La Rev. 1 nuest, Clln. (Mex.

) 40: 73-83, 1988

COMO LEER REVISTAS MEDICAS

II. Para aprender sabre una prueba diagnostica"

DEPARTAMENTO DE EPIDEMIOLOGIA GLINICA Y BIOESTADISTICA, UNIVERSIDAD McMASTER, HAMILTON-ONTARIO, CANADA

En el primer capitulo de esta serie (Rev. Inv. Clin.

Mex. 1988); ~ presentaron 10 razones para leer revistas clinicas y un diagrama de flujo con guias para leerlas (figura 1). Este diagrarna sugiere cuatro guias generales aplicables a cualquier articulo (referentes al titulo, lIDS autores, el resumen y el lugar de elaboracion ) y enfatiza que las guias subsecuentes para leer 0 descartar una publicaci6n dependeran de las razones por las cuales se 'lee esta.

Acontinuaci6'll se presentan Ias guias para Ieer articulos que describen pruebas diagn6sticas, ya conocidas 0 nuevas.

Primero es necesario proporcionar algunas definiciones,

EI nivel serico de tiroxina (T 4) puede ser medido en, par La menos, cuatro circunstancias diferentes. En Ia primera de ellas, los clientes que acuden a un centro comercial 01 los miernbros de un club de an cianos son invitados a someterse a una determinacion gratuita de T4; este estudio de voluntarios aparentemente sanos procedentes de Ia poblacion general, que busca separarlos en gruposcon probabilidades altas y bajas de enfermedad tiroidea, se denomina tamizaje o crioaje. En la segunda circunstancia, los pacientes que asisten al consultorio de un medico pDr una enfermedad cualquiera, pueden tener incluida en forma rutin aria una determinacion de T 4 a la serie de examenes solicitados con el fin de diagnosticar la causa de sus molestias ; es~e estudio de pacientes, que esta orientado a la busqueda de enfermedades ajenas a la razon de consulta, recibe el nombre de detecci6n de casos. En la 'tercera circunstancia, una determinacion

de T4 puede .ser solicit ada paraexplicar !a causa exacta de la enfermedad de! paciente; esto se conoce como diagn6stico. Finalmente, una_ determinacion de T4 puede ser solicitada en un paciente que recibe suplemento hormonal 01 que ha recibido iodo radioactivo, a fin de estudiar el efecto del tratamiento,

Este capitulo se orientara principalmente a Ia tercera de las circunstancias descritas: el diagnostico. En los capitulos subsecuentes se hara mencion de las circunstancias restantes,

GUlAS PARA LEER ARTICULOS SOBRE PRUEBAS DIAGNOSTICAS

i Que debe buscarse en Ia seccion de "Material y Metodos" cuando se bene un articulo que parece describir una prueba diagnostica uti! (esto es, que tiene un tit~lQ interesante, los autores tienen buenos antecedentes cientificos,el resumen refiere que seria muy util si realmente funciona como se dice y el lugar de desarrollo es similar al suyo) ?

Los ocho elementos necesarios para hacer una evaluaci6n clinica adecuada de una prueba diagnostica aparecen en Ia tabla 1 (1-4). Estes son a su vez guias para el lector clinico y seran, considerados en orden,

1. ;,Se him una comparacion independiente Y "a ciegas" con un "estandar diagnostico ideal"?

Los pacientes que tienen la enfermedad de interes (diagnosticada por medio de un "estandar diagn6stico ideal", v. gr.: biopsia) y aquellos que no la tienen (en base al mismo estandar ideal) debieron ser sometidos a Ia prurebadiagnostica en estudio, y esta de-

Solicitud de sobretiros : Unidad de Epidemiologia Clinica, c/o Dr. Samuel Ponce de Leon, Instituto Nacional de la Nutricion Salvador Zubiran, Vasco de Quiroga 15, Delegacion Tlalpan, 14000 - Mexico. D. F. Mexico .

... Traduccion del original publicado en el Canadian Medical Association Journal, vol. 124; pp. 703-710, 1981.

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LA REVISTA DE INVESTIGACION CdNICA

VOL. 40, ENERQ-MARZO, 1988

(I)( i'e. el TITULO: Hs interesante e oti P NO
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2 Revise 105 AUTORES: i lienen buenos antecedentes c i ent l+i t as? 110
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SABER 51 UTILIIAR UI<~ rNDCER EL CURSU CLiNILOI rETERHlNHR LA ETlOLOW I DlST1!J5l11R lIllP: TER~r·lrl
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5 LEA EL CON1ENIDD DE "HA1ERIAL Y MElDDOS" ) FIG~ I.' Los pr iaeres pases de.cbl' leer articulos en una ",vis!a cllnica.

TABLA. 1

ELEMENTOS PARA UNA EVALUAGION CLINICA ADECUADA DE UNA PRUEBA DIAGNOSTIC A

1 . i Se hizo una cornparacion independiente y "a ciegas" con un "estandar diagnostico ideal"?

2. i Se incluyo un espectro adecuado de pacientes, es decir, de sujetos con enfermedad Ieve y grave, tratada y no tratada, e individuos con enfermedades diferentes pero cuadro clinico similar?

3 . i Se describio en forma adecuada el medic donde se desarrollo el estudio al igual que el filtro per el que pasaron los pacientes?

4. i Se determine la reproducibilidad de los resultados de la prueba (precision) y de su interpretacion (variacion de observador ) ?

5. i Se definio en forma adecuada el termino "normal"? 6.. Si la prueba se propene como parte de un grupo 0 secuencia de pr uebas, i se determine su contribucion a Ia validez global?

7. i Se describieron con suficiente detalle las tactica, para desarrollar la nrueba, de manera que esta pueda replicarse con exactitud?

8. i Se detennino la "utili dad" de la prueba?

bib ser interpretada pOT medicos que no sabian (esto es, que estaban "a ciegas") si un paciente dado realmente tenia 0 no laenfermedad, Despues, los resul.tados

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de la prueba diagnostica debie:ron compaxarse con el estandar ideal.

