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PATOLOGIA

CAUSE DI MALATTIA
Cause estrinseche: fuori di noi: cause siche, chimiche e biologiche.
Cause intrinseche: alterazioni genetiche, eccesso di difesa (ipersensibilità,
autoimmunità, ipercoagulabilità).

ESTRINSECHE:
• Cause siche:
Energia meccanica (Impatti), vibrazioni, rumori, pressione atm, radiazioni, calore,
energia elettrica…

In particolare, analizziamo le Radiazioni: energia che si propaga nello spazio senza


l aiuto di substrato, propagazione ondulatoria.

-Corpuscolata: ussi di particelle atomiche o subatomiche. Prodotte


sostanzialmente da elementi radioattivi.
Raggi alfa: nuclei di elio (2 protoni e 2 neutroni); sono emesse durante il
decadimento di un atomo in un nuovo atomo.
Raggi beta: elettroni, emessi durante il decadimento di un atomo in un nuovo
atomo cambiando un neutrone in elettrone+protone.
Raggi gamma: è il surplus di energia (altissima frequenza, breve lunghezza d onda)
emessa durante un decadimento alfa e beta.
N.B. La propagazione delle corpuscolate è minore di quelle della luce e trasferisce
materia, inoltre possiede energia cinetica.

-Elettromagnetica: ussi di energia in assenza di materia (campo elettrico e


magnetico oscillanti tra loro perpendicolari). Di origine naturale ambientale molto
più varia ed estesa. Sono caratterizzate da lunghezza e frequenza d onda.
La lunghezza (lambda) segna la distanza tra due punti di oscillazione massima, la
frequenza (ni) è il numero di oscillazioni per secondo.
La frequenza segna il numero di oscillazioni per secondo è direttamente
proporzionale a c (velocità della luce)/ lambda.
N.B. sono fonti di energia prive di massa in cui l energia posseduta è direttamente
proporzionale alla frequenza e inversamente proporzionale alla lunghezza d onda.

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Delle ONDE ELETTROMAGNETICHE fanno parte:


+ Onde Radio: frequenza minima, minima energia, elevata lunghezza d onda.
+ Raggi Gamma: massima frequenza, energia e ridottissima lunghezza d onda.
Hanno potere IONIZZANTE (riescono a strappare elettroni di orbitali esterni) o
ECCITANTE (Trasferiscono energia, fanno saltare e- agli orbitali esterni ma non li
strappano).

Come le onde interagiscono coi nostri tessuti


Come se questi fossero un ltro, consente solo ad alcune onde di passare o di
essere assorbite, a seconda delle loro caratteristiche di spettro, causandone
modi cazioni.

Sorgenti di Radiazioni:
Naturali: solari, terrestri, isotopi radioattivi
• Solare: fonte quantitativamente più importante e comprende tutte le regioni
dello spettro elettromagnetico, in gran parte bloccate dall atmosfera e campo
magnetico.
-Raggi infrarossi: assorbiti dal vapore acqueo ( lambda>1400nm)
-Raggi UV: assorbiti dallo strato di ozono a 24Km di altezza dalla terra.
(Lambda<290 nm)
-Radiazioni con 290 nm<lambda<1400 nm: giungono no al livello del mare
-Neutrini e neutroni: privi di carica, attraversano liberamente l atmosfera e non
sono bloccati da campo magnetico.

• Radiazioni: La crosta terrestre contiene elementi come uranio, radio, torio il cui
decadimento costituisce fonte importante di radiazioni naturali ed emettono
radiazioni corpuscolare alfa e beta, elettromagnetiche raggi gamma e materiali
gassosi che si generano durante il decadimento di alcuni elementi, tra cui esiste
il RADON: Gas radioattivo che si libera in atmosfera in corrispondenza di zone
ad elevata concentrazione di minerali radioattivi (uranio). Rischio alto quando
si concentra in abitazioni, perché va ad in uire sui materiali di costruzione.

Arti ciali: tubi catodici, acceleratori lineari, reattori nucleari, antenne per
comunicazioni.
-Apparecchiature di uso domestico: microonde, cellulari, TV..
-Impiego bellico di materiali radioattivi
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-Apparecchi di uso medico


E hanno varie applicazioni ambientali: trattamento ri uti, polimeri, pietre preziose,
produzione di cavi elettrici

Le radiazioni che vengono prodotte sono


Onde radio: a bassa frequenza e non vengono assorbite dai tessuti, che sono
trasparenti ad esse. Aumentando la frequenza iniziano ad essere assorbite dai
tessuti che diventano opachi ad essi.

Onde Ultraviolette: a frequenza minori sono completamente assorbiti dagli strati


super ciali della cute.

Raggi X: all aumentare della frequenza nella regione dei raggi X (e successive), i
tessuti ritornano trasparenti e solo parte dell energia è assorbita, ma con e etti di
ionizzazione di atomi e molecole)

<1 eV TERMICO: si tratta di raggi infrarossi e microonde; innalza la temperatura


per aumento del moto delle molecole;
10 eV ECCITANTE E FOTOCHIMICO: sono radiazioni visibili e raggi UV; si
veri cano spostamenti di elettroni e sono possibili inneschi di reazioni chimiche
>10 eV IONIZZANTE: sono raggi X e gamma; l eccitazione degli e- è tale da
allontanarli dagli atomi e molecole, con formazione di ioni positivi.

COSA INNESCANO
Hanno un e etto speci co in base alla struttura/molecola che andiamo a
considerare:

Sulle PROTEINE, modi che e rotture. Ossidano gruppi sul drilici, formando
ponti disolfuro intra e inter catena. Inoltre, causano denaturazioni e alterazioni
funzionali, oltre che rottura di legami chimici, apertura dei ponti disolfuro e
decarbossilazione residui amminoacidici.

Sui LIPIDI: può causare Perossidazione lipidica, cioè destabilizzazione di catene


negli acidi grassi polinsaturi, formando doppi legami aggiuntivi, reagendo con O
molecolare, dando vita a radicali lipoperossilici. Inoltre, decomposizione dei
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fosfolipidi e comparsa di residui tossici, come aldeidi e carbonilici. Viene anche


alterata la uidità della membrana e di tutte le proteine di membrana.
Nei Mitocondri la perossidazione causa disaccoppiamento per fosforilazione.
Nel Reticolo blocca la sintesi proteica e compartimenti di Ca 2+.
Nella Membrana lisosomiale, aumenta la permeabilizzazione, liberando contenuto
di enzimi idrolitici nel citoplasma e causando morte cellulare.

Sugli ACIDI NUCLEICI ha e etti ossidanti su basi azotate, rompono lamenti e


viene danneggiato da mutazioni che non riescono ad essere riparate; inoltre
aberrazioni cromosomiche, quindi rotture, inversioni, adesioni, la cui frequenza è
direttamente proporzionale alla dose di radiazione.

TIPI DI DANNO

-Danno acuto: conseguente ad esposizione a dosi elevate di radiazioni; i tempi di


manifestazione acuta sono ridotti, compresi tra poche ore e qualche settimana.
Massima sensibilità dei tessuti ad elevato tasso proliferativo.
• Midollo ematopoietico: arresto proliferativo e necrosi cellulare.
SINDROME EMATOPOIETICA: la neutropenia indebolisce le difese antiinfettive
con formazione di ascessi. La plastrinopenia è causa di emorragie, anemia grave.
• Epitelio intestinale: arresto proliferativo e necrosi cellulare.
SINDROME GASTROINTESTINALE: nausea, vomito e diarrea sanguinolenta,
causa disidratazione, emoconcentrazione e shock.
• Tessuto nervoso centrale: e etto quasi immediato con EDEMA, necrosi massiva
e morte
SINDROME NEUROLOGICA: tremori, atassia (compromissione movimento),
convulsione, coma ed esito letale in 1-2 giorni.
• Epiteli germinativi (testicolo e ovaio): sterilità per blocco della maturazione di
ovociti e spermatozoi.

DANNO TARDIVO

E un danno di tipo cronico causato da esposizione a dosi limitate di


radiazioni per lunghi periodi. Determina accumulo di mutazioni del genoma
che evolvono in alterazioni dei meccanismi di controllo alla duplicazione
cellulare.
Tra i casi clinici più frequenti:

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-LEUCEMIE: per e etti al midollo emopoietico come in sopravvissuti a


bombardamenti atomici o lavoratori di manipolazione di isotopi radioattivi
non controllati (minatori, tecnici di radiologia, militari). Cellule leucemiche
nel sangue.
-TUMORI SOLIDI in distretti diversi dal compartimento ematico, come quelli
ossei a livello degli arti
-PATOLOGIE INFIAMMATORIE CRONICHE: in pazienti sottoposti a raggi
X o gamma, per danneggiamento dei tessuti, tra cui radiodermite cutanea,
pericardite, miocardite, polmonite, nefrite. Quando i pazienti non sono ben
schermati.

• ENERGIA MECCANICA-Cause siche.


Trauma: alterazione irreversibile di organi e tessuti causata dall impatto di
questi con elementi che abbiano energia cinetica (liquido ad alta pressione,
esplosione, getto di gas, caduta, urti con super ci rigide)

Il corpo reagisce con due fasi:


I Fase iniziale: l energia meccanica che possiede l oggetto viene assorbita dalle
componenti elastiche dei tessuti
II Fase protratta: se è molto intensa o la forza è persistente, l energia cinetica
non è solo assorbita, ma va a generare traumi, come lacerazioni, ferite,
fratture.

-Alterazioni traumatiche acute: causate di applicazione di quantità elevata di


energia meccanica in brevi tempi, classi cate in base alla regione del corpo,
super ciale o profonda.

->Traumi super ciali, senza perdita di sangue:


+Escoriazioni (abrasione), strusciamento e attrito, si ha perdita dello strato
epidermico, caduta dalla bicicletta
+Contusioni (ecchimosi) impatti con corpi con discreta massa, si ha una
rottura dei vasi capillari e il sangue rimane intrappolato al di sotto della cute, il
sangue si raccoglie nel connettivo.
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->Traumi penetranti
Penetrante in cavità:
-Emotorace è sangue che si è raggruppato tra i due foglietti della pleura
-Pneumotorace interruzione/perforazione di uno dei foglietti ed è entrata aria,
che li fa scollare.

Nella lacero contusa, contrariamente


alle altre, perdo pezzo di tessuto. Morsi
di animali, uncino da pesca, frusta
romana.

->Traumi chiusi
No perdita di sangue, sono interessati organi di rivestimento e anche più
interni.

Volvolo: tipico del testicolo (torsione), un organo si gira sul suo asse vascolare
strozzando il vaso e interrompendo il usso, con lesioni di tipo ischemico
(assenza di tessuto ematico), anche al colon (ripiegamento delle anse).

Commozioni: non visibili, viene rilasciato sangue con risposte di tipo


in ammatorio/necrotica. Sistema nervoso centrale: commozioni cerebrali.

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->Traumi apparato muscolo-scheletrico

Le fratture esposte possono lacerare i tessuti e fuoriuscire.


Distorsione è dovuta a movimenti non naturali o sotto sforzo.

MICROTRAUMATISMI CRONICI: causati da impatto minimo ma protratti


con cose che usiamo quotidianamente, come per esempio con le protesi
dentarie che hanno azione abrasiva su gengive e parete orale; anche la
calcolosi, cioè la presenza di calcoli in organi cavi come rene e cistifellea,
oppure a causa di movimenti ripetitivi, lavorativi, che stimolano e sforzano
articolazioni. Anche Epicondilite (gomito del tennista)
Questi microtraumi possono evolvere poi in Metaplasie e Displasie, alterazioni
delle capacità proliferate e di di erenziamento cellulare. Tumori.

• Cause siche: ARIA E ACQUA


LEGGE DI HENRY: la solubilità di un gas in un liquido della temperatura,
pressione, natura del solvente e del gas. Per uno stesso gas, a parità di volume e
temperatura, la solubilità in un liquido è direttamente proporzionale alla
pressione su di esso esercitata.
Regola un altra serie di potenziali alterazioni al nostro organismo dovute da
alterazione della composizione percentuale di aria e acqua.

Per quanto riguarda l aria, diminuisce in funzione dell altitudine, quindi il


corpo deve adattarsi per respirare. Lemoglobina lavora in associazione minore
o maggiore rispetto all ossigeno. Inoltre più salgo di pressione, più aumento la
produzione di globuli rossi.
-Policitemia secondaria: stimola emopoiesi, ipercoagulabilità
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-Ipertro a cardiaca: aumento della gittata cardiaca e del volume del cuore
(cuore d atleta)
-Aumento della profondità e ritmo del respiro come meccanismo di
compenso, c è un aumento di CO2 e vado in Alcalosi metabolica.
-Il sangue è più indirizzato a organi nobili e ridotto a livello cutaneo (cianosi:
colorazione bluastra della pelle)

Per quanto riguarda l acqua, a di erenza dell atmosferica, la pressione


barometrica aumenta in funzione della profondità. In immersione si
utilizzano miscele di aria compressa, man mano che scendo l azoto si scioglie
nei tessuti e cellule e sta fermo perché è un gas inerte, ma quando salgo il
processo è inverso e i polmoni si trovano man mano con una fase gassosa di
azoto: infatti bisogna fare delle tappe di decompressione o rischiamo Embolia
Gassosa (arresto emboli in vasi di piccolo calibro).
Neanche l impiego di bombole di ossigeno è consigliato poiché risulterebbe un
eccesso neurotossico.

• Cause siche: Alte e Basse TEMPERATURE

Dovute a calore troppo elevato o freddo a -40/-50°


Tanto più seri quanto più sono lunghi i tempi di contatto e quanto più questa
fonte di calore o ra reddamento riesce a irradiare temperatura. L irragiamento
è modulato dalla massa dei corpi, dalla di erenza tra le temperature corpo/
sorgente, e dalla distanza ed estensione delle super ci che emettono e
assorbono.
Cause siche:
• Alte e basse temperature
Avvengono per conduzione e irraggiamento e prevedono alterazioni di entità contenuta
dalla temperatura con colpi di calore e assideramento; alterazioni maggiori causano
danno locale di entità variabile.
Gli e etti locali possono essere Ustioni e Congelamenti; il danno poi dipende da
temperatura, estensione del contatto, durata del contatto e dal coe ciente termico del
materiale.

-USTIONI: da una semplice dilatazione dei vasi sottocutanei (arrossamenti e gon ore),
si può arrivare a necrosi estese (III grado) e carbonizzazione tessutale (IV grado).
Più va in fondo l ustione negli strati della pelle, più l ustione è grave.

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-Iperpigmentazione:
scurimento della cute causato da un anomala quantità di pigmento melanina.
-Ipercheratosi: processo di difesa della cute che al sole rilascia melanina dai grani dei
melanociti e aumenta lo spessore dello strato corneo (di difesa)
-Impetiginizzazione: infezione da parte di cocchi a carico della cute in corrispondenza
di bolle.

Sto interferendo sull epidermide, che fa da protezione dai patogeni esterni, se non ho più
la protezione, avrò infezioni: shock settico.
Mi protegge anche dalla perdita di liquidi, ma avrò, perdendola con III/IV grado, uno
shock cardiocircolatorio.
Se non riesco a tamponare queste due problematiche, la prognosi è exitus (morte)
-CONGELAMENTO
Si veri cano a temperature oltre i limiti siologici; raramente la parte colpita raggiunge
il passaggio alla fase solida dei liquidi cellulari (congelamento propriamente detto), ma
comunque si producono lesioni serie. Ci sarà una vasocostrizione con una colorazione
prima bianca, poi rossa e poi viola. La vasocostrizione è un processo ben regolato e
attivo, che però non riesce ad essere mantenuto a lungo perché si esauriscono gli stimoli
che la mantengo: si innesca così una vasodilatazione passiva, perché non funzionano
più i sistemi, arriva sangue senza ossigeno e dà diverse colorazioni.
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Causa sica:
• ELETTRICITA
Naturale:
Arti ciale:
-Continua (o stazionaria)
-Alternata: centrali idroelettriche o termoelettriche, che viaggia in linee ad alta tensione.

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A parità di voltaggio e amperaggio, la corrente alternata è 4-5 volte più pericolosa di una
continua. Infatti la continua è il passaggio che determina una contrazione cronica della
muscolatura e quindi l allontanamento del soggetto dalla fonte.
La corrente alternata invece, se a bassa frequenza il passaggio produce contrazione
tetanica (simultaneo estensori e contrattori) del muscolo con e etto paralizzante e non
si può allontanare dalla fonte. Se il contatto è prolungato causa ustioni di II e III grado.

E pericoloso se il corpo è interposto tra due conduttori, tra conduttore e terra o vicino a
un conduttore sotto tensione.

• Cause siche:AGENTI CHIMICI


Xenobiotici: sostanze chimiche diverse che possono produrre e etti biologici e
modi cazioni della materia vivente; sostanze estranee (Xenos) alla biochimica di cellule
e tessuti, provenienti da materiali di agricoltura, da processi di produzioni ambientali o
di uso comune.
I soggetti esposti sono i lavoratori specializzati o la popolazione generale come per
incidenti e dispersioni, per smaltimento inappropriato o per impiego di petrolio e
combustibili per auto. Tutti esposti a farmaci, cosmetici, alcool, fumo e stupefacenti.
Danno generico: interessa interi comparti cellulari o classi di molecole con alterazioni
del pH, solubilizzazione dei costituenti cellulari, denaturazione proteine e e etti
allergizzanti.
-Acidi e basi forti provocano lesioni nei punti di contatto con tessuti di rivestimento
come cute e mucosa esofagea.
-Acidi forti:al contatto si diluiscono nei liquidi tessutali e provocano calore, necrosi
coagulativa e ustioni di III grado.

