Lezione farmacologia 04.10.

2012 (2013)
Cinetica dei farmaci

La tossicologia a differenza della farmacologia, ha piu aspetti, nel senso che è sì quella parte della
farmacologia che studia gli effetti collaterali, effetti tossici che vengono dalla introduzione di una
molecola, che abbiamo definito farmaco, come quella parte cioè che è capace di interagire con la
materia vivente, capace di modificare lo stato della materia vivente, ma che in sé racchiude diverse
altre branche (la tossicologia);
x esempio: la tossicologia descrittiva, la tossicologia dei meccanismi che sottendono agli effetti
tossici dei farmaci, una tossicologia che si occupa degli effetti normativi che regolano le interazione
dei farmaci o tossici con quelle che sono le legislazioni vigenti magari in rapporto anche
all’ambiente quando si parla di tossicologia ambientale, tutto l’impatto che hanno i farmaci per
quanto riguarda la salvaguardia dell’ambiente, o i tossici per quanto riguarda la salvaguardia
dell’ecosistema; oppure ancora la tossicologia clinica, branca della tossicologia, che si occupa di
definire le concentrazioni dei farmaci che possono avere effetto tossico. La tossicologia clinica
molto viene studiata attraverso l’analisi di quelle che sono che le concentrazioni plasmatiche o
urinarie, i liquidi metabolici, liquidi organici delle concentrazioni del farmaco e poi da questo
eventualmente risalire a quello che può essere il piano terapeutico per un soggetto piu o meno
appropriato proprio in funzione di queste concentrazioni e quindi degli effetti tossici che le stesse
concentrazioni del farmaco possono apportare.
La tossicologia forense, un altro aspetto ancora, l’interazione della normativa delle leggi, con quello
che è l’impatto che i farmaci o i tossici hanno sull’essere umano, quindi l’insieme delle regole che
regolano l’aspetto della tossicologia. E così via per le altre sfumature della stessa tossicologia. Oltre
allo studio dei farmaci che sono di origine naturale e di origine sintetica, oggi nella farmacologia
bisogna includere anche la farmacologia dei prodotti biotecnologici; molto ci viene dell’utilizzo di
molecole che sono prodotte con questo tipo di tecnologia del dna ricombinante, cioè attraverso
l’identificazione di geni specifici responsabili di una certa patologia, geni responsabili dell’azione
di alcuni tipi di farmaci, la loro riproduzione in laboratorio attraverso questa ricombinazione del
dna; molto spesso è un organismo virale che si utilizza come vettore per l’informazione genetica per
la produzione di un farmaco biotecnologico che si fa replicare in un organismo batterico, di solito
E.coli. Il prodotto finale della replicazione del virus all’interno del batterio sarà il farmaco con la
sostanza che andremo poi a scopo terapeutico, prelevato opportunamente con delle tecniche di
frazionamento eventualmente dei prodotti che ne vengono fuori . l’atro aspetto è quello dell’
utilizzo di Ab monoclonali diretti verso specifici mediatori di una certa patologia, lo stesso prodotto
di una via biotecnologica. Sicuramente nella farmacologia l’aspetto genetico o per lo meno lo
studio di quelle che sono le varianti genetiche che un soggetto ha,e che possono condizionare le
azioni del farmaco da un punto di vista cinetico oppure da un punto di vista dinamico, sicuramente
ha un importanza; quindi abbiamo un inclusione, un allargamento di quelle che sono il
frazionamento della farmacologia l’allargamento alla farmacogenetica, alle variabili genetiche di un
individuo, le variabili genomiche, dalla farmaco genetica un’estensione per lo studio delle
variazioni dell’azione dei farmaci o degli effetti collaterali dei farmaci poi è rappresentato dalla
genomica, dall’insieme delle variazioni che una popolazione ha, e che condiziona l’azione di un
farmaco. Quando noi facciamo gli studi di farmacologia, durante la fase preclinica lo studio di una
molecola x che non chiamiamo ancora farmaco ma chiamiamo prodotto chimico, stabilisce quelle
che sono le caratteristiche della molecola e quelle che sono le strutture chimiche in relazione alla
attività che questa struttura chimica puo avere. Si stabiliscono poi quelle che sono le dosi di questa
molecola da utilizzare o a scopo terapeutico o a scopo tossicologico, si stabiliscono gli effetti che
puo dare la molecola a quelle determinate dosi su un reattivo biologico; di solito questa, la
sperimentazione preclinica, è un fase che si fa sugli animali, puo durare diverso tempo, anche 2 o 3
anni; da questo poi si passa alla sperimentazione clinica, allo studio di quella molecola, che ho visto
sugli animali, che effetto ha sull’uomo. Conclusa questa fase, la fase piu interessante da quando
sono nati i concetti di farmaco vigilanza, è lo studio dell’effetto che questa molecola ha su
popolazioni intere, quindi al di là di quelli che sono gli studi di preclinica e clinica per quanto
riguarda l’applicazione della molecola in una certa patologia, lo studio rapportato a popolazioni
intense?, ma che hanno varianti genetiche, diventa piu interessante (evoluzione delle informazioni
di base di una molecola x che abbiamo introdotto). L’iniseme delle fasi dalla genetica alla
genomica rappresenta poi un miglioramento delle prove in vivo e in vitro, sia nell’animale sia poi
nell’uomo. Per esempio, ritornando un po alla genetica, giusto facendo un attimo un accenno, le
varianti genetiche che possono riguardare i polimorfismi dei recettori, sicuramente qui nella
diapositiva precedente, la genetica puo influenzare sia quelli che sono gli organi bersaglio dei
farmaci, cioè i recettori proprio, sia i trasportatori, voi sapete che molti farmaci possono arrivare
all’obiettivo per diffusione semplice oppure attraverso dei trasportatori superano barriere tra essi e
la struttura biologica, oppure a livello degli enzimi deputati a iniziare quello che è il processo della
cinetica di questi farmaci, cioè l’interaz di questi farmaci e la materia vivente.. Dicevo che queste
variabili genetiche possono avere influenza su tutt’e tre questi aspetti, per es quello del recettore, il
polimorfismo di alcuni recettori. Se io ho un recettore del sistema adrenergico che ha una certa
sequenza una certa struttura proteica molecolare dettata dal gene codificante, se in posiz 16 del
nucleotide ho una sostituzione dell’arginina in glicina, il recettore perde o cambia la sua attività
farmacologica, e non riconosce più i suoi farmaci leganti. Quindi il primo punto della diap
precedente era Drug terget, cioè la genetica puo modificare l’azione del bersaglio del farmaco, cioè
il recettore. Nel caso specifico il Salbutamolo, un broncodilatatore (per via inalatoria), puo
presentare in seguito a questo polimorfismo del gene, una ridotta risposta nei pz asmatici, quindi un
pz asmatico che non sa di essere un portatore di polimorfismo a questo livello, laddove gli venga