El metodo mas directo de ilustrar la comparacion de una prueba diagn6stica con el estandar ideal es el de una tabla de "dos par dos"o "cuadruple" (tabla 2). Las palabras clave en talescomparaciones son sensibtlidad, especificidad y valor predictioo. Si el lector no encuentra por .]0 menos las dos primeras palabras en el resumen, debe irse con cui dado. Si no puede encontrar, 0 no puede construir, una tabla "cuadruple" despues de una rapida revision de la seccion de resultados, es muy probable que no valga la pena continuar leyendo; en tal caso conviene eliminar el articulo y continuar con el siguiente.

Si el articulo sobrevive a esta rapid a prueba de tamizaje, 1acompaxaci6n de 105 resultados de la prueba diagn6stica con los del estandar ideal habra de brindar al lector una informaci6n rouy uti], He aqui los conceptos basicos:

Primero, el estandar ideal se refiere al diagn6stico definitive obtenido por biopsia, cirugia, autopsia, se-

@ ,

I

•

•

C6MO LEER REVISTAS MEDICAS

II. Para aprender sabre una prueba diagtuistlca

TABLA 2

TABLA DE 2 X 2 QUE DEMUESTRA UNA COMPARACION "A CIEGAS" CON EL "EST ANDAR IDEAL"

I Estandar ideal
I EI paciente tiene la EI paciente no tiene
~ enfermedad la enfermedad
" Positivo:_ Verdaderos Falsos
.R:esultado de la prueba El paciente parece tener positives positivos a+b
(conclusion basada en la enfermedad a b
los resultados de la
prueba) Nezativo : c d
I EI paciente 'parece no te- Falsos Verdaderos c-l-d
ner la enfermedad nezativos nezativos -
a-l-e b+d a+b+c+d
__ " Propiedades estables: a/Ta-l-c) = sensibilidad

d/(b+d) = especificidad

Propiedades dependientes de la Irecuencia ; a/(a+b) = valor predictive positivo* d/ (c + d) = valor predictive negative (a+d)/(a+b+c+d = exactitud (a+c)/(a+b+c+d = prevalencia

* EI valor predictive positive puede tambien ser ca1culado de' otras maneras. Una de ellas recurre al teorema de Bayes: (prevalencia) (sensibilidad)

(prevalencia ) (scnsibrlidad ) + (Lprevalcncia) (Lcspecificidad) /'

guimiento a largo plaza, 0 por otro' estandar reconocido. Si el lector no puede aceptar el estandar Ideal (razonablemente, ya que i nada es perfectol}, en tonces conviene que elimine el articulo," Si acepta el estandar ideal, debe considerar entonces la prueba diagn6stica: ~ tiene esta algo que ofrecer que el estandar ideal no tenga? Par ejemplo, ~implica menos riesgoi', c:es menos molesta para el paciente?, c:es men os CO&tosa 6 pucde aplicarse en etapas mas tempranas de la enfermedad? Nuevamente, si la prueba diagnostica propuesta no ofrece ventaja te6rica alguna sabre el estandar ideal, c:para que seguir leyendo?

Habiendo concluido que vale la pena contin~a.r; el lector esta preparado para analizar la comparacion entre los resultados de la prueba diagnostica y los del estandar ideal. Existen algunoselementos utiles de esta comparaci6n, que habran de analizarse por separado, introducienqoS'e al mismo tiempo la terminologia- teenica asociada,

,

Los primeros dos elementos consideran que tan correctamente identifica la prueba .diagnostica a los pacientes con y sin la enfermedad de interes, Considerense las columnas de la tabla 2. EI estandar ideal ha identificado (a+c) pacientes con la enfermedad de in teres, y "a" pacientes tuvieron resultados positives

* EI estandar ideal no debe inc!uir los result-des de la prueba diagnostica evaluada, dado que el "sesgo de incorporaci6n" resultants invalidaria toda la comparacion (3).

en la prueba diagn6stica. De aqui que un indice de la capacidad de la prueba para detectar la enfermedad cuando esta presente es aj (a + c); usualmente, este indice se presenta ~omo porcentaje y, para una mejor comunicacion, se conoce como sensibilidad. En forma 'similar, la capacidad de la prueba diagn6stica de iden-

<tificar correctamente la ausencia de Ia enfermedad se expresa en' terminos de la siguiente columna de la tabla, es decir, como dj (b+-d); este indice se conoce como especijicidad. La _se;;sibilidad y la especificidad pueden ser consideradas como propiedades estables de la prueba, dado que no cambian cuando se estudian diferentes .prcporciones de pacientes enfermos y sanos; este es un aspecto importante, al cual se regresara mas adelante,

Considerese la situaci6n clinica usual. Cuando el clinico intenta diagnosticar la enfermedad de un paciente, no' cuenta con los resultados de un estandar ideal para comparar. (Si contara conellos, no se preocuparia de solicitar una prueba diagn6stica menos definitiva, dado que ya contaria de antemano con mas informacion que la que esta pudiera proporcionar). Notese que en este caso se esta operando horizontalmente en Ia tabla 2, no verticalmente. De aqui que, al j uzgar el valor de una prueba diagn6stica, 10 que realrnente se desea conocer no es su sensibilidad y especificidad, sino el significado de sus resultados cuando estes son positives 0 negativos. Esto es, se quiere

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conocer que tan bien predeciran Ios resultados de la prueba a los del estandar ideal. Si esta prediccion es 10 suficientemente buena, la prueba diagnostica propuesta se vera integrada al paquete de recursos diagnosticos del lector.

