Revisión
Metabolismo del colesterol:
bases actualizadas
Virginia Navarro Santamaría1, Amaia Zabala Letona2 , Saioa Gómez Zorita3,
María del Puy Portillo Baquedano3
1
Área de Nuevos Alimentos. Unidad de Investigación Alimentaria.
AZTI Tecnalia. Derio (Vizcaya)
2
Unidad de Biología Celular y Células Madre (Laboratorio 3, Citogenómica).
CIC bioGUNE. Derio (Vizcaya)
3
Área de Nutrición y Bromatología. Facultad de Farmacia.
Universidad del País Vasco. Vitoria
El colesterol del organismo tiene dos oríge-
nes: endógeno, procedente de la síntesis
de novo, y exógeno, procedente de la dieta.
El colesterol se absorbe en el intestino gra-
cias a los ácidos biliares y a los fosfolípidos
que son vertidos desde el hígado. La cantidad
absorbida es muy variable y está controlada
por la familia de transportadores ABC, los
ácidos biliares y por otros factores, algunos
de los cuales son hoy en día desconocidos.
En cuanto a la síntesis endógena, el hígado
contribuye aproximadamente en un 20% a la
síntesis en todo el organismo. Esta síntesis
se produce a partir de acetil-CoA, en una ru-
ta metabólica en la que la enzima limitante
es la HMG-CoA reductasa. Esta y otras en-
zimas implicadas directamente en esta vía
están reguladas a la baja por el colesterol y
otros esteroles. El equilibrio entre los com-
partimentos hepáticos de colesterol (libre y
esterificado) es clave para la regulación de
los niveles de colesterol en sangre. Dicho
equilibrio se mantiene gracias a dos enzimas:
la acilcoenzima A:colesterol aciltransferasa
y la colesterol ester hidrolasa. Cuando los
niveles de colesterol en el hepatocito se ele-
van, la célula debe activar los procesos fisio-
360
Área de Nutrición y Bromatología. Facultad de Farmacia.
lógicos pertinentes para evitar la toxicidad
que el colesterol libre provoca. Otro aspecto
importante del metabolismo del colesterol
es la síntesis de ácidos biliares. Éstos son
sintetizados en el hígado y reciclados gracias
a circulación enterohepática. Se trata de un
proceso complejo cuya función es transportar
los ácidos biliares desde el intestino delgado
a la circulación portal, de ésta al hepatocito,
de ahí a bilis y finalmente desde la vesícula
biliar de nuevo al intestino.
Palabras clave: Cholesterol. Metabolismo.
Ácidos biliares. Lipoproteínas.
Cholesterol metabolism:
up-dated concepts
Cholesterol in humans has two provenienc-
es: endogenous, from de novo synthesis,
and exogenous from the diet. Cholesterol is
absorbed in the intestine due to the biliary
acids and the phospholipids coming from the
liver. The amount of cholesterol absorbed
is very variable and it is controlled by the
ABC transporter family, the biliary acids and
other factors, some of which are unknown
nowadays. With regard to endogenous syn-
thesis, the contribution of liver to total syn-
Revista Española de Obesidad • Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009 (360-384)
Correspondencia:
Dra. María del Puy Portillo Baquedano
Universidad del País Vasco.
Paseo de la Universidad, 7. 01006 Vitoria
Correo electrónico: mariapuy.portillo@ehu.es
thesis is 20% approximately. This process
is initiated from acetyl-CoA in a metabolic
route where hidroximethyl-glutaril CoA re-
ductase is the limitant enzyme. This enzyme
and other ones implicated in this metabolic
pathway are regulated by cholesterol and
other sterols. The balance between the he-
patic compartments of cholesterol (free and
esterified) is very important in the regulation
of cholesterol levels in blood. Two enzymes,
acylCoA: cholesterol acyltransferase and
cholesterol ester hydrolase, contribute to
the maintenance of this balance. When cho-
lesterol level in the hepatocyte increases,
physiological processes devoted to avoid
the toxicity induced by free cholesterol are
activated. Another important aspect of cho-
lesterol metabolism is the synthesis of bile
acids. They are synthesized in the liver, and
recycled due to the enterohepatic circula-
tion. This is a complex process that allows
bile acids to be transported from the intes-
tine to the portal circulation, then to the he-
patocytes, latter on to the bile and finally to
the intestine again.
Key words: Cholesterol. Metabolism. Bilia-
ry acids. Lipoproteins.

INTRODUCCIÓN
La historia del colesterol es una de las más interesantes en el
campo científico del siglo XX. A principios del siglo pasado,
el colesterol ya había sido aislado, pero poco se sabía todavía
de su estructura. Durante los siguientes 100 años, se describie-
ron su estructura, su ruta biosintética y los mecanismos que
regulan su metabolismo (1).
Poulletier de la Salle descubrió el colesterol en los cál-
culos biliares en 1769, aunque fue el químico francés M.E.
Chevreul quien lo llamó colesterina (del griego khole, bilis,
y stereos, sólido). La fórmula empírica (C27 H46 O) no llegó
hasta el año 1888, cuando F. Reinitzer la descifró. Al des-
cubrirse la presencia de un grupo hidroxilo pasó a llamarse
colesterol(2).
Los trabajos sobre el colesterol continuaron y, debido a los
estudios sobre su estructura, Heinrich Wieland fue galardona-
do con el Premio Nobel en Química en 1927. Sin embargo, la
estructura presentada en 1928 no era del todo correcta y fue en
1932 cuando Wieland y Dane dieron con la verdadera.
Tras este importante paso, los trabajos sobre la biosíntesis
podían empezar. La posibilidad de estudiar rutas biosintéticas
fue posible gracias al uso de isótopos pesados como el deute-
rio e isótopos radiactivos como el 14C y el tritio. En la década
de 1930, Rudi Schoenheimer fue pionero en el uso de estas
técnicas para el estudio de las rutas metabólicas del colesterol.
En 1937, Rittenberg y Schoenheimer postularon que el coles-
terol provenía de pequeñas moléculas precursoras más que de
la modificación de moléculas complejas.
Tras otros descubrimientos del equipo de Shoenheimer,
Bloch y Rittenberg concluyeron que el acetato marcado con
deuterio se incorporaba tanto a la estructura anular como a la
cadena lateral del colesterol. Por consiguiente, Little y Bloch
fueron capaces de deducir que los 27 carbonos del colesterol
son originarios del acetato; 15 del grupo metilo y 12 del gru-
po carboxilo. Diversos grupos de investigación establecieron
el origen biosintético de los 27 carbonos del colesterol. Otros
estudios apuntaban a los derivados del isopreno, y Langdon y
Bloch dedujeron que el escualeno (derivado del isopreno de
30 carbonos) era el precursor del colesterol. El esquema de ci-
clación de escualeno a lanosterol fue sugerido por Woodward
y Bloch en 1953, pero no fue hasta 1956 cuando Folkers et al.
propusieron al isopentenilpirofosfato como precursor inicial.
En 1964 Konrad Bloch fue galardonado con el Premio Nobel
en Fisiología y Medicina por su trabajo sobre la biosíntesis del
colesterol.
En cuanto a la regulación del metabolismo del colesterol,
los trabajos de Brown y Goldstein fueron decisivos para su
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009
V. Navarro et al.
comprensión. Estos investigadores trabajaron en la hipercoles-
terolemia familiar y descubrieron el receptor de lipoproteínas
de baja densidad (LDL, low density lipoprotein), de modo que
dedujeron que la regulación por feedback de la biosíntesis del
colesterol, que se explicará más adelante, estaba unida al acla-
ramiento del colesterol plasmático.
Una vez descubierto el receptor para las LDL, Brown y
Goldstein propusieron el mecanismo mediante el cual el co-
lesterol suprime su propia expresión y la de genes que codi-
fican la hidroxi-metil-glutaril-CoA reductasa (HMG-CoAR).
Así, su trabajo fue el responsable del descubrimiento del sterol
regulatory element binding protein (SREBP), que se une a es-
tos elementos y promueve la expresión de estos y otros genes
relativos al metabolismo del colesterol y de los ácidos grasos.
Brown y Goldstein fueron condecorados con el Premio Nobel
de Medicina en 1985.
Los trabajos sobre el metabolismo del colesterol siguen sien-
do frecuentes y, debido a su complejidad, todavía quedan as-
pectos por descubrir.
FUNCIONES DEL COLESTEROL
El colesterol tiene múltiples e importantes funciones. Por un
lado, es componente de las membranas biológicas de las cé-
lulas eucariotas de las diversas especies animales. En los in-
dividuos adultos, más del 90% del colesterol del organismo se
localiza en las membranas, mientras que sólo un 7% circula
por el plasma. La función del mismo en estas localizaciones
es la de regular su fluidez y su permeabilidad y, en consecuen-
cia, su función. Esta regulación implica que el contenido en
colesterol de las membranas modifica la actividad de enzimas
ancladas en ellas, así como la de algunas proteínas transporta-
doras y de receptores de membrana.
Por otro lado, el colesterol es precursor de otras biomoléculas
importantes como son los ácidos biliares (AB), las hormonas
esteroideas y la vitamina D. Los AB se sintetizan en el hígado
de manera continua, y se almacenan y concentran en la vesí-
cula biliar hasta que se vierten al intestino. Las hormonas es-
teroideas (andrógenos, estrógenos, progestágenos, gluco y mi-
neralcorticoides) se sintetizan en diversas glándulas y tienen
funciones muy específicas, pero todas ellas tienen en común
que derivan del colesterol, aunque algunas pueden sintetizarse
a partir de acetil-CoA por rutas similares a la de la síntesis de
colesterol. En cuanto a la vitamina D, el organismo humano
es capaz de sintetizarla por irradiación solar (luz ultravioleta)
sobre el 7-deshidrocolesterol (provitamina D3) presente en la
epidermis.
361
 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas
Además, el colesterol es un importante protector cutáneo debi-
do a que –junto con otras sustancias lipoides que, como él, tam-
bién se depositan en grandes cantidades en la piel– impide la
absorción de sustancias hidrosolubles a través de la piel, ya que es
inerte frente a los ácidos y solventes, los cuales, de lo contrario,
podrían penetrar fácilmente en el organismo. Además, estos lípi-
dos también evitan la evaporación masiva de agua por la piel.
Una función recientemente descubierta es la implicación
del colesterol en la embriogénesis y la diferenciación celular.
En cuanto a la embriogénesis, la carencia de colesterol puede
producir graves alteraciones, principalmente en el desarrollo
del sistema nervioso central (SNC), que en muchas ocasiones
son letales. Esta carencia de colesterol puede deberse a varias
deficiencias en enzimas participantes en su síntesis como son
la de la HMG-CoAR, la de la mevalonato quinasa y la de la 7-
deshidrocolesterol reductasa. La carencia embrionaria de co-
lesterol también puede deberse a deficiencias en el transporte
y la captación del colesterol a nivel de la placenta o del propio
embrión. Por otro lado, las proteínas de señalización denomi-
nadas hedgehog, cruciales en el desarrollo embrionario, se
procesan por autocatálisis gracias al colesterol, que se queda
unido covalentemente durante la ruptura.
Las alteraciones de los genes modulados
por estas proteínas se han relacionado con
graves malformaciones del SNC, cardia-
cas y de las extremidades. En cuanto al
crecimiento celular, los derivados del áci- Dieta
do mevalónico (intermediario de la sínte-
Colesterol:
sis del colesterol) son responsables de la 300-500 mg/día
prenilación de proteínas que se asocian al
ADN para participar en la regulación del
ciclo celular, como las de la familia Ras,
que está íntimamente relacionada con los
procesos de iniciación de la división celu-
lar. De hecho, se ha propuesto que algunos
compuestos que inhiben la actividad de
varias de estas proteínas o la de la HMG-
CoAR podrían ser alternativas en el trata-
miento del cáncer(3).
Por último, el colesterol es necesario
para la síntesis y secreción de las lipopro-
teínas, ya que es uno de los componentes
de las mismas. Debido a su carácter hidro-
fóbico, el transporte del colesterol y los
triglicéridos en sangre se realiza mediante Intestino
las lipoproteínas, que contienen colesterol
en diferentes proporciones, como se deta- Figura 1. Descripción de las diferentes fuentes y aportes de colesterol y ácidos biliares en el
llará más adelante. contexto de la circulación enterohepática. AB: ácidos biliares.
362
ABSORCIÓN INTESTINAL DEL COLESTEROL
El colesterol del que dispone el organismo tiene dos orígenes:
endógeno, procedente de la síntesis de novo, y exógeno, pro-
cedente de la dieta. Del mismo modo, el colesterol que se ab-
sorbe en el intestino puede proceder de tres fuentes: la dieta, la
bilis y la descamación intestinal. El aporte de cada una de esas
fuentes se puede observar en la Figura 1.
Parte del colesterol de la dieta (10-15%) se encuentra esteri-
ficado con un ácido graso, y la enzima pancreática colesterol
éster hidrolasa es la responsable de liberarlo en el intestino.
Para que el colesterol –que tiene una solubilidad mínima en
agua– pueda ser absorbido, debe ser liberado de la emulsión
formada por triglicéridos y fosfolípidos de la dieta mediante
la digestión de éstos. De este modo, puede ser transportado
hasta la membrana en cepillo del intestino en micelas forma-
das gracias a la presencia de AB y fosfolípidos (4). Estos AB y
fosfolípidos son vertidos en forma de micelas desde el hígado
por el tracto biliar hasta el duodeno, donde sirven de deter-
gentes para la grasa contenida en la dieta (véase el apartado
“Circulación enterohepática”). La tasa de absorción de co-
AB: 200-400 mg/día
Bilis: 600 mL/día
Bilis Hígado
AB: 2.000-3.000 mg/h
Colesterol:
800-1.200 mg/día
Descamación
Colesterol: 300 mg/día
Absorción colesterol
30-70%
Reabsorción AB 95%
Excreción colesterol
30-70%
Excreción de AB 5%
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009