somministrato il broncodilatatore ha invece effetti di broncospasmo dovuto alla non attività del
broncodilatatore. Cosi farmaci contro le aritmie, la chinidina, verso il canale del k+, una alterazione
di questo nucleotide codificante x il canale del potassio, puo determinare un allungamento della fase
di ripolarizzazione cardiaca, quindi la sindrome di TQ?? Cosi per i recettori b2 o b3 della dopamina,
con l’utilizzo di farmaci antipsicotici, che di solito gia hanno un effetto collaterale, che è
l’induzione di una discinesia o cmq di alterazioni della motilità di tipo Parkinson, nel caso specifico
questa condizione di puo aggravare, proprio x la presenza di quest’alterazione del gene che codifica
x i recettori d2 e d3. quindi la genetica diventa anch’essa parte fondamentale quando andiamo a
parlare di farmacologia. Quindi la biotecnologia x la produzione è importante, la genetica x lo
studio degli effetti, e cosi via. Altri polimorfismi riguardano la fase di trasformazione dei farmaci, la
fase di metabolizzazione, cioè se io ho un farmaco che a livello epatico, distretto principale di
metabolizzazione dei farmaci, utilizza alcuni tipi di citocromi, del P450 ne esistono svariate
isoforme, in alcune di queste isoforme, alcuni soggetti possono essere portatori di un polimorfismo
per cui quel citocromo, non funziona cosi cm dovrebbe. Allora per es il polimorfismo del citocromo
2C9 per quanto riguarda farmaci anticoagulanti tipo il warfarin, puo determinare un aumento
rischio di sanguinamento, vuol dire che il warfarin funziona il eccesso (il warfarin è un
anticoagulante), perché c’è stato quest’aumento della metabolizzazione del warfarin. Oppure
citocromo 2D6, per alcuni farmaci il bloccante antiipertensivo, si puo avere una ritorsione
dell’efficacia del farmaco. Gli antidepressivi, si possono manifestare una cardiotossicità, oppure
ancora la codeina, l’antitossigeno, puo manifestare una riduzione della risposta sempre perche
questa frazione di citocromo non funziona adeguatamente a causa del polimorfismo. Pensiamo al
monitoraggio dei farmaci, dove per monitoraggio intendiamo seguire il farmaco dal momento in cui
lo somministriamo al pz fino al momento in cui il pz registra effetti medicamentosi o tossici. Ma
quello che facciamo noi è: che hai la febbre? Prenditi un po’ di paracetamolo. Senza capire se quel
soggetto puo avere effetti benefici o malefici. Il paracetamolo ha un effetto epatotossico,
abbastanza anche marcato. Quindi, il discorso della genetica, genomica, monitoraggio, va sempre
tenuto presente, per la valutazione del rischio e beneficio di un farmaco. Ci sono poi altre branche
della farmacologia:
-la farmacovigilanza
-la farmacoeconomia ( studia gli aspetti dell’interazione tra la spesa pubblica che viene fuori
dall’utilizzo di alcuni farmaci, a carattere generale l’obiettivo che dovremmo avere è
l’ottimizzazione della spesa in funzione dei risultati).
Nomenclatura
-nomi comuni dei farmaci, che vengono fuori dalla struttura chimica.
Se vogliamo puntualizzare:
-attraverso il nome comune
- la formula chimica
-attraverso il nome commerciale (utilizziamo oggi alla prescrizione il nome comune, nome proprio
del composto, il principio attivo).
(da internet: -nome brevettato o depositato (es. Largactil®)
-nome comune o generico (es. clorpromazina)
-nome chimico (IUPAC) (es. 2-cloro-10-(3-dimetilamminopropil)fenotiazina )
-Altri nomi (nomi “storici”, semisistematici) e sigle (es. RP 4909) ).
Attraverso la struttura iupac: nel caso del Naprossene possiamo chiamarlo 2,6 methoxynaphthalen
propanoic acid. Oppure attraverso l’utilizzo di questo gas number, numero attribuito a ogni
molecola dalla società internazionale di chimici, oppure secondo un’ altra classificazione che
risiede in una banca dati di tutte le sostanze che vengono poste in registrazione quando si sintetizza
o si procede all’immissione di una nuova sostanza sul mercato. La modalità piu utilizzata è il nome
commerciale, al max il principio attivo.
Il farmaco puo avere diverse origini:
-Biotecnologica (DNA ricombinante) (prodotti in laboratorio)
-naturale
Possono essere classificati in base all’attività (anticoagulante, antiipertensivi) (classificazione della
modalità d’azione). Oppure della natura della patologia. E poi la classificazione anatomica-
terapeutica-chimica, che mette d’accordo tutti gli aspetti per quanto riguarda la relazione struttura-
attività farmacologica.
Origini dei farmaci
-naturale (troviamo in natura, li utilizziamo cosi cm sono in natura, non apportiamo su di essi
variazioni; fusti, foglie, infiorescenze..)
-semisintetica (farmaci presenti in natura, con struttura nota, ma che in parte sostituiamo,
ottimizzando cinetica o dinamica del farmaco, il suo andamento una volta somministrato in
quell’oraganismo o l’andamento che quel farmaco ha in quell’essere vivente). Es: questa è la
penicillina G (naturale), questo è un altro antibiotico, però mentre questo è naturale, prodotto dal
penicillum notatum, che noi utilizziamo cosi com’è, l’altro invece è un antibiotico in cui sul
naturale sono state fatte modifiche a questo livello, il cui risultato è che questa penicillina è acido
sensibile, cioè somministrandola x via orale, a livello dello stomaco è attivata, viceversa se allo
stesso soggetto dò la feneticillina, a livello dello stomaco viene assorbita normalmente, quindi è
acido resistente. Quindi la sostituzione della semisintesi di una struttura di basi su cui opero
modificazioni, mi ha consentito di migliorare cinetica e dinamica del farmaco. Cosi pure la
penicillina b (?) con altre sostituzioni per quanto riguarda sempre questo gruppo che è il gruppo che
fa da tramite nella struttura si una lattamina che l’acido amino6penicilloico, o se preferite l’anello
lattamico ( importante per la funzionalità degli antibiotici beta lattamici). Se c’è l’anello beta
lattamico, la beta lattamina funziona come antibiotico, se il batterio produce beta lattamasi che sono
enzimi che vanno a scindere l’anello beta lattamico, la penicillina viene inattivato. E cosi via per il
discorso di semisintesi.
Per la sintesi invece è una costruzione ex novo che uno va a fare, quindi una costruzione di banco,
che deve essere provata i sperimentazione preclinica e clinica, su animali da lab si stabiliscono le
dosi, gli intervalli di quelle che sono le dosi tossiche,per la tossicità acuta, per la tox cronica, per la
tox subacuta, poi si passa alla fase di studio sull’essere umano.
Quindi, farmaci biotecnologici li abbiamo detti, la classificazione ne abbiamo accennato,
ugualmente sulla classificazione in funzione della patologia, in base alla natura della patologia (un
anticoagulante è un anticoagulante xke va a diminuire i fenomeni coagulativi; un antiipertensivo
perche va a diminuire la PA).
