ORDEM DE INFUSÃO DOS AGENTES

ANTINEOPLÁSICOS

FARM. SANDRA MARIA ASFORA HAZIN

Serv. de Quimioterapia de PE - SEQUIPE

Recife
2010
 Polifarmácia
Esta estratégia merece atenção especial, pois
medicamentos são substâncias químicas que podem
interagir::
interagir

Com outros agentes

Com químicos
nutrientes
Entre si

Podendo desencadear respostas prejudiciais ao

tratamento medicamentoso oncológico.
 Interações medicamentosas

O emprego de mais de um fármaco, em um

mesmo paciente, implica diversas reações que
chamamos de interações
interações..

Podem ser desejáveis (benéficas) ou indesejáveis

indesejáveis..
 As interações farmacológicas mais
importante no tratamento oncológico
Ocorrem entre:

• Os diversos • Os quimioterápicos:
quimioterápicos usados;
– e os não quimioterápicos;

• Os medicamentos não – e os produtos fitoterápicos;

quimioterápicos usados
antes, durante e após a – e os alimentos;
quimioterapia;
– e o álcool;

– e o tabaco.
As respostas decorrentes da interação
podem acarretar

• Redução da eficácia; • Colocar em risco a vida

do paciente;
• Falta completa de
atividade terapêutica; • Potencialização do
efeito terapêutico;
• Aparecimento de
reações adversas; • Não causar nenhum
um tipo de interação.
 Fases das interações
As que devem ser consideradas em todas as
interações são a farmacocinética e a
farmacodinâmica.
Nem sempre são visíveis mas podem causar muito
prejuízo à resposta terapêutica.

efeitos
 Interações farmacocinéticas
São vistas quando:

• um fármaco;
• um alimento específico;
• o álcool;
• o cigarro.

Agem de modo a aumentar ou a diminuir a concentração

sanguínea de outro fármaco.

Podendo propiciar o aumento ou a ausência, respectivamente, do

efeito terapêutico.
 Avaliação farmacocinética

4 etapas:

• Absorção;

• Distribuição;

• Biotransformação;

• Excreção do fármaco.
 Absorção

É a passagem do fármaco do meio externo para a

corrente sanguínea.

Esta etapa é alterada de acordo com a via de

administração e a forma farmacêutica escolhida.
Avaliação das interações na etapa de
absorção
• Formação de
substâncias insolúveis;

• Modificação do pH
gástrico e intestinal;

• Alteração da
motilidade
gastrointestinal.
 Exemplo

Diminui: Prejudica:

• Motilidade • Absorção de fármacos

gastrointestinal . administrados por via oral.

Anticolinérgicos: atropina, N-butil escopolamina

escopolamina,, opióides
opióides,, vários antidepressivos
e antipisicóticos clássicos.

Aumenta: Facilita:

• Motilidade • Absorção de outros

gastrointestinal. fármacos pela via
oral.
oral
Metoclopramida e eritromicina
 Distribuição
• É a passagem do fármaco do sangue para os
órgãos.

Forma livre: Forma ligada:

• Atinge o sítio de ação; • Associada a uma
proteína plasmática;
• Desempenha o efeito
terapêutico. • Forma de
armazenamento ou
estoque.
 Aspectos importantes
Tempo de meia-vida: tempo necessário para que a
concentração de um fármaco se reduza a 50%:
Tempo de meia-vida α Tempo de meia-vidaβ
• A concentração • Quando a concentração
sanguínea atinge a sanguínea atinge a
metade porque o metade porque o
fármaco esta sendo fármaco estar sendo
distribuído para os eliminado do corpo.
diversos órgãos.
 Aspectos importantes

• Glicoproteína P: proteína
conhecida como bomba de
extrusão.

– Seu papel consiste

fundamentalmente em
expelir o fármaco que entra
na célula;

– Alguns antineoplásicos são

afetados por esta bomba;

– Alguns fármacos inibem o

seu trabalho.
 Biotransformação
Essa fase é definida com a alteração da estrutura
química do fármaco por alterações enzimáticas.

Reações de fase 1 - Compõe principalmente o citocromo P450

não sintéticas ou (podem ser induzidas ou inibidas por vários
analíticas: fármacos, alimentos álcool e pelo tabaco).

Diazepam Nordazepam Oxazepam (+50 hs)

Reações de fase 2 - Destacam-se as reações com as

sintéticas ou de glicuroniltransferase, sulfotransferases, glutationa
conjugação: S-transferases e N-acetiltransferases.