lesterol, de gran variabilidad interindividual, se halla entre el
30% y el 70%.
El mecanismo mediante el cual el colesterol es captado por
los enterocitos no es del todo conocido y está siendo investigado.
Por el momento, se postulan los siguientes mecanismos, para los
que el colesterol ha de estar integrado en micelas mixtas(5):
1. Difusión pasiva del colesterol por gradiente de concen-
tración. Existe un equilibrio entre el colesterol libre de la fase
acuosa intermicelar y el colesterol libre micelar en el medio lu-
minal. Este colesterol de la fase acuosa intermicelar puede atra-
vesar la membrana en cepillo de los enterocitos por gradiente
de concentración. A medida que el colesterol libre va desapare-
ciendo de la fase acuosa intermicelar, el colesterol intramicelar
se va incorporando a la fase acuosa para poder ser absorbido(6).
2. Captación de colesterol mediada por las proteínas.
Un candidato propuesto es el receptor para las lipoproteínas
de alta densidad (SRBI, scavenger receptor class B type I)(7),
aunque estudios con ratones knockout revelan que no es esen-
cial para la absorción del colesterol . Por otro lado, trabajos
(8,9)
recientes apuntan al Niemann-Pick C-1 like-1 (NPC1L1) como
transportador específico (10).
La cantidad de colesterol absorbida puede ser controlada por
una familia de transportadores (familia ABC) que se localiza
en las membranas de los enterocitos. Estas proteínas vierten el
colesterol al lumen intestinal desde el interior del enterocito.
Por un lado, el ABCG5 y el ABCG8 son transportadores de
la membrana intestinal que forman un heterodímero capaz de
verter fitosteroles y colesterol fuera del enterocito. Estas pro-
teínas están también presentes en el hígado, donde facilitan el
transporte de estas moléculas a la bilis (5,11,12)
. Por otro lado, el
ABCA1 (también miembro de la familia ABC) parece ser pro-
veedor de colesterol desde los enterocitos a las lipoproteínas
de alta densidad (HDL, high density lipoprotein), y no tanto
responsable de la secreción de colesterol al lumen intesti-
nal, aunque este punto está todavía por esclarecer(13).
La eficiencia en la absorción del colesterol es, por lo tan-
to, el efecto neto entre la entrada y la salida del mismo a
través de la membrana del enterocito . Debido a su carác-
(4)
ter hidrofóbico, el paso a la circulación general lleva implí-
cita la formación del vehículo que transportará al mismo
en la sangre, los quilomicrones (QM). En primer lugar,
el colesterol junto con los ácidos grasos pasan al retículo
endoplásmico, donde los ácidos grasos son utilizados
como sustratos para la síntesis de triglicéridos mediante
las aciltransferasas, y el colesterol se esterifica mediante
la acilcoenzima A:colesterol aciltransferasa (ACAT, acyl
colesterol acyl transferasa). Tanto los triglicéridos como Figura 2. Biosíntesis del colesterol. HMG-CoA sintasa: β-hidroxi-β-metil-
los ésteres de colesterol son transferidos a apolipoproteí- glutaril-CoA sintasa; HMG-CoAR: β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA reductasa.
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V. Navarro et al.
nas B48 nacientes mediante la proteína microsomal transpor-
tadora de triglicéridos (MTP, microsomal triglyceride transfer
protein), formándose así QM inmaduros. Estos QM inmadu-
ros abandonan el retículo endoplásmico en vesículas (PCTV:
pre-chylomicron transport vesicles), que los transportan hasta
el aparato de Golgi(14,15). Allí, maduran al adicionárseles más
triglicéridos, y son transportados, vía vesicular, a los “hoyos
revestidos” (clathrin coated pits), donde las vesículas se fusio-
nan con la membrana basolateral, lo que les permite salir a la
lámina propia por pinocitosis reversa(16). Los QM se incorpo-
ran a la circulación linfática, mediante la cual serán transpor-
tados hasta la circulación periférica.
BIOSÍNTESIS DEL COLESTEROL
La biosíntesis del colesterol es un proceso metabólico ampli-
amente estudiado que se resume en la Figura 2. La enzima
limitante de este proceso es la HMG-CoAR.
Aunque casi todas las células son capaces de sintetizar co-
lesterol(17), el hígado contribuye aproximadamente en un 40-
50% a la síntesis en todo el organismo en el caso de especies
como la rata, el ratón y el mono. Sin embargo, su contribución
en otras especies como el conejo, la cobaya y el hámster es
inferior al 20%. La situación en los humanos es muy similar a
la de estas últimas especies(18).
Como se describirá más adelante, además del colesterol sin-
tetizado en el hepatocito, el hígado capta de forma eficiente
el colesterol lipoproteico de origen dietético (transportado en
QM) y de origen endógeno, proveniente de los órganos perifé-
ricos (p. ej., músculo y tejido adiposo), transportado en LDL y
HDL. El colesterol no puede ser degradado por el organismo,
por lo que los excedentes pueden ser destinados a la síntesis de
HMG-CoA sintasa HMG-CoAR
ACETIL-CoA 3-HMG-CoA MEVALONATO
Fosforilación y descarboxilación
3-ISOPENTENILPIROFOSFATO DIMETILPIROFOSFATO
Isomerasas
GERANIL PIROFOSFATO FARNESIL PIROFOSFATO
Escualeno sintetasa
ESCUALENO LANOSTEROL COLESTEROL
Ciclasas Desmetilación y reducción
363
 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas
Fosfolípidos
Apolipoproteínas
Figura 3. Composición de las lipoproteínas.
hormonas esteroideas (andrógenos, estrógenos, progesterona,
corticoides, etc.) o a la síntesis de AB para su posterior se-
creción biliar. También pueden ser secretados como colesterol
libre hacia la bilis, junto a los AB y fosfolípidos. El hígado, por
tanto, es un órgano clave en la regulación de las concentracio-
nes de colesterol en el plasma.
TRANSPORTE DEL COLESTEROL: LIPOPROTEÍNAS
Los lípidos neutros mayoritarios (triglicéridos y ésteres de co-
lesterol) son insolubles en el medio acuoso y deben estar cubier-
tos por moléculas anfipáticas (hidrofílicas e hidrofóbicas) para
poder ser transportados en la sangre. Estas moléculas se deno-
minan lipoproteínas, que son agregados esféricos que contienen
proteínas (llamadas apoproteínas), colesterol libre y fosfolípidos
alrededor del núcleo, donde se alojan las sustancias hidrofóbicas
(ésteres de colesterol, triglicéridos...), que se hacen así solubles
en el agua (Figura 3). Basándose en la separación por gradiente
de densidad, las lipoproteínas se clasifican en cinco tipos:
1. QM
2. Lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL, very low
density lipoprotein)
364
Triglicéridos
Colesterol libre
Colesterol
esterificado
3. Lipoproteínas de densidad intermedia (IDL, intermedi-
ate-density lipoprotein)
4. LDL
5. HDL
Las apoproteínas actúan como componentes de superficie
de la partícula, como enzimas clave del metabolismo lipídico
en sangre, o como ligandos de receptores de membrana que
promueven la unión y la captación de lipoproteínas. La compo-
sición en apoproteínas es característica de cada una de ellas.
Como ya se ha descrito anteriormente, el colesterol, así co-
mo los demás componentes lipídicos de la dieta, es absorbi-
do por los enterocitos en el intestino delgado. Una vez dentro
de los enterocitos, el colesterol es esterificado por la enzima
ACAT y es incorporado, junto a los triglicéridos procedentes
también de la dieta, a los QM. Los QM pasan a los canales lin-
fáticos y después a la circulación sanguínea por la vena sub-
clavia. Dichas lipoproteínas van descargando sus triglicéridos
principalmente en el tejido adiposo (donde se almacenan co-
mo reserva) y en los músculos (aportándoles energía), debido
a la presencia en el endotelio de los capilares que irrigan estos
tejidos de la enzima lipoproteína lipasa (LPL, lipoprotein li-
pase) que hidroliza los triglicéridos, lo que permite la entrada
de los ácidos grasos resultantes al interior de dichos tejidos.
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009