Struttura chimica, forse per alcuni composti ci è un po piu familiare, per es il naprossene, abbiamo
parlato prima del 2,6 methoxynaphthalen propanoic acid; parlare invece di diidropiridina, forse ci è
piu consono, perché parliamo direttamente di farmaci che sono dei calcio antagonisti. Oppure la
benzodiazepina, come un agente ansiolitico, oppure un chinolone come un agente antibiotico. Fatto
è che poi bisogna distinguere sempre l’ambito della classe delle diidropiridine, questo farmaco se si
chiama Verapamil dirchesen??? (34.07), oppure se si chiama nitrendipina, nicotidina o nipetidina
(??) (34.12), e cosi via. Di questo tipo di classificazione, ATC, è una classificazione anatomico-
terapeutico-chimica, fatta di numeri e lettere, sostanziosamente poco consona all’utilizzo quotidiano
di un farmaco. Infatti ha 5 livelli diversi:
1) Il primo livello è riferito al gruppo anatomico delle sostanze che vado a utilizzare, ed è indicato
con una lettera:
A= apparato digerente e metabolismo;
B= sangue e organi ematopoietici;
C= sistema cardiovascolare
G= apparato genito-urinario
S= sistema nerovoso
..e cosi via dicendo.
Quindi il primo simbolo di questa classificazione di un farmaco secondo questa ATC, è una lettera.
2) Il secondo livello è fatto di numeri e individua un sottogruppo farmacologico.
3) e 4) Il terzo livello insieme al quarto livello individua ancora una lettera, individua il sottogruppo
chimico di quella sostanza.
5)il quinto livello ancora numeri, la sostanza chimica vera e propria.
Quindi se io utilizzo x es in un soggetto diabetico metformina, prescrivo una sostanza che in questa
classificazione sarebbe detta A10BA02: A è il gruppo anatomico principale (apparato digerente e
metabolismo), io sto trattando un pz diabetico quindi sto parlando di farmaci del metabolismo;
10 è il sottogruppo terapeutico, farmaci usati nella cura del diabete; B è il sottogruppo
farmacologico ipoglicemizzante, la metformina è un ipoglicemizzante, a differenza dell’insulina ke
pure è un ipoglicemizzante, ma non è orale; A sottoclassi biguanidi, la metformina, insieme alla
fenformina, e alla penformina (?) (37.15) sono proprio delle biguanidi che si differenziano dalle
sulfamiurie (?) che sono lo stesso a tipo ipoglicemizzanti orali, ma hanno meccanismo d’azione
diverse. Quindi questa lettera indica il meccanismo d’azione attraverso cui agisce il farmaco
specifico. L’ultimo numero 02 significa che è appunto il nome comune del farmaco, metformina. Se
si chiamava 03 per esempio, sarebbe stata un’altra biguanina.
Quindi devo capire devo capire che tipo di molecola ho, come la posso sviluppare, che relazione c’è
tra essa e la materia vivente, fare studi in vitro e vivo, capire i suoi effetti collaterali, immetterla in
commercio, fare il giudizio di delibazione di questa molecola, fare tutta la sperimentazione pre
clinica, seguire questa molecola in popolazione, e poi alla fine posso dire sì io ho scoperto ke la
caffeina mi fa venire il gusto amaro tanto x dire. Quindi è un processo particolare. Un farmaco è un
giano bifronte, da un lato è utile xke puo essere medicamentosa, ma come appena sbaglio dose,
soggetto, o di condizioni, il farmaco diventa tossico. Quindi sempre da maneggiare attraverso il
monitoraggio, delle azioni e degli effetti che io voglio ottenere.
Definizioni:
Recettore
Affinità di un farmaco per un recettore: misura che quel farmaco ha di interagire con la struttura su
cui il recettore si trova, di modificare lo stato della struttura su cui il recettore si trova (molto
affine= intensa azione farmacologica).
Questo farmaco si chiama agonista di un recettore, se produce una modificazione si chiamerà
agonista. Se ha affinità, ma non produce modificazione, variazione dello stato di fatto della materia
vivente, si chiamerà antagonista. Legherà lo stesso recettore, ma non indurrà nella cellula un
potenziale d’azione. Sarà capace pero di bloccare il potenziale d’azione espresso dal farmaco
agonista.
In farmacologia se io somministro 2 farmaci a un soggetto, questi possono comportarsi in maniera
l’una indipendente dall’altro, oppure andare in competizione tra loro per quelle che sono le azioni o
per quelli che sono i legami che questi hanno con il bersaglio. Se io do un antiipertensivo a un
iperteso e insieme a quest’ultimo somministro un altro farmaco agente sullo stesso recettore o su un
altro recettore che controlla la stessa funzione, avrò un effetto migliore, il cosiddetto sinergismo. Se
di un farmaco conosco l’efficacia farmacologica, cioè la capacità che questo farmaco ha di generare
l’effetto farmacologico cioè l’entità della risposta che esso mi dà, in funzione di una certa dose,
allora sono avvantaggiato. Se io non conosco l’efficacia del farmaco, posso dare un kilo della
sostanza e non ottenere l’abbassamento della pressione che volevo, perché sto utilizzando una
sostanza con efficacia zero, dico dei numeri cosi; viceversa posso dare un microgrammo della
sostanza e ottenere il giusto effetto xke la sostanza ha una grossa efficacia.