Fármaco Facilita sua

Mais hidrossolúvel
original excreção
 Tarceva + Tabaco

• O cigarro é um indutor do CYP1A1 e CYP1A2

(enzimas do citocromo P450) e mostrou reduzir a
exposição ao erlotinibe em 50 a 60%.

• CPNPC: dose diária

150 mg
mg..

• Em fumantes a dose
máxima tolerada é
de 300 mg
mg..
 Excreção e eliminação

• Excreção:

– É a saída do fármaco em sua

forma original.

• Eliminação:

– é a saída do fármaco
quimicamente modificado sob a
forma de metabólitos.

– Condições necessárias:
hidrossolubilidade,, estar na
hidrossolubilidade
forma livre e a cinética do
paciente.
 Interações farmacodinâmicas

• Estuda os mecanismo de ação do fármaco, é vista quando um

fármaco, um alimento específico, o álcool, o cigarro alteram a
ação farmacológica de outro fármaco sem alterar a sua
concentração.

• O receptor é o local onde

os fármacos atuam.

• O fármaco pode ser

classificado como agonista
ou antagonista.
Tipos de interações farmacodinâmicas

Sinergismo por Sinergismo por

Potencialização::
Potencialização
adição: somação:
• Quando o • Quando os • Quando a
fármaco mecanismos soma dos
apresenta o são diferentes efeitos do dois
mesmo mais os efeitos fármacos é
mecanismo do são os maior do que
outro com mesmos. quando são
efeito usados
semelhante. isoladamente.
O que fazer quando não há registro de
interação?

• Indica-
Indica-se que sejam
analisadas as
características físico-
físico-
químicas das soluções
para a sequência da
ordem de infusão.
Potencial hidrogeniônico

pH

Índice que indica a acidez, a neutralidade

ou alcalinidade de um meio qualquer
FLEBITES
Fatores envolvidos:
IMPORTÂNCIA - pH baixo
- alta velocidade de
fluxo
Contribuem para o desenvolvimento
de flebite química
• Medicações ou soluções irritantes;

• Medicações diluídas ou misturadas inapropriadamente;

• Infusão muito rápida;

• Presença de pequenas partículas na solução

solução..

Quanto mais ácida a solução

Maior risco de flebite química

 Controle de concentração

A concentração do medicamento pode ser controlada:

ou com a
pela velocidade pelo volume de associação
de infusão diluição desses dois
procedimentos
Alguns fármacos antineoplásicos

Originam soluções

De características Hiper ou
ácidas hipo-osmolares

Causando grande desconforto durante o processo de

infusão endovenosa.
 Navelbine (pH 3,5) x Gemzar (pH 2,7 – 3,3)

1 Navelbine 2 Gemzar

Vinorelbina caracterizada por dor no trajeto venoso e flebite

química em aproximadamente 1/3 dos pacientes.

1 Gemzar 2 Navelbine

Gencitabina por suas características de pH tem

capacidade de irritação do leito venoso.
 Há estudos que falam...

Fármacos que São rapidamente

Causam dano
não se unem ao inativados ou
tecidual imediato
DNA metabolizados

O que permite um processo de cicatrização normal

Fármacos que Produzindo Permanecendo

se fixam ao lesão celular ativos nos
DNA imediata tecidos

Ocasionando danos a longo prazo, dificultando o

processo de cicatrização normal
 Fármacos que se fixam ao DNA

• Dactinomicina
Dactinomicina;;

• Daunorrubicina
Daunorrubicina;;

• Doxorrubicina
Doxorrubicina;;

• Idarrubicina
Idarrubicina;;

• Mitomicina
Mitomicina;;

• Epirrubicina
Epirrubicina..
 Cinética do ciclo celular

• Muitos agentes citotóxicos mais

efetivos atuam ao lesar o DNA
DNA..

• Esses agentes mostram

mostram--se ativos contra
as células que se encontram na fase
mais vulnerável do ciclo celular
celular..

• As neoplasias humanas que atualmente

são mais sensíveis ao tratamento
quimioterápico são aquelas que exibem
uma elevada porcentagem de células em
processo de divisão
divisão..
 Por isso...

• É necessário quimioterápicos
que atuem em diferentes fases
do ciclo celular.