La acción de la LPL sobre los QM produce un descenso del
orden del 80% al 90% en su contenido en triglicéridos. Como
consecuencia de esta descarga, la superficie de la lipoproteína
se distorsiona y se acompaña de la transferencia de la mayor
parte de las apoproteínas A y C a las HDL mediante la pro-
teína de transferencia de los fosfolípidos (PLTP, phospholipid
transfer protein). De esta manera, los QM se transforman en
otros remanentes, que tienen menor tamaño y mayor densidad
y están proporcionalmente más enriquecidos en colesterol y
ApoE. Esta configuración les permite ser reconocidos por
receptores hepáticos específicos de las ApoE, denominados
proteínas relacionadas con el receptor de las LDL (LRP, LDL
receptor-related protein) y ser internalizados y degradados.
Debido a la toxicidad del colesterol libre, el hepatocito con-
trola los excedentes mediante la vía hepatobiliar y los excreta
en forma de AB o de colesterol como tal. Dichos excedentes
pueden a su vez ser reabsorbidos en el intestino, con lo que se
reiniciaría el ciclo. Por otra parte, el hepatocito sintetiza y se-
creta a la sangre las VLDL. Éstas, además de gran cantidad de
triglicéridos de síntesis endógena, transportan también coles-
terol, tanto de síntesis propia como procedente de la dieta. Las
VLDL se metabolizan en dos etapas que implican su trans-
formación en IDL, las cuales a continuación se convierten en
LDL. Estas transformaciones conllevan una serie de cambios
semejantes a los que sufrían los QM. La LPL hidroliza los tri-
glicéridos de las VLDL, hace que los ácidos grasos y el glicerol
estén disponibles para los tejidos y transforman las VLDL en
IDL, de menor tamaño y mayor densidad y más enriquecidas
proporcionalmente en ésteres de colesterol y ApoE.
Las IDL pueden seguir diferentes caminos. Una proporción
es captada del plasma, probablemente por los receptores para
las LDL o también por los receptores LRP, presentes ambos en
el hígado. Otra es transformada en LDL mediante un proceso
dependiente de la actividad de la LPL, que requiere la hidróli-
sis del exceso de triglicéridos y fosfolípidos, y de la transferen-
cia del exceso de apoproteínas a las HDL mediante la PLTP.
Las LDL son de menor tamaño y mayor densidad que las
VLDL, contienen una única apoproteína, la ApoB100, y la
fracción lipídica más abundante es el colesterol esterifica-
do. Dado que las LDL transportan dos terceras partes del
colesterol circulante en el plasma, estas partículas son las
principales proveedoras de colesterol al hígado y a los demás
tejidos del organismo (no así en roedores como la rata y el
ratón, que no tienen CETP [cholesteryl ester transfer pro-
tein, proteína transportadora de ésteres de colesterol]). La
ausencia de esta proteína provoca que en estas especies la
mayor parte del colesterol sea transportado en las HDL. La
captación de las LDL ocurre gracias a la endocitosis media-
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009
V. Navarro et al.
da por un receptor específico de ApoB100 y ApoE (receptor
para las LDL [RLDL]).
Existe una lipoproteína que no se suele incluir en los esquemas
metabólicos, la lipoproteína (a). Esta lipoproteína está presente
en el plasma de forma natural y su concentración parece estar de-
terminada genéticamente. Sus niveles plasmáticos permanecen
estables, no se ven afectados por la dieta ni por fármacos hipoli-
pemiantes, y sólo se han descrito aumentos en su concentración
tras un infarto de miocardio o en situaciones de estrés agudo. Es
muy similar a la LDL, aunque ligeramente más densa, y en su
composición, además de la ApoB100, se encuentra la Apo(a). Se
sabe que tiene una capacidad aterogénica mayor que las LDL.
Los macrófagos, además del RLDL, disponen de otro receptor
conocido con el nombre de receptor scavenger o receptor de las
LDL acetiladas (SRA, scavenger receptor class A), que capta
las partículas LDL modificadas por acetilación u oxidación(19).
A diferencia del RLDL, el SRA no se regula por el colesterol
intracelular, por lo que puede mediar la acumulación masiva de
colesterol en los macrófagos cuando las concentraciones en san-
gre son elevadas y transformarlos en células espumosas. Ade-
más del SRA, se han descrito otros receptores presentes en las
membranas de los macrófagos capaces de unir y captar las LDL
oxidadas. Entre ellos, cabe destacar el receptor CD36 (fatty acid
translocase, translocasa de ácidos grasos)(20) y el CD68 (macro-
phage antigen CD68, antígeno CD68 de macrófagos)(21).
Las HDL son las lipoproteínas de menor tamaño y mayor
densidad. Constituyen una clase heterogénea, ya que existen
distintas subfracciones que difieren en su composición y me-
tabolismo:
1. HDL nacientes o pobres en lípidos (pre-β-HDL)
2. HDL2
3. HDL3
Las HDL nacientes se producen en el hígado y en la mucosa
intestinal o pueden ser producto de la degradación de otras
partículas como VLDL y QM durante la hidrólisis de triglicé-
ridos que se producen mediante la LPL. También pueden gene-
rarse debido a la interconversión de las HDL maduras (HDL2
y HDL3), mediante la CETP, PLTP y LH (lipasa hepática).
Estas partículas pobres en lípidos captan colesterol libre y fos-
folípidos desde células hepáticas y extrahepáticas, así como de
lipoproteínas que contienen ApoB. Aunque por el momento no
se conoce si este proceso de lipidación es extra o intracelular,
se sabe que la proteína ABCA1, presente en muchas células,
transfiere colesterol a las partículas HDL pobres en lípidos
desde los tejidos y el hígado.
Las HDL nacientes se convierten en HDL esféricas gracias
a la acción de la lecitina-colesterol acetiltransferasa (LCAT,
lecithin:cholesterol acyltransferase), que esterifica el coles-
365
 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas

céridos y fosfolípidos mediante la

Bilis LH, presente en el endotelio he-
pático y la lipasa endotelial (EL,
endothelial lipase) de diferentes
Hígado tejidos.
AB + FL + C
RLDL
La captación de los lípidos con-
ABCA1 tenidos en las HDL se produce
por, al menos, dos mecanismos
SRBI
directos, que incluyen la captación
LRP
selectiva de lípidos mediante el
VLDL
SRBI y la captación de la partícu-
la completa mediante receptores
LPL de ApoE o de ApoAI. Además,
CETP la captación puede ocurrir por un
QMr mecanismo indirecto. La CETP
IDL
intercambia colesterol esterificado
LPL desde las HDL por triglicéridos de
LPL
VLDL, IDL y LDL. Estos ésteres
LE LDL de colesterol transferidos al resto
QM PLTP de lipoproteínas son captados por
LH
HDL SRBI el hígado mediante el receptor pa-
LCAT ra las LDL. Por otro lado, los tri-
glicéridos y los fosfolípidos de las
HDL naciente
HDL son hidrolizados por la LH y
la EL, respectivamente, de forma
ApoAI pobre
Intestino Tejidos que por su acción concertada se
en colesterol
periféricos
liberan ApoAI pobres en lípidos,
que pueden pasar al intersticio pa-
Figura 4. Metabolismo de las lipoproteínas. AB: ácido biliar; ABCA1: ATP-binding cassette, subfami- ra captar más colesterol desde las
ly A, member 1, casete de unión a ATP subfamilia A miembro 1; ApoAI: apolipoproteína AI; C: colesterol; células o pueden ser catabolizadas
CETP: cholesteryl ester transfer protein, proteína transportadora de ésteres de colesterol; FL: fosfolípi- en el riñón, desde donde pueden ser
do; HDL: high density lipoprotein, lipoproteínas de alta densidad; IDL: intermediate-density lipoprotein, recaptadas gracias a la cubilina (22).
lipoproteínas de densidad intermedia; LCAT: lecithin:cholesterol acyltransferase, lecitina-colesterol ace- El movimiento de colesterol desde
tiltransferasa; LDL: low density lipoprotein, lipoproteínas de baja densidad; LE: lipasa endotelial; LH: los tejidos periféricos al hígado
lipasa hepática; LH: lipasa hepática; LPL: lipoprotein lipase, lipoproteína lipasa; LRP: LDL receptor like mediante las HDL se denomina
protein, proteína relacionada con el receptor para las LDL; PLTP: phospholipid transfer protein, proteína “transporte reverso de colesterol”.
transportadora de fosfolípidos; QM: quilomicrones; QMr: remanentes de quilomicrones; RLDL: receptor El metabolismo general de las li-
para las LDL; SRBI: scavenger receptor class B type I, receptor scavenger clase B tipo I; VLDL: very low poproteínas se encuentra resumido
density lipoprotein, lipoproteínas de muy baja densidad. en la Figura 4.

terol adquirido y éste se mueve al centro de la molécula, al
perder hidrofilidad. El producto inicial de esta lipidación es la
HDL3, que, mediante la esterificación del colesterol, la fusión
con otras HDL3 y la captación de remanentes de la superficie
de las lipoproteínas ricas en triglicéridos mediante la PLTP,
se convierte en partículas de mayor tamaño, las HDL2. Estas
HDL2 pueden convertirse en HDL3 al hidrolizarse sus trigli-
REGULACIÓN DE LA ABSORCIÓN DEL COLESTEROL
Tal como se ha descrito anteriormente, la eficiencia de la ab-
sorción del colesterol está determinada por el flujo neto de
colesterol a través de la membrana del enterocito. La investi-
gación realizada hasta el momento establece que este proceso
está regulado por numerosos genes(4).

