmoll a esta
edad, deben instituirse tomas complementarias (90 (mlkg)d) en las primeras 24-48 horas de vida,
teniendo en cuenta que la hipocetonemia puede poner en peligro la capacidad de estos lactantes
de oponer resistencia a la hipoglucemia. Tranquiliza señalar que la mayoría de los estudios han
observado que los resultados del desarrollo del sistema nervioso entre los lactantes nacidos de
madres diabéticas son análogos a los de los testigos, siempre y cuando la hipoglucemia se haya
tratado apropiadamente.

6.2.5 Lactantes grandes para la edad gestacional (GEG). El lactante GEG se define
generalmente como el que tiene un peso al nacer >90.o percentil de la edad gestacional. Los
lactantes con hiperinsulinismo persistente (por ej., atribuible al síndrome de disregulación de las
células beta) son típicamente GEG, como lo son los nacidos de madres con diabetes gestacional
no reconocida. La adaptación metabólica no se ha estudiado tan cuidadosamente en los lactantes
GEG como grupo, lo cual sí se ha hecho, por ejemplo, con lactantes PEG o de pretérmino. La
incidencia de hipoglucemia 66 en un estudio estadounidense (126) de lactantes GEG fue de
8,1%, pero no se especifica cuáles pautas de alimentación se aplicaron. En el mismo estudio,
14,7% de lactantes PEG eran hipoglucémicos, según los mismos criterios. La hipoglucemia de
los lactantes GEG ocurrió temprano (media de la edad: 2,9 horas) y ningún caso ocurrió en los
lactantes de más de 8 horas de edad. El hiperinsulinismo orgánico persistente en lactantes por lo
demás sanos es muy poco común y es dudoso que se justifique el tamizaje y la alimentación
complementaria de los lactantes GEG que son amamantados.

6.3 Aditivos para las tomas de leche

Se investigó la eficacia de complementar las tomas con carbohidratos en un ensayo

aleatorizado con testigos que incluía a 130 lactantes de término y GEG77 (150). Los lactantes
fueron internados en una sala de neonatología durante las primeras 24 horas de vida y se
alimentaron con leche maternizada estándar, sola o complementada con 5 g de “azúcar” en polvo
por 100 ml. A ambos grupos se les administró 80 (mlkg)24 h por biberón o sonda gástrica, de
modo que el suministro de glucosa promedio de los dos grupos fue de 5 ó 7,8 (mgkg)min,
respectivamente. Las concentraciones de glucosa sanguínea (determinadas en un autoanalizador)
de los dos grupos a las 12 horas de edad fueron 53,37,1 y 71,66,5 mgdl, respectivamente.
Además, un número significativamente menor de lactantes en el grupo que recibió complemento
(4,6%) que en el grupo testigo (16,9%) registró una glucosa sanguínea <30 mgdl (riesgo relativo:
4,2; IC de 95%: 2,88-5,44; p <0,05).

Lamentablemente, este estudio no aborda la cuestión de si la concentración mayor de

glucosa sanguínea en el grupo que recibió complemento había sido beneficiosa para el resultado
final. Además, es probable que la incidencia de hipoglucemia en ambos grupos sea falsamente
alta pues se usó el método Dextrostix para detectar casos (sección 5.1.6; sección 5.2). Se plantea
otra pregunta acerca de la inocuidad del aumento de la osmolaridad del alimento mediante la
adición de azúcar. En este estudio, los alimentos complementados contenían 363 mosml,
comparados con 290 mosml en los alimentos ordinarios. No se observó distensión abdominal
pero...

“...el 10,8% de los bebés que recibían alimentos fortificados no los saborearon,
comparados con 4,8% que habían recibido leche ordinaria.”

Se requieren más estudios sobre los resultados y la inocuidad antes de que se pueda
apoyar esta práctica.

