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Metabolizzazione epatica dell’etanolo LA METABOLIZZAZIONE EPATICA DELL’ETANOLO L’alcool, in quanto xeno biotico

Metabolizzazione epatica dell’etanolo

LA METABOLIZZAZIONE EPATICA DELL’ETANOLO

L’alcool, in quanto xeno biotico (composto, di origine naturale o antropogenica, estraneo all’organismo) è dotato di lipofilicità sufficiente a permettere il passaggio delle barriere anatomiche e delle membrane cellulari ed il conseguente raggiungimento di plasma e tessuti. In quanto tale viene quindi facilmente assorbito, ma eliminato lentamente. Tutto ciò ne favorisce l’accumulo, in particolare nel tessuto adiposo.

Il nostro organismo, come quello degli altri animali, ha sviluppato una serie di reazioni enzimatiche in grado di trasformare i composti lipofili in metaboliti idrofili, quindi più facilmente eliminabili attraverso gli organi emuntori. Questi enzimi si trovano nel reticolo endoplasmatico e nella componente citosolica di molti tessuti quali reni, polmoni, intestino e cute, ma soprattutto nel fegato.

Si parla di biotrasformazione per indicare quei processi che seguono alla metabolizzazione, e che consistono

nell’abolizione o la riduzione dell’attività biologica della sostanza in questione (l’alcool) e, quindi, una modulazione dell’intensità e della durata del suo effetto.

Le biotrasformazioni a cui è soggetto l’etanolo si dividono in reazioni di prima e seconda fase. Le reazioni di prima fase comprendono principalmente reazioni di ossidazione, riduzione e idrolisi che comportano lo smascheramento (quindi una “messa in evidenza”)o l’introduzione sulla molecola di gruppi polari. Questi ultimi rendono il composto idoneo a subire i successivi processi di coniugazione (reazioni di seconda fase II) con sostanze endogene: i coniugati così formati assumono un maggior peso molecolare e caratteristiche di idrosolubilità.

Il processo di metabolizzazione dell’etanolo avviene principalmente a livello epatico (più dell’80%) , solo in quantità trascurabili per via intestinale, polmonare o urinaria.

La

biotrasformazione dell’alcool nel fegato, può seguire tre processi, che si distinguono tra loro per il diverso sistema

di

catalizzazione: da alcol-deidrogenasi, per catalisi o per sistema MEOS. Tutti portano però ad un medesimo risultato:

l’ossidazione dell’etanolo ad acetaldeide (CH 3 -CHO).

L’ossidante principale, in situazioni di bassa concentrazione di etanolo, è l'enzima alcol deidrogenasi (ADH) della cellula epatocita, mentre ad alte concentrazioni tale ruolo è rivestito dal MEOS (sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo).

L’alcol deidrogenasi (ADH), della cellula epatocita, è l’ossidante principale in situazioni di bassa concentrazione di etanolo. La reazione che viene innescata in questa situazione è:

CH 3 CH 2 OH

+

NAD +

CH 3 CHO

+

NADH

+

H +

In questo caso l’ossidazione è catalizzata consumando molecole di NAD+ ( coenzima utilizzato nel trasferimento di ioni

idrogeno ed elettroni nei processi ossido riduttivi cellulari) e producendo H + in eccesso. Gli effetti di questa reazione saranno due: uno squilibrio nel rapporto NAD+/NADH e l’innalzamento del livello di acidità (H + in eccesso), che verrà poi normalizzato dalla cellula (attivando e inibendo la produzione di alcune sostanze, per ristabilire il livello fisiologico del pH).

Il secondo processo è quello per sistema microsomiale (MEOS), ed avviene in caso di alta concentrazione di etanolo.

La reazione, anche in questo caso dà origine ad acetaldeide:

CH 3 CH 2 OH + O 2 + NADPH + H + CH 3 CHO + NADP+ + 2H 2 O

Questa sua caratteristica di aumentare la propria capacità metabolica dopo ripetute somministrazioni di etanolo, è stata identificata come fenomeno di "induzione enzimatica" e è ritenuto alla base della "tolleranza metabolica".

Il processo che avviene meno di frequente è quello catalizzato dall’enzima catalisi, che permette la reazione tra etanolo e acqua ossigenata, per dare acetaldeide.

CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2 CH 3 CHO + H 2 O

ossigenata, per dare acetaldeide. CH 3 CH 2 OH + H 2 O 2  CH

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Sibilla Ferroni

Metabolizzazione epatica dell’etanolo Il 90% dell'acetaldeide, derivata da lla biotrasfrmazione dell’etanolo, è

Metabolizzazione epatica dell’etanolo

Il 90% dell'acetaldeide, derivata dalla biotrasfrmazione dell’etanolo, è ulteriormente ossidata dall’enzima acetaldeide deidrogenasi (ADLH) ottenendo così acido acetico. Questo può essere a sua volta metabolizzato e biotrasformato in CO 2 e H 2 O nel tessuto muscolare; oppure può essere convertito in acetilCoA, il quale viene poi utilizzato nella sintesi del colesterolo e degli acidi grassi.

In seguito alle suddette vie metaboliche dell’etanolo, questo viene in parte coniugato con acido glucoronico formando un metabolita(etilglucoronide) espulso con le urine.

I danni causati dal consumo di alcool

Sono diversissime le conseguenze di un abuso dell’alcool.

Le biotrasformazioni

L’alcool, introdotto nel nostro organismo, subisce una biotrasformazione, composta da varie fasi sopra spiegate. Inizialmente le reazioni di biotrasformazione erano state considerate esclusivamente come sistema di de attivazione degli xeno biotici, oggi ,invece, è noto come siano coinvolte in reazioni cosiddette di bioattivazione. Queste sono reazioni in grado di convertire sostanze chimiche innocue in sostanze elettrofile reattive, che possono dare citotossicità interagendo covalentemente con le proteine, oppure possono legarsi al DNA e generare mutazioni.

Cirrosi epatica

Sono molti oggi a sapere che un pesante e costante consumo di alcool può danneggiare il fegato, l’organo principalmente responsabile della trasformazione dell’alcool in un sottoprodotto innocuo, pulendolo dal corpo.

Dopo un'ingestione cronica di alcool, l’endossina rilasciata dal batterio intestinale (Gram-negativo), si muove dallo stomaco ai vasi sanguigni e quindi al fegato. Qui l’endossina attiva le cellule di Kupffer -un tipo di cellule immunitarie (macrofagi) risiedenti nel fegato- interagendo con una molecola chiamata CD14 situata sulla membrana di queste cellule. Questa interazione causa la produzione del fattore di regolazione nucleare kB (NFkB), che porta alla produzione di una quantità significativa di fattori citotossici, chiamati radicali superossidi (O 2 - ) e varie molecole segnalatrici (cytokines), soprattutto TNF α . Il TNF α si è rivelato coinvolto nel danno alle cellule primarie del fegato (gli epatociti) associato alla cirrosi epatica.

Danni al cervello

epatociti) associato alla cirrosi epatica. Danni al cervello Finora l'acetaldeide, il principale prodotto della

Finora l'acetaldeide, il principale prodotto della metabolizzazione dell’alcol, non sembra possedere effetti psicoattivi, poiché incapace di attraversare la barriera ematoencefalica, ed anche grazie alla presenza di enzimi metabolizzanti a livello delle cellule endoteliali. Il problema invece è dato dai radicali liberi dell’ossigeno che essa contiene. Livelli elevati di questi radicali liberi possono portare ad uno stato di stress ossidativo, che comporta gravi disfunzioni dell’organismo (perdita dell’udito, della vista, disfunzioni negli arti, etc.).

Ciò che normalmente non si sa è che una disfunzione prolungata del fegato, come la cirrosi epatica risultante da un eccessivo consumo di alcolici, è in grado di danneggiare il cervello, portando a un serio e potenzialmente fatale disturbo cerebrale noto come encefalopatia epatica.

L’encefalopatia epatica può causare cambiamenti (nel modo di dormire) dell’umore e del carattere; condizioni psichiatriche come ansia e depressione; gravi effetti cognitivi come l’accorciamento del livello di attenzione; e problemi di coordinazione come battere o scuotere le mani (chiamato asteria). Nei casi più gravi i pazienti rischiano di cadere in coma (coma epatico), spesso fatale.

Nuove tecniche hanno permesso ai ricercatori di studiare zone specifiche del cervello in pazienti con danni al fegato a causa di alcol, dando loro modo di comprendere meglio come avviene lo sviluppo dell’encefalopatia epatica.

di alcol, dando loro modo di comprendere meglio come avviene lo sviluppo dell’encefalopatia epatica . 2

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Sibilla Ferroni