Apunte 41

Obstrucción bronquial difusa

y bases de su farmacología
Ayudante Luis A. Sepúlveda y Dr. Alejandro Díaz (Mayo 2005).

Obstrucción Bronquial Difusa (OBD)

Se entiende por OBD un aumento de la resistencia de las vías aéreas al flujo aéreo. La
inflamación de la mucosa bronquial y la contracción del músculo liso producen un aumento de
la resistencia de la vía aérea. Los síntomas característicos de la OBD son tos con o sin
expectoración, dificultad respiratoria (disnea), sibilancias y limitación de la capacidad de
ejercicio.
Estructura de la vía aérea

La estructura de los bronquios es tubular y se compone de las siguientes capas:

• Mucosa: está formada por un

epitelio con células ciliadas y
células caliciformes (productoras de
mucus).
• Músculo liso.
• Submucosa: contiene glándulas
secretoras de mucus.
• Adventicia o esqueleto: compuesta
por cartílago (no se aprecia en la
figura).

Los bronquiolos tienen una capa mucosa con

células de menor altura y carecen de
cartílago.

Fisiopatología de la OBD.

Resistencia al flujo aéreo. La alteración fundamental en la OBD es el aumento de la

resistencia al flujo del aire. Esto se refiere a la dificultad que opone la vía aérea al movimiento
de aire principalmente por el roce de éste con las paredes del árbol bronquial. Se mide a través
de la presión necesaria para obtener un flujo aéreo de 1 litro por segundo. Según la ecuación
de Pouseille los factores que determina la resistencia (R) de la vía aérea se relacionan de la
siguiente manera:

R=8xLxµ
r4
Donde L: Largo del tubo (constante)
µ: viscosidad del gas (constante)
r: radio del tubo (variable de acuerdo a la reactividad muscular, a la inflamación
subyacente y a la presencia de secreciones).

Como se evidencia en la ecuación anterior, el radio del tubo al estar elevado a la cuarta
potencia es el factor más importante en la resistencia.
Ej: a) Para una vía aérea normal asignaremos valores arbitrarios:
L: 10
µ: 1,01
r1: 2
Según Pouseille: R1 = 8 x 10 x 1,01 = 80,8 = 5,05
24 16

b) Para una vía aérea con disminución de su radio (diámetro/2) en tan sólo un 50%:
L: 10
µ: 1,01
r2: 1 (50% de 2)

Según Pouseille: R2 = 8 x 10 x 1,01 = 80,8 = 80,8

14 1

R2/R1: 16. Con este resultado se observa que leves disminuciones del radio influyen de
manera importante en el aumento de la resistencia. En este caso, una baja del 50% del radio
se reflejó en un aumento de la resistencia en 16 veces.

En enfermedades tales como el asma, la vía aérea tiene un calibre disminuido como
consecuencia de la inflamación de la mucosa bronquial, la contracción del músculo liso y la
presencia de secreciones en el lúmen de la vía aérea. El resultado es un aumento de la
resistencia al flujo aéreo.

Mecanismos de OBD

La alteración de las capas de la pared de la vía aérea o de las estructuras de sostén de ésta
contribuyen a un aumento de la resistencia de la vía aérea. A continuación se describen el
mecanismo relacionados a la OBD.

• Contracción del músculo liso de las vías aéreas:

Es probablemente el más importante, ya que está presente en todas las enfermedades con
OBD, y porque explica las variaciones súbitas del calibre bronquial. Además, es un mecanismo
susceptible de ser modificado en forma rápida, lo que tiene trascendencia desde el punto de
vista terapéutico. La contracción del músculo liso ocurre por la estimulación de diferentes
mediadores como la acetilcolina liberada por el sistema colinérgico, o mediadores
inflamatorios como histamina, leucotrienos y prostaglandinas.

• Presencia de secreciones en el lumen:

Su acumulación implica una alteración de las propiedades mecánicas de las secreciones, del
aparato mucociliar y de la tos. Es un mecanismo especialmente importante en el asma y en la
OBD de niños pequeños. Además de obstruir las vías aéreas, las secreciones potencian el
efecto de la contracción del músculo liso.
 • Engrosamiento de la pared de las vías aéreas por edema o fenómenos
inflamatorios:

El edema inflamatorio, así como la infiltración de la pared por células inflamatorias,

pueden reducir el lumen o potenciar el efecto de la contracción del músculo liso. Este
mecanismo es de gran importancia en el asma bronquial, y además está ligado estrechamente
con la producción de mediadores que causan la contracción del músculo liso.

• Reducción u obliteración del lumen por fenómenos fibróticos:

Los fenómenos inflamatorios crónicos producen fibrosis de la pared de las vías aéreas con
obstrucción parcial o total irreversible. Es un mecanismo importante en la OBD por tabaco,
aunque también puede estar presente en el asma de larga data mal tratada.

• Pérdida del soporte elástico:

La pérdida del soporte elástico lleva a una disminución de la tracción que ejerce
radialmente el pulmón sobre las vías aéreas reduciendo el calibre bronquial. Este
mecanismo es irreversible y es característico de la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica
(EPOC) asociada al tabaquismo.