366 Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009

 V. Navarro et al.

Los factores reguladores más importantes de la absorción activado por proliferadores de peroxisomas α (PPARα, per-
de colesterol son: la concentración de los AB y de colesterol oxisome proliferator-activated receptor α) y el receptor acti-
en el lumen intestinal, los transportadores ABCA1, ABCG5/ vado por proliferadores de peroxisomas γ (PPARγ, peroxisome
G8, NPC1L1 y MTP, el receptor SRBI y la enzima ACAT2. proliferator-activated receptor γ)(30,31).
Se están estudiando otros factores que podrían estar implica- En el caso del MTP (proteína encargada del transporte de
dos, como los estrógenos, la especie animal y la edad, entre colesterol y triglicéridos para su ensamblaje en las ApoB48 en
otros (4). enterocitos y las ApoB100 en hepatocitos), se han realizado es-
Debido a su baja solubilidad en agua, la solubilización del tudios en hepatocitos aislados que demuestran el posible papel
colesterol por parte de los AB es imprescindible para su ab- de ciertos receptores nucleares en su regulación. Los SREBP,
sorción intestinal. Los AB, junto con los fosfolípidos, el co- tanto el SREBP1 como el SREBP2, podrían estar implicados,
lesterol, los monoglicéridos y los ácidos grasos libres, forman entre otros(32).
micelas mixtas desde las que el colesterol es captado por el Por último, está demostrada la implicación que tiene la enzi-
enterocito. Los AB hidrofóbicos (ácido desoxicólico [DCA] ma ACAT en la absorción del colesterol, por lo que está siendo
y quenodesoxicólico) promueven una mayor absorción de co- investigada como diana farmacológica para prevenir y tratar
lesterol que los hidrofílicos (cólico y ácido ursodesoxicólico enfermedades como la hipercolesterolemia y la aterosclerosis.
[UDCA]), debido a que estos últimos son capaces de provocar La isoforma intestinal (ACAT2) parece estar regulada a nivel
el paso del colesterol desde las micelas mixtas hasta una fa- transcripcional por el factor nuclear del hepatocito 1α (HNF1α,
se vesícula/cristal líquido desde la que el colesterol no puede hepatocyte nuclear factor 1α) y por el factor de transcripción
ser captado por los enterocitos (4). Del mismo modo, la ingesta homeobox tipo caudal 2 (CDX2, caudal type homeobox trans-
de unos 2-3 g al día de fitosteroles o fitostanoles hace que cription factor 2)(33). La ACAT2, al igual que otras enzimas in-
la competencia por la formación de micelas entre éstos y el volucradas en el metabolismo del colesterol, está sometida a un
colesterol disminuya la absorción del colesterol al impedir su ritmo circadiano(34,35).
inclusión en las micelas, ya que la forma-
ción de éstas es necesaria para su paso
por la membrana del enterocito.
En cuanto al resto de factores (trans- Tabla 1. REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL DE LA ABSORCIÓN
INTESTINAL DE COLESTEROL
portadores y enzimas), todos tienen una
regulación transcripcional modulada Factor de transcripción Efecto Referencia
por receptores nucleares y/o factores de SREBP1 Aumenta la expresión del MTP 32
transcripción, tal y como se representa SREBP2 Aumenta la expresión del MTP 32
en la Tabla 1. Aumenta la expresión del NPC1L1 23
En lo que respecta a la captación de PPARα Aumenta la expresión del MTP 121
colesterol mediada por proteínas, el
HNF4α Aumenta la expresión del MTP 122-124
NPC1L1 está regulado por el SREBP2 (23)
FXR Inhibe la expresión del MTP 123
y el receptor X hepático/receptor X de
retinoides (LXR/RXR, liver X receptor/ COUP-TFII Inhibe la expresión del MTP 125
retinoid X receptor)(24). El SRBI parece HNF1α Aumenta la expresión del MTP 122,123
estar también regulado por LXR/RXR Aumenta la expresión del ACAT2 33
a nivel intestinal, aunque las eviden- CDX2 Aumenta la expresión del ACAT2 33
cias científicas no son todavía del todo LXR/RXR Aumenta la expresión del ABCG5/G8 26
concluyentes (25). Disminuye la expresión del NPC1L1 24
Aumenta la expresión del ABCA1 27-29
Por otro lado, las proteínas encargadas
de expulsar los esteroles al exterior del ACAT: acilcoenzima A:colesterol aciltransferasa; CDX2: caudal type homeobox transcription factor 2, factor de
transcripción homeobox de tipo caudal 2; COUP-TFII: chicken ovalbumin upstream promoter transcription factor 2,
enterocito (ABCG5/G8) están fuertemen- factor de transcripción 2 del promotor contracorriente de la ovoalbúmina aviar; FXR: farnesoid X receptor, receptor
te reguladas por LXR/RXR(26). Dentro de X de farnesoides; HNF: hepatocyte nuclear factor, factor nuclear del hepatocito; LXR/RXR: liver X receptor,
la misma familia, el ABCA1 está también receptor X hepático/RXR: retinoid X receptor, receptor X de retinoides; MTP: proteína microsomal transportadora de
regulado por LXR/RXR(27-29), el cual a su triglicéridos; NPC1L1: Niemann-Pick C-1 like-1; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor, receptor activado
por proliferadores de peroxisomas; SREBP: sterol regulatory element binding protein, proteína de unión al elemento
vez podría estar regulado por el receptor de respuesta de los esteroles

Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009 367

 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas

RECEPTORES PARA
LAS LIPOPROTEÍNAS

LDLR Receptores para las lipoproteínas

de baja densidad
LDL
Golgi La regulación de la homeostasis del co-
RER lesterol es esencial para la estructura y
Reciclaje
función celular. Este control ocurre gra-
cias a una serie de procesos celulares que
Coated
pits posibilitan un adecuado balance entre la
demanda y el consumo de colesterol, con
Núcleo
Endosoma el fin de evitar su acumulación excesiva.
Síntesis La existencia de múltiples rutas para la
Lisosoma prevención de la acumulación intracelu-
lar de colesterol libre es reflejo de la toxi-
Colesterol cidad de su exceso. Para mantener estos
niveles constantes, las células regulan
la captación del colesterol exógeno me-
diante el RLDL.
Los receptores para LDL se sitúan en
HDL rica en colesterol
la membrana celular, especialmente en
el hígado (36), en unas estructuras llama-
SRBI das “hoyos revestidos” (coated pits), y
se unen específicamente a las LDL, aun-
HDL pobre que, debido a que tienen un dominio para
en colesterol Captación selectiva
ApoB100 y para ApoE, otras lipoproteí-
nas pueden ser reconocidas por el híga-
Ésteres de do (37) . El proceso mediante el cual las
colesterol
lipoproteínas son internalizadas se deno-
mina endocitosis mediada por receptor,
SRBI
proceso descrito por vez primera por Mi-
chael Brown y Joseph Goldstein(38).
En este proceso, tras la unión de la
HDL rica en colesterol Colesterol libre
LDL con el RLDL, el complejo se in-
ternaliza, formándose unas vesículas,
y pasando el contenido a los lisosomas,
donde se hidroliza el complejo y se li-
bera el colesterol para su utilización
celular. El receptor para las LDL se re-
cicla, volviendo de nuevo a la superficie
(Figura 5). La expresión de RLDL en
la superficie celular y la biosíntesis de
colesterol están reguladas por un siste-
Figura 5. Transferencia del colesterol de las lipoproteínas a las células (126). HDL: high density ma de retroalimentación. El colesterol
lipoprotein, lipoproteínas de alta densidad; LDL: low density lipoprotein, lipoproteínas de baja libre contenido en el hepatocito está en
densidad; LDLR: LDL receptor, receptor para las LDL; RER: retículo endoplásmico rugoso; SRBI: equilibrio con su forma esterificada.
scavenger receptor class B type I, receptor scavenger de clase B tipo I. Cuando el colesterol libre aumenta en el