La administración de suplementos de grasas de los alimentos enterales puede tener una

función en la prevención de la hipoglucemia (151). Se ha comprobado que la administración por
vía oral de lípidos (como triglicéridos de cadena mediana) hace aumentar la concentración de
glucosa sanguínea en los bebés de pretérmino y PEG que no han sido alimentados (152, 153).
Sin embargo, el uso excesivo de suplementos grasos puede causar diarrea y existe también la
posibilidad de causar enfermedades graves en los pocos lactantes que tienen vías de oxidación
beta defectuosas.
6.4 Lactantes que no pueden ser alimentados

La alimentación enteral inmediata está contraindicada en algunas situaciones, por

ejemplo, en presencia de dificultad cardiorrespiratoria, malformaciones congénitas del tubo
digestivo, íleo y prematuridad extrema (gestación <28 semanas). La venoclisis de solución
glucosada debe comenzarse a una velocidad que se aproxime a la tasa endógena de producción
de glucosa hepática (sección 2.2.4), que es la siguiente:

Lactante de término, peso apropiado para la edad 3-5 (mgkg)min

gestacional

Lactante de pretérmino, peso apropiado para la edad 4-6 (mgkg)min

gestacional

Lactante pequeño para la edad gestacional 6-8 (mgkg)min

Nota: 60 (mlkg)24 h de dextrosa al 10% proporciona 4,2 mg de glucosa por kg y por min (nota
de pie de número 8)

Las emboladas o “miniemboladas” de glucosa en el tratamiento de la hipoglucemia

documentada son motivo de controversia (véase la sección 7.2), pero hay acuerdo en que son
innecesarias cuando se inicia una venoclisis de solución glucosada para prevenir la hipoglucemia
en los bebés que no pueden alimentarse enteralmente. No es aconsejable reducir bruscamente la
venoclisis de solución glucosada. La concentración de glucosa administrada por una vena
periférica no debe exceder 10%. Si las necesidades de glucosa exceden ese porcentaje, puede ser
necesaria la inserción de un catéter venoso central, aunque la inyección de glucagon intravenoso
(200 mcgkg) puede ser una opción (sección 7.3.1, 154).
7. TRATAMIENTO
Tan pronto como aparezca la hipoglucemia se debe buscar la causa de inmediato. Es
particularmente importante destacar que los bebés de término amamantados no contraen
hipoglucemia sintomática sencillamente como resultado de la subalimentación. La presencia de
hipoglucemia en este grupo probablemente sea manifestación de una enfermedad subyacente,
como por ejemplo septicemia. La detección y el tratamiento de la causa es tan importante como
la corrección de la concentración de la glucosa sanguínea.

7.1 Alimentación enteral

La hipoglucemia moderada asintomática debe ser tratada primero ajustando las

características de la alimentación enteral. Si esta estrategia fracasa, debe instituirse la terapia
intravenosa cuando se disponga de los medios apropiados (véase la sección 7.2).

7.1.1 ¿Agua con dextrosa o leche administrada por vía oral? Algunas autoridades
recomiendan la alimentación oral con 10 mlkg de agua con dextrosa al 10% (71). Otros (46, 69)
señalan que la leche (10 mlkg) tiene más densidad energética (100 ml de leche materna
contienen 70 kcal; 100 ml de solución de dextrosa al 10% contienen 40 kcal) y que el
componente graso es beneficioso en teoría; las grasas promueven la cetogénesis y reducen la
captación de glucosa en las células (sección 2.2.3; sección 2.3). Ya sea que se administre glucosa
o leche, debe repetirse la medición de glucosa sanguínea preferentemente dentro del plazo de una
hora. Se deben continuar la administración frecuente de alimentos y las mediciones preprandiales
de glucosa sanguínea (por lo menos cada 3 horas).