La sensibilizzazione e la desensibilizzazione di un recettore o del soggetto a un certo tipo di
farmaco sono 2 aspetti importanti. La tolleranza, la desensibilizzazione, è un fenomeno che viene
fuori in farmacologia da quando si utilizza un certo farmaco x periodi di tempo prolungati sempre
alla stessa concentrazione. Ad es ho un soggetto ocn cardiopatia ischemica, un soggetto anginoso,
uso nitroderivati, coronarodilatatori che agiscono perche vanno sui recettori che si trovano sulle
strutture muscolari lisce delle coronarie. Questi recettori, che sono dei gruppi sulfidrilici, della
componente proteica della membrana cellulare di queste fibrocellule, con utilizzo prolungato, si
esauriscono, diminuiscono proprio numericamente sulla superf della cellula. E allora quando io
vado a somministrare questo farmaco, continuamente sempre alla stessa dose, arriverò al punto in
cui questo farmaco non trovando piu i recettori, nn potrà piu agire. Quindi il soggetto ischemico
anziché trattarlo posso anche peggiorare la sua posizione, perche in quel frangente si puo avere un
effetto di rimbalzo della ischemia ,io penso di stare a tamponare la costrizione coronarica ma in
realtà si puo verificare un evento deleterio. Succede questo perche i recettori si erano internalizzati,
il farmaco non vedendoli piu non essendo capace di attraversare la membrana, non puo agire, ecco
allora il fenomeno della tolleranza. Per risolvere il problema della tolleranza, quindi della mancanza
dei recettori in membrana, io che devo fare? Il farmaco mi ha dato tolleranza, innanzitutto verifico
la tolleranza, xke qnd vado a fare un ECG al pz cardio-ischemico, sicuramente troverò alterazioni
del ritmo. Come posso fare per risolvere il problema della tolleranza o perche ci sono recettori che
non hanno piu funzioni? sospendere il farmaco per un determinato periodo di tempo, oppure
aumentare le dosi. Pensate a un fumatore, inizia con la prima sigaretta per provare, dopo di che
arriva a 20 sig al giorno, un tossicodipendente ancora peggio; xke arriva a 2 pacchetti di sig al
giorno? Perche i recettori nicotinici stimolati continuamente dalla quantità di nicotina, diventano
insensibili, si desensibilizzano. Quindi per gratificare il circuito dopaminergico
dopaminadipendente il fumatore ha bisogno di aumentare la quantità di fumo. Il tossicodipendente
incomincia con una dose e arriva alla morte, perche il suo sistema di ?? (53.50), nn è piu in grado di
ricevere l’informazione adatta, il sistema nervoso centrale, e fa in modo che quella dose rimanga
costante. Quindi un soggetto per essere soddisfatto ha bisogno di aumentare le quantità. I recettori,
oppioidi o che altro sia, si vede che sono desensibilizzati a quella quantità. Sia il fumatore, sia il
tossico, sia il cardiopatico ischemico, se interrompono la somministrazione del farmaco, il fumatore
va in alterazione del’umore, frenetico, nervoso, agitato, il tossicodipendente va in crisi d’astinenza,
il cardiopatico, puo avere un evento ischemico dipendente dall’entità della vasocostrizione, con
esito anche fatale. È giusto dunque interrompere il farmaco, ma nn bisogna incorrere in un
interruzione talmente lunga da arrecare danno al soggetto, la sindrome di rimbalzo, cioè ricomparsa
della patologia che noi stavamo affrontando, con entità maggiore. Allora è vero che esiste il
discorso della finestra terapeutica, ma che deve essere di qualche ora, non di piu. Per es nel soggetto
cardiopatico, non deve superare 4-6 ore, 8 ore max. L’evento ischemico puo verificarsi in maniera
anche mortale. Quindi la tolleranza, con base molecolare ben precisa, si verifica se somministro
sempre alle stesse dosi il farmaco, e per lunghi periodi. Se io aumento le dosi, discorso inverso alla
prima ipotesi, c’è anche una terza ipotesi, è quella che quando parliamo di efficacia, potenza,
selettività o prima ancora di affinità, aumentando le dosi, questo farmaco ha piu capacità di
aumentare la potenza, che serve per produrre un effetto di entità prestabilita, se io aumento la dose
aumento la capacità che quel farmaco ha di interagire con un numero di recettori maggiore, quindi
10 mg di farmaco, x es, potranno legarsi a 10 recettori; ma se io do 20 mg probabilmente legherà 20
recettori, allora nel corso della continua somministrazione, 10 saranno venuti meno perche si è
verificato il fenomeno della tolleranza, altri 10 rimarranno funzionali. Per cui quando io a 10 mg
non ottengo risposta, basta aumentare la dose per poter attivare quei dieci che invece mi producono
l’effetto. Questo è il discorso della nicotina. L’efficacia è funzione della dose, la capacita che ha
quel farmaco di mettersi in rapporto al numero di recettori => Bassa efficacia = basso numero di
recettori che entrano in gioco nell’azione farmacologica. La terza ipotesi: aumentare la dose,
interrompere la dose in tempi opportuni, la terza è somministrare farmaci che possono stimolare in
continuo la sintesi dei recettori, quindi in sostanza una sintesi proteica. Per es nel caso della
nitrogliceride, un nitroderivato, o nitroglicerina se volgiamo utilizzare questo, si puo associare al
nitroderivato la somministrazione dell’acetilcisteina che stimola sintesi proteica, nella cell
muscolare liscia delle coronarie, stimolando anche la formaz dei gruppi sulfidrilici che sono quelli
che devono legare i nitroderivati. Quindi avrò da un lato, la diminuzione di uno, dall’altro una
continua stimolazione, quindi mantengo quell’azione farmacologia che io penso di avere in maniera
inalterata.
Domanda: ma questo farmaco puo anche mandare in tolleranza? Risp: no lo stimolatore no. La
tolleranza è un fenomeno che riguarda solo alcuni gruppi di farmaci.

Fatta questa panoramica, veniamo alla cinetica dei farmaci o farmacocinetica.

È l’insieme delle reazioni che il farmaco subisce una volta introdotto in un organismo vivente.
Somministro una molecola a un essere vivente, sia pure un E.coli, l’insieme delle trasformazioni
che il farmaco subisce in quell’organismo rappresenta la cinetica del farmaco. Al contrario della
dinamica. La dinamica è l’insieme delle reazioni che il soggetto ha una volta entrato in contatto col
farmaco.
La cinetica ha 4 fasi sequenziali:
-assorbimento
-distribuzione
-metabolismo
-escrezione.
Dalla valutazione di queste 4 fasi, posso scegliere l’applicazione di una molecola e non di un’altra
in una certa patologia. Se io non conosco la cinetica di un farmaco, non posso conoscere la
dinamica. Nn c’è dinamica se non c’è cinetica. Ci può essere cinetica ma non ci puo essere
dinamica.
Cos’è l’assorbimento di un farmaco?
Passaggio di un farmaco dall’ambiente esterno all’ambiente interno di un organismo, dalla provetta
op cose del genere, al circolo. Passaggio dunque attraverso le barriere che lo separano dal recettore:
membrane cellulare, soluzioni plasmatiche, spazi intercellulari, liquidi, ecc. Lo fa attraverso
trasporto passivo e trasporto attivo. I farmaci passano questi ostacoli secondo quello che noi
chiamiamo cinetica di ordine zero, o di ordine 1. La prima: nell’unita di tempo è assorbita una
quantità costante di farmaco dipendente dalla disponibilità dei siti di trasporto del farmaco. Cinetica
di ordine 1 significa nell’unità di tempo è assorbita una quantità di farmaco costante indipendente
dal trasportatore, ma strettamente proporzionale al farmaco disponibile (trasporto passivo
(diffusione semplice) da quantità maggiore a quantità minore fino a quando c’è farmaco
disponibile). La cinetica di ordine zero che è si con dispendio energetico ma avviene quando c’è il
trasportatore disponibile, se si unisce al trasportatore. Facciamo il caso del glucosio, il carrier
citoplasmatico, se non si rende disponibile sulla membrana per potersi legare alle molecole di
glucosio, il glucosio non puo essere internalizzato nella cellula. Questo tipo di cinetica è di ordine
zero.
Questo ne abbiamo gia parlato, sarebbe riferito alla passaggio del farmaco nel torrente circolatorio e
da qui ai tessuti bersaglio.
La prima cosa da fare è somministrare il farmaco x poter iniziare l’assorbimento esterno; è interno
quando utilizziamo alcuni tipi di vie, cm quella endovenosa.
Vie di somministrazione:
-naturali (nn alteriamo la struttura per poter mettere a contatto il farmaco col torrente circolatorio)
-artificiali (alteriamo la struttura per poterlo immettere in circolo, provochiamo trauma per poter
raggiungere il sangue).
Via naturale: orale, sublinguale, rettale, cioè via dell’apparato GI.
Via parenterale o artificiale: via inalatoria, via topica (iniezione intracutanea),via endovenosa (per
arrivare al circuito sanguigno dobbiamo attraversare cute, adipe, muscolo, tunica vascolare).