El interes se centra entonces en las propiedades horizontales de la prueba diagnostica. Entre los pacientes con resultado positivo (a +b), l que proporcion recibe el diagnostico correcto? Esta proporcion, a/ (a+b) , expresada en porcentaje, recibe el nombre de valor pre- dictioo positiuo,

En forma similar, Ia proporcion d/ (c +d) eocpre ... sa que-tan bien predice un resultado negative de la prueba la ausencia de laenfermedad en cuestion ; esta proporcion se conoce como valor predictioo negativo.

Otra propiedad de interes es la tasa global de concordancia entre la pruebadiagnostica y el estandar ideal. La tabla 2 muestra que esta puede ser expresada como Ia fracei6n (a+d)J(a+b+c+d), y usualmente reeibe el nombre de exactitud.*

Si el valor predictive de una prueba diagnostica es el aspecto de mayor interes elinico, l para que perder el tiempo considerando su sensibilidad y especificidad? La razon es fundamental y tiene import antes implicaciones, no s6lo para el usa racional de Ias pruebas diagnosticas, sino tarnbien pM"a Ia educacion basica de los clinicos, Los val ores predictivos positive y negativo de una prueba diagnostica varian ampliamente, dependiendo de la proporcion de individuos enfermos dentro del grupo de pacientes sometidos a la prueba -en la tabla 2 esto corresponde a la proporcion (a+c) /(a+b+c+d) y reei:be el nombre de pre valencia.

Aunque la sensibilidad y la especificidad de una prueba diagnostica permanecen constantes (0 "estables") , ante cambios en la prevalencia de una enfermedad, Ios valores predictivos y la exactitud pueden variar en forma marcada (y pDr ello son "inestables"). Este no es un problema teorico, dado que en la vida real Ta prevalencia de una misma condici6n varia en forma considerable en poblaciones prcverrientes de diferentes niveles de atencion, tal como se observo en el ejemplo de la hipertension arterial analizado en el capitu:lo precedente, Mas aun, considerese que durante el desarrollo inicial de Ia mayoria de las pruebas diagnosticas, estas son evaluadas en numeros similares de sujetoscon y sin la errfermedad de: in teres (oeste es, una prevalencia fija de 50%), que es, casi siempre, una prevalencia mayor a la observada en Ia practica clinica, aun en centres de atencion de tercer nivel.

.. Galen y Gambino (4-). quienes escribieron un libra muy oomprensible sobre este aspecto, denominaron a esta propie dad "e£iciencia". Nosotro$ no 10 haremos asi,

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Tomando en cuenta que para el uso racional de las pruebas diagnosticas ves fundamental la comprension del efecto que tiene la prevalencia sobre sus propiedades estables e inestables, y considerando que la resolucion activa de problemas es superior a la asimilacion pasiva, se invita al lector a resolver el siguiente problema (1).

Algunos investigadores estudiaron cuidadosamente un grupo de hombres referidos por dolor precordial. Despues de. someterlos a una prueba de esfuerzo (la prueba diagnostica.) y a una arteriografia coronaria selectiva (el estandar ideal) se obtuvieron IDS resultados que aparecen en la tabla. 3 (5). La capacidad de la prueba de esfuerzo para predecir los resultados de la arteriografia coronaria selectiva se revelo en su valor predictive positivo de 89%( el porcentaje de hombres con prueba de esfuerzo positiva cuya arteriografia demostro una estenosis del 75% 0 mayor) y en su valor predictivo negativo de 63% (el porcentaje de hombres CDn prueba de esfuerzo negativa cuya arteriografia mostro una estenosis men or a 75%). En base a esto, los autores concluyeron.: "la positivi dad de la prueba de esluerzo en sujetos masculines es util para predecir la presencia de enfermedad coronaria significativa; sin embargo, uri resultado negative no es confiable para descartar la presencia de enfermedad significativa" (5).

Como se desprende de los resultados arteriograficos (estandar ideal): (a+c) / (a'+'b+c+d) , 0 104/195, 0 53% de los pacientes, tuvieron estenos.s coronaria marcada -un grupo de pacientes altarnente seleccionado. ~ Que ocurriria si los entusiastas adoptaran Ia prueba de esfuerzo en forma amplia con objeto de detectar enferrnedad coronaria significativa en sujetos masculines que desean correr 0 desarrollar otras actividades deportivas independientemente de la pre-sencia 0 ausencia de dolor precordial?* En tal caso, lsena util una prueba de esfuerzo positiva?

Los resultados de la aplicacion de esta prueba a un grupD rnenos seleccionado de hombres son completamente predecibles (tabla 4). Si la prevalencia real de estenosis coronaria marcada (evaluada pOor la arteriografia come estandar ideal) fuese solo de 1/6 (104/6240 17%) en lugar de 1/2 (104/195 6 53%), el valor predictive positive de la prueba se reduciria de 89% a 57% y su valor predictivo negativo se incrernentariade 63% a 91 % 10 opuesto a 1a situacion original.**

* Los autores del trabajo referido en este ejemplo no hicieron tal recomendacion.

~'* Este caso hipotetico se aproxima a 10 que realmente acontecio en el grupo de mujeres del trabajo referido (5). Gruesamente, una sexta parte tuvo una ertenosis del .75% o mayor y la prueba de esfuerzo tuvo una sensibilidad del 50% y especificidad del 78c% (valores cercanos a los observadoe en hombres). y valores predictive positive y negative

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II. Para aprend.er sabre una prueba diagn6stica

TABLA 3

PRUEBA DE ESFUERZO COMO PREDICTOR DE ESTENOSIS CORONARIA EN PRESENCIA DE UNA PREVALENGIA DEL 50% (51.