7.1.2 Lípidos. Los estudios realizados en lactantes hipoglucémicos, de pretérmino y PEG han
revelado que la alimentación con lípidos produce un aumento de la glucosa sanguínea y las
concentraciones de ácidos grasos no esterificados (152, 153) (sección 2.2.3; sección 2.3).
Hawdon et al. (155) administraron 5 mlkg de triglicéridos de cadena mediana (TCM) por vía
intragástrica y midieron aumentos pequeños pero significativos de la concentración de glucosa
sanguínea, junto con un cambio sumamente variable de la tasa de producción de glucosa. La
variabilidad se atribuyó a las diferencias de absorción (aunque esta no se midió). A pesar de que
el efecto glucémico de la administración de 200 mcgkg de glucagon fue mayor que el producido
con la administración de 5 mlkg de TCM, la cetogénesis se estimuló con mayor eficacia con los
TCM y ese cambio puede tener una importancia equivalente a la del efecto glucémico, dada la
importancia probable de los cuerpos cetónicos como combustibles cerebrales (sección 3.2).

7.1.3 Gel de dextrosa concentrada. Ha habido informes anecdóticos del uso del “Hypostop”,
gel de dextrosa al 40% en el tratamiento de la hipoglucemia neonatal. En un estudio sin testigos,
0,5 mlkg de Hypostop se aplicó con masaje en la mucosa bucal después de secarla con un
hisopo de gasa. Se afirma que 67% de los lactantes de término respondieron con un aumento de
la concentración de glucosa sanguínea 0,5 mmoll (156). Puesto que no se han realizado estudios
con testigos, no podemos recomendarla como eficaz y nos preocupa que pueda retrasar la
aplicación de tratamientos más apropiados para corregir la hipoglucemia y el tratamiento de la
causa.
7.2 Tratamiento intravenoso

Si se cuenta con los medios apropiados, se debe instaurar el tratamiento intravenoso en

cualquiera de las siguientes circunstancias:

A. Cuando ha fracasado el tratamiento enteral (véase la sección 7.1)

B. Cuando la hipoglucemia es acentuada (<1,1 mmoll)
C. Cuando el bebé está indispuesto o muestra signos que puedan atribuirse a
la hipoglucemia (hipoglucemia “sintomática”).

La conveniencia de una “embolada” inicial de glucosa (2,5-3,0 (mlkg)min de solución de

dextrosa al 10% administrada a una velocidad de 1 mlmin) antes de administrar una venoclisis de
solución glucosada, es tema de controversia. Algunos autores (71, 157, 158) la recomiendan,
pero otros han argumentado que la tasa de entrada de glucosa en esas circunstancias excede la
captación (154), lo cual provoca una “hipoglucemia de rebote” al estimular la secreción de
insulina y al inhibir la secreción de glucagon. Además, la administración excesivamente rápida
de glucosa puede causar edema cerebral hiperosmolar, como se ha observado en los niños
mayores (159). Toda embolada administrada debe ir seguida de una venoclisis continua de
solución glucosada, que proporcione inicialmente 4-8 (mgkg)min. El tratamiento con emboladas
intermitentes de glucosa solas no está indicado.

En los Estados Unidos, es práctica común administrar una “miniembolada” de 2 mlkg de

solución de dextrosa al 10% por vía intravenosa antes de comenzar una venoclisis continua,
repitiendo la embolada después de 1 hora si la concentración de glucosa sanguínea sigue siendo
baja (JE McGowan, comunicación personal, 1995). En un estudio con testigos históricos, Lilien
et al. (157) demostraron que la concentración de glucosa sanguínea se había restaurado más
rápidamente de esa forma que solo con la venoclisis continua de solución glucosada (8
(mgkg)min). Solo un lactante sufrió hipoglucemia transitoria. Hawdon et al. (158) recomendaron
que se usara una embolada inicial de 3 mlkg de una solución de dextrosa al 10% para los
lactantes sintomáticos, y que se hiciera una corrección más lenta solo con venoclisis continua
(por lo menos 5 (mgkg)min) en los lactantes hipoglucémicos pero por lo demás sanos (95).