• Por outro lado, os tumores de

crescimento lento,
frequentemente apresentam
respostas menores aos
agentes específicos do ciclo.
PROTOCOLOS
 Ácido folínico + 5-
5-fluorouracil

• Células malignas do cólon apresentam menor

quantidade de 5-
5-10 metilenotetraidrofolato.
1. • Ácido folínico (EV)
• Reposição de folato por infusão EV de 5-
5-
formiltetraidrofolato
• Aumento da formação do complexo TS TS--FdUMP e também
das respostas ao 5-
5-FU.

2. • 5-fluorouracil (EV)

• Melhor perfil de redução tumoral e menor índice de

resistência celular às ações citotóxicas do 5-
5-FU.
Metotrexato (MTX) + 5-
5-fluorouracil

1 MTX 2 5-fluorouracil

Aumentando o
MTX inibe a síntese reservatório celular de 5-
de purinas fosforribosil-1-pirofosfato
(PRPP)

Aumentando a ativação do 5-FU e sua

atividade antitumoral.
 MTX e Folinato de cálcio (resgate)

MTX (doses altas e

1 intermediárias) 2 Folinato de cálcio

Síntese de
Ácido fólico Ácido folínico ácidos
nucléicos

Antagonismo dos efeitos tóxicos do MTX sobre as células

normais, especialmente de medula óssea e mucosas.
 FOLFOX = Leucovorin + 5-
5-FU + Oxaliplatina

A oxaliplatina é comumente utilizada com 5-FU e

leucovorina no tratamento do câncer de cólon e reto
metastático..
metastático
• Leucovorina
1.
• 5-FU - bolus
2.
• Oxaliplatina
3.
• 5-FU de infusão contínua
4.
 Isso pode ser por...

Efeito sinérgico:

- Por inibição da DPD

Oxaliplatina pode inibir
o catabolismo do 5-FU - Também por inibir a
expressão de TS
Folfiri = Irinotecano + Leucovorin + 5-
5-FU

1. • Irinotecano

2. • Leucovorin

3. • 5-FU (bolus)

4. • 5-FU de infusão contínua

 Metabólito superativo

Irinotecano
(pró-fármaco) Inibidor

Precursor
hidrossolúvel Topoisomerase I

Inibidor pelo
Metabólito menos mil vezes
lipofílico SN-38 mais potente
Estudos para este protocolo indicam...
• AUC do SNSN--38
38,, é cerca de 40
40%% menor e também a toxicidade
atribuída ao protocolo apresenta
apresenta--se reduzida
reduzida..

• A farmacocinética do irinotecano em relação a associação com 5-

FU ainda não está clara
clara::

– o ponto
ponto--chave para a explicação de modificações na área sob a curva
parece ser a infusão em bolus do antimetabólito
antimetabólito..

Obs: A combinação dos dois farmácos está clinicamente bem

Obs:
estabelecida;;
estabelecida
A recomendação da infusão de irinotecano antes do 5-
FU/Leucovorin
FU/ Leucovorin é bem documentada e farmacológicamente mais
vantajosa para o paciente
paciente..
 Irox = Irinotecano + Oxaliplatina

1 Irinotecano 2 Oxaliplatina

Interação farmacodinâmica
Irinotecano
Potencializado pela
oxaliplatina
Inibição da acetilcolinesterase

Hipersalivação e dor abdominal

(síndrome colinérgica sinérgica)
 Vepesid + Carboplatina

1 Vepesid 2 Carboplatina

• A dose e a sequência de administração podem ser

fatores determinantes quando se usa o protocolo
acima..
acima

• Em estudo a AUC do etoposídeo aumenta em 8%

quando a carboplatina é administrada antes
antes..
 Vepesid + Cisplatina

1 Vepesid 2 Cisplatina

• Cisplatina bem mais nefrotóxica

nefrotóxica..

• Em estudo a AUC do etoposídeo mostrou

mostrou--se
28%
28 % maior em pacientes que infundiram
primeiro a cisplatina
cisplatina..
TIP = Paclitaxel + Ifosfamida + Cisplatina

1 Paclitaxel 2 Ifosfamida 3 Cisplatina

• Citoxicidade aditivada ou sinérgica quando o paclitaxel foi

administrado primeiro
primeiro..

• Antagonismo quando a ifosfamida ativa foi administrada primeiro

primeiro..