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-Basi forti: le lesioni sono più profonde per azione idrolitica di proteine e grassi
(saponi cazione) e provocano necrosi colliquativa con escare molli (come nei
congelamenti da terzo tipo).

-Solventi organici (calcoli, eteri, idrocarburi) sono volatili, in ammabili e inducono


solubilizzazioni della componente lipidica (cute secca , andiamo a tirare via buona
quota della componente lipidica della parte elastica della cute), come per il covid l alcool
elimina il capside lipidico, e causano:
Irritazioni bronchiali per inalazione di vapori; alterazioni del SNC per accumulo,
vertigini, nausea, cefalea e obnubilamento no al coma. Il rischio di esposizione cronica
ha una soglia di percezione olfattiva per cloroformio, benzene e cloruro di metilene,
molto alta inducendo esposizioni lunghe a livelli di alta tossicità.

-Acidi e basi deboli, aldeidi, come ammoniaca, glicol etilenico, hanno azione lesiva
limitata e causano irritazioni con stati in ammatori di bassa entità con tessuti di
rivestimento; Allergizzanti come formaldeide, derivati dei fenoli, latex, con eritemi e
shock ana lattici o ipersensibilità di tipo ritardato con formazione di eczemi.

Danno speci co: interessa selettivamente un de nito bersaglio cellulare, molecolare o


tessutale.

-Tossici e veleni: tipo ed entità del danno dipendono dalla natura biochimica dei
bersagli, tra cui enzimi della catena respiratoria (blocco respirazione mitocondriale e
quindi no ATP e quindi no movimento muscolare), citoscheletro (blocco della
proliferazione cellulare, non può più fare mitosi e non può muoversi o cambiare forma),
ancora con i polimeri (blocco sintesi e trascrizione), recettori e trasportatori ionici
(alterazione SNC e muscolo), enzimi e proteine di trasduzione come fosfolipasi,
proteinchinasi…

I fattori che determinano la gravità degli e etti da agenti chimici:


-Vie d ingresso: inalatoria, ingestione e assorbimento cutaneo
-Dose: i danni sono direttamente proporzionali alla dose, possono avere e etti
allergizzanti o a lungo termine.
PROCESSI DI BIOTRASFORMAZIONE o DETOSSIFICAZIONE
Una serie di modi che e azioni enzimatiche alle quali vengono sottoposte tutte le
molecole esogene (farmaci), l organismo reagisce per trasformarle e renderle meno
tossiche possibili.
Reazioni di I fase; ossidazioni, riduzioni, idrolisi e causano comparsa di nuovi gruppi
funzionali. Catalizzate dalle MFO: mono ossigenasi epatiche, in particolare il loro

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centro: i citocromi P450 contenenti EME e localizzati nel REL. Catalizzano redox
ricevendo e- da NADPH

A causa della diversa quantità di citocromi, le persone sono diversamente sensibili ai


diversi farmaci.

Reazioni II fase; causano formazione di


complessi fra metaboliti e substrati endogeni e
creano complessi più polari e idrosolubili
eliminabili con reni e fegato (mirabile: fatta solo
di vasi).
Non coinvolgono lo xenobiotico ma un suo
metabolita (prodotto di fase I), si veri cano
membrane microsomia di epatociti

Durante questi processi di biotrasformazione si possono innescare delle SINTESI


LETALI ed aumento di tossicità. Come per esempio con formazione di radicali alchilici,
intermedi elettro li o agenti riducenti O2 molecolare.

I radicali alchilici vengono fuori dagli alo-alcani (Carbonio + sale) come il tetra uoruro
di carbonio. Per e etto delle reazioni di I e II fase vengono fuori i radicali che agiscono
causando alchilazione di macromolecole, azione mutagena, perossidazione lipidica
(vengono selettivamente danneggiate le catene di acidi grassi).

Gli intermedi elettro li sono glucatione depletori (coniugati con GSH) e sono dannosi
su proteine e acidi nucleici per i forti e etti ossidanti.
Es. TRIELINA, usato come smacchiatore.. tante sostanze usate in laboratorio come
trilammide o cloroformio.

Gli agenti riducenti O2 inducono una serie di reazioni redox a catena fanno sviluppare
anioni come quello superossido, molto instabile, che sono dannosi su proteine, A.N. e
lipidi e sono sostanze fortemente mutagene. Es. ditomicina C, doxorubicina (sono
antineoplastici).

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Cause siche: AGENTI BIOLOGICI


-Veleni da piante: sistemi di difesa chimica degli organismi vegetali verso erbivori e
insetti. Alcuni usati per le proprietà terapeutiche.
Curari di chondodendrum : da estratti di piante che hanno un meccanismo di azione su
placca neuromuscolare, dove vado a interferire con Acetilcolina con recettori nicotinici
con e etto Paralizzante Uso medico in anestesia per rilassamento muscolare o in
patologie neurodegenerative.

Alcaloidi della vinca (vinca minor): interferiscono con assemblaggio dei microtubuli in
metafase; in oncologia sono usati come arrestanti del ciclo; simile è la coniina, estratti di
cicuta.

Glicosidi: amigdalina e altri cianogeni come in mandorle amare e vari semi di ciliegie,
pesche e prugne. A livello gastrico libera Acido cianidrico (cianuro) che innesca gravi
intossicazioni.

-Veleni da eumiceti: presenti in minime quantità anche in funghi commestibili ma


termolabili (tossici se crudi)
Amanita Phalloides: tossine di peptidi ciclici
Fallotossina (falloidina): ha un legame molto speci co al citoscheletro tramite F-actina;
Amatossine (alfa-amanita):peptidi ciclici di 8 aa che inibiscono RNA polimerasi II,
arrestando sintesi mRNA

N.B. DA NON CONFONDERE CON AFLATOSSINA B1: potente tossico, cancerogeno,


mutageno, immunosoppressivo prodotto come metabolita secondario dal fungo
aspergillus avus, microscopico. Questi miceti normalmente crescono sui cereali
naturali mal conservati, come mais, piselli, fagioli…
Agenti microbiologici
Gli organismi come batteri, miceti, protozoi, ubiquitari sono dotati di forte
mutagenicità, resistenza a chemioterapici.

-Le nostre barriere naturali in difesa alla loro attività sono cute e mucose, di norma
impenetrabili (tranne in caso di necrosi che dà ingresso nei tessuti)
Lisozima in secrezioni lacrimali, secrezione mucosa ed epiteli ciliati per le vie
respiratorie, la secrezione acida a livello gastrico (non e cace per grosse cariche
batteriche)

Sapro ti: sono normalmente presenti nelle nostre mucose, anche nei genitali e sono
competitori di altri patogeni di cui inibiscono l attecchimento.
Patogeni: solo quei microorganismi capaci di innescare la malattia in funzione della
propria VIRULENZA, che è l insieme delle caratteristiche che conferiscono la
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patogenicità. Causa lo stato di malattia, che sarà il bilancio tra virulenza e capacità di
difesa dell organismo ospite (soggetti fragili, in cui la risposta immunitaria è debole).
La malattia non si presenta subito, dipende dall incapsulazione.

-Ceppi patogeni per uomo sono vari e le capacità di indurre malattia sono direttamente
proporzionali alla loro capacità mutagena e ricombinante a livello molecolare, alla loro
resistenza ai trattamento e all insu cienza dei meccanismi difensivi dell ospite.
Il batterio, per creare danno, deve necessariamente avere capacità di invalidità, cioè
capacità di invadere i tessuti e quindi di colonizzarli tramite aderenza e velocità
proliferativa. Poi anche tossigenesi, cioè di produrre sostanze tossiche o fattori facilitanti
l invalidità.

Abbiamo diverse fasi di invasione microbica:


1. Colonizzazione: si sviluppa in vie di ingresso (aeree, GI, urogenitali)
2. Invasione: produzione di enzimi detti invasine che danneggiano le cellule ospite
con proliferazione locale del patogeno.

3. Resistenza fagocitaria e al sistema immunitario


4. Capacità di produrre tossine (Eso e endo), eso sono in grado di di ondere a
distanza, non essenziali per la vita del batterio, ma innescano seri e etti.



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Esotossina es. tossina tetanica (sostanza prodotta dal batterio chlostridium tetani)

Eziologia: spore, dove entrano e chi sono i soggetti a rischio


Patogenesi: spiegazione di come avviene la produzione di tossine e dove va, cosa fa
Diagnosi:
Prognosi: exitus/
Terapie: vaccinazione: antitetanica, o siero per bloccare la tossina.

TETANISMO (CLOSTRIDIUM TETANI) e BOTULISMO (CLOSTRIDIUM


BOTULINUM)
Sporigeni, cioè producono spore resistenti a essiccazione, ebollizione e ad alcuni
disinfettanti.
Per quanto riguarda tetano si trovano nel suolo, in organismi biologici in
decomposizione e feci animali, per il botulismo sono in tutte le condizioni di
anaerobiosi, come lavorati di carne, verdure, sottolio e insaccati.
Entrano a contatto con ferite profonde o lacero-contuse ed è lì che matura la spora con
conseguente sviluppo del patogeno e produzione locale delle tossine.

TETANISMO
Il TETANISMO è tipico in soldati feriti e neonati in paesi sottosviluppati
(contaminazione del cordone ombelicale al taglio). Lesotossina risale lungo gli assoni
motoneuroni spinali come proteasi e i primi sintomi compaiono entro giorni o
settimane. Il batterio ha forma a bacillo e presenta vari agelli. Cresce in ambiente
anaerobico. Entrato a contatto con le ferite, inizia a secernere due tossine:
-tetanolisina e tetanospasmina. La prima non ha nessun ruolo nella patogenesi, mentre
la tetanospasmina viene scissa da una protesi batterica in due catene, una pesante e una
leggera. queste due componenti agiscono sul motoneurone alfa bloccando la liberazione
dei neurotrasmettitori inibitori e non la loro produzione. In assenza di


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neurotrasmettitori inibitori non si contrasta quindi l eccitazione degli assoni, portando


ad una contrazione simultanea dei muscoli essori ed estensori.

I segni/sintomi sono la contrattura spastica/tetanica, generalizzata ai muscoli scheletrici,


a partire da quelli facciali e collo(Risus sardonicus: il sorriso che si forma). Inoltre
abbiamo il Trisma: contrazione dei masseteri che impedisce l apertura della bocca. Sono
coinvolti anche i muscoli dell apparato respiratorio.
Seguono dispnea, sudorazione, febbre, tachicardia e in ne Exitus per insu cienza
respiratoria e collasso cardiocircolatorio.
N.B. Se mi pungo e non ho il vaccino per il tetano (costituito da anatossina ottenuta dal
trattamento della tetanospasmina con formolo, che stimola produzione di anticorpi)
faccio il Siero, cioè il TIG ,anticorpo sintetico già prodotto che aggancia la tossina e
impedisce che possa entrare negli interneuroni.
(E stato fatto anche per il covid.)
Esistono diverse forme di tetano: Generalizzato, Neonatale, Locale (interessa solo l area
infetta) e Cefalico (più rara e si sviluppa con ferite al volto)

BOTULISMO
Il BOTULISMO è costituito da endospore subterminali molto resistenti e contenenti
esotossina botulinica, di solito ingerite. E un bacillo Gram+, presenta agelli, è
anaerobio.
Lesotossina botulinica è una neurotossina che blocca irreversibilmente il rilascio di
acetilcolina (Ach). 
La tossina, una volta ingerita viaggia verso il tratto intestinale. Questa è in grado di
resistere all acidità dello stomaco senza alcun tipo di complicazione e non viene quindi
inattivata da acido gastrico ed enzimi proteolitici. 
Nella maggior parte dei casi, la tossina viene assorbita a livello di duodeno e digiuno e
raggiunge il sistema nervoso periferico attraverso la circolazione sanguigna, andando ad
inibire i motoneuroni. Una volta che il neurone è compromesso dalla tossina, la cellula
non può secernere acetilcolina, si veri ca quindi un blocco colinergico e l individuo
sperimenta l inizio della paralisi.
La tossina botulinica è un polipeptide a catena doppia costituita da: 
-Subunità A (55 Kd,catena leggera ) –> attività neurotossica, possiede attività
proteasica  
-Subunità B (100 Kd, catena pesante) –> protegge la tossina dall azione degli acidi
gastrici 
Le due catene sono legate mediante ponti disolfuro. La catena leggera è particolarmente
importante in quanto attacca una delle proteine della giunzione muscolare (SNAP25)
impedendo il rilascio di acetilcolina, mentre la catena pesante è fondamentale per la
penetrazione della tossina all interno delle estremità assoniche.




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Non sempre l ingestione porta alla malattia, la produzione della tossina è però favorita
da ambienti senza ossigeno, a basso contenuto di zuccheri, sale e acidità.

I sintomi: Paralisi accida (il contrario del tetanismo), disturbi dei movimenti oculari e
diplopia, con perdita del ri esso papillare alla luce. Alterazioni nella deglutizione,
assenza di salivazione, progressiva insu cienza dei muscoli respiratori, coscienza
integra ma con conseguente exitus.

Vi sono tre forme di botulismo, quello da ferita, quella infantile con continua
produzione della tossina perché l intestino dei bambini è privo di ora batterica, e il
botulismo alimentare.

-La terapia prevede trattamento con antitossina che controlla l azione della
neurontossina nel sangue. Essa però può prevenire il
peggioramento ma non cura.

N.B. Il botulino per chirurgia estetica non è propria


di tossicità.
Cause di malattie-Batteri
Vibrio cholerae: è un batterio agellato, un vibrione
(del genere vibrio) gram-, un bacillo corto che
presenta motilità elevata. Privo di capsula e si adatta
a vari fattori ambientali.
Si di onde tramite la contaminazione dell H2O di super cie ed è caratterizzata da una
colonizzazione locale, di solito per ingestione, innescando un quadro sintomatologico;
non può invadere i tessuti sottostanti ma rilascia una tossina termolabile.

COLERA
-Il vibrio cholerae è pericoloso per l eso-tossina proteica che produce, detta CTX.
Il meccanismo d azione di CTX mira ad alterare la concentrazione intracellulare di c-
AMP portando ad uno squilibrio nelle secrezioni di sali. Precisamente si blocca
l assorbimento di sodio e si promuove la secrezione di cloruri. Lo sbilanciamento
elettrolitico causa diarrea profusa grave con scariche intense ( no a perdere 1 litro di
liquidi all ora) e disidratazione, da cui debolezza e dolori muscolari per fuoriuscita di
potassio.
Da un punto di vista funzionale CTX è unesotossina binomiale di tipo A-B, si compone
ovvero di due frazioni proteiche:
-La subunità A (active) che svolge l attività, suddivisa in A1 e A2, tenute insieme da un
ponte disolfuro;
-La subunità B (binding).

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Il compito di quest ultima è di legarsi alla parete dell intestino tenue tramite il recettore
gangliosidico GM1 permettendo l ingresso nella cellula per endocitosi. Qui le
componenti A1 e A2  si dissociano e traslocano nel citosol dove provocano
disfunzionalità delle proteine G (tramite legame del GTP). In questo modo si rende
permanente l attività dell adenilato ciclasi ed i livelli di c-AMP aumentano, con
conseguente squilibrio degli elettroliti nel lume intestinale (Pompe Na/K) e espulsione
in lume di Na, Cl e H2O.

La sintomatologia segue ad un incubazione veloce (24-48 h) e uno dei primi sintomi


sono la diarrea acquosa (ad acqua di riso, sembra l acqua di cottura del riso).
Si presenta poco dopo anche il vomito profuso, che è un ulteriore perdita di acqua.
Sia per diarrea, sia per vomito va incontro a disidratazione severa con necrosi tubolare e
insu cienza renale; inoltre per il vomito perde acidi e va in alcalosi.
Non presenta febbre e può avere crampi addominali per distensione delle anse.
La prima cosa sarà riequilibrare il volume ematico per evitare il danno renale ed epatico
ed evitare che la pressione crolli. Per via endovenosa, acqua e sali (sodio-clorurate).
In casi estremi, faccio bollire acqua e ci aggiungo il sale. Questo per integrare acqua e il
sale per far trattenere acqua al soggetto (viene riattivato l assorbimento renale).

DIFTERITE
-Corynebacterium diphtheriaea: Di erite, importante causa di morte/disabilità
infantile. C è vaccinazione obbligatoria.
E un gram+ a forma di clava, immobile, acapsulato, e produttore di catalasi, che e ettua
una colonizzazione locale della mucosa faringea, innescata solo da esotossina di erica e
in particolare e dai ceppi tossigeni (Gene TOX).
Si presenta con sintomi dopo 5 giorni, con grave a ezione delle vie aeree superiori con
faringite, tonsillite e ulcere cutanee. Avremo inoltre necrosi della mucosa faringea con la
formazione di pseudomembrane, anche su tonsille, ugola o faringe che aiutano nella
diagnosi.
Si fa un tampone isolando parte di questo materiale, da cui si ricava il patogeno.
I pazienti inoltre presentano eritema della faringe, febbre medio-moderata, adenopatie
che creano ostacolo alla respirazione. Raucedine, tosse e miocarditi serie, oltre che
danni neuroni no alla paralisi. Si possono manifestare anche complicanze cardiache,
come cardiomegalia.