Es posible que sea necesario ajustar la velocidad de goteo de la venoclisis hasta que la
concentración plasmática de glucosa se corrija y se estabilice. Las necesidades que pasan de 10-
12 (mgkg)min, o cuando hay dependencia después de 5-7 días de edad, indican la posible
existencia de una causa que requiere investigación y tratamiento adicional (sección 2.4.5; cuadro
3).

La venoclisis de solución glucosada no debe suspenderse bruscamente. La velocidad del

goteo debe reducirse gradualmente al mismo ritmo que aumenta el volumen de toma de alimento
enteral (se recomiendan incrementos de 1 (mlkg)h). La extravasación en los sitios de goteo
requiere atención urgente para garantizar el suministro continuo de glucosa y prevenir el daño
tisular; las soluciones glucosadas son irritantes y las concentraciones que exceden 10% no deben
administrarse por venas periféricas. Tal vez se necesite un catéter venoso central si las
necesidades de glucosa exceden 10,5 (mgkg)min (150 (mlkg)d de solución de dextrosa al 10%).
La inyección de glucagon (200 mcg) puede ser una opción si no se puede insertar un catéter
venoso central.

7.3 Medicamentos

7.3.1 Glucagon. Mehta et al. (160) describieron cuatro lactantes de término que presentaban
inicialmente hipoglucemia sintomática asociada con concentraciones “normales” de insulina. Los
estudios que usaron el trazador 6,6-dideuteroglucosa indicaron una tasa reducida de producción
de glucosa hepática. La inyección de glucagon (200 mcgkg i.v.) produjo un aumento rápido y
persistente de la tasa de producción de glucosa hepática y se restauró la concentración de glucosa
plasmática. Hawdon et al. (155) también describieron aumentos rápidos de la concentración de
glucosa plasmática, del sustrato glucogénico total y de la tasa de producción de glucosa tras la
administración de una embolada intravenosa de 200 µgkg de glucagon en 1011 lactantes
hipoglucémicos de término y de pretérmino. En un estudio sin testigos, Carter et al. (161)
describieron una respuesta a la venoclisis continua de glucagon en 2025 lactantes PEG
hipoglucémicos cuya concentración de glucosa sanguínea había seguido siendo <2,0 mmoll a
pesar de la venoclisis de 6,5 (mgkg)min de solución glucosada. La dosis inicial empleada fue de
0,5 mgd y se aumentó si era necesario a 20 mgd. En cierto sentido, estos resultados son
sorprendentes puesto que los lactantes PEG pueden ser resistentes al glucagon, probablemente
como resultado de la maduración retrasada de las vías gluconeogénicas (sección 2.2; sección 2.4)
(52).

La conveniencia de administrar glucagon en el tratamiento de la hipoglucemia neonatal

es tema de controversia (154, 158). Teóricamente, una embolada intravenosa de 200 µgkg
estimula la gluconeogénesis y la cetogénesis (sección 2.2), y persiste durante muchas horas,
aunque se ha notificado un efecto producido por dosis que oscilan entre 3 y 300 µgkg. Los
efectos colaterales del glucagon incluyen vómito, diarrea e hipocaliemia. En dosis altas puede
estimular la liberación de insulina. Se necesitan estudios con testigos sobre la eficacia relativa
del glucagon y la alternativa más convencional de la venoclisis de solución glucosada a una
velocidad >6 (mgkg)min. También se requiere más información acerca de la dosificación.

7.3.2 Otros medicamentos: diazoxida, somatostatina y octreotida. Estos medicamentos

desempeñan una función especial en el manejo del hiperinsulinismo persistente y no están
indicados para el manejo de la hipoglucemia transitoria asociada con la adaptación metabólica
anormal en los lactantes PEG y de pretérmino (véase 71, 95). Deben consultarse los libros de
texto apropiados.
8. INVESTIGACIÓN
Se ha concluido que la respuesta a las siguientes preguntas es crucial para mejorar la prevención
y el manejo de la hipoglucemia del recién nacido.