Ci sono condizioni che variano tra una via e un’altra, un farmaco orale puo essere solido, liquido,
non puo essere certamente sotto forma enforme, mentre la via sottocutanea deve essere sicuramente
un farmaco liquido, non puo essere solido, puo essere solido ma quando parliamo di alcune
apposizioni di formulazioni a rilascio costante attraverso delle micro pompe, pero è piu una
apposizione della struttura che rilascia il farmaco ma non del farmaco, il farmaco deve essere in
forma solida. Quindi, ogni via ha caratteristiche specifiche.
La via orale, comoda, basta solo ingerire il farmaco, e il gastroenterico fa tutto da sé. È sicuramente
una via economica, non ci dobbiamo procurare ago, siringa e tampone. È anche una via sicura,
perche circa 80% del farmaco viene assorbito, quindi un 10-20% puo dare effetti collaterali. Pero è
anche una via che puo dare problemi perche se le mucose dell’apparato GI non sono intere l’assorb
puo non essere costante; ma se io somministro il f. con una via gastroent impegnata in altre funz per
es l’assorb del cibo, il farmaco puo vedere variato il suo assorb, per es a stomaco pieno, il farmaco
rallenta il suo assorb, anche se per alcuni farmaci avere per es alcuni betabloccanti il propanololo,
l’assunzione di cibo aumenta il suo assorb, perche il farmaco a livello del circuito enteroepatico,
viene captato ritorna in circolo, puo essere riutilizzato, quindi una migliore attività farmacologica,
aumento dell’assorb del farmaco stesso (attraverso la vena porta). L’assorbimento variabile
attraverso la via orale, xke quando si somministrano 2 farmaci, che possono avere tra di loro
interazione per quanto riguarda la struttura, l’assorb di uno dei due può variare. Ad es se io ho un pz
diabetico e dislipidemico, un diabetico obeso, gli dovrò dare 2 tipi di farmaci, uno che abbassa i
livelli di glc uno che normalizza i livelli di lipidi. Tra gli ipocolesterolemizzanti ho la colestiramina,
fibrati?(01.15) e le statine. Se io utilizzo la colestiramina che è una resina, nel pz scompensato che è
anche obeso, do in piu anche il farmaco x normalizzare la funzione cardiaca, un digitalico, inotropo
positivo, tra i due si puo verificare un fenomeno di formaz di complessi macromolecolari, perche la
resina puo inglobare il digitalico e non permettere l’assorb del digitalico (dato per via orale). Ciò
sign che in quel pz io penso di aver effettuato la giusta terapia, ma non lo faccio, quindi il processo
di assorbimento del digitalico è molto ritardato. Il pz scompensato puo avere conseguenze
immaginabili, puo andare in fibrillazione nella fase di scompenso, senza utilizzo di farmaco adatto
all’effetto terapeutico.
La fase di assorbimento puo avere variabili che comportano problemi , come pure l’irritazione
mucosale. La colestiramina + l’adipossina?? (01.17) possono complessarsi, puo venire fuori un
complesso macromolecolare e quindi l’assorbimento non è attuato.
Allora mettendo assieme peso molecolare, pH, parlavamo prima della penicillina G, se io la
somministro per via orale faccio una sciocchezza, perchè il pH dello stomaco inattiva la penicillina
e non ottengo nulla; se ho una motilità gastrointestinale variabile, per es ho scariche diarroiche, o
emesi, sicuramente la residenza del farmaco presso le strutture di assorbimento della via
gastroenterica, è tale da non garantire un corretto assorbimento del farmaco somministrato. Del cibo
ne abbiamo parlato, cosi cm delle interazioni con altri farmaci. La forma farmaceutica influenza
l’assorb del farmaco. Es: il cibo l’ampicillina, antibiotico, ha assorb ridotto se nello stomaco c’è
cibo. Un antimicotico di origine naturale, la criseofubina? (01.19), aumenta invece l’assorb cl cibo.
Come pure i proronoloni??, come pure il diuretico spironolattone, oppure l’antiipertensivo
vasodilatatore idralazina. Quindi non è sempre vero che queste variabili determinano sempre una
riduzione, dipende dal circuito della cinetica che questi farmaci hanno, ma certamente interazioni
cibo-farmaco, farmaco- farmaco, farmaco-ambiente di ricezione del farmaco (pH stomaco ecc),
possono comportare variabilità dell’assorbimento. Come pure le superf di assorbimento. Un
farmaco a contatto con lo stomaco, una superf di un metro quadrato rispetto a una superf di 200
metri quadrati, che puo essere quella dell’intestino, indubbiamente è piu assorbita a livello
dell’intestino,meno assorbita a livello dello stomaco. Come pure se io ho un farmaco che posso
mettere in soluzione, in sospensione, in emulsione, sotto forma di gas, sotto forma di compresse,
l’assorbimento varia aumentando a favore della soluzione, diminuendo a sfavore della compressa.
Quindi : soluzione= max assorbimento, sospensione o solo sospensione =assorbimento minore,
l’emulsione e la compressa ancora piu basso. Col tipo di stato del farmaco l’assorb varia.
Abbiamo parlato del metabolismo del farmaco a livello del fegato, trasformazione che puo essere
soggetta a polimorfismo, espressioni alterate o normali di enzimi e citocromi con successiva
modifica dunque della trasformazione e della cinetica. Alcuni farmaci subiscono l’effetto del primo
passaggio, che non è altro che la inattivazione del farmaco a livello epatico, quando questo farmaco
attraverso la circolaz sistemica, arriva al fegato dove alcuni citocromi, l’amiodarone, attraverso
cyp3a puo avere riduzione della quantità di farmaco biodisponibile, da 46 a 22, cioè a quel livello
qnd entra in funzione quel citocromo su quell’amiodarone, ne riduce le quantità che possono essere
utilizzate dall’organismo x avere l’effetto farmacologico. Quindi a quel livello il farmaco è stato
inattivato. Quindi un effetto che diminuisce le quote biodisponibili del farmaco. L’azione del
farmaco si presenta in maniera ridotta. La nitroglicerina, è somministrata x via sublinguale (epitelio
piatto) perche evita il passaggio a livello epatico (bypassa la circolazione epatica), quindi tutta la
quantità di farmaco che abbiamo somministrato, è passibile di essere assorbita x via sublinguale. La
stessa cosa fa il fentanil, via rettale, orale, sublinguale. La via rettale (via naturale), (crema,
supposta), fa saltare il circuito epatico, con assorbimento, cm l’orale, non proprio costante; se uno
ha alterazione della flora intestinale, perche utilizza un antibiotico, oppure perche ha un transito
intestinale aumentato, diminuito, il farmaco ha un assorbimento non cm quello previsto. Il soggetto
non è nella condizione ottimale x poter provvedere all’assorbimento. Quindi la bassa residenza di
un farmaco puo avere un basso assorbimento. La elevata residenza del farmaco, se uno ha stipsi con
materiale fecale all’interno dell’intestino, l’assorb del farmaco sarà ridotto xke vi è ingombro
sterico fatto dalle feci che risiedono nell’intestino, non c’è contatto con l’intera mucosa intestinale.