368 Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009


citosol, el RLDL se expresa en menor grado, de forma que
disminuye la captación del colesterol plasmático, inhibién-
dose, al mismo tiempo, la HMG-CoAR, dando lugar a una
menor síntesis.
Receptores para las lipoproteínas de alta densidad
Los SRBI han sido descritos como receptores de HDL, aunque
también son capaces de unirse a LDL, VLDL y LDL oxidadas
o acetiladas en menor medida (39). Las HDL, además, debido a
su contenido en ApoE, pueden ser reconocidas por los RLDL
y competir con las LDL(40,41).
El SRBI es el responsable de la entrada selectiva de coleste-
rol esterificado de las HDL en el hígado y en las células peri-
féricas (sobre todo órganos esteroideogénicos y enterocitos),
pero también del flujo de colesterol libre desde las células a
las HDL, favoreciendo el transporte reverso de colesterol(42).
Es, por lo tanto, un flujo bidireccional. Esta entrada selectiva
de colesterol se produce porque este receptor es capaz de cap-
tar selectivamente ésteres de colesterol, colesterol libre, fos-
folípidos, triglicéridos y α-tocoferol (vitamina E), sin inter-
nalizar ni degradar la lipoproteína (39). Este flujo bidireccional
no consume trifosfato de anedosina, por lo que podría ocurrir
por gradiente entre la membrana celular y las HDL. Las pro-
piedades de la membrana en cuanto a la relación fosfatidil-
colina/colina o cambios en la composición de ácidos grasos
que afectan a la distribución de colesterol en las membranas
actúan de señal para cambiar la dirección del intercambio (41).
La regulación del SRBI es muy compleja. Se han identificado
moléculas que podrían modular su localización, estabilidad y
función, como la proteína moduladora y de unión al carboxilo
terminal (CLAMP, carboxy-terminal linking and modulating
protein), la caveolina-1, ABCA1, ApoE o la lipasa pancreática,
pero aún no está definida (43).
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS ENDÓGENA
DEL COLESTEROL
Tal y como está descrito anteriormente, la enzima limitante
en la biosíntesis del colesterol es la HMG-CoAR. Esta y otras
enzimas implicadas directamente en esta vía están reguladas a
la baja por el colesterol y otros esteroles(44).
La regulación de la HMG-CoAR, enzima anclada en la
membrana del retículo endoplásmico, es muy compleja y ocu-
rre a varios niveles. En primer lugar, existe una regulación
transcripcional. La HMG-CoAR tiene un elemento de res-
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009
V. Navarro et al.
puesta a los esteroles (SRE, steroid response element) en su
promotor, por lo que está regulado positivamente a este nivel
por los SREBP (especialmente por el SREBP2) que, a su vez,
están modulados por el nivel de colesterol intracelular(45,46).
También la estabilidad de los transcritos de ARNm varía en
distintas situaciones, como en la exposición a estatinas, que la
aumenta, y en la presencia del 25-hidroxicolesterol, que la dis-
minuye (47,48). A este nivel, también está descrito en la literatura
que las ratas alimentadas con un exceso de colesterol derivan
el ARNm de la HMG-CoAR a monosomas inactivos en lugar
de a polisomas activos, ejerciendo así su acción supresora a
nivel de la traducción génica (49).
La regulación transcripcional de la HMG-CoAR parece ser
la mayoritaria en animales sensibles al colesterol de la dieta
(hámsters y ratones), así como en humanos. Por el contrario,
en ratas la regulación más importante es la post-transcripcio-
nal (50) . Esta regulación de la HMG-CoAR puede ocurrir al
degradarse respondiendo a determinados estímulos, siendo
esta degradación el resultado de una poliubiquitinación (51) y
posterior degradación en el proteosoma (52,53). Existen trabajos
controvertidos en cuanto al efecto de los esteroles contenidos
en la dieta y la tasa de degradación que sufre la HMG-CoAR.
Por un lado, Gil et al. postulan que el colesterol estimula la
degradación de esta enzima (54), mientras que Ness y Chambers
afirman que los esteroles no afectan a su degradación (50). A pe-
sar de la controversia, las revisiones sobre este tema apuntan a
la degradación enzimática como uno de los mecanismos más
importantes de la regulación de la HMG-CoAR, junto con la
transcripción(44).
Por otro lado, la HMG-CoAR tiene una forma activa desfos-
forilada, por lo que se inactiva por la fosforilación causada por
una familia de proteínas quinasas dependientes de AMPc(55,56).
La regulación por fosforilación/desfosforilación parece ejer-
cer un papel protector cuando el estado energético está com-
prometido, inhibiéndose las rutas biosintéticas, como la coles-
terogénesis y la síntesis de ácidos grasos(57).
La actividad de la HMG-CoAR presenta un ritmo circadia-
no, de modo que en ratas el pico de actividad se produce duran-
te la noche, cuando los roedores se encuentran comiendo (58-61).
Se ha postulado que la insulina, segregada tras la ingesta de
comida, podría ser en parte responsable de este ciclo, ejercien-
do esta acción a nivel transcripcional(50). El glucagón tendría el
efecto contrario, como es de esperar.
Además del efecto de la insulina y el glucagón, se sabe que
otras hormonas ejercen también un control sobre la actividad
de esta enzima, como son la triyodotironina (T3), los gluco-
corticoides y los estrógenos (50). La T3 actúa no sólo a nivel
post-transcripcional aumentando la actividad y la cantidad de
369
 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas
proteína de la enzima, sino también a nivel de estabilización
de su ARNm, mientras que tanto glucocorticoides como estró-
genos parecen desestabilizarlo (50).
Uno de los grupos de fármacos hipolipemiantes más uti-
lizados son las estatinas. Según Istvan y Deisenhofer, las
estatinas ocupan una porción del sitio de unión de la HMG-
CoA, bloqueando el acceso del sustrato al sitio activo de la
HMG-CoAR(62).
REGULACIÓN DE LAS ENZIMAS
INVOLUCRADAS EN EL EQUILIBRIO
ENTRE LOS COMPARTIMENTOS
DE COLESTEROL EN EL HÍGADO
Siendo el hígado el órgano clave para la regulación de los ni-
veles de colesterol en sangre, es necesario analizar el com-
portamiento de los compartimentos de colesterol (esterifica-
do y libre), dado que son piezas importantes en este puzle. El
equilibrio entre los compartimentos hepáticos de colesterol se
mantiene gracias a dos enzimas: la ACAT y la CEH (coleste-
rol ester hidrolasa). La ACAT es la responsable de esterificar
el colesterol libre presente en la célula con un ácido graso de
cadena larga, mientras que la CEH es la responsable de liberar
el colesterol esterificado cuando la célula así lo requiere. La
regulación de la actividad de estas dos enzimas se produce de
manera coordinada (63).
La ACAT ha demostrado tener una función importante en la
absorción del colesterol en el intestino, en la secreción hepáti-
ca de las VLDL, en la síntesis de hormonas esteroideas, en la
producción de ésteres de colesterol en macrófagos del ateroma
y en la secreción de colesterol biliar(64). Existen dos subtipos de
ACAT, la ACAT1 y la ACAT2. La primera está implicada en
la prevención del exceso de colesterol en las membranas celu-
lares, mientras que la segunda tiene un papel importante en la
síntesis y secreción hepática de lipoproteínas y en la absorción
del colesterol en el intestino (63). Además, existen diferencias
en cuanto a su localización. La ACAT1 se encuentra en la ma-
yoría de los tejidos, mientras que la ACAT2 es prácticamente
específica de los hepatocitos y los enterocitos (lugares de sín-
tesis de las lipoproteínas)(65).
El principal responsable de la regulación de la ACAT es
el colesterol presente en el retículo endoplásmico, que se
encuentra en equilibrio con el colesterol de la membrana
plasmática y otras membranas intracelulares (lisosomas,
endosomas, aparato de Golgi), así como con el colesterol
esterificado, que se almacena en el citosol (66). La activación
de la ACAT se produce cuando el colesterol alcanza una
370
concentración superior al límite para modular otras proteí-
nas reguladoras del metabolismo del colesterol como son la
HMG-CoAR y los SREBP(67). Así, cuando el balance neto de
colesterol dentro del retículo endoplásmico se ve aumenta-
do, se produce la inhibición de la HMG-CoAR para intentar
mantener el equilibrio de este esterol dentro del orgánulo.
En esta situación el colesterol se traslada rápidamente a la
membrana plasmática. Pero, si la acumulación sigue aumen-
tando dentro del retículo endoplásmico, se llega a la con-
centración de colesterol capaz de activar la ACAT (umbral
crítico), por lo que el exceso se esterifica con ácidos grasos
de cadena larga, almacenándose en forma de gotas lipídicas
en el citoplasma.
El principal mecanismo de regulación de la ACAT es post-
transcripcional, ya que la ACAT es una enzima alostérica,
es decir, contiene un sitio de unión denominado alostérico
al que se le une, de forma reversible y no covalente, un mo-
dulador (en este caso, el colesterol) que regula su actividad
al provocar un cambio conformacional en la estructura de
la enzima (66). Además, la ACAT parece estar bajo un ritmo
circadiano contrario al de la HMG-CoAR, enzima limitante
de la síntesis de colesterol, por lo que su máximo de actividad
se produce durante el día en ratas, tal como describen Szanto
et al.(35).
La enzima responsable de la liberación de los ésteres de co-
lesterol es la CEH. Existen dos tipos de CEH intracelulares,
una neutra y otra ácida. La CEH neutra puede encontrarse en
los microsomas o en el citosol, ejerciendo diferentes funciones.
La CEH microsomal parece estar relacionada con el reparto
de colesterol hacia el canalículo biliar o hacia el torrente san-
guíneo, y con el mantenimiento del equilibrio entre colesterol
libre y esterificado en el retículo endoplásmico donde reside.
Aunque la CEH microsomal también es capaz de hidrolizar
los ésteres de colesterol almacenados en el citosol, parece que
la CEH citosólica es la principal responsable de esta activi-
dad(68). La CEH ácida se encuentra en los lisosomas, por lo que
hidroliza los ésteres de colesterol provenientes de las lipopro-
teínas captadas por la célula(69).
La regulación de la CEH parece darse tanto a nivel trans-
cripcional como a nivel post-transcripcional, siendo más pa-
recida a la regulación de la HMG-CoAR que a la del resto
de enzimas que se han descrito (70). En cuanto a la regulación
transcripcional de la CEH, el SREBP2 parece jugar un papel
importante (71). Este factor de transcripción se activa cuando
el nivel de colesterol disminuye, momento en el que la célula
necesita liberar colesterol para mantener el nivel de colesterol
libre constante. Además de este factor de transcripción, tan-
to el PPARα como el PPARγ disminuyen la transcripción de
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009

la CEH(72). También a nivel transcripcional parecen actuar la
tiroxina y los glucocorticoides(70). Además, tal y como ocurre
con la Cyp7A1, enzima limitante de la síntesis de AB, la fosfo-
rilación mediada por la PKC (protein kinase C, proteína cina-
sa C) parece provocar la inactivación de algún factor requerido
para la transcripción de esta enzima (70).
Como ocurre con la HMG-CoAR, la CEH también está re-
gulada por un proceso de fosforilación-desfosforilación post-
transcripcional. Esta fosforilación activa la enzima y está en
parte promovida por el AMPc, mecanismo utilizado por molé-
culas como la fructosa, la adenosina y el glucagón(73,74).
La actividad de la CEH parece estar regulada por un ritmo
circadiano, como ocurre con otras enzimas relacionadas con el
metabolismo del colesterol(75,76).
REGULACIÓN DE LOS NIVELES INTRACELULARES
DE COLESTEROL Y REPERCUSIÓN
EN SU TRANSPORTE EN LAS LIPOPROTEÍNAS
El colesterol sanguíneo, transportado en las lipoproteínas, está
regulado principalmente por el nivel de colesterol intracelu-
lar, que condiciona el aclaramiento de aquéllas. Cuando los
niveles de colesterol en el hepatocito se elevan, la célula debe
activar los procesos fisiológicos pertinentes para evitar la toxi-
cidad que el colesterol libre provoca, debido a su extremada
insolubilidad en el medio acuoso. De este modo, una elevación
en la concentración de colesterol libre hepático conlleva los
siguientes procesos:
1. Disminución de la síntesis de colesterol endógeno.
2. Disminución de los niveles de receptores para las LDL en
la superficie del hepatocito, lo que implica una reducción de la
captación del colesterol sanguíneo y un aumento en la concen-
tración de c-LDL en sangre.
3. Aumento del transporte de colesterol desde el hepatocito a
la bilis mediante los transportadores ABCG5/G8.
4. Aumento de la actividad de la ACAT, enzima responsable
de la esterificación del colesterol para su acumulación en for-
ma de gotículas de grasa, así como disminución de la actividad
de la CEH, responsable de la hidrólisis de los ésteres de coles-
terol. Estas enzimas se describirán más adelante.
Estos procesos están, en su mayor parte, regulados por me-
canismos transcripcionales. Los factores de transcripción más
importantes a este nivel son el LXR y los SREBP. Sus acciones
se encuentran resumidas en la Tabla 2 junto a las de otros fac-
tores de transcripción.
Como se puede apreciar en la Tabla 2, el LXR es responsa-
ble del aumento del transporte de colesterol desde el hepatoci-
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009
V. Navarro et al.
to hasta la bilis, al incrementar la expresión de los transporta-
dores ABCG5/G8. Por otro lado, los SREBP son responsables
del resto de acciones causadas por el exceso de colesterol en
esta célula.
Del mismo modo que en el hepatocito, en las células peri-
féricas también se inhibe la síntesis endógena de colesterol y
se disminuye la expresión de los RLDL, aunque este último
mecanismo es de especial relevancia en el hígado, órgano que
contribuye en, aproximadamente, un 70% al aclaramiento vía
RLDL(18).
Por otra parte, cuando las células periféricas se sobrecar-
gan de colesterol, se activa el transporte reverso del mismo.
Para este transporte son esenciales determinadas proteínas,
como el SRBI y los miembros de la familia ABC, el ABCA1
y el ABCG1. El LXR es el receptor nuclear más importante
para la activación del transporte reverso del colesterol, ya
que es el responsable del aumento de expresión de la ABCA1
y la ABCG1 en estas células cuando el colesterol aumenta.
Esto permite favorecer la salida de colesterol celular a las
HDL maduras para dirigirse al hígado, donde será captado
mediante dos mecanismos directos. Estos mecanismos in-
cluyen la captación selectiva gracias al SRBI y la captación
de la partícula completa mediante receptores de ApoE o de
ApoAI.
ENFERMEDADES RELACIONADAS
CON EL METABOLISMO DEL COLESTEROL
La dislipemia es una alteración genética o adquirida que puede
afectar tanto a los niveles absolutos como a la proporción rela-
tiva de cada una de las lipoproteínas del plasma. Este término
es más correcto que el de hiperlipidemias, ya que puede in-
cluir trastornos que muestran valores bajos de colesterol HDL,
aunque los del colesterol plasmático total estén dentro de la
normalidad. La clasificación de las dislipemias primarias más
comunes se encuentra en la Tabla 3.
Mientras que una hipertrigliceridemia severa puede condu-
cir a pancreatitis, la mayor consecuencia de las dislipemias es
la aterogénesis acelerada con enfermedad coronaria precoz y
enfermedad vascular periférica.
Tal y como se ha mencionado anteriormente, el organismo
no es capaz de degradar el colesterol, por lo que los excedentes
se excretan al intestino vía hepatobiliar en forma de colesterol
libre o de AB. Debido a la complejidad y al interés de esta vía,
dedicaremos parte de esta revisión a la circulación enterohe-
pática de los AB, teniendo en cuenta la patología relacionada y
las aplicaciones clínicas.
371
 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas

Tabla 2. RECEPTORES NUCLEARES Y FACTORES DE TRANSCRIPCIÓN IMPLICADOS EN LA REGULACIÓN

DEL TRANSPORTE DE COLESTEROL EN LAS LIPOPROTEÍNAS
Receptor nuclear Gen diana Función Referencia
Transporte de colesterol libre y fosfolípidos a las HDL pobres en lípidos
ABCA1 ↑ 28
desde las células
LXR
Hígado ABCG1 ↑ Transporte de colesterol a las HDL maduras desde las células 27,127
Intestino PLTP ↑ Transporte de fosfolípidos y apolipoproteínas entre las lipoproteínas no HDL y las HDL 128
Macrófagos CETP ↑ Transporte de ésteres de colesterol desde las HDL a las lipoproteínas no HDL 129
Tejido adiposo
Transporte de colesterol desde los enterocitos al lumen intestinal,
ABCG5/G8 ↑ 17,130
y desde los hepatocitos a la bilis
PPARα LXR ↑ Ver genes regulados por el LXR 30,31
Hígado PLTP ↑ Transporte de fosfolípidos y apolipoproteínas entre las lipoproteínas no HDL y las HDL 131
PPARγ
Tejido adiposo CD36 ↑ Captación de LDL oxidadas por macrófagos 132,133
Macrófagos
LDLR ↑ Captación hepática de LDL circulantes 46
SREBP2 Transporte de colesterol libre y fosfolípidos a las HDL pobres en lípidos
ABCA1 ↓ 134
Ubicuo desde las células
CEH ↑ Liberación de los ésteres de colesterol a colesterol libre 71
FXR
Hígado PLTP ↑ Transporte de fosfolípidos y apolipoproteínas entre las lipoproteínas no HDL y las HDL 135
Intestino
CEH: colesterol ester hidrolasa; CETP: cholesteryl ester transfer protein, proteína transportadora de ésteres de colesterol; FXR: farnesoid X receptor, receptor X de farnesoides;
HDL: high density lipoprotein, lipoproteínas de alta densidad; LDL: low density lipoprotein, lipoproteínas de baja densidad; LDLR: LDL receptor, receptor para las LDL; LXR: liver
X receptor, receptor X hepático; PLTP: phospholipid transfer protein, proteína de transferencia de los fosfolípidos; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor, receptor
activado por proliferadores de peroxisomas; SREBP: sterol regulatory element binding protein, proteína de unión al elemento de respuesta de los esteroles

Tabla 3. DISLIPEMIAS MÁS COMUNES

Tipo
Hipercolesterolemia familiar
Hipercolesterolemia familiar
combinada
Disbetalipoproteinemia familiar
Hipercolesterolemia poligénica
Hipertrigliceridemia familiar
Sitosterolemia o fitosterolemia
HDL: high density lipoprotein, lipoproteínas de alta densidad; LDL: low density lipoprotein, lipoproteínas de baja densidad; LPL: lipoprotein lipase, lipoproteína lipasa; QM:
quilomicrones; VLDL: very low density lipoprotein, lipoproteínas de muy baja densidad
Anomalía Consecuencia
Colesterol > 300 mg/dL
Defecto en la codificación de los receptores para las LDL
Enfermedad vascular precoz
Perfil cambiante (hipercolesterolemia,
Defecto probablemente en la secreción hepática de las VLDL
hipertrigliceridemia y mixto)
Colesterol y triglicéridos plasmáticos
Alteración de la ApoE que impide la metabolización de VLDL y QM
elevados
Interacciones de numerosos genes-ambiente (p. ej: alimentación) Colesterol moderadamente elevado
Mayor secreción de triglicéridos (más VLDL y de mayor tamaño) Aumento de las VLDL
Defectos en la LPL Disminución de las HDL y LDL
Aumento de la absorción de
sitosteroles y colesterol dietéticos
Defectos en ABCG5/G8
Altos niveles de esteroles (de origen
vegetal y animal) en el plasma

372 Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009


CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA
La circulación enterohepática de los AB es una de las rutas de
reciclado más eficientes en el organismo. Es un proceso com-
plejo donde están relacionadas muchas proteínas transporta-
doras y cuya función es transportar los AB desde el intestino
delgado a la circulación portal; desde la circulación portal al
hepatocito; del hepatocito a la bilis; y finalmente desde la ve-
sícula biliar de nuevo al intestino (Figura 6).
La bilis
La bilis está compuesta principalmente por AB (67%), coles-
terol (5%), fosfolípidos (22%), bilirrubina, trazas de proteínas
y electrolitos como Na+, K+, Ca2+, Cl– y HCO3–(77).
Normalmente, el volumen de bilis que se secreta puede al-
canzar los 600 mL por día (Figura 1). El 35% del volumen de
bilis secretada al intestino (~ 220 mL) es dependiente de la
secreción y disponibilidad de AB, por lo que se denomina la
fracción canalicular dependiente de AB (BADFc)(78). El resto
del contenido independiente de la fuerza osmótica ejercida por
los AB (~ 40% en el ser humano)(79) se denomina fracción ca-
nalicular independiente de AB o BAIFc y varía mucho de unas
especies a otras(80). Por lo tanto, el volumen de bilis segregado
desde el hepatocito al canalículo biliar es dependiente de la
disponibilidad de AB existentes en el medio.
Los ácidos biliares
Los AB son sintetizados en el hígado, forman ácido cólico
(31%) y quenodesoxicólico (45%) (AB primarios) y son los más
abundantes de la bilis humana. Estos AB primarios, que se for-
man a partir del colesterol hepático mediante la denominada
síntesis de novo, se conjugan tanto con glicina como con tauri-
na formando los AB conjugados. Estos últimos son transporta-
dos hacia el polo canalicular del hepatocito y secretados hacia
la bilis en contra de gradiente de concentración mediante la
acción de una bomba de flujo de sal biliar (BSEP, bile salt ex-
port protein)(81) (Figura 6). En la vesícula biliar se almacenan
hasta que la colecistocinina (hormona segregada tras la ingesta
de alimentos por el intestino delgado) provoca la contracción
de la musculatura lisa de la vesícula y, como consecuencia, la
liberación de su contenido al duodeno. Es en el duodeno donde
las bacterias intestinales (íleon y colon) desconjugan o deshi-
droxilan los AB, convirtiéndolos en AB secundarios (el DCA y
el ácido litocólico [LCA] principalmente)(82).
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009
V. Navarro et al.
Los AB secundarios han adquirido importancia porque pare-
cen estar relacionados con diferentes patologías intestinales. El
aumento de la concentración de los AB totales en la luz intesti-
nal, especialmente los secundarios, por trastornos del metabo-
lismo, causa daño a nivel de la mucosa de todo el tracto digesti-
vo. Esto reafirma su efecto citotóxico sobre la mucosa del colon.
Existe un consenso a nivel mundial acerca de la asociación entre
el aumento de los niveles elevados de AB totales y secundarios
y la aparición de inflamación de la mucosa del colon, pólipos y
cáncer colorrectal(83) –de este último se hablará más adelante.
Una vez en el íleon distal, los AB son recaptados eficiente-
mente (hasta un 95%) por un receptor específico, el transporta-
dor apical de AB dependiente de sodio (ASBT, apical sodium-
dependent bile salt transporter) o por difusión pasiva(84). Una
vez dentro del enterocito, los AB son transportados ligados a
una proteína transportadora, la proteína ileal de unión a AB
(IBABP, ileal bile acid binding protein), que protege a la célu-
la de los efectos citotóxicos de los AB(85), aunque algunos au-
tores creen que la función de esta proteína no es del todo defi-
nitiva(86). Los AB salen del enterocito gracias al transportador
MRP3 (multidrug resistance-associated protein 3), proteína
relacionada con la resistencia a múltiples fármacos 3 y tam-
bién a un heterodímero denominado transportador de solutos
orgánicos (OSTalpha-OSTbeta, organic solute transporter),
que se encuentra en la membrana basolateral del epitelio del
íleon, además de en el hígado y el riñón (87) (Figura 6).
A través de la vía porta, los AB alcanzan el hígado, donde son
recaptados por un cotransportador polipeptídico de taurocolato
dependiente de sodio (NTCP, sodium-dependent taurocholate
cotransport peptide) ubicado en el polo sinusoidal del hepato-
cito. Existen estudios hoy en día que apuntan a la participación
de una familia de transportadores en la absorción de AB por
parte del hígado, los polipéptidos transportadores de aniones
orgánicos (OATP, organic anion transporting polypeptides).
Parece que son los responsables de la captación de la mayoría
de los AB no conjugados de la sangre portal, aunque la capta-
ción de forma independiente del sodio de AB no conjugados se
podría explicar por difusión pasiva (Figura 6).
Una vez los AB alcanzan el hígado, son secretados de los he-
patocitos por miembros de la familia de los MRP situados en su
membrana basolateral (MRP3 y MRP4)(88) y son nuevamente se-
cretados hacia la bilis mediante el BSEP(81) o bien por MRP2(89).
Esto completaría su circulación enterohepática (Figura 6).
El 95% de los AB son recaptados mediante esta vía, elimi-
nándose tan sólo el 5% por las heces en cada ciclo en condicio-
nes normales. Cada AB podría completar de 4 a 12 ciclos entre
el hígado y el intestino por día (90), dependiendo de la dieta y la
especie, e incluso puede variar dentro de un mismo individuo
373
 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas

Colesterol libre, Bilis

AB y PL Colesterol AB PL

Colesterol Colesterol
biliar dieta

Enterocito Yeyuno ABCG5/G8 BSEP MDR2/3

ACAT2 MTP VLDL
SRBI PL
Colesterol
NPC1L1 Colesterol Colesterol
QM QM NTCP
esterificado LRP AB
QMr AB
ABCG5/G8 conjugados
ABCA1
Colesterol
descamación OATP
Enterocito íleon SRBI
HDL HMG-CoAR
Ácidos biliares IBABP RLDL
IDL,
ASBT LDL
OST�/�
AB AB