Consecuencias de la OBD

• Alteraciones de la ventilación alveolar y la relación V/Q: la OBD es heterogénea

haciendo que algunos alvéolos estén bien ventilados y otros no. Esto lleva a una
disminución de la relación V/Q. En un principio esto lleva sólo a hipoxemia, pero si el
la OBD es muy extensa o intensa, aumenta el trabajo respiratorio o hay fatiga muscular
diafragmática, se producirá hipoventilación alveolar con la correspondiente
hipercapnia (aumento de la PaCO2).
• En la OBD se observa un patrón respiratorio con volumen corriente pequeño y
frecuencia respiratoria elevada, probablemente para disminuir el trabajo respiratorio.
• Hiperinsuflación pulmonar: la obstrucción bronquial es principalmente espiratoria y
esto lleva a una hiperinsuflación pulmonar que los músculos inspiratorios y disminuye
su fuerza. Este hecho y el aumento del trabajo respiratorio hace que los pacientes con
OBD sean susceptibles a la fatiga muscular inspiratoria.
• Vasoconstricción Pulmonar: la hipoxemia produce contracción del músculo liso de los
vasos pulmonares que, en parte, explica un incremento de la resistencia vascular
pulmonar. El aumento de la resistencia de los vasos produce hipertensión pulmonar
que si se sostiene en el tiempo lleva a un aumento del trabajo del ventrículo derecho.
La falla del ventrículo derecho secundario a una enfermedad respiratoria se conoce
como corazón pulmonar crónico.

Receptores y células que participan en la regulación de la contractilidad del músculo liso

bronquial e inflamación de la mucosa
- Contractilidad de la musculatura bronquial:
• Sistema adrenérgico: el receptor más importante a nivel bronquial es el β 2. Su
estimulación produce relajación de la musculatura traqueal y bronquial (Figura 1).
 La acción β 2 se produce
esencialmente través de su 2do Receptor β 2
Adrenérgico
mensajero: el AMPc. El aumento
del AMPc lleva a una disminución
de la concentración intracelular de
Ca+2 y de la interacción entre la
actina y miosina, lo que leva a
broncodilatación.

• Sistema colinérgico:
Principalmente a través de la
estimulación del receptor M3. Su
acción es mediada por IP3 y
diacilglicerol (DAG). El
resultado final es el aumento de Relajación
músculo
Ca++ intracelular, lo cual lleva a liso
una contracción de la
musculatura bronquial. Además,
a través de la estimulación de este Figura 1. Receptor β 2 adrenérgico del músculo liso de la vía aérea.
receptor, se estimula la secreción
de glándulas submucosas.

• Sistema serotoninérgico: A nivel de la musculatura lisa bronquial produce

broncoconstricción.

- Inflamación y liberación de Histamina: Producida principalmente por la acción de

mastocitos, basófilos y de otros tipos celulares reclutados y sus mediadores (tabla 1).

• Mastocitos: A través de gránulos preformados libera Histamina (vasodilata, aumenta

la permeabilidad vascular, produce prurito (picazón), tos, broncoconstrición y secreción
nasal, Proteasas (vasodilata, aumenta la permeabilidad vascular y produce
broncoconstricción) y Heparina (efectos desconocidos). También ejercen sus efectos a
través de mediadores derivados de lípidos de la membrana, como Leucotrieno C4,
Leucotrieno B4, Prostaglandina D2 y Factor Activador de Plaquetas (PAF).

• Basófilos: A través de gránulos preformados libera Histamina y además ejercen sus

efectos a través de mediadores derivados de lípidos de la membrana, como
Leucotrienos.

• Otros tipos celulares reclutados: Eosinófilos (exfoliación epitelial, broncoconstricción,

estimulación de la inflamación), Linfocitos T (estimulación de la inflamación),
Basófilos (broncoconstricción) y Macrófagos (daño tisular, quimiotaxia,
broncoconstricción y secreción de moco).

Enfermedades que presentan OBD

Clásicamente se describen 2 enfermedades que presentan este patrón obstructivo: El asma y la

enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Ambas tienen en esencia mecanismos
fisiopatológicos semejantes pero con importantes distinciones que caben destacar:
 En la primera predomina una contracción del músculo liso bronquial, retención de
secreciones y edema con engrosamiento inflamatorio de la mucosa, factores considerados
como reversibles, a diferencia de lo que ocurre en la EPOC, donde existe un predominio de
factores irreversibles tales como la cicatrización de las paredes de las vías aéreas por
inflamación crónica y pérdida del soporte elástico.