La via inalatoria, rapida, utilizzata anche x avere effetti sistemici, puo presentare problemi
sistemici. Se utilizzo un beta bloccante, il sanbutanolo, oppure un antiasmatico tipo inibitori del
sistema colinergico, dipatronioclonurio?!?, tiodoroclomurio???, (01.27) che comunque vanno
utilizzati x via inalatoria, quando io effettuo il paf di farmaco, a livello della bocca, una porzione
arriva alla mucosa dell’apparato bronchiale, un'altra porzione di farmaco puo essere assorbita e puo
dare effetti collaterali. La via inalatoria quindi puo avere questo doppio aspetto. Quella quota di
farmaco che non arriva ai distretti respiratori, determina una patologia ostruttiva; in teoria se io ho
bisogno di un mg di farmaco x avere la broncodilatazione, pero di questo milligrammo ne arriva
700 microgrammi, vuol dire che io l’effetto massimale ce l’ho, in quel pz sto avendo un effetto di
broncocostrizione residuo da quello che invece potrebbe essere la risoluzione della bronco
costrizione dovuta all’utilizzo di tutto il mg di sostanza.
Di queste vie, termica e percutanea, alcuni farmaci, antianginosi, anticinetosici, antiinfiammatori,
oppiacei, estrogeni,sono vie di facile utilizzo di questi farmaci. La nitroglicerina puo essere
utilizzata tramite cerotto, grazie alla vascolarizzazione a livello cutaneo. Gli effetti sono locali xo ci
sono anche effetti sistemici. Degli antiinfiammatori, la cremina a livello cutaneo viene assorbita sia
x effetto locale che sistemico. Sono dunque via d’accesso mucosali ma che garantiscono assorb
variabile a seconda della mucosa, a alto o basso assorb, queste sono a basso assorb, quelle di prima
erano a alto assorb, cioè se utilizzo la via oculare, posso somministrare bassi volumi di farmaco e
ottenere una minore entità rispetto a se utilizzassi lo stesso farmaco in volumi più elevati per una
mucosa diversa. La via nasale fa lo stesso, effetto locale e sistemico, la via auricolare, uretrale,
vaginale. Cioè quelle mucose che provvedono a basso assorbimento del farmaco, anche in
relazione alla possibilità che io ho di mettere il farmaco a contatto con quella struttura. Quindi
volumi piu o meno elevati e quantità più o meno basse.
La via iniettiva, sottocutanea, può essere a uso locale, sistemico, evita sostanze irritanti, si possono
verificare arrossamenti, reazioni locali per quanto riguarda sostanze irritanti, può essere una via di
assorb irregolare dovuto allo spessore degli altri tessuti che si interpongono tra la cute e il circolo
sistemico, che è sempre il punto d’arrivo del farmaco. Questa via usa anche sostanze liposolubili,
massimo 2 ml altrimenti si rischia il distacco della cute. In effetti somministriamo dei pellets.
La via intramuscolare,: buon assorb in quantità piuttosto elevate, con volumi discreti da poter
somministrare, pero se ho farmaci che siano degli irritanti oppure anticoagulanti, posso avere un
assorb diverso. L’anticoagulante determina un aumento della fluidità del farmaco => una bassa
residenza del farmaco nel muscolo, una sua minore distribuzione a questo livello. Questa via ha un
vantaggio: posso dare anche sostanze oleose.
La via endovenosa, artificiale, rapido assorb, provvede a un’elevata biodisponibilità del farmaco,
però non possiamo utilizzare farmaci non sicuri per la sterilità, farmaci che rilasciano, una volta in
circolo, sostanza gassose, che hanno un’osmolarità che non sia quella sanguigna, se sonn preparati
che non sono soluzione ma sospensioni non possono essere assorbiti e se sono farmaci che hanno
pH diverso da quello del sangue. Pure la temperatura iniettata deve essere prossima a quella
corporea. Dunque, il farmaco deve avere delle caratteristiche ben precise per essere iniettato:
- Idrosolubile
- pH tendente a quello del sangue
- isotonico o leggermente ipertonico col plasma , ipotonico no, mai
- non dare cataboliti o sostanze che danneggiano
- non deve essere gassoso o creare sostanze gassose
- sterile.
Poi ci sono condizioni che dipendeono dall’operatore:
- rendere sterile la zona interessata dall’iniezione
- fare un’iniezione tale da non creare emboli o delle bolle gassose.
Importante è anche la velocità di iniezione: iniezione per infusione o iniezione per bolo.
Su un asse cartesiano, diremmo sicuramente che la via endovenosa per quanto riguarda le
concentrazioni che ritroveremo a livello del circolo sistemico, a un elevata concentrazione, è seguita
dalla via muscolare, poi sottocutanea e infine orale. Quindi in termini percentuali di assorb delle
varie vie, la via endovenosa ci consente un 100% di assorb del farmaco ,la via orale un 60-70 % di
assorb di farmaco, 80% via musc.
Altre vie artificiali sono la via endoarteriosa, utilizzata negli interventi di chirurgia, e la intratecale,
nelle infezioni delle meningi oppure per le anestesie locoregionali, laddove si debba indurre un
parto, o un intervento con interruzione della funzione di un certo tipo di organo.
Quindi, ricapitolando, un farmaco che non ha un recettore, o meglio un recettore non connesso con
un sistema di trasduzione del segnale che il farmaco porta, non è un farmaco attivo, e ne quel
recettore può essere definito tale, ma è un falso recettore. I primi recettori per i farmaci quali sono?
I recettori falsi, falsi perche non hanno attività di trasformazione che essi portano. I primi siti di
accoglienza di una molecola che io prendo dall’esterno, sono le proteine plasmatiche, che infatti si
chiamano falsi recettori, recettori silenti, perché non connessi a una trasduzione. Possiamo
scegliere il tipo di via di somministrazione di un farmaco, in funzione delle caratteristiche chimico
fisiche del farmaco e soprattutto in funzione della conoscenza di quelle che sono le quantità di
farmaco che viene assorbito per quel tipo di via.