Hepatocito
AB

Figura 6. Resumen de la absorción del colesterol y la circulación enterohepática de los ácidos biliares. El colesterol contenido en la dieta se une
al colesterol procedente de la secreción biliar y la descamación intestinal, siendo absorbido tras su inclusión en micelas mixtas, especialmente
en el yeyuno, gracias, principalmente, al transportador NPC1L1. Una vez dentro del enterocito, el colesterol se esterifica gracias a la enzima
ACAT2, pudiendo de este modo integrarse en los quilomicrones mediante la acción de la MTP. Estos quilomicrones son secretados a la linfa,
desde donde alcanzan la circulación sanguínea y son metabolizados en sucesivas reacciones cambiando su composición y convirtiéndose en
quilomicrones remanentes que pueden ser captados por el hepatocito mediante el LRP. Del mismo modo, desde las lipoproteínas circulantes, el
hígado es capaz de captar colesterol mediante receptores específicos como el RLDL y el SRBI. Este colesterol se une al sintetizado de novo por el
hepatocito mediante la HMG-CoAR. Parte de este colesterol será destinado a la síntesis de VLDL, parte será utilizada para la síntesis de ácidos
biliares y de membranas y otra parte se secreta a la bilis junto a ácidos biliares y fosfolípidos mediante el heterodímero ABCG5/G8. Los ácidos
biliares, por su parte, serán reabsorbidos desde el íleon mediante el transportador ASBT. Una vez dentro del enterocito, se unen a la IBABP para
ser expulsados fuera del enterocito a la circulación mediante la OSTα/β. El hepatocito capta los ácidos biliares conjugados mediante el trans-
portador NTCP, incorporándose al resto de ácidos biliares provenientes de la síntesis de novo del hepatocito. Los ácidos biliares y los fosfolípidos
son secretados a la bilis mediante el BSEP y el MDR2/3, respectivamente. Desde la vesícula biliar tanto el colesterol como los ácidos biliares
y los fosfolípidos serán secretados al lumen intestinal, donde se reinicia el ciclo. AB: ácido biliar; ABCA1: ATP-binding cassette, subfamily A,
member 1, casete de unión a ATP subfamilia A miembro 1; ACAT: acilcoenzima A:colesterol aciltransferasa; ASBT: apical sodium-dependent bile
salt transporter, transportador apical de AB dependiente de sodio; BSEP: bile salt export protein, bomba de flujo de sal biliar; HDL: high density
lipoprotein, lipoproteínas de alta densidad; HMG-CoAR: β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA reductasa; IBABP: ileal bile acid binding protein, proteína
ileal de unión a AB; IDL: intermediate-density lipoprotein, lipoproteínas de densidad intermedia; LDL: low density lipoprotein, lipoproteínas de
baja densidad; LRP: LDL receptor like protein, proteína relacionada con el receptor para las LDL; MDR: multidrug-efflux transporter; MTP: pro-
teína microsomal transportadora de triglicéridos; NPC1L1: Niemann-Pick C-1 like-1; NTCP: sodium-dependent taurocholate cotransport peptide,
cotransportador polipeptídico de taurocolato dependiente de sodio; OATP: organic anion transporting polypeptides, polipéptidos transportadores
de aniones orgánicos; OST: organic solute transporter, transportador de solutos orgánicos; PL: fosfolípidos; QM: quilomicrones; QMr: remanentes
de quilomicrones; RLDL: receptor para las LDL; SRBI: scavenger receptor class B type I, receptor scavenger clase B tipo I; VLDL: very low density
lipoprotein, lipoproteínas de muy baja densidad.

374 Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009


de un día para otro (Lindstedt et al., 1965). Debido a esta efi-
caz recirculación, solamente una pequeña de cantidad de AB
proviene de la denominada síntesis de novo en el hepatocito.
Síntesis de novo de los ácidos biliares
Los pasos necesarios para la síntesis de los AB incluyen: 7α-
hidroxilación del colesterol, modificaciones de la estructura
anular, oxidación y acortamiento de la cadena lateral, y conju-
gación del AB con un aminoácido. En este proceso participan
17 enzimas, aunque el orden en la ruta biosintética es desco-
nocido por el momento. Estos procesos consiguen incrementar
gradualmente la hidrofilidad de los intermediarios, hasta con-
seguir moléculas excepcionalmente solubles en agua (82).
Existen dos rutas de síntesis de AB a partir de colesterol,
una llamada neutra (también conocida como clásica) y otra
ácida (también llamada alternativa o mitocondrial). La enzi-
ma limitante de la ruta neutra es la colesterol 7α-hidroxilasa
(CYP7A1), y la de la ruta clásica es la esterol 27α-hidroxilasa
mitocondrial (CYP27A1) (Figura 7).
En la ruta neutra las modificaciones incluyen la saturación
del doble enlace, la epimerización del grupo 3β-hidroxilo e hi-
droxilaciones en las posiciones 7α y 12α, tras lo cual ocurre la
oxidación de la cadena lateral, cuyos productos finales son el
ácido cólico y el ácido quenodesoxicólico. En la ruta ácida, la
oxidación de la cadena lateral precede a la modificación de la
estructura anular, y su producto final es el DCA(85) (Figura 7).
Las enzimas CYP27A1 y CYP7B1 se expresan en varios teji-
dos, pero sólo el hígado tiene el equipo completo de enzimas
biosintéticas de AB. Por lo tanto, los metabolitos oxidados de
esta ruta que se sintetizan en los tejidos periféricos deben ser
transportados al hígado para ser convertidos en AB(85).
En cuanto a la contribución relativa de las dos rutas al cómpu-
to total de la síntesis de AB, la ruta neutra, que es la principal,
está altamente regulada bajo condiciones fisiológicas, mientras
que la ruta ácida contribuye muy poco a la síntesis total de AB
bajo condiciones normales en el humano. En enfermedades he-
páticas, la importancia de la ruta ácida puede variar(85).
Los AB más abundantes de la bilis humana son el ácido
quenodeoxicólico (45%) y el ácido cólico (31%), que son los
denominados AB primarios.
Regulación de la circulación enterohepática
Como se ha explicado anteriormente, existen transportadores
específicos situados en el hígado y el intestino que son de vital
Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009
V. Navarro et al.
importancia en la circulación enterohepática de los AB. Éstos
se encargan de preservar una cantidad concreta de AB cir-
cundantes para que exista una correcta circulación de la bilis,
y de mantener una homeostasis entre el colesterol y los AB.
Los dos procesos principales en la circulación enterohepáti-
ca son la absorción intestinal y la secreción hepática. En la
regulación a corto plazo, parece que el hepatocito posee una
capacidad de aumentar la disponibilidad de transportadores de
sales biliares, desde los depósitos intracelulares a la membrana
plasmática (91). Además, la cantidad de BSEP en la membrana
canalicular es proporcional al grado de hidrofobicidad de las
sales biliares(92).
En la regulación a largo plazo, la circulación enterohepática
está controlada a nivel transcripcional, sobre todo por LXRα
y FXR ( farnesoid X receptor, receptor X de farnesoides). El
aumento de AB produce una inhibición de los mecanismos de
absorción y una activación de los mecanismos de secreción pa-
ra evitar la acumulación intracelular de AB. Por ello, se inhi-
ben los transportadores encargados de la absorción de AB, co-
mo NTCP (en el hígado) y ABST (en el íleon) y se activan los
transportadores implicados en la secreción de AB como BSEP
y MRP2 (en el hígado) e IBABP y OSTα/β (en el íleon).
Este aumento de AB en el medio produce un efecto de esti-
mulación sobre el receptor nuclear FXR, que induce una acti-
vación del SHP (short heterodimer partner). El SHP produce
un bloqueo en el efecto estimulatorio del heterodímero RAR/
RXR (retinoic acid receptor/retinoic X receptor, receptor del
ácido retinoico/receptor X del retinoico) sobre el NTCP (ab-
sorción de AB en el hígado) y ASBT (reabsorción de AB en el
enterocito) (Figura 8). También se produce una disminución
de algunos miembros de la familia de OATP(93).
La secreción de AB del hígado al canalículo biliar se regula
vía su transportador más importante, el BSEP. Esta regulación
se produce de forma muy similar al NTCP, por la cantidad de
AB existentes en el medio (vía FXR). El HNF4α también pro-
duce una activación de la expresión del BSEP(94).
En el intestino, la reabsorción de AB se produce por el
ASBT. Este transportador es dependiente del factor HNF1α
(Shih et al., 2001), y su expresión se ve aumentada por acción
del PPARα (95). Además, se ha visto que la inhibición de ASBT
produce una disminución de colesterol plasmático (96).
Existe un mecanismo por el cual la cantidad de colesterol
intestinal regula la absorción de AB, donde participa el LXRα.
Cuando se produce un aumento de colesterol en el enterocito,
los oxisteroles (ligandos naturales de LXRα) se unen a él y
lo activan, lo que produce una inhibición del SREBP2. Éste,
a su vez, inhibe al ASBT, por lo que disminuye la captación
de AB en el enterocito. La disminución de circulación de AB
375
 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas

RUTA NEUTRA RUTA ÁCIDA

21 22
23 27
20
12 18 Cyp27
11 17 24 25
26 CH2OH COO–
1 19 9 13 16
2
10 8 14 15
5 7
HO HO HO
4 6
Cyp7A1
Cyp7B1

HO OH
COO–

O OH HO OH
Cyp8B

OH

O OH O OH
COO–
Cyp27
Cyp27

O OH
OH CH2OH CH2OH

HO OH HO OH

OH
COOH COOH

HO OH HO OH

Ácido cólico Ácido quenodesoxicólico

Figura 7. Rutas de síntesis de ácidos biliares (136). Cyp7A1: colesterol 7α-hidroxilasa; Cyp7B1: oxysterol 7α-hidroxilasa; Cyp8B: esterol 12 α-hidroxi-
lasa; Cyp27: CYP27A1, esterol 27-hidroxilasa.

produce una activación de la enzima limitante de síntesis de el FXR produce una disminución de la expresión de CyP7A1
AB, Cyp7A1, que a su vez está produciendo un catabolismo del en el hígado (98) y por el PPARα(99).
colesterol (ya que entra a la ruta de AB) y así mantiene una ho- El IBABP y OSTα/β están involucrados en el transporte
meostasis entre el colesterol y AB en la bilis (97). Por otro lado, dentro del enterocito y la salida por la región basolateral de la

376 Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009

 V. Navarro et al.

célula para que los AB puedan incorporarse

a la circulación portal. Éstos están regulados
AB AB
por la cantidad de AB presente (vía FXR) y AB
también por el factor LXRα. El papel de los
Ácidos biliares
esteroles en estas vías no está del todo claro
Apical Basolateral
y está en estudio (93). BSEP OSTα/β
+ +
En la Tabla 4, se resumen los factores de
transcripción que actúan sobre los transpor- Apical FXR Intracelular
tadores específicos de la circulación entero- MRP2 + + IBABP
hepática de AB.