Lesotossina di erica, conosciuta anche come Tossina A-B, presenta due subunità:
la subunità A, che esercita l azione patogena;
la subunità B, il cui ruolo è quello di facilitare l entrata della subunità A nelle cellule
ospiti, legando la tossina ai recettori delle cellule bersaglio
Inoltre presenta 3 domini:
-Catalitico (ADP-ribositrasferasico)


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-Trans-membranario che attraversa la membrana


-Legante recettore (presente sulla cellula ospite proHB-EGF, fattori di crescita
dell epitelio)

La tossina di erica agisce nel citoplasma ed il suo meccanismo nale è quello di inibire
la sintesi proteica di una ampia varietà di cellule, portando così a morte cellulare. Il
bersaglio principale è il fattore di allungamento 2, EF-2, il cui ruolo è quello di trasferire
il polipeptidil-transfer RNA dal sito accettore al donatore sul ribosoma della cellula
bersagilio. La subunità A inattiva quindi EF-2 grazie al meccanismo di ADP-
ribosilazione che blocca del tutto la sintesi proteica, portando così a morte cellulare.

Anche in questo caso di utilizza un antitossina come cura, che però funziona solo
quando la tossina è ancora in circolo e non è legata ai recettori.

-VIRUS
Il ciclo vitale di un virus cambia in base alle sue caratteristiche. Essi sono in grado di
creare 2 cicli: litico e lisogenico.
Litico: una volta penetrato in cellula, il virus la usa come fabbrica di genomi virali e al
termine delle sintesi la cellula ospitante viene lisata, rilasciando gli agenti patogeni.
Lisogenico: i virus si integrano in speci che sezioni del genoma ospite e continuano a
duplicarsi, creando danni alla cellula ospite che però resta in vita.

-MALATTIA DA PRIONI non classi cabile né come batterio, né virus o protozoa perché è una
molecola di natura proteica(un isomero conformazionale di una glicoproteina) che non
contiene acidi nucleici (e quindi l informazione ad essi legate) con la capacità di
trasmettere la propria forma mal ripiegata a varianti normali della stessa proteina.PrP-
res, proteina prionica resistente alle proteasi, e PrP-sc, proteina della scrapie, sono la
forma alterata di una proteina presente nei mammiferi in tutti gli organi ma in
particolare sulle cellule del tessuto nervoso.
Per esempio il morbo della mucca pazza. Sono malattie neurodegenerative a partenza
animale ma che facilmente si di ondono all uomo. Si provò ad isolare la causa ma non si
riusciva a trovare nessun batterio né virus, o organismi virulenti, che causavano
insorgenza di malattie degenerative dopo una lunga incubazione.
La causa era una PROTEINA->Prion, che innescava un circuito causanti neuropatie da
spongivite.

Ve ne sono diverse forme:


Sporadiche, familiari (15%, a trasmissione autosomica dominante dovuta a mutazione
del gene PRNP che codi ca per la proteina PrPC), acquisite (iatrogene, da ambiente o
carne contaminati da BSE).

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Se e ettuo un analisi del SNC ho una marcata vacuolizzazione dei neuroni, quindi aree
di necrosi, dette anche encefalopatie spongiformi. Si vedono inoltre delle placche scure,
composte di ammassi compatti di proteine prioniche mutate PRPSC (sc deriva da
scrapie, danno del manto stracciato che hanno gli animali colpiti)
Il decorso è molto lento, ha un incubazione di diversi anni, ma appena iniziano a
manifestarsi i sintomi il soggetto muore entro i 6-12 mesi.
La trasmissione avviene da animale a animali come per gli ovini, da animale a uomo per
ingestione di carne, e tra uomo e uomo per trapianti, innesti e contaminazione di
sangue o ferri chirurgici.

La proteina prionica normale PrPC, solubile in acqua e proteinasi sensibile, che va a


regolare adesione cellulare, attività di canali.. lega anche oligomeri che promuovono
l alzheimer, e si può trasformare in scrapie per via endogena (mutazione del gene) o per
via esogena da animali o oggetti contaminati.
Iniziano a creare grossi polimeri di proteine scrapie insolubilizzabili che iniziano a
precipitare nelle nostre cellule e formano accumuli e depositi.

Quando assumo la screpie per ingestione, nello stomaco vengono captate dalle placche
di Peyer (aggregati in cui vi sono cellule del sistema immunitario) in cui queste entrano,
oltre che nei macrofagi, linfociti e nei gangli del sistema nervoso enterico; così vengono
portate in tutto il nostro organismo, dove trasforma le wild type in proteine scrapie.

-Si presenteranno Atro a della corteccia cerebrale con ampliamento dei ventricoli
laterali. Il cervello sta perdendo cellule, quindi i ventricoli sono più grandi e il materiale
più scuro. Infatti microscopicamente vedremo un aspetto a spugna (spongiforme).
A livello del cervelletto, le cellule di Purkinje (le principali) si riducono e un forte
aumento di deposito di materiale amorfo, cioè di placche di proteine prioniche
insolubili.

Ci sono diversi esempi di malattie da prioni:


-KURU: Papua Nuova Guinea legata al cannibalismo.
-CJD Creutzfeldt-Jakob: malattia sporadica o 15% familiare come autonomia
dominante; ha un incubazione molto lunga 7-10 anni, poi si manifesta con alterazioni di
memoria, demenza progressiva associata al mioclono (sobbalzi di paura, singhiozzo,
contrazioni rapide durante il sonno) e confusione con demenza della vecchiaia che
rende di cile la diagnosi, tremori, paralisi, atassia, afasia, dislessia.
Si trasmette per trapianti di cornea o dura madre. Strumenti non decontaminati o
estratti d organo o estratti ipo sari da cadavere (per trasmissione di ormoni della
crescita. La sopravvivenza media all apparire dei sintomi è di circa 4 mesi-2 anni.

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Non ci sono possibilità di intervento perché sono fortemente insolubili. Dovrei evitare
che si formino i precipitati, ma non posso scioglierli o un sistema enzimatico che lo
solubilizzi. Tutto è complicato dal fatto che la diagnosi avviene quando è già degenerato.
Cellule staminali

CJD variante v: insorgenza precoce ultime 2 slides.

GENE: non è la più piccola parte di DNA…..


MA E la più piccola parte di DNA che codi ca per una FUNZIONE (termine che
racchiude tutto)

-INSONNIA FAMILIARE FETALE (IFF)


è una malattia genetica da prioni, autosomica dominante, che conduce alla
degenerazione dei nuclei del talamo e della corteccia cerebrale. Il gene PRNP mutato
codi ca la proteina PrPSc, che tende a ripiegarsi in una maniera errata, detta forma
prionica.è una malattia degenerativa del cervello appartenente al gruppo delle
encefalopatie spongiformi. Causa insonnia totale e porta alla morte dopo alcuni mesi.
La parte più colpita è quella del talamo (nuclei anteriore e dorso-mediale), ma vengono
coinvolti anche l'oliva bulbare ed alcuni punti isolati della corteccia cerebrale. Nel
cromosoma 20 è presente una mutazione genetica puntiforme del codone 178 del gene
della PrP, che codi ca asparagina al posto dell'acido aspartico, mentre il codone 129
dello stesso allele, che è interessato da un polimor smo, la metionina.

Patologia genetica
Si parla di malattie genetiche quando la causa determinante insita in una variazione
genomica (cio dovuta ad una mutazione del DNA). Mutazione: qualsiasi
cambiamento identi cabile ed ereditabile nel materiale genetico, non causato da
ricombinazione.
Le malattie genetiche vengono suddivise in:
-malattie da singolo gene, ereditabili
autosomiche dominanti
autosomiche recessive
legate ai cromosomi sessuali: X e Y
-anomalie cromosomiche generalmente non ereditabili (SOLO se interessano
spermatociti o oociti, essi possono venire trasmesse alla progenie dell individuo)
alterazioni del numero
alterazioni della struttura
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Poich abbiamo due copie dello stesso gene una malattia genetica per presentarsi deve o
colpire entrambi gli alleli, o colpire un allele dominante (che quindi viene espresso
anche in presenza dell'altro allele sano)

Ci sono tre grosse categorie:


-CROMOSOMICHE: alterazione qualitativa o quantitativa di una grande quantità di
DNA, ossia di uno o più cromosomi.
-MONOGENICHE: interessano la mutazione di un singolo gene
-POLIGENICHE e/o MULTIFATTORIALI: vi è l interazione di diversi geni più o meno
mutati con diversi fattori, esogeni, metabolici o ambientali.

MALATTIE CROMOSOMICHE
Principali gruppi di alterazioni:
-ANEUPLOIDIA: eccesso o perdita di uno o più cromosomi; si deve ad errori nella fase
dell'anafase della meiosi, in cui non avviene una divisione equipartita dei cromosomi

-POLIPLOIDIA: quando una cellula contiene almeno un corredo aploide completo (23
cromosomi) in pi
• nello zigote il caso pi comune la triploidia (69 cromosomi): i feti poliploidi
muoiono in utero o vanno incontro ad aborto precoce
• quando la poliploidia (in genere tetraploidia) presente in una cellula somatica
compatibile con la vita della cellula stessa ed a volte fa parte di un meccanismo di
adattamento siologico

-NON DISGIUNZIONE CROMOSOMICA


Un numero di cromosomi abnorme pu comparire a seguito di una non disgiunzione
durante la meiosi portando a cellule glie una con un cromosoma in meno ed una con
un cromosoma in pi

-ANOMALIE STRUTTURALI DEI CROMOSOMI: avvengono quando non vi sono


riparazioni e caci nella rottura dei lamenti.
• DELEZIONE: rottura o perdita di un pezzo del cromosoma
• TRASLOCAZIONE/INVERSIONE: rottura e trasferimento/fusione di frammenti di
cromosomi
• DUPLICAZIONE :
• ISOCROMOSOMIA: alterata divisione del centromero durante la mitosi

N.B. D elezione e traslocazione sono parimerito gravi: delezione perdo completamente


un gran numero di geni, la traslocazione invece perché sto cambiando regione


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promotrice, così che un gene che non doveva fare nulla, ora invece fa un milione di
copie.

Come individuarle: FISH: è un analisi genica; sigla che indica ibridazione in situ
uorescente . Costruisco una sonda, cioè un lamento di DNA complementare al gene
che mi interessa nel quale alcuni nucleotidi sono uorescenti, e la metto in incubazione
col lamento del paziente in analisi. Se più di due nucleotidi diventano uorescenti,
invece di 2 copie di un gene il paziente ne ha di più, 3-4 nucleotidi quindi che si
illuminano. Se invece vedo un solo punto uorescente vuol dire che è avvenuta una
delezione o che questo gene sia MUTATO, quindi non viene riconosciuto.
Un altra analisi è quella del cariotipo, molto più semplice poiché consiste nel vedere il
quadro generale dei cromosomi e vedere se ne manca uno o ce nè uno di troppo.

Le malattie cromosomiche sono il 6% delle cause delle morti prenatali, il 60% degli
aborti spontanei, oltre che il 20-30% dei concepimenti.

Anomalie autosomiche:
-Trisomia 21 (Down)
-Trisomia 18 (Edward)
-Trisomia 13 (Patau)

Anomalie dei cromosomi sessuali:


-Klinefelter XXY dovuta alla presenza di un cromosoma X soprannumerario nei maschi
(47,XXY). Gli individui colpiti mostrano intelligenza normale, sono di alta statura,
presentano ipo- gonadismo ed infertilit
-XYY (47) produce pure maschi di alta statura, con possibili problemi comportamentali
e comportamento impulsivo
-della tripla X (47, XXX)produce ragazze di statura elevata, con livello intellettivo
tendenzialmente ridotto e bench la funzione gonadica sia conservata, spesso ha una
durata temporale breve
-Turner X (45)(monosomia X, cio 45,X: manca quindi o un cromosoma X o un
cromosoma Y) una delle frequenti cause di idrope fetale ed aborto spontaneo (circa il
95% delle gravidanze 45, X0 nisce in aborto spontaneo). Coloro che giungono al
termine della gravidanza mostrano: intelligenza normale, coartazione dell'aorta, e
cubitus valgus (alterata angolazione dell'articolazione del gomito)
-X fragile la seconda causa riconosciuta di de cienza mentale grave dopo la sindrome
di Down. I maschi colpiti hanno una intelligenza ridotta, presentano macro-orchidismo,
fronte e mandibola prominenti. Le femmine eterozigoti possono mostrare un lieve
ritardo mentale e a volte sono di cili da individuare in quanto non presentano le
caratteristiche anomalie cromosomiche
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La TRISOMIA 21, presenta un cariotipo con tre copie del cromosoma 21. Questo
avviene per non disgiunzione meiotica, cosicch un gamete porta 2 copie del
cromosoma 21 invece di una sola
La sindrome di Down si presenta con un rischio maggiore quanto più è avanzata l età
della madre, perché diminuisce il numero degli ovociti che posso utilizzare durante le
fecondazioni. Inoltre, questi ovociti sono cellule bloccate in metafase. Questo signi ca
che man mano che aumenta l età della madre, diventano progressivamente più vecchi
(paralleli all età della madre) e che quando completano le divisioni meiotiche possono
compiere degli errori: alterata disgiunzione dei cromosomi omologhi.
Se l ovocita ha i due 21 che non si allontanano, restano nell ovocita che sarà fecondato
dallo spermatozoo: Ci saranno quindi, due 21 dello spermatozoo e uno per colpa della
non disgiunzione, creando così la probabilità del 95% che si presenti la sindrome.
Non tutti i pazienti con sindrome di Down hanno la stessa serietà; alcuni hanno i
caratteri fenotipici molto più sfumati perché in realtà il 4% delle sindromi di Down non
è data dalla non disgiunzione, sono gli di madri giovani: in questo caso gli ovociti sono
portatori di una parziale trisomia 21 (ha un cromosoma 22 con un pezzettino di 21).

EZIOLOGIA: aneuploidia a carico del cromosoma 21


PATOGENESI:
FENOTIPO: rima palpebrale obliqua, collo tozzo e basso, mani tozze e corte alle falangi,
durante le fasi embrionali hanno complicazioni del di erenziamento del tessuto
cardiovascolare e respiratorio; età media 25 anni, muoiono per problemi respiratori e
cardiaci.

La TRISOMIA 13-18; il soggetto non ha aspettative di vita oltre i 6 mesi. Presenza di 3


cromosomi 18 (il 18 si lega sul 13).
FENOTIPO: microcefalia, occipitale prominente, dislocazione dei padiglioni auricolari,
piedi a zappa, mani chiuse con dita molto serrate a pugno, displasia congenita dell anca
(non corretto posizionamento del femore nella cavità del bacino, si aggiusta con una
fasciatura). Hanno fessurazione del palato, più o meno profonda, e labbro leporino.
Alterazioni nel di erenziamento cardiaco, respiratorio, renale.

TURNER è un 45 XO femminile. Chiamata anche disgenesia ovarica: i soggetti crescono


normalmente no alla pubertà, dove iniziano a manifestare i segni perché il soggetto ha
amenorrea (no ciclo mestruale). A livello delle ovaie non ci sono follicoli e la maggior
parte del tessuto è connettivo, con nessuno sviluppo degli ovociti.
L intelletto è integro, hanno bassa statura (120-125 cm), presentano pterigio del collo
(piega caratteristica) e possono avere mani con dita corte e tozze. Sono ovviamente
sterili.



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KLINEFELTER 47 XXY maschile. Chiamato disgenesia testicolare: i soggetti dalla


pubertà non c è sviluppo dei caratteri sessuali secondari (peli, muscoli, voce, barba) e
mancata maturazione di spermatociti e testosterone (la mancanza li fa essere eunuchi).

INDAGINI GENETICHE PRENATALI


I test genetici si dividono concettualmente in due categorie:
-test di screening di massa: non devono essere invasivi, non devono mettere a rischio
neppur minimo la madre od il concepito: sono ammissibili falsi positivi, non sono
ammissibili falsi negativi
-test mirati: possono essere invasivi, possono comportare un rischio per la madre od il
concepito. Il rischio accettabile dipende dall'indicazione della gravit della malattia sotto
ricerca e dalla volont della madre: non sono ammessi falsi positivi

Non invasivi:
-Lecogra a un metodo innocuo per la madre e per il feto che permette di mettere in
evidenza alcuni dei difetti pi gravi come anencefalia e spina bi da

-Uno dei test pi semplici consiste nel misurare il livello sierico di una proteina fetale
(MP) nella madre
Questi test sono in grado di mettere in evidenza difetti pi sottili di quelli che vengono
mostrati dall'ecogra a
alla stessa settimana di gestazione, anche se non danno la certezza al 100%

Invasivi:
-Lamniocentesi pu essere condotta tra la 15a e la 16a settimana di gestazione. Richiede
la rimozione di circa 20 mL di liquido amniotico, contenente un piccolo numero di
cellule amniotiche che vengono messe in cultura
Le cellule vengono coltivate ed usate per l'analisi dei cromosomi (cariotipizzazione)
Il liquido amniotico pu essere saggiato per la presenza di marcatori di errori del
metabolismo anche rari

-Analisi dei villi coriali


Questo esame fornisce anche materiale adatto per l'analisi del DNA del feto, per la
ricerca di difetti pi sottili
L'analisi dei villi coriali o re alcuni vantaggi rispetto all'amniocentesi in quanto pu
essere condotta tra le settimane 8 e 12 di gestazione in modo che il risultato sia
disponibile prima della 14a settimana quando un eventuale aborto meno traumatico


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L'analisi dei villi tuttavia ha un rischio di induzione di aborto superiore a quello delle
altre metodiche, e va riservata alle situazioni a rischio grave

N.B. Con l'avvento delle moderne tecniche di biologia molecolare combinate con le
procedure di fertilizzazione in vitro, diventato possibile disegnare entro qualche
misura il nuovo bambino
Ci sono organizzazioni commerciali che propagandano una supposta capacit di
selezione del sesso del nascituro, attraverso la selezione degli spermatozoi
Gli spermatozoi con il gene X di eriscono da quelli con il gene Y e possono essere
separati attraverso metodiche come il FISH e la citometria di usso. Negli animali si
raggiunto una e cienza del 90 %
Al momento nelle nazioni occidentali la selezione del sesso ammessa solo in alcuni
casi di patologie legate all'X, gravi, intrattabili e che portano a morte precoce come la
distro a muscolare di Duchenne
Esiste la possibilit tecnica di selezionare i concepiti per altri caratteri, suscitando
moltissimi interrogativi etici

MALATTIE MONOGENICHE: che interessano un solo gene


-Sono quelle:
Autosomiche dominanti
Autosomiche recessive
X-linked

Per quanto riguarda

MUTAZIONI PUNTIFORMI
Un evento in cui una base azotata viene modi cata in un altra.
Possono essere mutazioni:
-Silenti: una base cambia, ma questa base codi ca per lo stesso aa iniziale.
-Conservativa missenso: vien cambiato un amminoacido, che però si trova nella stessa
classe cui appartiene l amminoacido originario. Quindi conserva la funzione.
-Non conservativa missenso: anche in questo caso cambia l amminoacido, ma questo non
fa parte dello stesso gruppo di quello originario, quindi non conserva la funzione.
-Nonsenso: la tripletta viene mutata in un codone di stop, quindi la proteina che viene
fuori viene troncata e arresta la duplicazione.
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-Frame-shi : per scivolamento del codice di lettura; cioè delezione o inserzione di una
base azotata nella sequenza, che cambia la codi ca di tutti gli aa che seguono alla
mutazione.