Sbobinatura dell’ 8/10/2012

Oggi riprendiamo il discorso dell’ altra volta, significa dall’ illustrare i parametri farmaco cinetici. Abbiamo accennato a
che cos è la cinetica, cioè l’ insieme delle circostanze che fanno in modo che un farmaco una volta introdotto in un
organismo possa vedere modificata quella che è la sua struttura iniziale in alcuni casi, altri casi ciò nn si verifica è poi
materia di distinzione qst tra un farmaco rispetto a un altro farmaco. In linea generale però la cinetica sottolinea l’
insieme degli effetti che qst farmaco avrà su un organismo vivente. Abbiamo parlato dell’ assorbimento, cioè di come
un farmaco possa passare da un ambiente esterno a quello che è l’ ambiente interno, fino agli organi bersaglio dove
poi dovrà avere attività farmacologica. Però per valutare nell’ ampio panorama di farmaci e di molecole che abbiamo a
disposizione quale sia la molecola più utile al nostro scopo terapeutico, noi abbiamo bisogno di valutare la fase di
assorbimento, cm abbiamo bisogno di valutare, di paragonare quella che è la fase di distribuzione che non abbiamo
ancora visto, la fase di trasformazione del farmaco, la fase di eliminazione per poter dire se una molecola y che può
essere più o meno utile allo scopo terapeutico. E quindi andiamo a vedere cm noi possiamo valutare qst cose. Lo
facciamo attraverso i parametri farmacocinetici cioè dei parametri, dei fattori che ci permettono di distinguere tra la
molecola A e la molecola B da somministrare per qst o per quell’ altra via in un certo individuo per poter avere un
certo tipo di effetto farmacologico. Quindi sono i parametri, l’ insieme delle informazioni che ci permettono di
sottolineare gli effetti che potremmo avere da una certa molecola. Il prof apre una parentesi per presentarsi…. Sono
Michele D Amico, nel secondo semestre ci rivedremo ancora…il prof lascia il suo recapito telefonico di Napoli: 081
5665881. I parametri farmacocinetici per quanto riguarda la fase di assorbimento, trattata finora, il parametro che ci
permette di quantizzarla, cioè di identificarla di tracciare una… di valutare sono quelli che vediamo nella slide..
chiaramente tutti quanti insieme nn riguardano la fase di assorbimento che abbiamo visto prima. Quello che riguarda
la fase di assorbimento è la biodisponibilità e l’ AUC. Sono due quindi i parametri di qst fase che ci permettono di dire:
ma qst farmaco è stato correttamente assorbito oppure no? Ha raggiunto il circolo sanguigno in maniera tale da
poterci dare un’ azione farmacologica oppure no? Quindi dall’ entità e dalla valutazione di qst due cose noi possiamo
distinguere le varie molecole e aspettarci una certa azione da qst molecole in funzione della via di somministrazione.
Qst è un fatto molto importante perché la biodisponibilità che noi definiamo cm quantità di principio attivo, frazione di
principio attivo che raggiunge il circolo sanguigno in rapporto alla velocità con cui essa lo raggiunge, si definisce
biodisponibilità. Immaginiamo che se un farmaco deve essere somministrato in rapporto con la via di
somministrazione per via e.v. ha una biodisponibilità del 100%, cioè tutto il farmaco che iniettiamo in quell’ organismo
ha possibilità di raggiungere il circolo sanguigno poiché non deve attraversare altri ostacoli se non quello del contatto
diretto con quelli che sono gli elementi del plasma. Se lo stesso farmaco venisse iniettato per via trans dermica
avrebbe una biodisponibilità minore o uguale al 100% a seconda poi del distretto di vascolarizzazione del distretto
cutaneo; oppure per via orale qst farmaco avrà una biodisponibilità inferiore certamente al 100%. Quindi a seconda
della via di introduzione varia qst parametro e quindi la quota di principio attivo che si rende disponibile per poter
essere poi distribuita e quindi passare nella fase successiva e arrivare ai tessuti bersaglio. Noi se dovessimo porre la
biodisponibilità e quindi le concentrazioni di farmaco che troviamo a livello del sangue in rapporto al tempo dell’
introduzione di un determinato farmaco per una via x in un asse cartesiano, definiremmo delle curve. Per esempio
immaginiamo in qst diapositiva di somministrare il farmaco a qst punto, di fare dei prelievi di sangue a un soggetto x a
distanza di tempo, qst prelievi di sangue ci daranno delle concentrazioni plasmatiche di farmaco; a tempo zero tale
farmaco avrà zero concentrazione, poi mano a mano che passa il tempo io faccio il prelievo e la concentrazione
plasmatica aumenterà e così via fino a qnd qst farmaco non arriverà al punto in cui avrà uno stato stazionario che
definiremo successivamente, da cui le concentrazioni per qnt io prosegui nel mio dosaggio del farmaco a livello
plasmatico, decadranno perché entreranno in gioco altri meccanismi di distribuzione e di trasformazione del farmaco
stesso. Se io somministro qui e faccio dei prelievi, trovo che il farmaco può avere delle concentrazioni che subito
arrivano al massimo, man mano che io mi sposto da quel tempo zero, le concentrazioni plasmatiche del farmaco
possono diminuire fino ad arrivare ad un limite in cui si annulleranno. Il rapporto tra concentrazione e tempo definisce
delle aree sotto la curva che si chiamano AUC del farmaco, aree sotto la curva del farmaco, che ci dicono che se esso è
adoperato per via e.v. in accordo con qnt definito precedentemente, cioè che la biodisponibilità del farmaco è
massima per la via e.v., il farmaco avrà le massime concentrazioni al tempo zero qnd si introduce che diminuiranno
man mano che nn si procede a un ulteriore somministrazione del farmaco, se preferite ad un’ infusione costante del
farmaco per via e.v., man mano che passa il tempo dal momento che l’ ho introdotto. Viceversa, se qst farmaco non è
somministrato per via e.v., ma per un’ altra via, sempre in accordo a quello che è il discorso della biodisponibilità
come frazione di farmaco, di principio attivo che si libera da una qualsiasi formulazione farmaceutica, che raggiunge
realmente il circolo sanguigno e che è pronto ad essere distribuito, quando utilizziamo una via diversa, ad es quella
orale o via inalatoria, rettale, o altre, la concentrazione, e quindi l’ area della curva, che qst farmaco avrà, sarà
sicuramente più bassa dell’ aria che lo stesso farmaco eventualmente avrebbe se iniettato per via e.v. quindi definire
la biodisponibilità come un rapporto tra AUC, l’ aria sotto la curva, per una via diversa da quella e.v. sulla curva che è
sottolineata dal fatto che quando iniettata per la via e.v. per 100, ci dà l idea della possibilità di utilizzare una molecola
per la determinata via per ottenere un effetto farmacologico più o meno massimale. Cioè in senso pratico se dovessi
utilizzare un farmaco in terapia di emergenze che può essere utilizzato per tutte le vie che vogliamo, qual è la via che
devo usare per affrontare la condizione di emergenza? le vie di rapido assorbimento, di massima biodisponibilità cioè
la via e.v., poi la via sub linguale e così via. Qst differenza di biodisponibilità è quella che ci permette di distinguere le
varie molecole che in percentuale è massima per la via e.v. e per altre vie simili e poi decresce mano che usiamo altre
vie. La biodisponibilità del farmaco è stabilita facendo dei dosaggi plasmatici di quel farmaco e stabilendo in rapporto
al tempo quanto farmaco arriva in una certa unità di tempo. Tale biodisponibilità, o area sotto la curva è modificata
dalla via di somministrazione per definizione, dalle quantità di dosi, nel senso che se ho un farmaco che posso
