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INSTITUTO NACIONAL
DEPTO BIOLOGIA
NIVEL: 4º plan electivo
RECEPTORES INTRACELULARES.
Las hormonas esteroideas, tiroxina (T4) y triyodotironina (T3), calcitriol (vitamina D) y el ácido
retinoico son ejemplos de inductores que tienen sus receptores en el citosol de las células inducidas. Los
tres primeros se vehiculizan por la sangre y entran en la categoría de inductores endocrinos, mientras que
el ácido retinoico interviene en inducciones paracrinas, sobre todo durante el desarrollo embrionario. En el
citosol, el inductor se une a su correspondiente receptor, formando un complejo que ingresa en núcleo
uniéndose a la secuencia reguladora de un gen específico, conocida como elemento de respuesta a la
hormona, el cual se activará, desencadenándose la transcripción del mismo. Como resultado se formará un
ARNm y a partir de este la síntesis de una proteína, como respuesta de la célula inducida.
Algunas hormonas son liposolubles y atraviesan la membrana plasmática por difusión simple para
unirse a receptores intracelulares
• Los receptores de hormonas tiroideas y sexuales, así como los de algunas vitaminas, se activan por
este tipo de ligandos y se translocan al núcleo donde regulan la transcripción de genes relacionados con
el ciclo sexual y respuestas inflamatorias entre otros.
• El receptor del NO (un gas difusible que actúa como mensajero inter-celular local) tiene actividad
Guanilato ciclasa y promueve la relajación del músculo liso que recubre las arterias para aumentar su
Diámetro (y el flujo sanguíneo). Se utiliza para evitar efectos de los infartos cardiacos.
Otro ejemplo, lo constituye el oxido nítrico (NO). Este último cuando es secretado por las células
endoteliales de los vasos sanguíneos o por algunas neuronas, se comporta como un inductor. Su acción
dentro de las células es muy breve, pues es metabolizado en el lapso de breves segundos. El óxido nítrico
secretado por las células endoteliales tiene como blanco a las células musculares lisas de los mismos
vasos, las cuales se relajan, produciendo por lo tanto una vasodilatación.
Durante el proceso de erección del pene, la acetilcolina es liberada por los terminales axónicos del sistema
parasimpático e interactúa con los receptores de membrana de las células endoteliales. Como respuesta se
activa en estas células la enzima óxido nítrico sintetasa que genera óxido nítrico a partir del aminoácido
arginina, este inductor pasa al espacio intercelular hasta alcanzar el citoplasma de las células musculares
lisas, promoviendo la vasodilatación y la consiguiente erección del pene.
Otro ejemplo es el de la nitroglicerina, utilizada para tratar la angina de pecho, una afección cardiaca.
Luego de su administración la nitroglicerina se convierte gradual y lentamente en óxido nítrico, que dilata los
vasos coronarios por períodos relativamente largos.
Un descubrimiento reciente, es la participación del oxido nítrico, en el proceso de fertilización. En este
complejo proceso el citoplasma del espermatozoide posee la enzima oxido nítrico sintetasa (NOS), que se
activa con la reacción acrosómica, de esta forma se activa la síntesis del NO. Una vez producida la fusión
entre el óvulo y el espermatozoide, tanto la enzima que lo sintetiza como el NO son liberados dentro de la
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célula huevo, donde el NO produce la liberación del Ca 2+ intracelular en el citoplasma, acontecimiento que
activa al zigoto que comienza a dividirse y crecer en un embrión.
Se conocen tres clases de proteínas receptoras de superficie celular que se definen en FUNCIÓN
DEL MECANISMO DE TRANSDUCCIÓN que utilizan:
A.- Son los RECEPTORES ASOCIADOS A CANALES, también conocidos como canales iónicos regulados
por un transmisor, participan principalmente en la rápida señalización sináptica entre células excitables
eléctricamente. Este tipo de señalización está mediada por un pequeño número de neurotransmisores que
abren o cierran transitoriamente el canal iónico al que están unidos alterando así brevemente la
permeabilidad iónica de la membrana plasmática y, por lo tanto, modificando la excitabilidad de la célula
post-sináptica.
Estos receptores relacionados con un canal pertenecen a una familia de proteínas transmembrana que la
atraviesan varias veces y que son homólogas entre sí.
B.- RECEPTORES ASOCIADOS A PROTEÍNA “G”: actúan indirectamente regulando la actividad de una
enzima o un canal en la membrana plasmática. Entre el receptor y la enzima o el canal se interpone una
proteína que hidroliza GTP (proteína GTPasa). Todos los receptores asociados a proteínas GTPasas
pertenecen a una familia de proteínas que atraviesan 7 veces la membrana y son las más abundantes.
Incluyen la rodopsina y los receptores olfatorios. La activación de este tipo de receptores resulta en
aumentos en la concentración intracelular de AMPc o Calcio, que cumplen un papel de mensajeros
intracelulares o segundos mensajeros. El AMPc y el calcio activan quinasas intracelulares que finalmente
llevan a cambios en el comportamiento celular.
Estos receptores constituyen la mayor familia de receptores de la superficie celular.