Questo tipo di mutazioni sono frequentissime e importantissime, perché de niscono


l evoluzione. Se non ci fossero, saremmo tutti uguali e nessun progresso. Anche se
possono essere sia favorevoli che sfavorevoli.
Per fortuna la maggior parte delle mutazioni capitano in regioni introniche che non
vanno poi a codi care, poco nelle regioni esoniche.
Anche se alcune modi che su zone non codi canti possono in uire; quando cadono in
regione promotore (tata box), che causa un non-attacco delle polimerasi; possono far
trascrivere un mRNA fortemente instabile.

LOF: mutazioni a perdita di funzione Lost of function


Mutazioni in cui non ho più un prodotto nale o un prodotto che non funziona in
modo ottimale; ho perso una proteina o struttura che, per esempio, sopprime un
tumore.

GOF: mutazioni a guadagno di funzione.


Mi fa funzionare maggiormente una proteina, che può creare una tatabox anche dove
non c è. Inizia quindi la produzione di una proteina dove non deve essere prodotta.
Per esempio, un eritrocita deve produrre solo emoglobina e altre proteine del sangue.
Se comincia a produrmene altre, non sarà più una cellula di erenziata. Così come le
cellule nervose, produrrà alcune cose ma altre no.

PENETRANZA: percentuale dei soggetti portatori di una mutazione che presentano


una qualsiasi delle caratteristiche fenotipiche della malattia indotta dalla mutazione

ESPRESSIVITA : variabilità dell espressione clinica della mutazione (sintomi, gravità, età
di comparsa…). Infatti, il fenotipo causato dalla mutazione è più o meno grave a
seconda dei singoli individui.

TRASMISSIONE AUTOSOMICA
DOMINANTE
E presente su uno dei 21 cromosomi
asessuali e basta un solo allele per far sì che
si manifesti.
Le caratteristiche di trasmissione:
-In ogni generazione c è almeno un
individuo malato.




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-Sia i maschi, sia le femmine (non c è preferenza di sesso perché non si trova sui
cromosomi sessuali).
-Ogni individuo a etto ha un genitore a etto.
-Ogni individuo a etto avrà in eguali proporzioni gli a etti e gli sani.
-Figli sani di un soggetto malato, avranno gli sani.
-Trasmissione verticale.

Alcune malattie e la loro frequenza

SINDROME DI MARFAN
E dovuta all alterazione di un gene ( brellina) che fa parte degli stromi connettivali e
codi ca per le componenti elastiche; il soggetto perde le caratteristiche delle bre
elastiche di molti distretti.
Sono a etti da aracnodattilia: dita molto lunghe, a causa dell inarrestato accrescimento
delle ossa, non frenate dalle bre elastiche.
Inoltre le componenti elastiche sono importanti nelle giunzioni della gabbia toracica,
cosa che può compromettere sia la respirazione, sia il cuore per via della valvola mitrale
(atrio-ventricolo sinistro), sia per la valvola aortica e per l aorta (aneurisma, cioè
dilatazione) in sé, sia, in ne, problemi alla vista perché la capacità di mettere a fuoco col
cristallino è tutto merito dei sistemi elastici: hanno problemi di accomodazione del
cristallino.

SINDROME DEL RENE POLICISTICO


Prevede la comparsa di cisti, cioè dei sacchetti di liquido. Iniziano a comparire con
l avanzare dell età (si nasce con normali reni), e le cisti aumentano no a ricoprire
l intero stroma renale, aumentando anche la grandezza dell organo no ai 7-8 kg.
L unità funzionale, il glomerulo, ha problemi di funzionamento con: insu cienza renale
cronica, si altera il sistema renina-angiotensina che regola la pressione tra arteriosa
a erente e e erente, facendola essere più alta (ipertensione). Presentano inoltre



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ematuria, per rottura dei glomeruli: sangue nelle urine e forte dolore a causa
dell aumento di dimensione.
Non è un solo gene, ma più geni del cromosoma 16 che va a causare questa sindrome.

SINDROME DELL’IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE


Il gene mutato è quello che codi ca per il recettore dell LDL (lipoproteine a bassa
densità); responsabili del trasporto del colesterolo ai tessuti. Le LDL entrano nelle
cellule attraverso meccanismi di endocitosi mediata da recettori concentrato in
corrispondenza di invaginazioni chiamate fosse rivestita, in quanto tappezzata da
Clatrina (proteina brosa forma di canestro).
Normalmente i recettori riconoscono la apo B-100 presente nelle LDL, si legano e
formano il complesso LDL-recettore che viene avvolto dalla clatrina ed internalizzato
nelle cellula sotto forma di vescicola rivestita. Per azione di un enzima il complesso
LDL-recettore perde il rivestimento e si ha dissociazione del complesso; i recettori
ritornano sulla super cie delle fossette per ripetere l operazione con altre LDL. Questo
ciclo di eventi si ripete un centinaio di volte (un recettore in 20 ore – sua vita media –
compie un viaggio di andata e ritorno ogni 10-20 minuti). Quello che rimane della
vescicola entra nei lisosomi e ciò che resta viene idrolizzato dalle idrolasi lisosomali; i
prodotti ottenuti sono utilizzati per la funzionalità cellulare (apo B-100 in amminoacidi
da proteasi; esteri del colesterolo in colesterolo libero e acidi grassi da colesterolo
esterasi; i trigliceridi in acidi grassi e glicerolo da trigliceride lipasi). Questo
funzionamento viene alterato dalle mutazioni sul recettore.
Di queste mutazioni sul recettore ce ne sono diverse, può essere mutato in diverse
regioni, ma l e etto è che il recettore non riesce a far innescare l ingresso delle LDL nelle
nostre cellule.
Le LDL restano in circolo e alzano il livello di colesterolo oltre i 120-150, valori normali,
arrivando a 400-600. Questi sono soggetti a malattie cardiovascolari, poiché queste LDL
si depositano nell intima del cuore formando una massa che occlude l intero lume di un
vaso: ATEROMA (che causa aterosclerosi).

SINDROME SFEROCITOSI EREDITARIA


Riguarda i globuli rossi che non presentano più la loro forma biconcava che permette gli
scambi gassosi. In condizioni normali, gli eritrociti mantengono la forma biconcava
perché alcune proteine (attinica, spettina, banda 413) agganciano il citoscheletro e lo
trascinano verso il centro dell eritrocita.
Questa sindrome colpisce una di queste proteine che non riescono più a mantenere la
forma biconcava. Diventato una sfera, l eritrocita non riesce più bene a fare scambi
gassosi e sono più soggetti a eliminazione da parte della milza.
Una speci ca composizione delle membrane (disposizione di cariche) che consente agli
eritrociti senza attaccarsi gli uni agli altri; man mano che invecchia nei 120 gg, la

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membrana inizia a cambiare e perdere proteine e cariche di membrana e diventa più


rigido, cosa che lo fa riconoscere e eliminare.
In questa sindrome, lo sferocita vive 17 giorni perché la sua membrana irrigidita le fa
riconoscere come cellule vecchie; inoltre viene rallentata la circolazione e non raggiunge
molto facilmente tutti i distretti.
Presentano anemia importante per la continua perdita di globuli rossi e splenomegalia
(milza che lavora maggiormente e si ingrossa); presentano anche ittero perché continuo
a liberare emoglobina.

SINDROME DELL’ACONDROPLASIA (nanismo)


Aumenta all aumentare dell età del padre. Il gene malato è coinvolto nell epi si di
accrescimento (c è una parte di cartilagine non calci cata che continua ad estendersi).
Nel nanismo, le ossa lunghe calci cano precocemente e presenterà le ossa degli arti
corte e spesse, facendole apparire tozze.
Cranio normale (due protuberanze), lo stesso per il tronco.

MALATTIE AUTOSOMICHE RECESSIVE

-I genitori sono clinicamente normali (non


genotipicamente)
-maschi e femmine in egual proporzione
-non c è trasmissione verticale

ANEMIA FALCIFORME
(Chi presenta questa patologia è protetto dalla malaria)
I globuli rossi assumono la forma di falce (drepanociti), Beta-globulina (acido
glutammico), sesto esone, con bassa pressione di ossigeno, l emoglobina precipita, non è
più solubile e si compatta, precipita nell eritrocita deformandone la struttura.
In queste condizioni, gli eritrociti occludono i vasi e creano dolore nel distretto irrorato.
Hanno anemia cronica in quanto vengono eliminati subito; tutte le situazioni stressanti
(infezioni, ciclo..) creano un enorme aggravamento: Crisi aplastica (pochi GB).
Gli a etti vivono bene, oltre alle situazioni di stress, perché questa anemia è bilanciata
dal fatto che c è un ricambio midollare più veloce. Nel caso di stress non lo fa perché, per
esempio durante un infezione deve produrre anche globuli bianchi e altro, quindi
trascura la produzione di GR.
Va a in uire sui capillari del sistema nervoso e causano TIA (attacchi ischemici
transitori), sono dei focus di ischemia, e sul circolo capillare renale, con insu cienza
renale.

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Se do ossigeno, si blocca il compenso midollare perché il numero degli eritrociti


mantiene; ma nel giro di 48-72 ore il numero di GB crolla, mentre non si riattiva il
midollo.

FIBROSI CISTICA
E una malattia pediatrica che coinvolge la proteina che costituisce un canale al cloro; in
condizioni normali fanno entrare Cl nel lume dell albero respiratorio, a cui segue
l acqua: cosa che serve a rendere vischioso e elastico il muco e le secrezioni che
proteggono gli epiteli cigliati delle alte vie respiratorie.
Il canale, nella brosi cistica, non funziona più e non entra cloro e non esce acqua, così
queste strutture di muco diventano solide, con conseguenti problemi di elasticità e
dispnee. Sono molto più soggetti alle infezioni di qualsiasi tipo.
Questi canali sono anche a livello del Pancreas, dove fanno secrezione di una serie di
enzimi digestivi; a livello delle ghiandole sebacee e sudoripare.
Hanno quindi anche problemi di assorbimento e digestione e appaiono quindi come
fossero denutriti.

MALATTIE X-LINKED
Il carattere mutato è legato alla X, sono recessive o dominanti a seconda della capacità di
manifestare il fenotipo in singola e doppia dose.
-trasmissione obliqua
- gli maschi di madri portatrici hanno un
rischio del 50%
-tutte le femmine di padri a etti sono
portatrici e maschi sani
-maschi sani non trasmettono
-femmine omozigoti derivano solo da padre
a etto e madre portatrice.

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DISTROFIA MUSCOLARE DI DUCHENNE


Esistono tante distro e.

Siamo nel sarcomero; i muscoli funzionano se


funzionano come un sincizio sincronizzato: più
sono e cienti quanto più io ho possibilità di
aumentare il numero di brille che entrano in
contrazione, tenendole legate tramite strutture in
cui circola il calcio.
La perfetta sincronia tra contrazione di
mio brille e introduzione di calcio, è regolato da
strutture che agganciano membrana plasmatica e
le bre. Queste sono la Teletonina (theleton), e
tante altre..
Nel caso della distro a però quella ad essere mutata è la DISTROFINA.
Perdono la giunzione precisa con le vescicole che portano il calcio; man mano che si
avanza con l età si presenta perdita di forza e di capacità di contrarre, e avranno bisogno
della sedia a rotelle. Questo però va ad in uire non solo sui muscoli scheletrici, ma
anche sulla funzionalità respiratoria e cardiaca.

EMOFILIE
Connesse all attivazione della cascata coagulativa.
Per une ciente coagulazione, in caso di lesioni e ferite, devono intervenire tre fasi:
-Fase vascolare:Vasocostrizione, meccanica che tende a diminuire l uscita di sangue.
-Fase piastrinica: piastrine fanno un primo tappo, di
emergenza ma molto instabile.
-Fase coagulativa: attiva i fattori coagulativi (F+ numero
romano), che sono enzimi inattivi in circolo che, in caso
di lesione, si attivano in sequenza; ogni fattore attiva
quello successivo. Alla ne di questa attivazione a
cascata, si forma il coagulo e ettivo (GB, GR, piastrine e
una maglia di brina in cui sono intrappolati).

Le emo lie sono delle alterazioni congenite di alcuni


fattori della cascata, o acquisita per mancanza di vitamina K. Abbiamo:
EMOFILIA A: fattore VIII(8)-C (fattore antiemo lico); è trasmessa come X linked ed è
di tipo recessivo a penetranza incompleta. Non tutti i soggetti col fattore mutato
presentano la malattia o con la stessa intensità.
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EMOFILIA B: il fattore è IX, sempre x-linked recessiva, clinicamente indistinguibile


dalla precedente.

In entrambi, i fattori sono prodotti non del tutto funzionanti, e in entrambi i casi
l alterazione si manifesta per la mancata attivazione del fattore centrale della cascata,
cioè il decimo X. Questo fattore 10 (X) è attivato da due attività ridondanti: nel caso
dell emo lia perdo una di queste due, la cui perdita prevede una coagulazione molto più
lenta del normale.
Il coagulo ritardato, anche con semplici microtraumi nelle articolazioni che
normalmente si risolverebbero in millisecondi, avviene dopo 10-15-20 secondi,
causando immissione di liquidi nelle articolazioni; questo attiva il processo
in ammatorio per eliminare il sangue, che però è lesivo poiché si ripete tante volte
nella stessa sede, danneggiando l articolazione stessa.
Si veri cano dunque:
-Ematomi: emorragie nel tessuto connettivo sottocutaneo o della muscolatura,
super ciali o profondi->il soggetto non può muovere il muscolo con contratture,
paralisi nervose e atro e.
-Emartri: emorragie entro cavità articolari, con distruzione più o meno estesa delle
cartilagini articolari, alterazioni ossee e tessutali, con deformità articolare nei bambini in
crescita.
-Ematuria: presenti nei casi più gravi; perdita di sangue dalle urine
-Epistassi ed Emottisi: sangue da naso o bocca.
-Complicanze neurologiche con emorragie intracraniche, epidurale (compressione
midollo spinale)

MALATTIE DA TRIPLETTE
Causate da ampli cazione di una tripletta, in genere CAG codi cante per glutammina.
La ripetizione è tollerata per un numero di triplette inferiori a 35-40; per ripetizioni
superiori avvengono errori di lettura e trascrizione, ampli cando a loro volta questa
tripletta e si scatena la malattia. Sono suddivise in:
TIPO I: la ripetizione è coalizzata in regione esonica, quindi di per sé queste ripetizioni
portano modi che della proteina nale.
TIPO II: le ripetizioni sono in regione intronica; non necessariamente è attivata la
sequenza sulla proteina nale, ma è comunque in grado di alterare la funzione nale,
perché nelle introniche ci sono le regioni promotrici e regolatrici che in uiscono.
-Le triplette danno alterazioni perché: la protiena avrà tante code codi cate dalla
sequenza di glutammina, o bre e brille molto simili ai vibrioni; esse possono alterare i
ussi di Ca intracellulare, che può decidere vita o morte della cellula; inoltre alterano la
funzione dei mitocondri e della trascrizione genica di proteine coinvolte in tro smo e
sopravvivenza del neurone.
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-La maggior parte sono neurodegenerative, come la distro a miotonica:


Trasmissibile per via autonomia dominante o X-linked.

ANTICIPAZIONE fenomeno per cui nelle generazioni successive aumenta la gravità dei
sintomi clinici e si riduce l età di insorgenza della malattia (il numero di ripetizioni
aumenta di generazione in generazione a causa delle mitosi successive cui le cellule
germinali maschili vanno incontro.

La nonna ha 30-35 triplette, è sana, ha apparentemente buona salute ma ha diabete,


cataratta..
La glia della nonna, la madre, è portatrice di un numero di triplette maggiori di 35 e
inizia a manifestare la patologia in età avanzata (40 anni)
Il glio prende dalla madre, 40-50 ripetizioni ed è malato atro co: miotonia grave.
Ha stipsi (stitichezza)
Miotonia: progressiva incapacità di contrazione del muscolo e movimenti non uidi,
non riesce a lasciare oggetti e a aticamento muscolare. Grossi problemi di respirazione
e ritardo mentale.