• Essa ordem pode ser importante por afetar a eficácia terapêutica do

protocolo..
protocolo

• Utiliza-
Utiliza-se com pouca freqüência a excreção retardada dos metabólitos
do paclitaxel e ifosfamida evitando toxicidade hospedeira aumentada .
ACT = Adriblastina + Ciclofosfamida + Paclitaxel

1 Adriblastina 2 Ciclofosfamida 3 Paclitaxel

• Estudos demonstram que a trombocitopenia é mais grave

quando o paclitaxel precede a infusão da ciclofosfamida
ciclofosfamida..

• Mucosite e neutropenia maior quando o paclitaxel é

administrado antes da doxorrubicina
doxorrubicina..

• Estudos em animais evidenciaram ainda que tanto o

paclitaxel quanto o seu veículo o cremophor pode modificar
a distribuição e o metabolismo da Doxorrubicina
potencializando a cardiotoxicidade
cardiotoxicidade..
 Docetaxel + Gencitabina

1 Docetaxel 2 Gencitabina

• A toxicidade farmacológica e farmacocinética não se

alteram..
alteram

• Perfis farmacocinéticos do docetaxel permanecem

inalterados independente da ordem de infusão
infusão..

• Por precaução segue

segue--se essa ordem
ordem..
 Paclitaxel + Gencitabina

1 Paclitaxel 2 Gencitabina

• Em estudos
estudos::

– O paclitaxel incrementou as concentrações de

trifosfato de Gencitabina e melhorou
significativamente sua eficácia
eficácia..

– Não foram observadas alterações importantes no

perfil farmacocinético dos dois fármacos
fármacos..
Anticorpos Monoclonais

Antes de Quimioterápicos
Convencionais
 Rituximabe - CHOP

2 4
• Rituximabe • Ciclofosfamida
•Doxorrubicina •Vincristina
1 3

D1 ao D5 • Predinisona VO - 100 mg/dia

 O que sugere

Os efeitos sinérgicos do Rituximabe e da

Quimioterapia convencional tornaram
tornaram--se cada vez
mais evidentes
evidentes..

Rituximabe:

Atua diretamente sobre as células tumorais;

Sensibiliza as células de linfomas;

Maior indução à apoptose por ação citotóxica

dos quimioterápicos antineoplásicos
convencionais.
 CHOP

Ciclofosfamida Ocorre
•É um pró-fármaco
• Sobrecarga quando a
•Tem necessidade do ciclofosfamida é
sistema microssomal administrada antes da
hepático para ser doxorrubicina
metabolizado e ativado

Consequências: aumentando as possibilidades

Consequências:
de cardiotoxicidade
cardiotoxicidade,, leucopenia e mucosite para os
pacientes..
pacientes
 • Ideal para esquema em dias
Prednisona alternados já que a vida média é
mais curta que a dexametasona
dexametasona..

• Fármaco de escolha por apresentar

boa absorção e não apresentar
alguns efeitos adversos como o
aumento do apetite ou quadros
semelhantes a dermatomiosite
dermatomiosite..

• Tomada de D1 a D5 deve-
deve-se ter
cuidado especial com o paciente em
relação a toxicidade aumentada da
ciclofosfamida.
 Trastuzumabe + Paclitaxel

1 Trastuzumabe 2 Paclitaxel

• A adição do Trastuzumabe à quimioterapia para o câncer metastático

aumentou a taxa de resposta, a sobrevida geral, o tempo para a progressão
da doença e a qualidade de vida em pacientes com HER 2 – positivo
positivo..

• Essa taxa de resposta pode ser melhorada caso o anticorpo monoclonal seja
administrado antes do quimioterápico convencional
convencional..

• O Trastuzumabe também tem ação sinérgica com outros agentes citotóxicos

sempre com hiperexpressão de HER 2.

• Em qualquer esquema, o anticorpo monoclonal deve ser infundido primeiro

primeiro..
 Avastin - Bevacizumabe

• Na primeira infusão sempre

após os antineoplásicos
convencionais..
convencionais

• A partir da segunda infusão

pode ser antes ou depois dos
antineoplásicos..
antineoplásicos
 Erbitux - Cetuximab

• Em qualquer esquema
o anticorpo
monoclonal deve ser
infundido primeiro.
 Concluindo...

As interações e a ordem de infusão são

de extrema importância no sucesso do
tratamento oncológico
oncológico..

Portanto é um tema relevante para a

equipe multidisciplinar principalmente
farmacêuticos, médicos, enfermeiros e
nutricionistas..
nutricionistas
 Bibliografia
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HAJA INTERAÇÃO ! ! !
Obrigada!