Elementos del tratamiento de la OBD

Las siguientes son variables sobre las cuales pueden realizarse intervenciones en la OBD:
• Relajar el músculo liso contraído
• Disminuir la inflamación
• Prevenir la inflamación
• Oxígeno
• Entrenamiento muscular

Relajación del músculo liso contraído: broncodilatación

• Agonistas de los receptores β adrenérgicos: Son aminas simpaticomiméticas. Producen
relajación de la musculatura bronquial, estimulando directamente a los receptores β
2 en el músculo liso de toda la vía aérea. Además tienen acción sobre los mastocitos,
previniendo su degranulación. Los agonistas β 2 más comunes son Salbutamol,
Fenoterol, Terbutalina, Salmeterol y Formoterol. Todos tienen semejante potencia
broncodilatadora pero la duración del efecto de los 3 primeros es de 4 horas, mientras
que los 2 últimos tienen una acción de aproximadamente 12 horas. (Véase tabla 2)
• Anticolinérgicos: Son antagonistas específicos de los receptores muscarínicos (M).
Debido a que la participación del nervio vago (principal efector colinérgico en la vía
aérea) en los mecanismos que determinan la broncoconstricción es relativamente
limitada, no son medicamentos de primera elección para el tratamiento del asma. A
diferencia de lo anterior, en los pacientes con Enfermedad Pulmonar Obstructiva
Crónica, estos fármacos tienen mayor utilidad que los agonistas adrenérgicos, lo que
sugeriría que la obstrucción bronquial en estos enfermos estaría mediada
principalmente por mecanismos colinérgicos. Son agentes anticolinérgicos el Bromuro
de Ipratropio y el tiotropio. La duración del efecto del primero varía de 6 a 8 horas
mientras que el segundo durante 24 o más horas. (Véase tabla 2).

Anti-inflamatorios
• Corticoesteroides: Constituyen el tratamiento antiinflamatorio más eficaz de la
inflamación de la mucosa de la vía aérea, especialmente en el asma bronquial. Se sabe
que el tratamiento prolongado con este tipo de medicamentos, reduce el número de
células inflamatorias en la mucosa y submucosa de la vía aérea (mastocitos, eosinófilos
y linfocitos) y también que estos cambios morfológicos se asocian a una mejoría clínica
y a una disminución de la hiperreactividad bronquial. Los corticoides actúan uniéndose
a un receptor específico del citoplasma de células blanco donde el complejo corticoide-
receptor es transportado al núcleo donde se une a secuencias específicas de
determinados genes, lo que resulta en un aumento o disminución de la transcripción del
gen y, como consecuencia, en un aumento o disminución de la síntesis de proteínas. A
través de este proceso, los corticoesteroides afectan la cascada inflamatoria a distintos
niveles:

) Inhiben la transcripción de genes de las citoquinas

) Previenen la secreción de citoquinas
) Aumentan la degradación intranuclear de citoquinas
 d) Inhiben la respuesta celular a las citoquinas (como la expresión de
moléculas de adhesión, el aumento en la sobrevida de células inflamatorias y el
aumento de la liberación de mediadores por parte de los mastocitos)

Los corticoides más utilizados son el dipropionato de beclometasona, la budesonida, la

fluticasona y la flunisolida, de preferencia en presentación inhalatoria. Los esteroides
orales también son útiles como tratamiento de primera línea en exacerbaciones tanto de
asma como de EPOC, ya que el aumento de la inflamación de la mucosa jugaría un rol
importante en la exacerbación de estas enfermedades.

• Cromonas: Posee actividad antiinflamatorias en asma. Si bien no tienen capacidad

broncodilatadora notoria, inhibe el broncoespasmo inducido por antígenos y también la
liberación de histamina y otros compuestos liberados por los mastocitos (estabilizador
de mastocitos). En resumen, bloquean la respuesta inflamatoria tardía frente a un
alergeno y frente a su administración prolongada reducen la hiperreactividad bronquial.
Un ejemplo es el Cromoglicato de Sodio, que es un derivado sintético de las cromonas.
Este tipo de medicamentos, al igual que los corticoesteroides, son agentes
principalmente profilácticos, ya que no tendrían acción notoria en el proceso agudo.

• Antagonistas de receptores de leucotrienos e inhibidores de su síntesis: Los leucotrienos

son capaces de producir contracción del músculo liso, aumentan la permeabilidad
vascular (edematizando la pared bronquial) y aumentan la producción de mucus, la
infiltración eosinofílica y la adherencia de neutrófilos al endotelio vascular Su efecto
pudiera ser 1000 veces mayor que el de la Histamina. Los fármacos más comunes son:
Zafirlukast, Montelukast y Zileutón. Su inicio de acción es bastante rápido, sus efectos
son dosis-dependientes y poseen pocos efectos adversos.

Tabla 1: Mediadores del proceso inflamatorio provenientes de los mastocitos

Clases Mediador Efectos
Preformados Histamina Vasodilatación,
permeabilidad vascular,
prurito, tos,
broncoconstricción, rinorrea
Proteasas Vasodilatación,
permeabilidad vascular,
broncoconstricción
Heparina ¿?
Derivados de lípidos de LTC4 Broncoconstricción,
membrana vasodilatación,
permeabilidad vascular
LTB4 Quimiotaxis (atracción
química) de leucocitos
PGD2 Vasodilatación,
permeabilidad vascular,
broncoconstricción,
secreción de moco
PAF Broncoconstricción,
quimiotaxis de leucocitos