COREA di HUNTINGTON
Le COREE, in particolare la corea di HUNTINGTON, sono esempi di queste malattie.
Nelle coree la proteina mutata è l HTT (hungtintina) importante a livello del nervoso
perché ha la funzione di gestire le caspasi 3 e 9, che inducono apoptosi. La produzione
di BDNF(fattore neurotro co cerebrale) che stimola la crescita nevosa e regola la
trascrizione agendo a livello del promotore e del trasporto assonale e vescicolare,
interagendo anche con proteine citoscheletriche e sinaptiche. Inoltre, forma complessi
con proteine HIP1, AP2 e clatrina per endocitosi.Gli aggregati brillari di hungtintina
precipitano nella cellula nervosa, che muore non potendo più svolgere le sue funzioni.

Quando l hungtintina è mutata porta la coda di poliglutammine; in queste condizioni


non è più in grado di inibire le caspasi e quindi le cellule muoiono: se muore una cellula
nervosa, le perdo de nitivamente.
Si alterano i processi di endocitosi e quindi il nutrimento della cellula.
Si alterano le [Ca] a livello del nervoso
Si perde la produzione di BDNF che nutre il tessuto nervoso.

Quindi nella COREA DI HUNGTINTON: autonomia dominante degenerativa.


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Attorno alla quarta quinta decade di vita iniziano a manifestare la malattia, ma ha anche
forme infantili. La malattia dura 15-20 anni.
A livello macroscopico presentano lesioni a livello dello striato con evidente atro a dei
nuclei caudati che formano il margine laterale dei ventricoli, marcata riduzione della
materia grigia entro i gangli della base di GABA e dell enzima responsabile della sua
sintesi (decarbossilasi dell Ac. Glutammico); marcata atro a corticale.

Caratteri distintivi sono i movimenti coreici: disturbi ipercinetici con contrazioni rapide
e involontarie di arti e viso, i soggetti hanno andatura acerbata come se ballassero e con
posizioni anomale delle mani. Queste alterazioni sono invalidanti, anche sul linguaggio;
apatia, depressione, irritabilità, disinibizione, ossessioni, ma non vi sono alterazioni
della memoria.

MECCANISMI BIOCHIMICI DA ALTERAZIONI GENETICHE


Causano una assenza o ridotta produzione di una proteina o enzima. Tali eventi causano
alterazioni di molte vie metaboliche che sono alla base di importanti malattie.
-difetto di una proteina con funzione di trasportatore:
Malattie da malassorbimento di glucosio e galattosio o vitamina B12
La proteina colpisce il carrier di queste proteine, che rende l individuo incapace di
assorbire quella sostanza che doveva essere trasportata nella cellula

-Difetto di una proteina con funzione di recettore:


Come il diabete insulino-resistente, dove il paziente ha sintomi di diabete (glicosuria,
polidipsia, poliuria, chetoacidosi), ma presenta insulinemia normale. Quindi è in grado
di sintetizzare insulina, ma presenta de cit congenito dei recettori per quest ultima.

-Difetto di una proteina ad attività enzimatica:


Una sostanza A viene trasformata attraverso reazioni enzimatiche un prodotto D,
passando per B e C: tale prodotto nito terminale può essere alterato durante la
formazione di B, che può seguire una via metabolica alternativa catalizzata da enzimi
diversi da quelli propri.


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Di questi de cit degli enzimi abbiamo


.1 Difetto del prodotto nale: Albinismo
Mancata produzione di un enzima che catalizza la formazione della DOPA (precursore
della melanina) a partire dalla tirosina. Presentano ridotta o assente produzione di
melanina e della pigmentazione di cute, capelli e iride.

.2 Accumulo di precursori a monte: Fenilchetonuria


Congenita autonomia recessiva, va curata precocemente con una dieta povera di
fenilalanina no ai 4 anni.
Lenzima è la fenilalanina-idrossilasi catalizza la fenialanina in tiroxina, non essendo
degradata si accumula nel sangue e si degradano in fenilchetoni, che si accumulano nel
SNC.
Gravi danni neurologici, difettosa sintesi di neurotrasmettitori, albinismo parziale, urine
ricche di fenilalanina, ipertonia muscolare, crisi epilettiche.

.3 Eccesso di utilizzazione di una via collaterale; anche qui Fenilchetonuria


Gli e etti sono riferibili all aumentata produzione di fenilchetoni. Essendo bloccata la
reazione per mancanza dell enzima speci co si avrà accumulo del composto a monte e la
sua utilizzazione mediante una via enzimatica alternativa e funzionante.

Levento eziologico che determina la morte cellulare


Ce ne sono due classi:
-Fattori accidentali: ustioni, congelamenti, sostanze chimica ——> Causa NECROSI
-Fattori genetici: morte per Apoptosi, Necroptosi, Necrofagia

Necrosi:
Somma di cambiamenti morfologici che seguono la morte cellulare in un tessuto o
organo. Sono cellule sane e completamente funzionanti.
le cellule cercano di resistere allo stimolo dannoso esterno, ma se questo persiste la
cellula non riesce più a reggere l adattamento e iniziano ad entrare in una fase di danno
irreversibile: una serie di alterazioni irreparabili la cui ne è solo la morte.
Nella fase di adattamento invece, se tolgo la fonte di danno, la cellula adattata può
tornare a funzionare come sempre.

Apoptosi:
processo siologico che include segnali di suicidio speci ci che portano alla morte
cellulare. Cellule che di solito sono vecchie o non servono
Es.Cellule dell endometrio, ogni 30 giorni vengono private dell apporto ematico per
strozzatura e muoiono per APOPTOSI.


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Anche quando i bambini nascono con ancora le dita divise del tutto, le cellule vanno in
apoptosi perché quelle membrane tra le dita non servono più.

N.B. E importante sapere come muoiono le cellule, come per i tumori per poter
uccidere tutte le cellule.

I SISTEMI CELLULARI sensibili al danno sono 4:


-Membrane e la loro permeabilità
-Mitocondri e la generazione di ATP
-Sintesi proteica e quindi il RER
-Materiale genetico

Lesempio di danno più semplice da considerare è


Ipossia:
condizione in cui crolla la pressione parziale di O e i tessuti si trovano a lavorare a bassa
disponibilità di ossigeno.
Come per esempio, quando faccio tanto sport i muscoli non ce la faccio e ho il crampo;
e l acido lattico, perché senza ossigeno non posso elaborare il glucosio e l unica cosa che
posso fare (poco ossigeno) è la glicolisi, di cui i prodotti nali sono: 2 ATP e 2 NADH+
acidi, lattico e piruvico. Avendo solo 2 ATP ho di coltà energetica, poiché i canali e le
pompe Na/K ne consumano tanta e non ne hanno, si arrestano. Se si bloccano le pompe,
la cellula non riesce più a mantenere la giusta concentrazione e gli ioni restano nel lume
cellulare e attrae acqua all interno, rigon andosi. Inoltre, aumentando l acido lattico e
quindi il lattato, si modi ca il pH cellulare, tra i fattori che rendono di cile le funzioni
degli enzimi e proteine: Condizione di acidosi. Questa è una cellula che sta per andare
in necrosi: se interrompo la mancanza di ossigeno, la cellula può recuperare, o
altrimenti andrà in processo necrotico e morte.

Cause di danno cellulare acuto:


-Virale
-Agenti chimici
-Radicali liberi

Come avviene il danno


In una prima fase di questo evento dannoso, la cellula va incontro a danno reversibile ,
iniziale rigon amento della cellula. Se il danno persiste, questa cellula andrà in morte.
Cellula normale omeostasi, su cui agisce un danno potenzialmente dannoso ma
siologico. Modi ca forma e dimensioni, attuando adattamento, che non è illimitato e
può avere due strade: quella siologica dove ritorna alla sua funzione. Se continua, si
esaurisce la fase adattata e inizia ad andare in fase di danno reversibile
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Es. I tireociti producono ormoni e


funzionano sotto il controllo di ormoni
tiroide-stimolanti, TSH, con prodotto
nale T3 e T4 tramite una serie di
processi chimici.
I tireociti si adattano al TSH (infatti si
gon a e si volumizza sotto il suo e etto)
mentre sintetizza; quando nisce di
lavorare, il TSH diminuisce e il tireocita
torna alla sua forma naturale.
(Anche nella cirrosi epatica accade
qualcosa di simile).
Il limite di passaggio tra reversibile e irreversibile è causato dalla presenza di due fattori:
Impossibilità di recuperare funzionalità mitocondriale e profonde alterazioni delle
membrane.

ADATTAMENTO
I processi di adattamento cellulare sono:
-Atro a: riduzione delle dimensioni della cellula o organo
-Ipertro a: aumento delle dimensioni delle cellule
-Iperplasia: aumento del numero delle cellule
-Metaplasia: Cambio di un tipo cellulare in un altro tipo normale.
-Displasia: modi ca della cellula in un altra però anormale, non identi cabile
istologicamente.

ATROFIA
Insu cienza della glottide: parte alta della laringe dove vi sono due pliche che
costituiscono le corde vocali. In condizioni normali esse sono molto vicine tra loro e si
aprono e si chiudono al passaggio dell aria, permettendo la fonazione. Per una carenza
di qualsiasi tipo, i due lembi iniziano a diventare più secchi e sottili e poiché riducono il
volume, la cavità diventa visibile e non si chiude più bene. Le cellule si riducono perché
iniziano a fare poche sintesi.
Altro esempio di atro a, quando togli il gesso/arto immobilizzato, il muscolo non in
attività non fa sintesi se non al minimo, risulta secco perché è andato in atro a.

IPERTROFIA
Allenamento in palestra: quando le dimensioni della cellula aumenta perché fa
tonnellate di sintesi proteiche e di organelli.
Può essere anche a carico del cuore: ipertro a ventricolare-> tipico degli atleti o di chi
so re di pressione alta.
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IPERPLASIA
A livello di alcuni epiteli ghiandolari, aumento delle cellule attive a secernere sotto
stimoli esterni.

METAPLASIA
Esofago di Barè-> ricorrente re usso gastroesofageo: insu ciente chiusura del fondo
dell esofago quando entra nel cardias. Lepitelio dell ultimo tratto si ritrovano ad adattarsi
ai succhi gastrici che risalgono: l epitelio diventa alto, mucosieroso, come quello dello
stomaco, si è quindi modi cato in un altro tessuto, normale.
Altro esempio, epitelio delle alte vie del fumatore. Il fumo, stimolo dannoso, causa un
processo di metaplasia trasformando le cellule dell epitelio alto e colonnare che secerne
muco, in un epitelio basso e che cerca di cheratinizzarsi, poiché deve difendersi dalla
tossicità.

DISPLASIA
Prevede la presenza di un tessuto displastico: modi cato in modo tale da non
conservare alcuna caratteristica istologica del tessuto di provenienza. Esse danno
origine al tumore e rappressenta la parte periferica del focus neoplastico in
accrescimento. Sono così modi cate e sottoposte a cambiamenti che possono andare
solo incontro a neoplasia.

Qual è il momento esatto in cui il danno da reversibile diventa irreversibile Quando


viene drammaticamente compromesso il compartimento mitocondriale.

NECROSI

Sistemi riparativi eliminano la


mutazione.
-Lisosoma: gli enzimi litici
iniziano ad agire sugli elementi
citosolici e di membrana.

Mitocondri: blocco la
fosforilazione ossidativa e si
ferma la produzione di ATP
con tutti le reazioni che
funzionano grazie ad essa+
rilascio di Ca nel cito.

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IPOSSIA (Ischemia)

Leterocromatina diventa
eucromatina e non si possono
più duplicare le proteine, che
vengono inoltre denaturate.

Se si blocca la fosforilazione,
crolla l ATP, a livello del RE c è
un distacco di ribosomi e
quindi non c è più sintesi.

Senza ATP inoltre, si


bloccano i canali Na/K e Ca.
Aumentano Na e Ca liberi;
vengono recuperate dalle
cisterne del RE, che però
iniziano a gon arsi e così anche le intere cellule, con conseguente lisi osmotica.

DANNO DA PARTE DEL CALCIO


Mitocondri e Re rilasciano il
Ca, che non è uno ione inerte;
infatti è sempre o in cisterna o
tamponato da proteine
(calcio-calmodulina).
Il Ca che aumenta in maniera
drammatica, attiva una serie di
enzimi:
I fosfolipasi producono acidi
grassi liberi. Attivano e fanno
andare sotto membrana la
fosfolipasi A2: agisce sui lipidi
di membrana e stacca l acido
arachidonico e i
lisofosfolipidi->e etto
detergente (estrazione di
lipidi, che fa indurire e
stabilizzare la membrana)



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Il Ca attiva le endonucleasi, frammenta il


DNA
Inoltre attiva Adenosin-trifosfatasi: faccio
crollare ulteriormente l ATP.
Proteasi: lisano proteine integrali di
membrana, come recettori, canali e

pompe, anche le strutturali del citoscheletro.

-Come il calcio si muove fuori e dentro la cellula

Il controtrsporto Na/Ca è molto veloce ma


funziona solo ad alte concentrazioni: è infatti un
sistema di emergenza.
PMCA sono molto sensibili e funzionano a basse
concentrazioni.
SERCA
N.B. Anche i mitocondri hanno bassissima a nità per il Ca, lo assorbe solo in casi
estremi.

Quando viene a mancare ATP per ischemia, smettono di funzionare PMCA: aumenta
Ca, aumenta Na. Inizia a funzionare al contrario la Na/Ca e il mitocondrio inizia a
incamerare calcio.
Inoltre, sul mitocondrio si formano MPT, dei fori.
Il mitocondrio cerca di bilanciare questo processo buttando fuori degli ioni positivi, cioè
l idrogeno, ma ciò fa crollare la possibilità di portare avanti la catena di trasporto degli
elettroni. A questo punto la cellula è destinata a morte.

Ischemia cardiaca: morte cellule muscolari in


seguito a un crollo vascolare.
Una persona che sta per morire di infarto, se io
riesco rapidamente a ripristinare l a usso di
sangue.
Danno da riperfusione->
spero di salvare le cellule ma continuano a morire
perché sta aumentando la [Ca] e le cellule stanno
andando in necrosi.
Se io lo irroro, c è un problema perché l endotelio


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ha iniziato ad esprimere sulla super cie le selectine e molecole di adesione per nucleo li
perché sta segnalando l ischemia e che alcune cellule sono morte: i nucleo li devono
oltrepassare l endotelio e ripulire le cellule morte. I neutro li però, quando rimetto il
sangue, agganciano le molecole di adesione ed entrano per pulire la cellula: attaccandosi
però costituiscono a loro volta una nuova ostruzione, ritardando ancora il usso. E per
colpa dell accumulo di sangue in questa zona, rilasciano fattori in ammatori oltre a
pulire, creano un danno di nuove cellule.
Quindi nel primo momento di irrorazione i danni non diminuiscono, ma aumentano,
perché c è anche il rilascio di polimor nucleati tossici.

N.B. infarto dura 8-10 s, con intenso dolore. Per capire se si è avuto, si vede il dosaggio
delle isoforme della creatininchinasi. Esso può essere prodotto dalle cellule cardiache,
dal tessuto nervoso centrale e dal muscolare scheletrico. E ovvio che se faccio una
corsa, nelle ore successive aumenta la creatininchinasi (prodotta dai muscolari in questo
caso) perché le cellule sono andate in so erenza. Ma aumenteranno quelle muscolari.
Se invece vedo un aumento dell isoforma del cardiaco, vuol dire che si ha avuto un
infarto. E dopo l infarto avrà una zona cardiaca che non funziona più.

Durante il processo di necrosi, i danni sono visibili a livello morfologico, sia a livello di
nucleo, sia cisterne, super cie libera etc… Queste modi che portano a lisi, facendo
perdere l intero contenuto della cellula.
Le modi che morfologiche che si veri cano nel danno reversibile sono a carico delle
dimensioni e della forma delle cellule, facendole apparire rigon e (gli ioni portano
acqua all interno) e le iniziali modi che dei compartimenti di membrana.

-La situazione inizia ad essere disperata quando sono evidenti i danni di membrana
(spaccatura) o il distacco dei ribosomi dal RER (e il suo rigon amento), o danno a
carico del materiale genetico che inizia a compattarsi (Picnosi) e dissolversi (Cariolisi->
che degenera poi in Carioressi con completa dissoluzione del nucleo).
I buchi sulla cellula sono pori di membrana che segnano che le cellule si stanno lisando.
-Una serie di proteasi del citoscheletro, iniziano l eliminazione di proteine
citoscheletriche, canali etc.. anche radicali liberi dell idrogeno Specie tossiche per la
cellula, poiché ne causano lisi.

DIFFERENZE TRA NECROSI E APOPTOSI


Necrosi: processo di morte cellulare non programmata, indotta da un agente esterno
-Clumps: compattamenti cromatina
-Mitocondri diminuiscono numero e spessore creste, compattazione cromatina
mitocondriale e si rigon ano->scoppiano e si spaccano
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-Il contenuto della cellula, ormai lista, viene fuori e rimane intrappolato nel tessuto che
avvia una
-Risposta in ammatoria, che andrà a ripulire la zona dove ci sono i detriti cellulari e per
segnalare che c è qualcosa che non va e da cui l organismo si deve difendere.
-E un processo passivo Perché non c è ATP.

Apoptosi: morte cellulare programmato e siologico.


-Compattazione della cromatina che però in questo caso migrano sotto la membrana
plasmatica e viene intrappolata da porzioni di membrana, formando i leads->bolle che
fuoriescono dalla cellula con materiale genetico.
-Il citoplasma si riduce di volume, come se si compattasse ma SENZA rottura della
membrana.
-Non c è fuoriuscita di materiale genetico e i mitocondri funzionano perfettamente, ciò
lo rende un processo ATTIVO (c è ATP): non c è attivazione di processo in ammatorio.