8.1 ¿Pone en peligro la hipoglucemia neonatal los resultados del desarrollo del
sistema nervioso?

No se ha respondido a la pregunta relativa al efecto que la hipoglucemia, particularmente

la hipoglucemia asintomática, tiene en los resultados del desarrollo del sistema nervioso (sección
1; sección 3). Al parecer, los estudios aleatorizados de intervención de la hipoglucemia
asintomática son los únicos medios de obtener una respuesta definitiva. Es evidente que esta
estrategia no sería conforme a las normas de la ética en la hipoglucemia sintomática.

8.2 ¿Qué relación existe entre la ingestión temprana de leche materna y las
concentraciones plasmáticas de sustratos metabólicos?

El lactante de término, sano y amamantado debe representar una norma bioquímica; sin
embargo, hay pocos datos sobre la concentración de la glucosa sanguínea y de otros sustratos
metabólicos. La mayoría de los estudios se refieren a lactantes que se alimentaron con leche
maternizada o agua glucosada según una pauta programada, a menudo después de un ayuno
temprano. Además, los estudios que sí se refieren a lactantes amamantados no dan ninguna
información acerca de la frecuencia de las tomas y el grado de alimentación complementaria, ni
mucho menos acerca de las mediciones de la ingesta de leche materna. Se necesita urgentemente
un estudio detallado sobre la relación entre las pautas de alimentación, la ingesta de leche
materna y las concentraciones de sustratos (incluida la glucosa) para caracterizar el modelo
normal de adaptación metabólica. Es preciso que tales estudios se realicen en los países menos
desarrollados y en los industrializados.

8.3 ¿Cuál es la incidencia de la hipoglucemia neonatal en los países menos

desarrollados?

Se necesitan urgentemente estudios sobre la incidencia de la hipoglucemia y sus causas

en los países menos desarrollados. La mayor incidencia de peso bajo al nacer hace que tales
estudios sean vitales para la formulación de recomendaciones para la prevención y el
tratamiento.

8.4 ¿Cuál concentración umbral de glucosa sanguínea puede considerarse

“sin
riesgo” para un lactante de pretérmino?

Varias autoridades han recomendado que se instaure tratamiento cuando la concentración

de glucosa sanguínea es < 2,6 mmoll. Esta cifra se justifica por tres razones principales. En
primer lugar, la respuesta contrarreguladora de los lactantes de pretérmino es limitada. Segundo,
se ha comprobado la disfunción neurofisiológica en presencia de esta concentración. Tercero, se
ha comprobado el retraso del desarrollo del sistema nervioso posterior en los lactantes de
pretérmino expuestos a una hipoglucemia tan grave. Sin embargo, cada una de estas
justificaciones puede ponerse en tela de juicio (sección 4).

Los estudios como los de Hawdon et al. (36, 47, 162) han indicado que los lactantes PEG
y de pretérmino tienen menos capacidad de iniciar una respuesta contrarreguladora que los
lactantes de término. Pero esos estudios eran observacionales y solo servían para indicar el éxito
del manejo médico en la prevención de la hipoglucemia y no la inmadurez metabólica. A esa
explicación se contrapuso la observación de una concentración baja de cuerpos cetónicos en
presencia de concentraciones de glucosa sanguínea asociadas con una respuesta cetogénica
enérgica en los lactantes de término sanos. Sin embargo, los estudios iniciales demostraron la
presencia de cetonuria en los lactantes “prematuros” en ayuno, y sigue la controversia en cuanto
a si la hipoglucemia leve (glucosa plasmática <2,6 mmoll) influye en la latencia de los
potenciales evocados visuales o auditivos en este grupo.