En mamíferos se han descrito más de 100 miembros de esta familia; median las respuestas celulares de
una enorme diversidad de moléculas señal, incluyendo hormonas, neurotransmisores y mediadores locales
de estructura tan variada como lo es su función. Un mismo ligando puede activar muchos miembros
diferentes de la familia, por ejemplo: la adrenalina puede activar por lo menos 9 miembros diferentes de
receptores asociados a proteínas G; la acetilcolina a 5 o más y la serotonina a lo menos a 15.
Uno de los ejemplos notables de estos receptores transmembrana es la Rodopsina,
proteína localizada en los ojos de los vertebrados y que es activada por la luz, así también como los
receptores olfativos de los vertebrados.
DIBUJO ESQUEMATICO DE UN RECEPTOR
ASOCIADO A PROTEINA G
• Las proteínas triméricas que unen GTP (proteínas G), que acoplan funcionalmente estos receptores a
sus enzimas diana o a canales iónicos en la membrana plasmática son estructuralmente diferentes de
las proteínas GTP de una sola cadena (denominadas proteínas monoméricas que unen GTP o GTPasa
monoméricas), las cuales transmiten las señales intracelulares y regulan el tráfico de vesículas y
muchos otros procesos de la célula eucarionte. Ambas clases de proteínas que unen GTP son GTPasas
y actúan como interruptores moleculares que pueden saltar entre dos estados: uno activo cuando están
unidas a GTP, y otro inactivo cuando están unidas a GDP. En el contexto habitual “activo” significa que
la molécula actúa como una señal desencadenando otros procesos celulares.
• La mayoría de los receptores asociados a proteína G activan una cadena de acontecimientos que
modifican la concentración de una o más moléculas señal intracelulares. A su vez, estas pequeñas
moléculas, a menudo denominadas MEDIADORES INTRACELULARES (o también MENSAJEROS
INTRACELULARES O SEGUNDOS MENSAJEROS), transfieren la señal alterando el comportamiento
de determinadas proteínas de la célula. Dos de los mediadores intracelulares más ampliamente
utilizados son el AMP cíclico (cAMP) y el Ca 2+ : en la mayoría de las células animales existen diferentes
mecanismos que modifican sus concentraciones y la mayoría de los receptores asociados a proteínas G
regulan uno de los dos mediadores.
• El AMPc fue identificado por 1ª vez en 1959 como un mediador intracelular de la acción hormonal.
Ahora sabemos que actúa como una molécula señal intracelular en todas las células procariotas y
animales.
• Para que el AMPc actúe como mediador intracelular, su concentración ha de poder variar aumentando o
disminuyendo, en respuesta a señales extracelulares: bajo la influencia de hormonas los niveles de
AMPc pueden variar hasta valores cinco (5) veces superiores en cuestión de segundos, una capacidad
de respuesta como esta requiere que la rápida síntesis de la molécula esté compensada por una rápida
degradación o eliminación de ella.
• El AMPc se sintetiza a partir del ATP mediante una enzima unida a membrana, la ADENIL-CICLASA, y
es rápida y continuamente destruido mediante una o varias fosfodiesterasas de AMPc, que hidrolizan
el AMPc hasta adenosina 5’ monofosfato (5’ – AMP).
• Muchas moléculas señal extracelulares actúan controlando los niveles de AMPc, alterando la actividad
de la adenilciclasa y no la actividad de la fosfodiesterasa.
• Habitualmente todos los ligandos que activan la adenilciclasa en un determinado tipo de célula diana
causan siempre el mismo efecto: por ejemplo por lo menos 4 hormonas activan la adenilciclasa en la
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célula del tejido adiposo y todas ellas estimulan la degradación de triacilglicéridos (la forma de
almacenamiento de las grasas) hasta ácidos grasos.
• Los diferentes receptores para estas hormonas activan un acervo común de moléculas de adenilciclasa,
a las que están acopladas mediante una proteína G trimérica. Como esta proteína participa en la
“activación” de la enzima, se denomina proteína G - estimuladora (Gs de “stimulating”).
• Los individuos que son genéticamente deficientes en Gs presentan respuestas disminuidas a ciertas
hormonas y, por lo tanto, tienen anomalías metabólicas, anomalías en el desarrollo de los huesos y
retraso mental.
• Los receptores acoplados a la activación de la adenil-ciclasa mejor estudiados son los receptores B
(beta) adrenérgicos, los cuales median algunas de las acciones de la ADRENALINA y de la
NORADRENALINA.
Podemos decir que las rutas de transmisión de información intracelular comparten una secuencia de
procesos. Los mensajeros externos (primer mensajero), se unen a las moléculas receptoras que activan
a las proteínas transductoras asociadas al receptor. Estas proteínas una vez activadas, transportan
señales a través de la membrana a las enzimas amplificadoras, que generan las señales internas
transportadas por los segundos mensajeros.
Resumiendo, existen dos rutas principales de transmisión por medio de segundos mensajeros:
La primera vía utiliza como segundo mensajero al adenosin monofosfato cíclico (AMPc). El AMPc
es generado por la enzima amplificadora Adenilato ciclasa.