APOPTOSI (processi generali)

Inizia quando riceve un


segnale dall esterno. Per via
estrinseca. Il recettore FAS,
associato al FAS-L, sono legati
a dei domini FADD (death
domine).
Quando la cellula deve
morire, attira i domini FADD
al FAS e attiva la cascata di
CASPASI (enzimi inattivi
citoplasmatici), una volta
attivati da pro-caspasi danno
inizio alla cascata: caspasi
8-3-7. Esse attivano le
proteasi, che eliminano le
proteine.

Non è l unico modo per attivare l apoptosi, può per via intrinseca, che si ha quando uso
dei chemioterapici o radiazioni a basse dosi, accade anche per l endometrio nel ciclo
mestruale. Viene attivato un sensore, a loro volta attivano Max e BAk che alterano la
permeabilità del mitocondrio, che rilascia il Citocromo C, che associato ad ATP forma




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un complesso detto APOPTOSOMA, che avvia la via delle caspasi: la 9-3-7, seguendo il
processo spiegato prima.

N.B. In questa slides abbiamo


aggiunte di nuovi nomi e sostanze, da
poco scoperti, che si inseriscono nei
processi
Ma il funzionamento è quello sopra
riportato.
Esiste la necroptosi, che nel caso
l apoptosi non sia e cace, interviene.

TIPOLOGIE DI NECROSI:
-Necrosi coagulativa: indotta da ischemia
I due coni più chiari di questa milza, sono le zone ischemiche, in cui si è bloccato
il ramo principale, quindi vuoti di sangue. Il tessuto è identico a quello normale,
è come se fosse congelato (ecco perché coagulativo). Perché non vedo
degradazione del tessuto Perché siamo in acidosi, la condizione di ipossia fa sì
che questo materiale non abbia più potere enzimatico (enzimi litici non
funzionano). Un altro esempio, è l infarto del miocardio: se blocco l a usso di
sangue ho l ipossia.

-Necrosi liquefattiva: liquefazione dei materiali tessutali


Nell area marrone è stato degradato lo stroma, quindi liquefatto.

-Necrosi grassa: nel caso della ghiandola mammaria, dopo un urto si crea una zona di
cellule morte, dove restano delle bolle (quelle bianche), che non sono altro
che l accumulo di grasso delle cellule mammarie. I puntini viola sono cellule
della risposta in ammatoria.




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-Necrosi caseosa: infezioni da batteri

E causato dalla tubercolosi. Crea aree di necrosi nei polmoni, dalla


forma molto tipica con zone molto estese di batteri (ecco perché
caseum). Prendono il nome di GRANULOMA. (Processo
in ammatorio cronico)

-Necrosi gangrenosa: parte come ischemica, ma si inserisce una necrosi liquefattiva.

E un ischemia su una zona che è sottoposta a peso e comuni in ammazioni, viene


esposto a batteri e quindi si ha, oltre all ischemia, anche una necrosi liquefattiva.

MARCATORI DI NECROSI
Esistono dei marcatori di Necrosi usati molto frequentemente: enzimi epatici. Es.
Epatiti. Indicano la già avvenuta morte delle cellule cardiache, e sono rappresentati
soprattutto dalle troponine (Tn), dalla CPK e dalla sua frazione miocardiospeci ca MB.
GOT e GTP sono anche ALS e ALT. In particolare, il test con troponina: essa aumenta
(positivo) entro poche ore dal danno cardiaco e rimane alto per più di due settimane.
L'aumento della serie di test della troponina nelle ore successive, può aiutare a fare
diagnosi di infarto.

liver=fegato


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DANNO DA RADICALI LIBERI

RADICALE LIBERO specie chimica che contiene uno o più elettroni spaiati, cioè un
elettrone che occupa da solo un orbitale molecolare o atomico
Instabile: per la disposizione dell' e (= l'atomo o la molecola sono fortemente instabili);
la reattività chimica dei radicali è molto elevata.

Reazione a catena:
Se un radicale libero reagisce con un "non radicale" si forma un altro radicale libero e
ciò si può ripetere (reazione a catena) no a che due radicali liberi non si combinano
casualmente fra di loro

Reagisce con:
composti chimici inorganici e organici (proteine, lipidi, carboidrati) trasformate a loro
volta in nuovi radicali liberi (autocatalisi= fonte di ulteriori radicali e
AMPLIFICAZIONE del processo).

-O2: la sua eccitazione agli stati di singoletto può essere


raggiunta quando vari pigmenti vengono illuminati in
sua presenza (cristallino, cloroplasti esposti alla luce).
Quando l ossigeno viene ridotto, per aggiunta di un
elettrone per volta (mitocondri) si formano composti
pericolosi per la cellula:

I più importanti in patologia umana però sono:


-ROS: reactive oxygen species
-RNS: reactive nitrogen species, derivati dall ossido nitrico (NO)

Quindi:
-NO: mediatore generato da c. endoteliali, macrofagi
e neuroni, può agire esso stesso da radicale o essere
convertito in radicali quali l' anione perossinitrito
(ONOO-), NO2- e NO3.L'ossido di azoto è un
neurotrasmettitore, è coinvolto nella risposta
immunitaria, è un potente vasodilatatore, un
secondo messaggero.
-NOS1 (neuronal NOS) ed NOS3 (eNOS): enzimi
costitutivi controllati dai livelli intracellulari di Ca2/
calmodulina
-NOS2: enzima inducibile (a livello trascrizionale),

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Ca²+ independente espressa in macrofagi ed altre


cellule in risposta a mediatori pro-in ammatori.

FONTI DI RADICALI LIBERI


ORIGINE ENDOGENA:
-Metabolismo ossidativo mitocondriale: riduzione O2 molecolare mediante addizione
di 4 e e formazione di H20
-Reazioni di fagocitosi: PMN producono anione superossido e radicale idrossilico
(respiratory. burst, attività microbicida)
-Processo in ammatorio
-Sintesi di Leucotrieni, e tromboxani Cox, e Loo liberano ROS
-Esercizio sico protratto
-Tutti i processi di sintesi e trasformazione del NO

ORIGINE ESOGENA:
-Radiazioni (UV, raggi X, ionizzanti): idrolizzano H₂O producendo ROS (radicale
idrossile ed idrogeno)
-Fumo: radicali a lunga vita nel catrame + a breve vita nella parte aeriforme
-Farmaci: chemioterapici
-Alcool
-Inquinanti ambientali: veleni, tossici, pesticidi, diserbanti

Lazione dei radicali liberi e la loro attività tossica: se è lunga l emivita, più sono i radicali
che si riproducono e più è duraturo il processo. Formatosi il primo radicale, impatta con
un nuovo elemento generando una nuova specie e così via nché due radicali non si
neutralizzano vicendevolmente o quando il radicale viene reso inattivo da speci ci
sistemi enzimatici. Se non sono neutralizzati, sono in grado di reagire con tutti i
costituenti della cellula e della matrice, determinando stress ossidativo.

Patologie correlate al danno radicalico:


-Aterosclerosi
-Cancro
-Cardiomiopatie
-Infarto
-Mal. di Alzheimer
-Diabete
-Mal. di Parkinson
-Mal. Autoimmuni
-Artrite reumatoide
-Cataratta
-Distro a muscolare

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-Lesioni da ripercussione
-Pancreatiti
-Sclerosi multipla-Ipertensione -Invecchiamento

A livello del DNA ha un azione mutagena ed oncogena, a livello delle proteine


alterazioni strutturali e funzionali, a livello di acidi grassi alterazioni delle membrane
tramite perossidazione, per i polisaccaridi invece alterazioni strutturali e metaboliche.
Ma sostanzialmente impattano su qualsiasi compartimento:

1- PEROSSIDAZIONE DEI LIPIDI: Le varie fasi

DESTINO DEI RADICALI LIBERI

-Decadimento spontaneo: due radicali lipidici perossidici mettono in comune gli


elettroni spaiati, neutralizzandosi reciprocamente

-Terminazione o inattivazione: mediante


Enzimi (SOD, Catalasi. Glutatione perossidasi)
Antiossidanti endogeni e esogeni (Vit.E. proteine, transferrina)

INATTIVAZIONE ENZIMATICA
—Superossido dismutasi: catalizza la conversione del superossido (0₂ ) in acqua
ossigenata e ossigeno molecolare. Converte il superossido in H₂O₂
2 O₂ + 2 HH₂O₂ + O₂

—Catalasi: nei perossisomi delle cellule animali; calizza la degradazione dell'acqua


ossigenata (prodotta dalla SOD) in H2O e ossigeno molecolare. Decompone H₂O₂
2 H₂O2O2 + H₂O

—Glutatione perossidasi: tripeptide che svolge azione protettiva nei PMN (leucociti
polimorfonucleati); catalizza l'ossidazione del Glutatione ridotto (GSH) in glutatione
ossidato (GSSG) neutralizzando radicali idrossilici. In pratica:
-Riduce l'H202 in H20 ed Ossigeno
-Trasforma i lipoperossidi in idroperossidi stabili (blocca la catena di peross lipidica)
-Catalizza le reazioni
H₂O2 + 2 GSH →GSSG + 2 H₂O
2 OH+2 GSH →GSSG + 2 H₂O

INATTIVAZIONE NON ENZIMATICA

ANTIOSSIDANTI: Bloccano la formazione e catturano i radicali terminandone l'azione


(e etto scavenger)

-Ubichinone ed ubishinala (= coenzima Q10): contribuiscono alla produzione


dell'energia cellulare, proteggono dall'ossidazione le membrane biologiche, potenziano
azione antiossidante della vit. E

-Antiossidanti Endogeni: acido urico, bilirubina, albumina


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*

-PROTEINE di legame e trasporto Ferro e Rame (trasferrina, ferritina, lattoterrina,


ceruloplasmina); riducono la formazione di OH.
-Vitamina E: protegge membrane e lipoproteine circolanti (LDL) in sinergia con
ubichinen, ed ubichinolo; protegge dalla perossidazione, lipidica, stabilizza struttura
della membrane cellulari (noci e semi, grano, vegetali a foglia verde, olio, olive)

-Vitamina A: essenziale per funzionalità del sistema immunitario; b-carotene


(precursore Vit. E) previene generazione di radicali liberi ad opera dell'ossigeno
singoletto.

-Vitamina C: elimina radicali liberi nei liquidi intra-, ed extra-cellulari; rigenera vit. E
neutralizzata dai radicali liberi, scavenger di ossigeno singoletto, radicale idrossilico e
superossido (limone, arancia, pompelmo, peperoni e vegetali a foglia verde, pomodori,
more)

-Carotenoidi e Flavonoidi: assumibili solo con la dieta (carote patate dolci, pomodori,
cantalupo, albicocche) (soia, vino rosso, mirtilli, ribes, melograno)

-Selenio: minerale, cofattore della Glutatione perossidasi (pesce e molluschi, grano,


carne rossa, uova, pollo)

COMPORTAMENTI PROTETTIVI DAL DANNO RADICALICO FDA


-Esercizio sico a bassa intensità;
-Assunzione di cibi ricchi in elementi con potere antiossidante;
-Impiego di metodi di conservazione, cottura e preparazione degli alimenti che non ne
intacchino le qualità;
-Riduzione dei contatti con fattori inducenti aumentato rischio di danno da radicali
liberi (radiazioni, UV, alcool, fumo, micropolluzioni e contaminanti ambientali)

LA RISPOSTA IMMUNITARIA
È mediata da:
-REAZIONI PRECOCI DELL IMMUNITA NATURALE (o INNATA)
E la prima linea di difesa, in cui rientrano immunità umorale e immunità
complemento-mediata. Ho poche possibilità di rispondere agli elementi estranei e non è
in grado di salvarmi la vita, poiché è grossolana a bassa selettività e speci cità. Svolge un
grosso ruolo nel ridurre le molecole o agenti di minaccia ma che non protegge del tutto.

-REAZIONI TARDIVE DELL IMMUNITA ACQUISITA (o SPECIFICA/


ADATTATIVA)

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E la seconda linea di difesa, ad alta


e cienza, costituita da componenti
cellulari e componenti umorali ad
altissima selettività.
Sono quelli che sviluppo e specializzo
nel corso della vita e che riesce a
proteggermi da tutti gli agenti estranei
che possono danneggiarmi. E una
risposta che è potente perché si adatta
all estraneo, ha alta selettività,
speici cità e azione.
Esiste di due tipi:
-Naturale:

-Arti ciale: A sua volta può essere diviso in


Passivo: siero arti ciale, con anticorpi adattativi e speci ci solo per il covid. Come se
prendessi una pillola, quando nisce l emivita dell anticorpo, nisce l e etto, perché non
è una cosa autoprodotta.
Attivo: vaccinazione; inoculazione al soggetto di componenti del patogeno che il
soggetto è capace di riconoscere non proprie, quindi elementi contro il quale
attivamente inizio a fare anticorpi. Protegge per tutta la vita.

IMMUNITA’ NATURALE O INNATA O ASPECIFICA

E mediata da molecole e cellule preesistenti, non aumenta in presenza del patogeno, è


aspeci ca, agisce come prima linea di difesa dell organismo, funge da innesco per la
risposta immunitaria speci ca coordinata dai linfociti.

Sono difese innate e di prima linea di difesa e comprendono:


-Barriere siche: pelle, mucose, movimento delle cilia.
-Cellule fagocitarie: macrofagi ed eosino li
-Flora microbica dell ospite: ha attività antagonista
-Sostanze chimiche quali complemento (sistema di enzimi multipli), lisozima
(antimicrobica presente nei liquidi corporei che demolisce parete batterica), anticorpi
naturali, interferoni (sostanze che bloccano l ingresso dei virus nelle cellule)
-Prodotti cellulari come muco che intrappola
-Condizioni ambientali, quindi il pH, acido nello stomaco e basico nell intestino.
Spesso però il pH non basta perché se in vacanza in sud America, Africa e bevo tanta
acqua diluisco il contenuto gastrico e sto modi cando il pH.
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A livello degli epiteli ci sono le DIFENSINE, peptidi ricchi in cisteina che uccidono i
batteri e miceti, si trovano soprattutto in cute e neutro li.
Anche le CRIPTOCIDINE a livello intestinale.

I NEUTROFILI, disposti in granuli polilobati, producono lisozima, collageni, elastasi e


sostanze microbicide.
I MONOCITI-MACROFACI con granuli unilobati a fagiolo.

IMMUNITA’ ACQUISITA

Speci catamente indotta dal patogeno,


attivata al momento del suo ingresso in
organismo. E dotata di memoria ed è
duratura nel tempo.
Quella UMORALE consiste
nell attivazione dei linfociti B, che
iniziano a di erenziare in plasmacellule
che producono immunoglobuline: Essa
impedisce l ingresso del patogeno in
un altra cellula: e etto neutralizzante.
Così come è stato fatto col siero per il
covid. Gli anticorpi possono anche lisare
e eliminare il patogeno grazie al
complemento.
Per l immunità CELLULO-MEDIATA, è
quella dei linfociti T, in particolare T-
helper e T-citotossici.
I T-helper aiutano i macrofagi ad essere
più e cienti. Aiutano anche i linfociti B per riconoscere meglio il patogeno e produrre
quale tipo di immunoglobulina.
I T-citotossici invece uccidono cellule che stanno uccidendo altre cellule, quindi per
esempio le tumorali, e quindi la fabbrica del patogeno.

TEMPI DI INNESCO
10-15/20-30 giorni per quello adattativo perché le cellule native, linfociti B o T, messi
in circolo dagli organi linfoidi primari (timo per i T e midollo osseo per i B), non hanno
mai visto prima un antigene, quindi qualcosa di estraneo. Quando lo vedono in circolo,
devono fare un processo molto preciso che attraversa fasi di attivazione, proliferazione
clonale, di erenziamento e maturazione della risposta e ettrice.

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A) umorale, quella tipicamente mediata


dal linfocita B, con produzione di
anticorpi. Essi agiscono con
fenomeni di neutralizzazione (legano
parte dell' antigene del patogeno
impedendogli di penetrare nella
cellula self) con batteri fanno
opsonizzazione (ricoprono la
super cie batterica e ciò consente al
macrofagi vedere meglio il batterio,
con recettori speci ci). Diventa protettiva dopo diversi giorni dal primo contatto
con l' antigene perché non tutte le lg sono protettive (solo le lgG sono protettive,
le IgM e le IgA no).
B) cellulo-mediata, fondamentalmente mediata non da linfociti B ma dai linfociti T, in
particolare da due tipi: T Helper (linfocita marcato con marcatori di super cie detti
CD4 positivi) e Citotossici (marcato con marcatori di super cie detti CD8 positivi).
Il primo attiva i macrofagi, facilita fagocitosi e ha attività di di erenziazione e
proliferazione del linfociti T Citotossici, riconosce un MHC (complesso maggiore
di istocompatibilità) di seconda classe, mentre il secondo uccide le cellule self
(cellule self infettate dal patogeno) e riconosce un MHC di prima classe
(riconoscere tutte le cellule self) e fa killing cellulare.

Primo contatto con l antigene, il linfocita B o T attuano 3 fasi:


a) fase di riconoscimento (o di attivazione), fate che letteralmente attiva i linfociti B e T.
Tali cellule non sono ancora in grado di proteggerci
b) fase di espansione clonale (o di proliferazione), creazione di cellule identiche a se
stesse e reattive antigene
c) fase di di erenziazione (o di di erenziamento), le cellule espanse devono poi
di erenziarsi per divenire linfociti T e ettori in grado di fare killing a linfociti T in
grado di produrre anticorpi, che saranno in grado di determinare la risposta
immunitaria vera e propria, eliminando l' antigene.