SHP
FORMACIÓN DE CÁLCULOS Basolateral
– –
Apical
NTCP ASBT
BILIARES
Hepatocitos Enterocitos
La formación de cálculos biliares es debida
a una pérdida de la homeostasis entre los Excreción de ácidos biliares
componentes principales de la bilis, el co-
lesterol, los AB y los fosfolípidos. Son una AB AB
AB
mezcla sólida de cristales de colesterol,
mucina, bilirrubinato cálcico y proteínas.
Atendiendo a su composición, los cálculos Figura 8. Mecanismo de regulación de los ácidos biliares (vía FXR) sobre los transportado-
se clasifican en: res que participan en la circulación enterohepática en el hígado y el intestino (93). AB: ácidos
1. Cálculos de colesterol (más del 70% de biliares; ASBT: apical sodium-dependent bile salt transporter, transportador apical de AB de-
su peso es colesterol). pendiente de sodio; BSEP: bile salt export protein, bomba de flujo de sal biliar; FXR: farnesoid
2. Cálculos pigmentarios (más del 80% X receptor, receptor X de farnesoides; IBABP: ileal bile acid binding protein, proteína ileal de
de su peso está formado por bilirrubinato unión a AB; MRP2: multidrug resistance-associated protein 2; NTCP: sodium-dependent tau-
cálcico). rocholate cotransport peptide, cotransportador polipeptídico de taurocolato dependiente de
3. Mixtos (compuestos de colesterol y sodio; SHP: short heterodimer partner.
pigmentos).
El cálculo biliar más frecuente en las po-
blaciones de las sociedades occidentales es el de colesterol. hidrofóbicos se situará en las zonas de formación de cristales,
Según Admirand et al., debido a que el colesterol es una mientras que si se enriquece en AB hidrofílicos se situará en
molécula prácticamente insoluble en el agua, la presencia de las zonas libres de cristales (Figura 9).
sales biliares y fosfatidilcolina en la bilis es fundamental para En condiciones fisiológicas, la solubilización del colesterol
mantener en disolución al colesterol biliar(100). Estos mismos biliar se logra formando complejos moleculares donde se aso-
autores describieron por primera vez el diagrama triangular cian estos tres lípidos, en relaciones de concentración defini-
que representa la contribución relativa de cada componente de das, que le dan estabilidad en una disolución acuosa. Estos
la bilis, de la que depende la precipitación del colesterol biliar complejos moleculares son denominados micelas mixtas (sa-
en forma de cristales (Figura 9). les biliares + fosfatidilcolina + colesterol) y vesículas o liposo-
Los tres ejes del triángulo representan la concentración de mas (fosfatidilcolina + colesterol) (Figura 9).
los tres componentes de la bilis que afectan a la solubilidad El fluido biliar es más estable cuando el colesterol presente
del colesterol. Cuando los niveles de fosfolípidos aumentan, es solubilizado en micelas mixtas. Cuando existe un exceso
el colesterol puede solubilizarse en vesículas junto a los fosfo- relativo de colesterol en la bilis, ésta se vuelve inestable, siendo
lípidos, siendo la incidencia de cristales muy baja. La bilis de las micelas mixtas más ricas en colesterol y favoreciendo la
pacientes con cálculos biliares siempre se encuentra en zonas colelitiasis biliar.
de 2 fases (cristales + micelas) y 3 fases (cristales + vesículas En estas condiciones el colesterol tiende a salir de una fase
+ micelas). Una bilis sobresaturada en colesterol y rica en AB soluble estable a una fase insoluble inestable, provocando su

Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009 377

 Metabolismo del colesterol: bases actualizadas

precipitación o nucleación, y produciéndose pequeños crista- PATOLOGÍAS RELACIONADAS

les o microcálculos visibles por microscopía óptica. Esta fase
puede estar favorecida por mayores niveles de saturación del
colesterol biliar (por una mayor secreción de colesterol a la
bilis o por una hiposecreción de AB), mayor retención de la
bilis inestable en la vesícula (como en el ayuno prolongado),
proteínas que promueven cristalización del colesterol (mucina
o mucus secretado por el epitelio biliar, IgG, IgA, IgM, etc.),
disminución del volumen de la bilis o aumento de insulina plas-
mática. Además, para formar cálculos visibles macroscópica-
mente, estos cristales de colesterol deben crecer y agregarse de
forma progresiva. Esta fase de crecimiento es de velocidad muy
variable y puede llevar semanas, meses e incluso años.
CON LOS ÁCIDOS BILIARES
Inflamación intestinal y ácidos biliares
Algunos estudios han relacionado una acción antiinflamatoria
con el ácido ursodesoxicólico (UDCA) in vivo en ratas, provo-
cando la reducción de la permeabilidad intestinal y del estrés
oxidativo (101). Por otro lado, otros AB, como el DCA, parecen
tener un efecto proinflamatorio mediante la inducción de IL-8
y NF-κB en células HT29(102).
Cáncer y ácidos biliares

Tabla 4. REGULACIÓN TRANSCRIPCIONAL DE TRANSPORTADORES Existe evidencia, cada vez más

ESPECÍFICOS DE LA CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE LOS ÁCIDOS BILIARES (93) creciente, de una relación entre
los trastornos del metabolismo
Factor de Ligandos Efecto de Mecanismos fisiológicos
transcripción transportadores
de los AB y tumores gastrointes-
tinales(103), y más frecuentemen-
FXR AB IBABP (+) Aumenta la secreción de AB
te con el cáncer colorrectal (104),
BSEP (+)
como ocurre en los pacientes
OATP1B3 (+) con litiasis vesicular. En dichos
OSTα/β (+) pacientes se observa una mayor
SHP — Disminuye el transporte de AB a la célula proporción de AB secundarios
PPARα Ácidos grasos Aumenta la absorción intestinal de AB en la bilis duodenal y, a su vez,
LXRα Oxisteroles IBABP (+) ? mayor absorción colónica de
OSTα/β (+) aquéllos (105). Los pacientes con
adenomas y carcinomas colo-
HNF1α — NTCP Importante como promotor de la actividad
rrectales poseen una alta con-
OATP1a1 basal
centración de AB secundarios
OATP1a4
fecales y sanguíneos(106).
ASBT
El DCA y el LCA son los AB
HNF4α — OATP1 Importante como promotor de la actividad secundarios principales del or-
basal ganismo y se forman en el colon
GR Glucocorticoides ASBT (+) Aumenta la captación de sodio dependiente como metabolitos bacterianos
NTCP (+) de AB de los AB primarios. Sin em-
RAR Retinoides ASBT (+) Aumenta la captación de sodio dependiente bargo, el LCA se absorbe mucho
NTCP (+) de AB menos en el colon que el DCA.
Otro AB secundario, que nor-
VDR Vitamina D ASBT (+) Aumenta la captación de sodio dependiente
malmente se detecta en muy pe-
de AB por parte del íleon
queñas cantidades (1-3%), es el
AB: ácidos biliares; ASBT: apical sodium-dependent bile salt transporter, transportador apical de AB dependiente de sodio;
UDCA, un estereoisómero del
BSEP: bile salt export protein, bomba de flujo de sal biliar; FXR: farnesoid X receptor, receptor X de farnesoides; GR: receptor
de glucocorticoides; HNF: hepatocyte nuclear factor, factor nuclear del hepatocito; IBABP: ileal bile acid binding protein, quenodesoxicolato. En ratones
proteína ileal de unión a AB; LXR: liver X receptor, receptor X hepático; NTCP: sodium-dependent taurocholate cotransport además, el ácido quenodesoxi-
peptide, cotransportador polipeptídico de taurocolato dependiente de sodio; OATP: organic anion transporting polypeptides, cólico es transformado en ácido
polipéptidos transportadores de aniones orgánicos; OST: organic solute transporter, transportador de solutos orgánicos;
PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor, receptor activado por proliferadores de peroxisomas; RAR: receptor de ácido muricólico, que se conjuga ex-
retinoico; VDR: receptor de vitamina D clusivamente con taurina (107).

378 Vol. 7 • Núm. 6 • Noviembre-diciembre 2009

 V. Navarro et al.

La capacidad de los AB para inducir apoptosis se ha rela-

cionado con su capacidad hidrofóbica, por lo que los AB no
conjugados, como DCA y CDCA, serían los mayores induc-
tores de este efecto (111-113). Se han postulado diferentes me-
canismos para explicar este efecto proapoptótico, como el
aumento de permeabilidad de la membrana mitocondrial (114);
alteraciones en la proteincinasa C (115); o activación de NF-
L
RO

κB y AP-1(116). A pesar de estas observaciones, cabe destacar

%
TE

LE
3 fases que las células epiteliales pueden desarrollar resistencia a
S

CIT
LE

apoptosis inducida por DCA, que se alcanza parcialmente

CO

cristal INA
+
%

líquido
2 fases 2 fases
cristal
cristales + líquido
líquido
+ cristal
líquido + de que se produzca una disminución en la expresión de FXR
líquido
1 fase líquida (micelar)
% SALES BILIARES
Figura 9. Representación esquemática del diagrama de concentración
de ácidos biliares, colesterol y fosfolípidos, que representa las diferen-
tes formas de solubilización y/o precipitación del colesterol biliar.
La distribución geográfica de la colelitiasis y el carcinoma
de colon son similares. Se documenta una incidencia mundial
de cáncer de colon cada vez más alta. Asimismo, los facto-
res patogénicos, dietéticos y químicos son comunes, lo cual
condujo a plantear, en estudios independientes, la hipótesis de
que una degradación anormal de los AB elevados en las heces
fecales por las bacterias colónicas puede ser responsable de las
afecciones de la mucosa colónica (108).
Existen estudios novedosos que indican que los marcado-
res de actividad del agua fecal se ven afectados por compo-
nentes específicos de la dieta asociados a riesgo de cáncer
colorrectal. La carne roja, los ácidos grasos saturados, los
AB, o los ácidos grasos libres se asocian con un incremento
en la toxicidad del agua fecal, mientras que ocurre lo contra-
rio para el calcio, los probióticos y los prebióticos (109). Una
modificación del estilo de vida (dieta equilibrada, evitar el
tabaco y el alcohol o mantener una actividad física diaria
moderada) podría prevenir el cáncer colorrectal hasta en un
50% de los casos (110).
Una dieta rica en grasas es un gran estímulo para la secreción
masiva de AB, por lo que muchas investigaciones al respecto
están orientadas al estudio de los efectos de AB secundarios
(DCA y LCA) en la proliferación celular del epitelio, la apop-
tosis y la mutagénesis.
vía óxido nítrico (117). Esto resultaría en una selección de cé-
lulas transformadas (debido a la incapacidad apoptótica) y
finalmente en el desarrollo de un tumor. Además, el hecho
corrobora aún más la relación de los AB y el cáncer colorrec-
tal (118). Además, los AB pueden ejercer un efecto directo en
la tumorigénesis. Es conocido el efecto genótoxico que posee
el DCA, que tiene capacidad de supresión de p53 o inducción
de estrés oxidativo (119).
Por otro lado, existen AB, como el UDCA, que inhiben la
proliferación celular y tienen capacidad de arresto del ciclo ce-
lular en otro tipo de cánceres como leucemia de linfocitos T(112).
En estudios in vivo en humanos, se ha observado que el UDCA
es capaz de ejercer una acción preventiva en la mortalidad por
cáncer colorrectal(120).
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