Se necesitan estudios de intervención para establecer con más precisión si la

hipoglucemia leve o moderada requiere tratamiento en los lactantes de pretérmino. El uso del
umbral de intervención sugerido de 2,6 mmoll tal vez sea innecesario, en particular en lactantes
de pretérmino más maduros (de 32-36 semanas de gestación) que, por lo demás, están sanos.

8.5 ¿Cuál es la función de la administración de glucagon en la prevención y el

tratamiento de la hipoglucemia neonatal?

Se ha demostrado la eficacia del glucagon en inducir la glucogenólisis y la

gluconeogénesis en los lactantes hipoglucémicos. No se han realizado estudios con testigos que
comparen el tratamiento con glucagon y el tratamiento corriente, o sea, la venoclisis de solución
de dextrosa. Es necesario establecer mediante estudios aleatorizados y con testigos la
dosificación, la eficacia y la inocuidad del glucagon como alternativa de la venoclisis de solución
glucosada (en particular cuando las necesidades exceden 10 (mgkg)min).

8.6 ¿Es la leche materna más cetogénica que la leche maternizada? En caso
afirmativo, ¿por qué?

Algunos autores han postulado que la leche materna es específicamente cetogénica

(sección 2.3). No está muy claro si esta refleja la promoción activa de la cetogénesis por parte de
un elemento constitutivo de la leche materna o si es simplemente una consecuencia de la
tendencia hacia concentraciones de glucosa sanguínea algo inferiores que se observa entre los
lactantes amamantados.

8.7 ¿Qué función desempeña la medición de otros sustratos en la toma de

decisiones clínicas?

Se ha hecho mucho hincapié en el efecto protector que ejercen los sustratos metabólicos
cerebrales alternativos en la hipoglucemia; no obstante, rara vez se tienen en cuenta en el manejo
clínico. ¿Deben las decisiones sobre el tratamiento basarse no solo en las concentraciones de
glucosa sanguínea sino también en la concentración simultánea de los cuerpos cetónicos y otros
sustratos en la sangre, o en la presencia o ausencia de la cetonuria?
8.8 Bebés pequeños para la edad gestacional (PEG).

Estos bebés son muy importantes porque representan el grupo más grande que
probablemente reciba suplementos para prevenir la hipoglucemia. Se necesitan urgentemente
ensayos aleatorizados sobre la alimentación complementaria en este grupo para establecer la
incidencia y el resultado de la hipoglucemia durante la lactancia materna exclusiva y los efectos
adversos (incluida la cesación de lactancia materna) de los suplementos tempranos de la leche
maternizada (sección 6.2.3).

También se requiere determinar factores antropométricos predictivos de la hipoglucemia

en los lactantes de PEG que sean mejores que el peso para la edad gestacional (sección 6.2.3).

Estos dos aspectos revisten importancia crucial en el manejo de los lactantes PEG en los
países menos desarrollados.
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1 18 mgdl = 1 mmoll de glucosa.

Es
2 técnicamente incorrecto hablar de “síntomas” en el contexto de un lactante porque el término
describe cambios notificados por un paciente. El término “signos” describe más exactamente las
observaciones clínicas. Sin embargo, se hace referencia a la hipoglucemia “asintomática” y “sintomática”
en todo el documento ya que estos términos se han adoptado de forma generalizada en la literatura.

3 Generalmente 15-20% más alta que las concentraciones de glucosa sanguínea.

Sección 5.1.5.
4 Hipoglucemia definida como <30 mgdl (1,6 mmoll) en lactantes de término de <48 horas de
edad y <40 mgdl si son mayores de 48 horas de edad. Hipoglucemia en lactantes pretérmino
definida como <20 mgdl (1,1 mmoll).
5 Valor Dextrostix de <25 mgdl.

6Definida aquí como una concentración de glucosa sérica de <35 mgdl a las <3 horas de edad,
<40 mgdl a las 3-24 horas de edad y <45 mgdl a las >24 horas de edad.

7 Definido como peso al nacer en >90.o percentil en los gráficos locales de la India.