> 75% de estenosis

Presente

Ausente

1[ PO_SitI_._v_a 5_5 I-_-a~_, __ b _1 7 _ I_c_ d 1

N egativa 49 84

------------

1 104 91

-------------------------

Prueba de esfuerzo

Valor predictive positivo = a/(a:+b) = 55/62 i= 89% Valor predictivo negative = d/(c+d) = 84/133 '= 63% Sensibilidad = a/(a+c) = 55/104 = 53% Especificidad = d/(b+d) = 84/91 = 92%

Prevalencia = (a+c)/(a+b+c+d) = 104/195 = 53%

---
62
---

133
I 195 TABLA 4

PRUEBA DE ESFUERZO COMO PREDICTOR DE ESTENOSIS GOR'ONARIA EN PRESENCIA DE UNA PREV ALENCIA DEL 17% (1)

> 75'% de estenosis

Presente

Ausente

il---pru-eb-a-d-e ---:-I----PO-si-tiv-a---I-- 55 -I -a - --b-I

1 es_fue_rz_o I- __ -~~--~~ __ ~_ :1 =1 =c=,=_=_d= __ I- ~~.~~~~~~~[ _

Negativa 49 478 527

104 52.0 624

42

97

Valor predictivo positivo = a/(a+b) = 55/97 = 57% Valor predictivo negative = d/c+d) = 478/527 = 91%

Sensibilidad = a/(a+c) = .55/104 = 53% (Como en la tabla 3) Especificidad = dI(b+d) = 84/91 = 92% (Como en la tabla 3) Prevalencia = (a:+c)/(a+b+c+d) = 104/624 = 17%

Ahora bien, se dijo que este resultado podia predecirse de la tabla 3, y es esta caracteristica predictiva la gue permite extrapolar al lector los resultados de Ia evaluacion de una prueba diagn6stica a su propio medio. S610 se necesita una estimaei6n gruesa de la prevalencia del la enfermedad en el medio propio (basad a en la experieneia personal) 0 en medics sirnilares (proveniente de otros articulos) y un poco de arit:netica simple. Por ejemplo, segun 10 estirnado para la tabla 4, aproximadamente en una sexta parte de to-

de 33% y 88%, respectivamente, Los autores concluveron : "en mujeres, una prueba de esfuerzo positiva es de limitado valor en la prediccion de presencia de enfermedad coronaria siznificativa, mientras que una prueba negativa es bastante (ltil en descartar 1;1, presencia de enfermedad significativa".

dos los sujetos varones, (tanto sintomaticos como asintomaticos) referidos de una clinica de primer nivel para la practica de una arteriografia coronaria puede llegar a encontrarse estenosis coronaria, Como resultado, si se parte de los 104 pacientes originalmente considerados, cinco veces este numero 0 520 pacientes, no tendrian enfermedad. Dado que la sensibilidad permanece constante, 55 (53%) de los 104 varones enfermos presentarian una prueba de esfuerzo positiva. En forma similar, dado que la especificidad permanece siendo del 92%, 478 de los 520 varones sanos tendrian pruebas negativas. Teniendo estos datos, el resto de la tabla puede completarse con sumas 0 restas simples, calculandose subsecuentemente los valores predictivos

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y la exactitud. En este u otro ejemplo, el valor predictivo positivo se reduce y el valor predictive negativo aumenta cuando una prueba diagn6stica desarrollada para pacientes con una prevalencia alta de la enfermedad de interes es aplicada en pacientes con una prevalencia mas baja de la misma alteraci6n.

La importancia de este analisis deriva de las diferentes prevalencias que tienen las enfermedades en centros de primer y tercer nivel de atenci6n. NO' obstante, los clinicos rara vez trabajan en mas de un nivel de especializacion, pudiendo asumirse en tal caw que un clinico dado no necesita pr.eocuparse sobre el efecto que pudieran tener los cambios en prevalencia de una enfermedad en su interpretaci6n de las pruebas diagn6sticas. Sin embargo, esta suposicion es bastante incorrecta, Vase han mencionado las diferentes prevalencias entre hombres y mujeres de un mismo medio clinico, Con frecuencia, los pacientes presentan caracteristicas clinicas facilmente discernibles que permiten establecer un diagn6stico presuncional en forma bastante precisa antes de la solicitud de cualquier prueba diagn6stica. Por ejemplo, un hombre de 30 afios con antecedentes de dolor precordial no anginose tiene una probabilidad baja de tener estenosis coronaria (Diamond y Forrester (6)' estirnarcn que esta probabilidad es como de'! 5%) ; por el contrario, un hombre de 62 afios con una angina de pecho tipica tiene una pwbabilidad muy al ta de estenosis coronaria (94%) (6). Cuando estas "probabilidades antes de la prueba" 0 "prevalencias' son incorporadas en el modelo diagn6stico de la prueba de esfuerzo, la informacion brindada po'r este estudio varia enormemente, Para un hombre joven puede calcularse que la probabilidad de estenosis coronaria es de 26% si la prueba de esfuerzo es positiva (valor predictivo positive) y de 3% si la prueba es negativa (este es el comple:mento del valor predictivo negative 0 d/[c+d]), La prueba de esfuerzo es de poco valor en este cas 0, dado que una prueba negativa s610 inform a 10 obvio (la enferrnedad isquemica del corazon es poco probable en este hombre) y una prueba positiva no implica una probabilidad suficientemente alta de presencia de enfermedad para justificar un estudio mas invasivo.

La prueba de esfuerzo tarrrpoco es muy util en el paciente masculine de 62 afios de edad con dolor tipicarnente anginose. Si la prueba es positiva, la probabilidad de enfermedad s610 se incrementa del 94% al 99%. Si la pruebaes negativa, la probabilidad solo se reduce al 89%, 10 cual dificilmente justifica un mayor escrutinio diagn6stico.

El mejor empleo de la prueba de esfuerzo (0 de cualquier otra) esta en s1,1 aplicaci6n en casas de duda diagn6stica. Considerese otro ejemplo, el de un hom-

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bre de 45 afios de edad con angina au pica. Las elltudios clinicos demuestran que tal paciente tiene una probabilidad de 46% de tener una estenosis coronaria (6). ~Debe someterse este paciente a una angiegrafia? Si se practica una prueba de esfuerzo y esta es positiva, la probabilidad de enfermedad cardiaca isquernica resulta sel' del 85% y justifica la realizaci6n de una .angiografia. Sin embargo, si una prueba de esfuerzo es negativa, la probabilidad de una estenosis coronaria significativa se reduce a 30%, disminuyendo de esta manera la necesidad de una mayor investigaci6n.