Tutti questi processi avvengono a livello dei tessuti linfoidi come linfonodi, milza, timo e
in parte midollo emopoietico. Gli antigeni vi arrivano per due vie:
1) oltrepassano la barriera epiteliale, arrivando nella cellula dendritica e trasportate
nei linfonodi
2) arrivano per via sanguigna e vengono captate dalle cellule dendritiche ematiche e
per via milza arrivano al linfonodo. Le cellule dendritiche sana cellule APC (Cellule
Presentanti l Antigene).
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Il nostro organismo è tollerante ad una grossa fetta di elementi potenzialmente patogeni
perché il nostro Sistema Immunitario riesce a comprendere che tali elementi non c
minacciano direttamente. Esso però deve rispondere ad altri elementi dannosi e quando
entra in azione deve anche essere sicuro che la risposta e ettuata sia e cace perché i
processi e ettuati sono biologicamente costosi), so sticati e che se non vanno avanti
correttamente portano a morte del soggetto.

Gli elementi che si innescano durante un processo di risposta Immunitaria (per linfociti
linfociti T, ect.). Esistono tanti patogeni: virus, batteri, miceti (candida, aspergillus),
Consideriamo i primi 3 patogeni. Tali elementi sono complessi e sono caratterizzati
entrambi da più antigeni diversi tra loro. Inizialmente nella risposta Immunitaria
intervengono macrofagi, che hanno immunità aspeci ca. Della loro risposta
immunitaria Il nostro organismo non se ne ricorda e, in caso di una seconda
esposizione, la risposta sarà Identica alla precedente ma soprattutto non protettiva. Una
risposta è protettiva quando è veloce e speci ca.

Una risposta Immunitaria è e cace se si riesce ad attivare e specializzare un linfocita,


che sia T o B fa lo stesso, capace di riconoscere uno ed uno solo di questi antigeni.
Tuttavia riconoscere un solo antigene non è su ciente perché, in caso di mutazione di
tale antigene, non si riuscirebbe a debellare il patogeno.

Quindi c'è bisogno che ci siano più linfociti a riconoscere più antigeni, rispettando la
proporzione 1:1 (un linfocita-un antigene).

Nel nostro organismo in condizioni normali girano meno linfociti (milioni) rispetto al
patogeni (miliardi). Per far si che si creino tanti linfociti per contrastare i patogeni, il
Sistema Immunitario attiva nel modo seguente:
linfociti che girano in circolo sono de niti Resting (silenti) che non hanno mai visto
alcuni antigeni, che potenzialmente possono riconoscere gli antigeni che ci minacciano.
Quando un linfocita (T o B) vede per la prima volta un antigene e una porzione
antigenica di un patogeno, esso si deve specializzare e ettuando 3 passaggi, attivarsi
(imparare a riconoscere solo quell antigene), proliferare ( aumentare il numero di
linfociti per un determinato antigene) e di erenziarsi (di erenziarsi in cellule e ettrici
per generare killing del patogeno (per linfocita T la produce anticorpi in grado di
uccidere il patogeno (per linfocita B)

Ciò non avviene sempre. Per far si che avvenga ciò ci si avvale di cellule APC (antigen
presenting cell) cellule self, in genere cellule dendritiche, che Incorporano il patogeno
ed esprimano sulla super cie l antigene al anco di una molecola segnale di self, I MHC.
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Solo quando vengono riconosciuti questi due segnali partono i processi di attivazione,
proliferazione e di erenziazione.

Questo sistema è so sticato e possiede tappe di regolazione intermedie. Infatti il


processo di proliferazione avviene soltanto grazie o all' intervento del cofattore, quali le
citochine, o di segnali da molecole coattivatrici (B7, CD 40, interleuchina 12, ect.). Se
manca la produzione di una citochina o manca una molecola coattivatrice il processo si
blocca al riconoscimento.
Nel linfonodo le cellule dendritiche Interagiscono con un linfocita nativo silente che
deve essere attivato. La loro interazione è di tipo ligando-recettore speci co (su linfocita
T recettore TCR (recettore cellula T) interagisce con MHC di seconda classe sulla cellula
dendritica in associazione con uno ed un solo antigene; inoltre anche CD 23 su linfocita,
e T e B7 sulle cellule dendritiche Interagiscono tra loro.

Si sveglia il linfocita T e fa partire una proliferazione (fase di sviluppo clonale, cloni


reattivi all' antigene visto).
Parte di questi linfociti T attivati (Helper) devono far conoscere l' antigene al linfocita B,
che da inattivo diventa attivo. Tali cellule si riconoscono mediante il doppio legame TCR
sul linfocita T con molecole di super cie del linfocita B dormiente e l'interazione tra
CD40L, presente sul linfocita i e CD40 presente sul linfocita B. Questa doppia
interazione con MHC (complesso maggiore di istocompatibilità) di II classe e l'antigene
attiva la proliferazione di clan di linfociti B attiva per quel speci co antigene.

Parte di queste linee cellulari, dopo proliferazione e clonazione escono dal linfonodo
(sono attive e in grado di riconoscere bersagli e vanno in circolo, dove diventano
molecole e ettrici (sia B che T) e bloccano il patogeno. Giungendo in periferia nel sito
di infezione primaria tali linfociti riconoscono i macrofagi connettivali infettati
(riconoscimento mediato da interazioni ligando-recettore speci che) e inducono killing
del patogeni e delle cellule self infettate.
Inoltre si ha la formazione di un clone particolare di cellule T, le memory, che non solo
non andranno in apoptosi ma avranno memoria dell' antigene e in un secondo prossimo
contatto con esso riusciranno ad intervenire rapidamente in difesa dell' organismo in
quanto non devono più e ettuare riconoscimento proliferazione e di erenziazione.

In questi processi di attivazione sono coinvolte anche delle molecole solubili, delle
citochine. Succede che quando i linfociti T, CD4 o CD8 positivo, interagiscono con un
macrofago tessutale infettato, si ha produzione in entrambi i tipi di linfociti di molecole
solubili come le citochine, in particolare l' interleuchina 2, prodotta e rilasciata dal
linfociti T, e interagisce sul recettore IL 2 presente sul linfocita stesso e induce la fase di
proliferazione dei linfociti con formazione dei cloni ( fase di sviluppo clonale).
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La sola interazione tra il TRC (recettori dei linfociti T) e MHC (complesso maggiore di
istocompatibilità) della cellula dendritica (di prima classe se si ha infezione virale) non è
su ciente per l'attivazione della risposta immunitaria. Si parla in questi casi di allergie,
dove i linfociti non si attivano e non fanno la proliferazione clonale. Per proliferare viene
secreta una citochina con azione paracrina (dal linfocita sul linfocita T) qual è
l'interleuchina oltre a quelle prodotte dalla cellula dendritica (APC) come l'interleuchina
12, 5 e 7) che permette allo stesso linfocita T di proliferare.

CARATTERISTICHE DELL’IMMUNITA’ ACQUISITA

1) Speci cità:

- Ogni linfocita riconosce un unico EPITOPO (quella piccola parte di antigene che lega
l'anticorpo speci co. La singola molecola di antigene può contenere diversi epitopi
riconosciuti da anticorpi di erenti) o determinante Antigene. che può dare origine ad
una risposta immunitaria speci ca.
-Ag. diversi suscitano risposte speci che

2) Diversità:
-linfociti di erenti costituiscono il repertorio linfocitario formato da almeno 10^-9
10^-11 diverse speci cità (peri Linf. T)
-estrema variabilità dei siti di legame con l'Ag dei recettori linfocitari; rende il Sl capace
di rispondere ad una grande. varietà di Ag

3) Memoria:
II SI già entrato in contatto col patogeno (risposta primaria), è in grado di rispondere ad
un successivo incontro con una maggiore a nità e rapidità (RI secondaria)

4) Autolimitazione:
eliminato il patogeno intervengono meccanismi in grado di spegnere la risposta
riportando il SI a stato di riposo funzionale (omeostasi)

5)Discriminazione del SELF


II SI non attacca le strutture proprie (TOLLERANZA IMMUNOLOGICA) per
eliminazione durante lo sviluppo di tutti i cloni autoreattivi. Perdita di Tolleranza al
Self= malattie autoimmuni.

FASI DELLA RISPOSTA IMMUNITARIA ACQUISITA

(Ascisse Tempo in cui ho esposizione di un nuovo antigene, che deve essere


riconosciuto e eliminato)

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Fase di riconoscimento o cognitiva: avviene il


legame dell'Ag. con i cloni cellulari recanti
speci camente il recettore per quell'antigene, si
veri ca la selezionale clonale. Devo attivare 3
linfociti B e 3 linfociti T. Sei cellule native vergini
che vengono impiegate nel riconoscimento
dell antigene.

Fase di attivazione: sintesi di nuove proteine,


proliferazione e di erenziamento dei linfociti
speci ci per uno ed un solo determinato antigene
(cellule e ettrici e di memoria). Espansione
Clonale: i 6 linfociti iniziano a moltiplicarsi,
clonarsi.
Poi avviene la Di erenziazione: in cellula B matura, in grado di produrre anticorpi. I
linfociti T si di erenziano in Helper, citotossico etc.

Fase e ettrice: distruzione del patogeno; in questa fase possono intervenire cellule non
linfoidi e meccanismi di fagocitosi, facenti parte dell'immunità naturale.
Le cellule che si sono clonate e di erenziate, sono
andate in circolo e vanno a trovare l antigene che ha
scatenato il segnale e lo eliminano. Quindi la quantità
di antigene è diminuito quindi non mi servono più
tantissime clonazioni, quindi questa si ferma una volta
eliminato parte dell antigene, molto Linfociti vanno in
apoptosi e si riducono di numero. Questo accade nella
fase di declino.

Fase di declino: progressiva riduzione delle risposte


immunitarie (omeostasi) e mantenimento della
Memoria.

ATTIVAZIONE DEI LINFOCITI T


Durante la maturazione i linfociti T producono ed espongono in membrana il recettore
per l antigene chiamato TCR. Ciascun recettore in grado di riconoscere l antigene in
base alla sua struttura chimica;Il TCR un eterodimero costituito da due catene
polipeptidiche chiamate catena α e catena β legate insieme da un ponte disolfuro.

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Il TCR con i corecettori sono in grado di riconoscere il complesso HLA (antigene


leucocitario) + peptide fornendo cos al linfocita T il primo segnale di attivazione.
Esistono due diversi corecettori: il CD4 e il CD8. Ogni linfocita T maturo possiede un
solo tipo di corecettore. La maggior parte dei linfociti T possiede il CD4 mentre solo
una parte minore di linfociti T esprime il CD8. Entrambi i corecettori si legano alle
molecole HLA in un sito diverso da quello in cui vi il peptide, ma il CD4 speci co
per l HLA di classe II mentre il CD8 si pu legare solo alle molecole HLA di classe I.
I linfociti T CD4 e CD8 circolano continuamente nel torrente sanguigno e linfatico
passando attraverso gli organi linfatici secondari alla ricerca di antigeni microbici. Per
riconoscere i microbi essi toccano le membrane plasmatiche di tutte le cellule. Quando
il TCR interagisce con qualcosa di speci co, il linfocita T si attiva.
Se il linfocita T esprime il CD4 esso svolger come funzione e ettrice quella di aiutante
e verr chiamato T helper. I linfociti T helper producono molecole proteiche note con il
nome di citochine fondamentali nell attivazione di altre cellule del sistema immunitario
quali: i linfociti B, i linfociti T, i macrofagi, cellule NK.
Viceversa se il linfocita T esprime il CD8 esso diventer un vero e proprio killer in grado
di uccidere le cellule riconosciute come infette. I linfociti T killer svolgono dunque una
funzione fondamentale nell eliminazione delle cellule infettate dai microbi. Il linfocita T
killer elimina le cellule mediante due meccanismi diversi. Pu rilasciare molecole
chiamate perforine che distruggono la cellula infetta creando dei veri e propri buchi
nella membrana plasmatica (citotossicit perforino dipendente). In altri casi i linfociti T
killer possono indurre la cellula infetta al suicidio (citotossicit da induzione di morte
programmata).

Molecole co-attivatorie/stimolatorie: CD28 o B7, il loro riconoscimento sarà il terzo


segnale, andando nel dettaglio nel meccanismo di attivazione dei linfociti, il recettore
presente sul linfocita, II TRC, funziona associato ad altre due strutture:

a) catene CO3, marcatore PAN T (catene presenti in tutti i linfociti T)

B) catene (zeta), che hanno domini fosforilabili, molecole di super cie con domini
tirosin chinasici

Associata al TCR c'è anche un'altra molecola, CD4/CD8 (CD4 per elper, CD8 per T
Citotossico) che speci camente riconosce I MHC in un punto diverso dal TRC, ed è un
sistema ulteriore di riconoscimento del self.

IlCD4/CD8 ha associato ad una molecola LCK, una tirosin chinasi, che, nel momento in
cui TRC è legato ad MHC antigene e CD4 è associato ad MHC, si attiva e verrà
fosforilata la catena interna delle catene zeta. Tale fosforilazione richiama un'altra


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chinasi, ZAP70, che fosforila un' altra proteina, la fosfolipasi c gamma. Quest' ultima
fosforilata fa partire l' attivazione, attraverso I classici secondi messaggeri che sono
aumento del Ca citosolico (che induce attivazione dei sistemi calmodulina mediati, tra
cui calcineurina) e del diacilglicerolo (che induce attivazione delle fosfochinasi c). Ciò fa
partire dei fattari trascrizionali NFKB e N-FAT.

La fosfolipasi, oltre a far attivare questi fattori trascrizionali, si lega a LAT, proteina di
super cie che, una volta fosforilati, richiama proteine adattatrici di membrana quali G-
protein o small G-protein (come RAS), proteine molto vicine alla membrana plasmatica
in forma inattiva (in quanto legate al GDP) e che, attivandosi, rilasciano GOP = legano
GTP, molecola che fa partire la trasduzione del 2 segnale attraverso AMP a fosfolipasi
(secondi messaggeri).

Sia dalle proteine g che dalla fosfolipasi c partono processi di attivazione, quali delle
MAP chinasi, La fosfolipasi c agisce sulla membrana a livello del fosfoinositolo difosfato
che, dopo esser stato degradato, si scinde in Inositolo 3 fosfato (13, presente nel danno,
ha recettore speci co sul RE fa rilasciare Ca dalle cisterne e da attivazione della
calmodulina) e diacilglicerolo (che attiva la fosfochinasi c, chit va ad agire su altri fattori
trascrizionali quali NFKB, attivandoli).

Riassumendo, a partire dall' attivazione del recettore TCR partono 3 vie diverse di
trasduzione del segnale:

1) mediata dal calcio e dalla calmodulina. Attiva fattori chiamati collettivamente


NFAT(fattori nucleari delle cellule t attivate che migrano verso il nucleo e faranno
partire la trascrizione di determinati geni)
2) mediata dalla fosfochinasi. Attiva NFKB (fattori che migrano al nucleo e apre la
trascrizione di altri geni)
3) mediata da G-Prótein (tra cul RAS, small G protein). In segulto alla loro attivazione,
fanno attivare la cascata delle MAP chinasi, tra cui ERK e INK, che convergono su
fattori trascrizionali tipo AP-1, che entra nel nucleo e si va a localizzare su
promotori di geni speci ci e attiva la trascrizlone.

Tutti questi geni che si attivano in seguito a queste 3 vie di trasduzione fanno si che
debba iniziare a produrre interleuchina 2 (fattore paracrino) e il recettore per l'
interleuchina 2 (presente sul nfocita T stesso), inducendo cosi la proliferazione e la
formazione del linfocita T speci co per uno ed un solo antigene.

Fattore del complemento


Fa parte della risposta aspeci ca e non selettiva (risposta innata) ed è nella stessa classe
del macrofagi. E'un sistema di proteasi che girano inattive nel nostro sangue. Ne
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esistono di diverse (es. fattori della coagulazione) e vengono indicate con la lettera c)
seguito da un numero, proteine libere e tranquille nel nostro plasma inattivate

Si attivano a cascata, e dall'attivazione di un elemento si ha l' attivazione del fattore a


valle, similmente all fattori della coagulazione. Tale processo è de nito ampli cato,
perché in seguito all' attivazione di un fattore, si ha un fenomeno ampli cato della
risposta attivando a valle un numero enorme del fattori successivi. E' un meccanismo
importante perché garantisce potenza del processo a partire da una singola molecola e
l'azione svolta è ampia.

E' un sistema aspeci co innato di lisi di patogeni, in particolare di lisi batterica che, una
volta attivato (legandosi alla super cie batterica), fa si che il batterio sia più facilmente
visibile da parte del macrofagi, in quanto i macrofagi posseggono un recettore speci co
per i fattori c del complemento, in particolare il 3. Portano cosi ad un fenomeno di
opsanizzazione (circondamento) del batterio e la rendono appetibile per il macrofago.