La segunda vía utiliza una combinación de tres segundos mensajeros: iones calcio (Ca2+), inositol
trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG). En este caso la enzima amplificadora es la fosfolipasa C que genera el
IP3 y el DAG a partir del fosfolípido de membrana el fosfatidil inositol difosfasto (PIP2). El IP3 provoca la
liberación del Ca++ intracelular, de sus reservorios, como por ejemplo el REL
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Secuencia de reacciones producidas a partir de la unión de la sustancia inductora con un
receptor de membrana que activa a la proteína G, vía Fosfolipasa C (vía de los Fosfato inositoles).
El Inositol trifosfato (IP3), provoca la liberación de Ca2+ del retículo endoplásmico liso (REL)
EL IP3 provoca la apertura de los canales de Ca2+ dependientes de ligando (en este caso el IP3) del
REL (retículo endoplásmico liso). Esto provoca la salida del Ca2+ del REL hacia el citosol. El calcio citosólico
se comporta como segundo mensajero.
AMPLIFICACIÓN DE SEÑALES
La unión del inductor al receptor de membrana activa a varias proteínas G, cada proteína G puede
activar a su vez una AC por un período prolongado, generándose muchas moléculas de AMPc, cada
molécula de AMPc activa una proteinquinasa A, que a la vez pueden fosforilar muchas moléculas de
enzima, activándolas. Cada enzima puede producir muchas moléculas de producto.
De esta simple secuencia deducimos, que de la unión de un inductor a su receptor de membrana,
se obtiene una respuesta celular amplificada, pues obtenemos varias unidades de producto, partiendo de
una unidad de inductor.
En algunos casos, la disociación entre el receptor y el ligando es tan rápida que no tiene lugar esta
amplificación. En general las respuestas pueden ser rápidas, sólo si el mecanismo de inactivación también
es rápido.
C.- RECEPTORES ASOCIADOS A ENZIMAS: Son Inducciones en las que participan receptores de
membrana con actividad enzimática. Son proteínas transmembrana cuyo dominio de unión al ligando se
encuentra sobre la superficie exterior de la membrana plasmática. En vez de asociarse a una proteína G
trimérica, tienen una actividad enzimática asociada o están asociados directamente a una enzima;
atraviesan una sola vez la membrana. Existen 5 clases conocidas de estos receptores:
1. el receptor Guanilato ciclasa que cataliza la producción de GMP cíclico en el citosol
2. los receptores Tirosina - quinasa que fosforilan determinados residuos de tirosina de una pequeño
grupo de proteínas señal intracelular.
3. los receptores asociados a Tirosinas - quinasas que están asociados a proteínas que tienen
actividad tirosina – quinasa.
4. los receptores tirosina – fosfatasa que eliminan grupos fosfato de residuos de tirosina de
determinadas proteínas señal intracelular, y
5. los receptores serina / treonina quinasa que fosforilan determinados residuos serina o treonina de
algunas proteínas intracelulares.
El receptor de insulina
Entre los RTK más importantes encontramos al receptor de insulina. Recordemos que la insulina
cumple múltiples funciones, es hipoglucemiante es decir que permite la entrada de glucosa a los tejidos
insulinodependientes, disminuyendo de esta forma la cantidad de glucosa en sangre. Es un potente
estimulante de la síntesis de lípidos en las células adiposas. También potencia la síntesis proteica y
estimula el crecimiento y la división de todas las células del organismo.
Como vimos anteriormente el receptor de insulina se autofosforila en el aminoácido tirosina y
fosforila también a otras proteínas que se asocian a él del lado citoplasmático. Estos sitios fosfotirosina
sirven de enganche a proteínas que poseen dominios llamados SH2. La interacción de estas proteínas que
poseen dominios SH2 y el receptor de insulina puede activar diferentes respuestas dependiendo de la
proteína en particular. Si se trata de una molécula con actividad enzimática puede activarse, en cambio si se
trata de una molécula adaptadora puede activar otras proteínas que se unen a ella.
La estructura del receptor de insulina es tetramérica. Dos subunidades alfa y dos subunidades beta.
Las subunidades alfa unen la insulina y las subunidades beta, atraviesan la membrana y poseen la actividad
tirosinquinasa.
ACTIVIDADES DE AUTOEVALUACIÓN
2) ¿Cuáles son los pasos desde la síntesis del AMPc en la monocapa citosólica de la membrana
plasmática del hepatocito hasta la liberación de la glucosa al torrente sanguíneo?
5) ¿Qué determina si un estímulo que actúa a través de una proteína G será estimulador o
inhibidor para un efector?
4) ¿Cuál de las siguientes puede representa la secuencia precisa de componentes en una respuesta
celular a una hormona peptídica?
a- Hormona unida a la adenliciclasa (AC) proteína G proteinquinasa fosforilación de
enzimas
b- Hormona unida al receptor proteína G factor de transcripción proteinquinasa
c- Hormona unida a proteína G AC proteinquinasa fosforilación de proteínas
d- Hormona unida al receptor proteína G AC proteinquinasa fosforilación de
proteínas