En consecuencia, la prueba de esfuerzo es util, pero s610 en pacientes seleccionados, en quienes la probabilidad de enfermedad coronaria no es ni alta ni baja. Tendria poco senti do actuar de acuerdo a los resultados de la prueba de esfuerzo en el caso de las dos circunstancias previas, ya que en arnbas proporcionara pO'ca informacion adicional.

Habiendose discutido la comparaci6n con un estandar ideal, ~ que se puede decir respecto al elemento "a degas"? Esto se refiere simplemente a que aquellos que estan aplicando 0 interpretando los resultados de una prueba diagnostica no deben saber si el paciente evaluado tiene 0 no tiene la enfermedad de interes; esto es, ellos deben estar "ciegos" al estado de salud real del paciente. En forma similar, aquellos que aplican el estandar ideal no deben conocer los resultados de la prueba diagn6stica en estudo. S610 cuando la prueba diagn6stica y el estandar ideal son aplicados en forma ciega puede asegurarse que se ha evitado el seszo consciente 0 inconsciente (en este caso el s'esgo de "sospecha diagnostica"] (7). Recuerdese que este sesgo ya ha sido dscutido en un articulo previo sobre desacuerdo clinico (8).

2. l,Se incluyo un espectro adecuado de pacientes, es decir, de sujetos conenfermedad leve y grave, tratada y no tratada, e indivi:1uos con enfermedades diferentes pero cuadro clinico similar?

Una enferrnedad en una etapa en que las manifestaciones clinicas son floridas (v gr.): artritis reumatoide de larga evoluci6n) usualmente representa menor dificultad diagn6stica que cuando se encuentrn en etapas ternpranas 0' se presenta en sus form as leves ; el valor clinico real de una nueva prueba diagn6stica reside, con frecuencia, en su valor predictivo dentro del grupo de los casos dudosos, Mas aun, el valor diagn6stico aparente de algunas pruebas reside mas bien en su capacidad para detectar las manifestaciones de la terapia (como serian los dep6sitos radioopacos en las masas gltlteas de 10'5 sifiliticos de edad) mas que las de enfermedad, y el lector debe estar seguro de que ambas circunstancias no se confundan,

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II. Para aprender sobre una prueba diagn6stica

Finalmente, as! como un pato no puede ser confundido con un yak aun en ausencia de analisis cromosomicos, la capacidad de una prueba diagnostica para distinguir enfermedades inconfundibles no apoya su arnplio uso, Nuevamente, el valor real de una prueba diagnostica reside, con frecuencia, en su habilidad para distinguir enfermedades comunmente confundibles, sobre todo cuando su pronostico 0 tratamiento difieren en forma marcada. Es esta propiedad discrimirrante la que hace que la determinacion de T4 sea tan uti! en separar a los pacientes tenses, ansiosos, temblorosos y sudorosos entre aquellos con funcion tiroidea anormal y los que tienen otros padecimientos.

3. ;,Se describio en forma adecuadajel medio donde se desarrollo el estudio al igual que el filtro por el que pasaron los pacientes?

En el capitulo previo, se via como la proporci6n de sujetos hipertensos con Iesiones tratables quirurgicamente variaba casi diez voces dependiendo de si las mismas pruebas diagn6sticas se aplicaban en una consulta general 0 en un centro de especializacion, Dado que el valor predictivo de la prueba cambia con la prevalencia de la enfermedad de interes, e1 articulo que se lee debe proporcionar informacion suficiente acerca del lugar donde se desarrollo e1 estudio y del filtrode seleccion porel que pasaron los pacientes, a fin de permitir el calculo del valor predictivo que ten dna Ia misma prueba diagnostica de ser aplicada en el medio propio.

La seleccion de los sujetos control, que no tienen Ia enfermedad de interes, tambien debe ser descrita. Pese a que los tecnicos de laboratorio y los empleados pueden ser sujetos control apropiados en las etapas tempranas del desarrollo de una nueva prueba diagn6stica (especialmente con el uso decreciente de los estudiantes de medicina como animales de 'laboratorio), Ia comparaci6n definitiva con un estandar ideal requiere de una seleccion cuidadosa tanto de los pacientes can, como de los pacientes sin, la enfermedad de interes. El lector merece cierta seguridad al atribuir las diferencias observadas en los resultados de una prueba diagn6stica a un mecanisme de enfermedad y no a variables tales como edad, sexo, dieta 0 migraci6n.

4. ;,Se determine la reproducibilidad de los resultados de la prueba (precision) y la de su interpretacion (variacion de observador)?

La validez de una prueba diagnostica requiere tanto de la ausencia de una desviacion de Ia realidad (esto es, Ia ausencia de sesgo) como de la presencia de precision (la misrna prueba aplicada al mismo paciente en iguales condiciones debe llegar al mismo re-

•

!IV

sultado). La descripcion de una prueba diagnostica debe informar a los lectores que tan reproducibles se espera que sean sus resultados, Esto es import ante sabre todo cuando se requiere experiencia en el desarrollo de una prueba (v. gr.: la ultrasonografia tiene, en la actualidad, una enorme variacion en la calidad de sus resultados cuando es reaIizada por operadores diferentes) 0 en su interpretacion (recuerdese de un articulo previo, que la variacion de: observador es el mayor problema en las pruebas radiologicas, electrocardiograficas y similares) (9).

5. ;,Se definio en forma adecuada al terrnino "normal" ?