somministrare a dosi diverse, la dose più elevata mi darà una biodisponibilità maggiore quindi un’ area sotto la curva
maggiore rispetto alle dosi più basse specialmente per quei farmaci che seguono le 2 leggi che regolano l’ azione dei
farmaci: la legge del tutto o nulla e la legge della dose proporzionalità. La prima legge vale a dire l’ azione del farmaco
compare solo al di sopra di una certa concentrazione plasmatica e non al di sotto; la seconda indica che l’ azione del
farmaco compare in maniera proporzionalmente diretta a quelle che sono le concentrazioni plasmatiche e quindi in
qst caso aumentando le dosi, aumenta la biodisponibilità e conseguentemente aumentano le concentrazioni
plasmatiche e quindi contemporaneamente la biodisponibilità del farmaco, dunque maggiore possibilità di avere un’
azione farmacologica. Un altro fattore che modifica anche la biodisponibilità è il veicolo; qui stiamo ragionando in
termini empirici di principio attivo, ma quando passiamo a quello che è l’ applicazione del principio attivo nella terapia
sicuramente il principio attivo sarà unito ad un veicolo, a un eccipiente a un modificante in genere di quella che è l
azione del principio attivo preso di per sé. E allora, dipendendo dal veicolo che si utilizza per associare il farmaco al
principio attivo principale, varierà la biodisponibilità. E allora la quota di farmaco che arriverà sarà variabile a seconda
di come qst principio attivo sarà legato al veicolo oppure l’ eccipiente oppure l’ emulsionante oppure altri tipi di
situazioni che si possono verificare. Infatti se guardiamo qst curve di concentrazione del tempo, quindi delle classiche
curve AUC per un farmaco che è comune, di corrente utilizzo quale la digossina per il pz scompensato, però formulate
in maniera diversa, accoppiate ad altre sostanze che possono avere una cinetica diversa tra di loro, la biodisponibilità
cambia, e quindi le curve cambiano in funzione del tempo; ad esempio avremo delle curve che avranno un picco di
concentrazione in tempi molto brevi, delle formulazioni che avranno invece delle concentrazioni plasmatiche che
compariranno a intervalli di tempo un po’ più prolungati. E quindi il farmaco in questione in qst concentrazione qui e
in qst altra formulazione, è il farmaco che raggiunge subito il circuito sanguigno e probabilmente subito verrà
distribuito e arriverà all’ organo bersaglio che è il cuore, ai target specifici che sono le pompe sodio potassio a livello
della micro cellula muscolare liscia cardiaca. Quindi un certo tipo di formulazione va bene in un certo tipo di terapia.
Un’ altra formulazione tipo questa è da utilizzare qnd si vuole utilizzare un protocollo di terapia di mantenimento.
Quindi oltre alla via di somministrazione l’ altro parametro, l’ altro fattore da tener presente quando si parla di
biodisponibilità è proprio il mezzo in cui qst principio attivo si trova ad essere. Altri fattori che possono modificare qst
biodisponibilità sono: gli induttori e gli inibitori enzimatici; Sono quelle sostanze, in prevalenza farmaci, che possono
modificare la fase di trasformazione di altri farmaci. Quando vedremo il metabolismo sicuramente diremo che quello
principale è a livello epatico, a livello epatico ci sono gli enzimi del citocromo e alcuni citocromi possono più o meno
espressi rispetto a degli altri e quindi farmaci che utilizzano quelle frazioni di citocromo per essere trasformati,
possono avere una trasformazione più o meno aumentata a seconda della funzionalità di qst citocromi. E se ci sono
dei farmaci ad esempio in un caso di polifarmacoterapia in uno stesso soggetto in cui sono presenti più di un farmaco,
c è la possibilità che uno di qst farmaci possa modificare il metabolismo dell’ altro farmaco; qst effetto in cinetica si
chiama di farmaco induzione, di farmaco depressione che verrà spiegato nelle prossime lezioni. Tali farmaci possono
modificare il metabolismi, modificando il metabolismo quello che si modifica specialmente per quei farmaci che hanno
nel processo di metabolizzazione una fase di attivazione, ad es i pro farmaci, cioè quelle molecole che da sole quando
somministrate se non raggiungono il circuito epatico non vengono trasformate e quindi non si rendono attive, il
processo della induzione e della repressione trova un significato importante. Quindi la biodisponibilità di quel farmaco
varia a seconda di se qst fenomeni si verificano o meno a livello epatico. Altre caratteristiche quali la solubilità più o
meno del farmaco, è importante. Se un farmaco è oleoso non mi posso aspettare che somministrato per via e.v. mi dia
una massima biodisponibilità, anzi è una controindicazione assoluta. La stabilità chimica, la presenza o meno di cibo
per quanto riguarda i farmaci somministrati per via gastroenterica oppure inattivazione a livello epatico sempre per la
presenza o meno degli enzimi funzionanti o non funzionanti. Quindi le variabili che possono modificare qst parametro
sono diverse. Fatto è che noi possiamo valutare anche 2 molecole attraverso la concentrazione di qst parametro
perchè esiste una biodisponibilità assoluta che è quella di cui abbiamo parlato adesso cioè della valutazione di quanto
farmaco arriva quando è somministrato singolarmente soggetto o meno a quelle che sono le variabili che abbiamo
detto, e poi esiste una biodisponibilità relativa che permette di confrontare proprio due molecole. Da un punto di vista
di formula qst è data dall’ area sotto la curva di un farmaco di cui noi vogliamo sapere la biodisponibilità fratto l’ area
sotto la curva del farmaco che prendiamo cm riferimento. Cioè se io ho un farmaco con una certa formulazione
standard di cui io conosco la biodisponibilità perché ormai si sono fatti gli studi di fase preclinica e di fase clinica, e lo
voglio paragonare ad una molecola nuova, anzi una molecola nuova rispetto a qst, posso sapere la biodisponibilità di
una molecola nuova mettendo in rapporto proprio le concentrazioni di farmaci a livello plasmatico della molecola di
cui non so rispetto alla molecola di cui so. Da qst rapporto la biodisponibilità diventa relativa e è utile quando si fanno
gli studi di preparazione tra farmaci e farmaci.
La biodisponibilità relativa la valutiamo quando usiamo i FARMACI EQUIVALENTI. Cos’è un farmaco equivalente? Un
farmaco che abbia una biodisponibilità relativa a quello che è il principio di commercio e garantisca lo sviluppo di
un’azione farmacologica così come la garantiva il farmaco originale. Il farmaco equivalente ha lo stesso principio attivo
del farmaco di riferimento, la stessa composizione sia quantitativa che qualitativa di quel principio attivo, cioè devono
avere lo stesso veicolo, gli stessi eccipienti, la stessa quantità per unità di misura( ml, mg, ecc) , devono avere la stessa
forma farmaceutica, le stesse indicazioni farmaceutiche, poi deve costare di meno, altrimenti non ha seno e devono
essere bioequivalenti, che significa? In termini di biodisponibilità, un farmaco che abbia la stessa velocità di garantire
le concentrazioni massimale del farmaco originale e soprattutto la stessa velocità di raggiungimento delle
concentrazioni massime ottenibili da quella formulazione. Il farmaco equivalente può variare rispetto al farmaco
originale del 20% per l’AuC, del 20% rispetto al Tmax e del 20% rispetto al Cmax. Dire 20% significa dire che può
variare in più o in meno di massimo il 20 % per AuC, Tmax e Cmax.
Veronica Maria Lanni