Si el articulo usa el termino "normal", sus autores deberan especificar su significado. Mas aun, el lector debera quedar convencido de que su definicion es elinicamente razonable, En medicina se utilizan vanas definiciones de; normalidad; algunas de ellas llevan probablemente mas a un perjuicio que a un beneficio, Se enlistan seis definiciones de normalidad en la tabla 5, la mayoria de elias sefialadas por Tony Murphy (2, 10).

Posiblemente, la definicion mas comun de norrnalidad asume que los resultados de una prueba diagnost.ca (0 alguna variante ari tmetica de los mismos) en un grupo de sujetos supuestamente normales 0 en una poblacion de "referencia" cuidadosamente caracterizada, se ajustaran a una distribucion te6rica especifica conocida como la distribucion normal 0 gaussiana. Una de las propiedades de la distribucion gaussiana es que su promedio -I- dos desviaciones estandar (DE) en-· globa al 95% de las observaciones, dejando un 2.5% en el extremo superior y otro tanto en el extremo inferior. De aqui que, la expresion "promedio -I- 2DE" seconvirti6 en una manera tentadora de definir la norrnalidad y fue as! que lIego a hacerse de uso general.

Fue malo que l1egara a serlo, ya que tres consecuencias 1000cas de su usa han conducido a una enorme confusion y a Ia creacion de una nueva area medica: el diagn6stico de Ia no-enfermedad (11). Primeramente, los resultados de una prueba diagnostica sirnplemente no se ajustan a una distribuci6n gaussiana. (Es mas, deberia agradecerse que realmente no 10 hagan; la distribuci6n gaussian a se extiende a1 infinite en ambas direcciones, requiriendo ocasionalmente de pacientes con una hemoglobin a imposiblemente alta i y otros con valores menores a cero!) Segundo, si de todos 10s valares obtenidos con una prueba diagnostica se caIifica como anormal a1 2.5% mas alto y mas bajo, entonces todas las enfermedades tendrian 1a misma Irecuencia, conclusion que clinicamente no tiene sentido alguno.

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LA REVISTA DE INVESTIGACI6N CdNICA

VOL. 40, ENERO-MARZO, 1988

I La tercera consecuencia nociva del uso de la definicion gaussiana de normalidad es compartida con su reciente sustituto: la percentila,Muchos laboratorios, a1 reconocer el fracaso de los resultados de una prueba diagnostica en ajustarse a una distribucion teorica tal como Ia gaussiana, sugirieron ignorar la configuracion de la distribucion y definir como normal, por ejemplo, al 95% inferior de los val ores obtenidos. Pese a que la definicion de percentila evita el problema de los valores negativos, no evita la conclusion de qUe! todas las enfermedades tienen la misma prevalencia y contribuye al "sindrome del limite superior" de la no-enfermedad, dado que su uso implica calificar como "normales" solo a aquellos pacientes que no estan suficientemente estudiados (2).

Esta consecuencia inevitable resulta de 10 siguiente: si el rango de normalidad incluye al 95% inferior de los resultados de una prueba xliagnostica, entonces la probabilidad que tiene un paciente deterrninado de ser Ilamado normal despues de sorneterse a esta prueba es de 0.95 (95%). Si este mismo sujeto se :>0- mete ados pruebas indeperidientes (diferentes en el sentido de estudiar distintos organ os 01 funciones), la probabilidad de ser calificado como normal seria 0.95 x 0.95 = 0.90. De hecho, 'la probabilidad de que un paciente sea denorninado normal es de 0.95 elevado a la potencia del numero de pruebas diagnosticas independientes a las que se somete. Par consiguiente, un paciente a quien SEl le practican 20 pruebas, tiene solo 0.9~20 0 aproximadamente una posibilidad en 3 de ser Ilamado normal ; un paciente sometido a 100 pruebas tiene aproximadarnente 6 posibilidades en 1000 de ser llamado normah al finalizar su estudio, *

Otras definiciones de norrnalidad, al tratar de evitar los errores mencionados caen en otros, El punta de vista de "factor de riesgo" se basa en estudios de precursores 0 predictores estadisticos de eventos clinicos subsecuentes; con esta definicion, el rango normal de los niveles de colesterol serico 0 de presion arterial estaria dado ROT los niveles que no irnplican un riesgo adicional de morbilidad o mortalidad. Desafortunadamente, muchos de estos factores exhiben incrementos constantes en el riesgo asociado acEos a lo largo de su rango de valores ; de heche, se ha sefialado que can esta definicion, la concentracion normal de colesterol serico podria encontrarse par debajo de 150 mg/dl (3.9 mmol/I) (13). Otra desventaja de esta definicion de factor de riesgo surge al examinar las

* Esta consecuencia de las definiciones mencionadas ayuda a explicar los resultados obtenidos en un ensayo aleatorio sabre la utilidad del tamizaje can multiples pruebas realizado al ingreso de los pacientes a un hospital; en dicho estudio no se encontro beneficio para el paciente pero S1 un incremento importante en los costas de la atencion (12).

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consecuencias de una accion ejercida cuando los resultados de Ia prueba estan mas aJl~ del rango. normal: ~ al alterar el factor se rnodifica reahnente el riesgo? La experiencia reciente en sujetos con niveles "anormales" dccolesterol serico tratados can clofibrato (dande la rnortalidad sc incremento -en lugar de descender- con ol tratarniento) representa 10 peligroso de esta suposicion (14).

Un enfoque similar define como normal 10 "culturalmente deseab1e", proporcioriando una oportunidad a aquello que Mencken (15) Ilamo "la corrupcion de la medicina por la moralidad" a traves de la "confusion de la teoria de los sanos can la teoria de los virtuosos". Desde el punta de vista positive, tal definicion se ve delimitada PQir la forma de vida actual (v. gr.:) "es mejor ser delgado que obeso" y "el ejercicio y una buena condicion fisica son mejores que la vida seden taria y una mala condicion fisica") ( 16) ; desde el punto de vista negativo, estas hallan su mejor expresion en el sistema de salud del Tercer Reich. Esta ultima definicion tienc un potencial de dafio considerable, y podria !legar al extremo de trastornar e1 papel de la medicina en la sociedad. A este respecto, Menoken (15) expresa su opinion como: "el verdadero objetivo de la medicina no es el de hacer virtuosos <l: los hombres; es el de guardarlos y resca tar les de las consecuencias de sus vicios".

Las dos ultrnas definiciones son de mucha mayor utilidacl para el clinico, dado que Sie enfocan directamente sobre los actos clinicos de diagnostico y tratamiento (1). La definicion "diagnostica" delirnita un nivel en el rcsultadc de una prueba diagn6stica mas alla del cual una enfermedad especifica esta, con una probabilirlad conocida, presente, En esta la definicion que se menciono en laprimera guia de lectura de este capitulo e irnplica la comparacion con un estandar ideal. La "probabilidad conocida" de presencia de una enfermedad es el valor predictive positivo previamente mencionado,

Esta definicion se ilustra en la figura 2, donde se observa la sobreposicion habitual de IDS resultados de una prueba diagn6stica de pacientes: que, segUn el estandar ideal, estan libres de la enfennedad 0 enferrnos (las letras a, b, e y d de la figura 2 corresponden a las celdillas a, b, c y d de las tablas 2 a 4). La probabilidad conocida (0 valor predictivo) con la cual una enfermedad esta presente 0 ausente dependera de donde se establezcan IDS limites del rangD normal de la prueba diagnostica. Si se deseara optimizar el numero de veces en que los resultados de una prueba diagnostica son correctos, se necesitaria ubicar los limites de normalida d en la linea punteada, dcnde las curvas se cruzan; sin embargo, ella puede no ser muy

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II. Para aprcnder sabre una prueba diagn6stica

TABLA 5

PROPIEDADES Y CONSECUENCIAS DE DIFER"ENTES DEFINICIONES DE "NORMAL"

PROPIEDAD

TERMINO

CONSECUENCIAS DE LA APLICACION CLINICA

La distribucion de los resultados de la prueba diaznostica tiene una forma caracteristica.

Gaussiano

Se localiza dentro de una percentila preestablecida obtenida de resultados previo, de la orueba diagnostica.

Percentila

No implica rieszo adicional en terminos de morbilidad 0 mortalidad.

Ocasionalrnente Ileva a la obtencion de valores negative- de hemog lobina, etc. Todas las enfermedades tienen la misma prevalencia. Los pacientes son normales solo hasta que son evaluados.

Todas las enfermedades tienen la misma prevalencia Los pacientes son normales s610 hasta que son evaluados.

Factor de riesgo

Infiere que alterando el factor de rieszo se alter a el rieszo,

Deseable social a politicamente.

Deseable

Ranzo de los resultados de una prueba diaznostica mas alia del cual una enfermedad dada esta, con una probabilidad conocida, presente 0 ausente.

Diagn6stioo

Terapeutico

Confusion sobre el papel de la medicina en la sociedad.

Necesita del conocimiento de los valores predictive, existentes en deterrninado medio.

Range de los resultados de una prueba diagnostica mas alia del cual una medida ter.apeuticamcnte hace mas bien que mal.

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Necesita de una actualizacion constante de los conocimientos terapeuticos

SIN ENFERMEDAD
V)
G
::::l
0
:>
0
z:
~
w
0
0
ex
ur
::E
::::l d
z:
RANGO DE VALORES DE LA X
PRUEBA DIAGNOSTICA ENFERMEDAD

y Z

FIG. 2. Definiciones diagnostica y terapeutica de "normal".

util en la clinica. Si se bajan estos limites normales al punta x, el contenido de la celdilla c alcanza el cera, la sensibilidad y el valor predictive negative alcanzan el 100% y e:l resultado normal de la prueba diagn6stica puede utilizarse para descartar la enfcrmedad (dado que ninguno de los sujetos enfermos tiene resultados debajo de x). En forma similar, si se suben los limites de norrnalidad de una prueba dagnostica al punto y, el contenido de la celdilla b alc~nza cero, la especificidad yel valor predictive positivo alcanzan 100% y el resultado anormal de la prueba diagn6stica puede utilizarse para diagnosticar

~ la enfenneclad (dado que ninguno de los sujetos libres de enfermedad tiene resultados superiores a v). De t aq'uhfueesta definicion tiene utilidad clinica, 10 cual

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la hace superior respecto a las definiciones previas. Sin embargo, requiere que el clinico considere tanto los valores predictivos de pruebas diagn6sticas individuales como los niveles correspondientes a los punt os x e y aolicab'es a su propio med:o.

La ultima definicion de normaldad ubca sus limites en el punto mas alla del eual tratarnir ntos especificos demostraron hacer mas bien que mal, y esta represen.ada en la figura 2 por el punto z. Esta deIinic.on "terapeutica" es atract.va dada su relaci6n con la acci6n. Por ejemplo, la definicion terapeutca del rango normal de presion arterial evita los peEgros de etiquetar a los pacientes como enfennos (17) J a merios que estes vayan a ser trataclos. EI uso de esta definici-.n requiere que el clinico se manteng., actualizado en 100s progresos terapeuticos y ,epa dscernir criticamente a los realmrnte utIes ; un articulo rubsccuente de esta serie se dedica a este top.co.

En resumen. al leer un informe sobre un i nu-va prueba dagn--stica, el lector debera quedar satsf=cho con la descripcion de 10 que los autores definieron C:Jmo normal, debiendo esta definicion haber sido hecha en forma sensata y clinicarnente util.

6. Si Ia prueba se propene como part- de un grupo 0 secuencia de pruebas, ;.se determine 811 contribucion a Ia validez global?

En muchas condiciones, una prueba cliagn6stica individual explora s610 una de varias manifestaciones de una enfermedad, Por ejernplo, en el diagn6stico de la trombosis venosa profunda, la pletismografia por

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impedancia examina el vaciamiento venoso, m.entras que el rastreo con fibrin6geno marcado con' J125 explora la actividad de los factores de coagulaci6n en el sitio de la trombosis (18). Mas aun, la pletisrnografia es mas sensible en la deteccion de trombosis venosas proximales que en las distales, mientras que la situaCIOn inversa se aplica para el rastreo venose. Como resultado, la aplicacion secuencial de estas pruebas es la mas apropiada: si la pletismograf1a es positiva, se lIega al diagnostico y se inicia tratamiento en forma inmediata ; si la pletismografia es negativa, se practica el rastreo venoso y el diagn6stico y las dec.sicnes terapeuticas dependeran del resultado,

Clinicamente no tiene sentido evaluar la utilidad del rastreo venoso cornparandolo en forma simple con el estandar ideal de la venografia, La evaluacion apropiada de su validez y utilidad clinica debe considerar su concordancia con la venozrafis en pacientes sntomaticos y con una pletismografia negativa. Otra forma de evaluacion apropiada consideraria la concor danca de los resultados combinados del rastreo venoso y la pletismografia con la venografia,

En resumen, cada uno de los componentes de una serie de pruebas diagn6sticas debe ser evaluado dentro del contexto de su empleo clinico.

7. ;,Se describieron con suficiente detalle las tacticas para desarrollar la prneba, d~ manera que esta pueda replicarso con exactitud?

Si los autores concluyen que su pru-ba dagnotca debe ser utilzada, entonces deben decir a sus lsctores como hacerlo: esta descr.pcon debe consd-rar tanto las caractr ri-t'cas r'e los pacientes como los proced> mientos de de-arro'lo de la prur ba v de la 'nt-rpretacion de sus resultados, 2. Se rcquieren condiciones especiales en term-nos de liqudos, dieta 0 actvdad fisica? ; Que medicamentos deben evitarse? 2 Que tan doloroso es el proced'rniento y que se hace para aminorar cua lquier molestia? .: Qu~ precaucione deb-n ser tomadas durante y despues de la prueba? ~. Como debe transportarse la muestra y como debe almacenarse para analisis Sub9~CUf'TIte? Estas estrategias y precauciones deben ser descritas si se desea que los pacientes de uno se beneficien con 1a prueba d.agnostca propuesta.

8. ;,Se determine la "utilidad" de la prueba? Elcriterio fundamental de una prueba diagnostica o de cua1quier otra maniobra clinica considera los beneficios para el paciente, Si se esta de acuerdo con este aspecto, el lector debe anaJizar el articulo para ver si los auto-res fueron mas alla de 10 que a la exactitud, precision y otras propiedades se refiere, es decir, si se preocuparon de explorar las consecuencias a largo plazo del ~S9 c;l~ Ia prueba diagnostic a,

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Ademas de describir 10 que ocurrio con los pacientes cIasificados correctamente por la prueba diagnostica, los autores deben describir 10 acontecido a los pacientes qu.e tuvieron resultados falsamente positives (aquellos con resultados positives queen realidad no tenian la enfermedad) y aqueIIos que tuvieron resultados falsamente negatives (los que tuvieron resultados negativos pese a que en realidad tenian la enferrnedad). Mas aun, si la aplicaci6n de la prueba impliea un retraso en el inicio de la terapia definitiva (mientras eI procedimiento se reprogram a, los. tubas con las muestras se incuban 0 las laminillas esperan ser leidas) . las consecuencias de tal retraso deberan ser descritas.

:Por ejemplo, considerese el estudio que ha evaluado la utilidad de pruebas no invasivas en el diagn6stico de la trombosis venosa profunda de! la pierna, donde se han evaluado tambien las consecuencias de retardar el inicio de anticoagulantes en aquellos paeir nte- con una pletismografia por impedancia negativa (una prueba rapida ) hasta que, 0 a menos que, el rastreo venoso con fibrinogeno marcado CDn 11'25 se hie-era positivo (18). El rastreo venose tarda horas o incluso dias en hacerse positivo cuando los trombos venosos son pequefios 0 se hallan confinados a la pantorriIla; por elIo, es importante determinar e informar si algunos pacientes presentan eventos embolicos durante este intervale de espera (afortunadamente no 10<> p~esent;m). 1\13.s aun. cornparacones de estas inve-tigaciones contra el estandar ideal de la venof';rafia han dorurnentado las con-ecuenc'as del tratarniento de pacentes can resultados falsamente PO'sitivos y las consecucncias de su suspens'on en pacirrites con resultados fal-amente negatives Vale la pem. enfatizar el parecido de este enfoque a la definicion "terapcutica" de normalidad. *

usa DE LAS GUlAS EN LA LECTURA

Aplicando las guias expuestas, eI lector debe ser canaz de decidir si una prueba diagn6stica es Uti! en su medio 0 no 10 es, 0 si simplemente no ha sido evaluada en forma adecuada. Dependiendo del contexto en el cual se desenvuelve el lector, una U otra de las ocho gUlas sera la mas importante. Si la guia mas importante se satisface en forma confiable, entcnces puede pasarse a las otras ; si este no es el caso, el articulo puede ser eliminado sin pasar a aspectos ulteriores. De esta manera, se da mayor eficiencia al uso del tiempo disponib1e para Ia lectura, Cuando se busca seleccionar Ia mejor alternativa diagnostica de

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* A este respecto, es una pena que el termino de "eficacia diaznostica" se hava introducido en Ia literatura, sobre todo nor su empleo como sin6nimo de exactitud mas que de utilidad.

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II. Para aprender sobr e una prueba diagn6stica

un grupo de pruebas competitivas, las guias aqui expuestas facilitan su comparacion, y es en base a esta comparacion que el lector puede seleccionar la prueba que mejor se ajuste a sus requerimientos.

El siguiente capitulo de esta serie considerara Ius trabajos sobre curso clinico y pron6stico de una enfermedad,

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