Questo sistema si può attivare secondo due vie::

1) di tipo classico, che parte dal riconoscimento di un anticorpo, di una IgM o di due
IgG ( perché legate alla super cie del batterio). E' un fenomeno più e cace e
specializzato poiché è necessario aver fatto qualche anticorpo per quel batterio e
potenzia la sua azione perché i macrofagi presentano anche del recettori per i
frammenti FC delle lg. Parte dal ci, che si legherà sulla porzione FC dell' IgM o dell'
IgG (Frammento Cristallizzabile, catena pesante dell' immunoglobulina, che sarà di
varia classe) (solo le IgM fanno partire la via classica perché sono le prime lg che
produciamo). Una volta legatosi, questo diventa un enzima attivo (convertasi) e
riesce ad agire su due fattori della cascata, il c2 e il c4, Interagendo con essi, li spacca
liberando due frammenti a testa, a e b. Le porzioni b (c2b e c4b) si legheranno alla
membrana batterica mentre le porzione a (c3a e c4a) andranno in circolo. Le
porzioni c2b e c4b, una volta attivate, de nite come un unico complesso chiamato
c3 convertási, spaccano il c3 in c3b (che si lega sulla super cie batterica) e in c3a
(che resta libero in circolo). Dopo tale attivazione, c4b c2b e c3b costituiscono a
loro volta un blocco chiamato c5 convertasi, che spacca il c5 in c5b (si lega alla
super cie batterica) e in c5a (che resta libero in circolo). [c3a e c5a da ricordare ] In
seguito al legame del c5b con la super cie batterica, il complesso formatosi attiva 3
fattori successivi (c6-c7-c8), che vengono incastrati nella membrana e attiveranno a
loro volta l' ultimo fattore della cascata, il 9/ un insieme di proteine che si
approfondiscono lungo la membrana plasmatica batterica e costituiranno la parete
di un poro acquoso, Tale poro permetterà l'ingresso di acqua e indurrà lisi
osmotica.
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2) Di tipo alternativo che non necessita del riconoscimento di un anticorpo di


super cie. E la prima via che entra in gioco e prevede che uno dei due fattori del
complemento, c3, si leghi sulla super cie del batterio. Nel momento in cui si lega, si
attiva, si divide in 2 e procede all attivazione del fattore successivo c4. A sua volta, c4
si divide in due parti (c4a e c4b, una regione si lega sul batterio mentre l altra resta
libera in circolo). Dopo che si è legato attiverà fattori successivi che daranno lisi
osmotica attraverso la creazione di un poro, che farà entrare acqua nel patogeno
(come per via classica). [c3 si può legare sulle nostre cellule e creare lisi, tuttavia
non appena si lega alla membrana si genera un Inibitore della c3 convertasi, cosa
che non avviene nel batterio per la di erente composizione, LPS (lipolisaccaride)
non fa legare l' inibitore della c3 convertasi].

[Parlando della via classica, le IgM girano in forma planare, e con tale forma non
riescono a far incastrare e ad attivare il complemento (che è a trifoglio). Solo quando
saranno presenti sulla super cie del batterio ci sarà possibilità di legare ad esse il
complemento c1 ed innescare la lisi]

La igG sono monomeriche e da sole non possono attivare il complemento, ma quando


due IgG sono vicine riescono a attivare il c1, in quanto la sua forma a trifoglio porta più
siti di legame e due IgG sano capaci di attivarli. Una singola IgM è capace di attivare i siti
di attivazione del Cl.

ATTIVAZIONE LINFOCITI B
Risposta mediata da Linfociti B detta anche UMORALE, perché alla ne della
produzione di questi linfociti B e alla loro di erenziazione in plasmacellule, deve essere
prodotto un anticorpo.
Lattivazione dei linfociti B è molto so sticata e costosa a livello energetico, perché da
ogni linfocita B si sviluppa un clone di 4000 cellule o più che sono Linf. B e ettori
speci ci per un solo determinante antigienico (se l antigene completo ha 3 determinanti,
devi moltiplicare 4000x3). Da ogni clone linfocitario B si producono 10^12 molecole di
anticorpi, quindi molto poche.

I processi: fase di presentazione dell antigene,


attivazione del linfocita B, proliferazione
clonale, di erenziazione in plasmacellula
secernente anticorpi, parte e ettrice in cui
vanno in circolo e eliminano parte
dell antigene.
Rimangono pochi linfociti B memoria, gli
altri vengono distrutti. Restando una quantità



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discreta di anticorpi protettivi (come covid).

-Rispetto ai linfociti T, hanno due passaggi in più:


• Il processo può andare in modalità di erenti a seconda del tipo dell antigene:
-Se proteico, i linfociti parlano coi linfociti T-Helper per capire se è una proteina self o
non self, che dà poi il via. E una risposta Timo-dipendente.Per un antigene proteico (es.
antigene parete virale), poiché le sequenze antigeniche sono più sparse, risulta di cile
che tutte le Ig leghino gli antigeni, e ciò non serve a far partire l' attivazione, ma ciò
avverrà solo con l'aiuto del linfocita T Helper. In questo caso la risposta sarà più
speci ca in quanto le informazioni antigeniche fornite sono relative ad un singolo
antigene, quindi un solo determinante antigienico.

-Se lipidico o polisaccaridico, i linfociti B non hanno bisogno di essere autorizzati da T-


h, fa un attivazione in assenza di altri linfociti e procede nelle fasi prima elencate. Non c è
bisogno, perché gli antigeni polisaccaridi o lipidici a domini ripetuti, sicuramente sono
non-self E Timo-Indipendente. Un antigene polisaccaridico riesce a fare attivazione
perché esso possiede antigeni distribuiti con distanze precise lungo la membrana del
batterio e quando il linfocita B raggiunge il batterio, le sequenze polisaccaridiche
agganciano più IgM (più recettori IgM con antigeni ripetuti ) e l interazione
contemporanea con più IgM di membrana è uno stimolo su ciente a far partire
l'attivazione del linfocita B. Quindi sono polimeri con epitopi multipli.
Si comporta come un macrofago; il legame però è su ciente a far fagocitare per
endocitosi mediante il BCR (recettore linfocita B) con l antigene legato, il linfocita B lo
spacchetta nei vari determinanti antigenici e lo esprime sulla sua super cie vicino a un
complesso maggiore di compatibilità di II classe.

• Laltra di erenza è che abbiamo 5 classi di erenti di anticorpi.

I)IgM, sono immunoglobuline pentameriche, possono teoricamente legare no a 10


antigeni (per ingombri sterici 5) ed hanno un' alta valenza perché sono le prime ad
essere prodotte, e proprio per ciò devono essere in grado di bloccare grosse quantità di
antigene. Essendo grosse non passano la placenta ma sono importanti durante la
gravidanza in quanto indice di infezione in atto. (es. TORC, toxoplasma ,rosolia e
citomegalovirus associato ad herpes virus)
II) IgA, si trovano prevalentemente a livello delle mucose, sono dimeriche (2 catene) in
particolare a livello delle secrezioni (saliva, secrezioni vaginali, delle alto albero
respiratorio ect.) e sono dei presidi di prima difesa che devono bloccare i patogeni che
entrano attraverso le mucose
III) IgG, sono le Ig più e caci, prodotte solo nella II tappa della risposta immunitaria.
Sono monometriche, ad alta a nità per l' antigene e passano la barriera placentare
(anticorpi che proteggeranno il feto).

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IV) IgE, sono le meno prodotte se non in casi di allergia, sano le tipiche Ig dell'
ipersensibilità di I tipo.
V) IgD, sono monomeriche e sono recettori per l'antigene presenti sulla super cie del
linfociti B.

Dove avvengono
Come per i linfociti T, l' attivazione del linfociti B avviene a livello di organi linfoidi
secondari (es. milza, dove iniziano le risposte umorali in circolo, linfonodi drenanti,
distrettuali a livello del collo a quelli inguinali, MALT: tessuto linfoide associato a
mucose, localizzato nella zona posteriore al naso e alla gola).

-I processi passo per passo:


Tutto parte da un linfocita (silente) che vede per la prima volta l antigene
Il linfocita B immaturo presenta sulla sua super cie due recettori, uno per l antigene
BCR, con cui iniziano a riconoscere l antigene non self, e uno di membrana (in genere di
classe M o D). Una volta incontrato l antigene questo linfocita verrà trattato in maniera
diversa a seconda se l'antigene è di tipo proteico o lipopolisaccaridico (con o senza
linfociti T Helper), quindi self o non self. In seguito ad attivazione deve e ettuare
espansione clonale, per proliferare, e dopo di ciò inizia la di erenziazione in
plasmacellula per la produzione di ig antigene speci che.

Il primo anticorpo prodotto sono le IgM, pentamerica (5 catene di IgM, aggancia 5


antigeni a causa di ingombro sterico) primo presidio di difesa per infezione, capace di
prendere quanto più antigene possibile, anche se a bassa a nità, quindi in realtà non
sono ottimi anticorpi. Inoltre, man mano che agisce, la concentrazione di antigene si
riduce, quindi scende ancor di più l a nità.
Successivamente, in una seconda esposizione (o in casi di più esposizione, infatti va
protratta), il linfocita B si specializza producendo Ig che hanno maggiore a nità per
l antigene, e ettuando un processo di switch isotipico, ossia cambia la catena pesante
delle Ig, parte intervariabile (cambia classe dell' anticorpo), per poter attirare gli altri tipi
di antigeni presenti in circolo.

N.B. La plasmacellula (cellula B specializzata) inoltre, per esposizione protratta, oltre


allo switch isotipico, si ha il cambio delle catene leggere che determinano l' alta a nità
per l' antigene.
Gli anticorpi prodotti vanno in circolo e presidiano i distretti del nostro organismo,
mentre le plasmacellule (linfociti) che fanno anticorpi) e i linfociti B della memoria
restano o negli organi linfoidi secondari oppure, per via ematica, arrivano a livello del
midollo osseo e stazionano per essere pronti immediatamente nel caso di una seconda
esposizione all" antigene.

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Da ora, non faranno più, per questo antigene, riconoscimento e attivazione, solo le altre
fasi, quindi saltano due fasi e sono avvantaggiati da ora in poi.

Risposta Umorale Primaria e Umorale Secondaria:

Al giorno di esposizione con un antigene


succede che un linfocita B nativo entra in
contatto con l antigene, inizia ad attivarsi e
inizia a di erenziarsi in plasmacellule che
produrranno IgM. In circolo nei primi giorni
di infezione ci saranno solo IgM, non in
quantità elevate ma discrete (la curva azzurra
è la [IgM]. Nei giorni successivi (7-10 giorni),
non risolvendosi il problema con solo le IgM,
si avrà una diminuzione di IgM in circolo e
una sorta di seconda esposizione all' antigene,
e la cellula della memoria, tramite switch, permetterà di produrre alte quantità di
anticorpi in 24-48 ore di classe IgG, anticorpi che hanno alta a nità con l' antigene e
che risolvono l' infezione.
In 30 giorni, come per il covid, l antigene è ancora in circolo. Il soggetto tornerà in
contatto con l antigene, che però è già stato riconosciuto, quindi in un secondo contatto,
salterà le prime due fasi, come detto prima, partendo da un linfocita B della memoria, ci
vorranno così meno di 3 giorni, anziché 7 come se partissimo da cellula nativa, e la
produzione di IgG è maggiore e ad alta a nità.

DIFFERENZE UMORALE 1a e 2a
Quindi, le di erenze tra la risposta umorale primaria e secondaria sono:
1) la risposta primaria a primo contatto con un antigene produce anticorpi primari IgM
in 5-10 giorni mentre con la secondaria le IgG si producono in 2 giorni
2) la concentrazione di anticorpi IgM nella primaria è discreta mentre la concentrazione
di IgG in quella secondaria è assai elevata (IgM bassa a nità e IgM alta a nità)
3) la classe di anticorpi prodotti nella risposta primaria sono prevalentemente IgM e
qualche IgG mentre nella secondaria quasi esclusivamente IgG e qualche IgE e IgA.
4) l'a nità dell' anticorpo nella primaria è bassa (IgM) mentre nella risposta secondaria
è alta (IgG)
5) la primaria viene indotta da tutti i tipi di antigene, mentre la secondaria viene indotta
esclusivamente da antigeni proteici (ossia vi deve essere interazione tra linfocita B con
linfocita T Helper per attivazione risposta secondaria).
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N.B. Il TORC: un esame diagnostico che si fa alle donne in gravidanza, nel primo
trimestre, per legge, e che conta la quantità di IgM e IgG nei confronti di toxoplasma,
citomegalovirus, herpes e rosolia.
Un referto di IgM numerose simboleggia che ho l infezione in corso o l ho avuto da
poco, cosa che può dare grosse malformazioni al feto. Se invece ho IgG non mi
preoccupo perché ho fatto contatto ma l ho superato.

-BCR-Complesso recettoriale dei Linfociti B


Ha forma di una immunoglobulina di super cie, lo è in realtà, è
una IgM monomerica agganciata alla membrana. Così come per il
linfocita T, questo recettore da solo non è in grado di trasdurre un
segnale, perchè non c è nessun dominio citoplasmatico che lo
permette. Trasmette però informazioni al nucleo perché è
associato ad altre strutture di membrana: Ig beta e Ig alfa, che
contengono i domini fosforilabili, che formano assieme le catene
ITAM.

Il funzionamento dei segnali è come quello dei Linfociti T, cambia


solo qualche nome:
Quando si ha interazione dell' IgM con l antigene, si ha l'
attivazione di una SARC chinasi che fosforila le catene Igß e Ig , che posseggono
domini fosforilabili in tirosina. Tale fosforilazione comporta l' associazione di una
seconda chinasi, Syk (fosforilasi come ZAP 70), enzima che si aggancia alle tirosine
fosforilate delle catene accessorie e attiva la sua attività chinasica. Dopo di ciò (come
ZAP 70 fosforilava la fosfolipasi c) Syk fosforila la fasfolipasi c e, dopo la fosforliazione e
attivazione della fosfolipasi c gamma, si ha (come nei linfociti T) aumento del Ca
citosolico, aumento del diacilglicerolo e per via accessoria aumento delle chinasi
citoplasmatiche a valle del sistema RAS-GOP, in seguito a ciò, come nel linfocita T,
vengono attivati tre fattori trascrizionali, NFAT, NFKS e AP-1, fattori che a livello del
nucleo attivano la sintesi di alcuni geni.
Come nel caso dell' attivazione del linfociti T, anche nell' attivazione dei linfociti B vi à la
presenza di molecole costimolatorie, che danno conferma ai linfociti di dover attivare e
far partire i processi di Attivazione (in quanto non basta il legame antigene-IgM per
indurla).

N.B. Segnalazioni di sicurezza:


CR2, un recettore per il fattore del complemento di tipo 2, sono capaci di riconoscere i
batteri, si attivano e iniziano ad agganciarsi sulla sua super cie, con lo scopo di creare
un poro trasmembrana e strappano il patogeno. Sono sistemi aspeci ci che riconoscono
semplicemente la membrana e la attaccano. Quando si legano lasciano sulla parete il



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c3d, che fa partire ancora più rapidamente il
segnale da parte del Linfocita B che
riconosce l antigene. Serve quindi ad
accelerare il riconoscimento.

Per proliferare i due linfociti, T Helper e B,


che si trovano ai poli del linfonodo devono
migrare verso il centro. In seguito a ciò si ha
l' interazione tra loro per presentare
l'antigene e, attraverso la secrezione di
citochine, come l' interleuchina 2 e interleuchina 4, indurranno
proliferazione e di erenziazione dei linfociti B che non
produrranno più IgM ma IgG (switch isotipico) In ne si ha la
disgiunzione dei due linfociti, l'immissione in circolo delle
immunoglobuline mentre i linfociti B stazioneranno nel linfonodo e diverranno cellule
B della memoria.

N.B. Curiosità
Se sento un nodulino (ghiandola gon a) alla base della gola, dietro le orecchie etc., ci
chiediamo che abbiamo febbre, gola rossa, dolore al tatto, se ci sono vuol dire che c è una
risposta in ammatoria in atto e sta succedendo nel nodulino quello che abbiamo
spiegato, cioè la risposta immunitaria all interno di stazioni linfonodali.

Attivazione linfocita B da linfocita T-Helper

PROTEICO Linfocita B e T devono parlare tra di loro: l incontro avviene


necessariamente a livello degli organi linfoidi. I due tipi, sono in due zone di erenti del
linfonodo. I B, sono nei follicoli primari, mentre i T nella restante parte stromale del
linfonodo. Vengono mantenuti con nati da una serie di sostanze solubili (citochine e
fattori di crescita). Arriva l antigene proteico e viene presentato al linfocita T tramite un
ATC presenting self. Anche il linfocita B viene a contatto, lo mangiano, lo riespongono e
non sanno cosa fare: a questo punto, se devo rispondere, sia i T sia i B iniziano a
camminare uno verso l altro, si devono sicamente incontrare e interagire. A questo
punto, una volta incontrati, i B ripresentano l antigene al T- Helper e iniziano a parlare
tramite recettori e MHC di seconda classe e molecole coaccessorie; se la risposta deve
andare avanti il T produce una serie di stimoli togenici, i B fanno cloni e
di erenziamento, iniziando a produrre le IgM. Sia IgM, sia cellule attivate, lasceranno
linfonodo andando in circolo.
Come fanno i due linfociti a incontrarsi Lo fanno perché una volta che il T ha ricevuto
la presentazione dal macrofago, inizia a cambiare la produzione di alcune citochine e
relativi recettori, inizia ad aumentare la produzione di CXCR5 che è una sostanza che

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non sta nella zona rosa, ma nella zona blu (dov è il B), quindi permette l avvicinamento
cercando CXC5 nel follicolo, avvicinandosi a B. In B invece aumenta l espressione di un
recetti che riconosce CCR7, chemochina che sta nella zona rosa, in modo da avvicinarsi
alla periferia con lo stroma. Tutto ciò avviene in 7 giorni, e una volta fatto l incontro ci
vogliono altri 7 giorni per far partire la produzione di immunoglobuline.
Per la risposta immunitaria ci vorranno quindi 20-30 giorni
((((CD40 e CD40L/MHC di II classe - TCR sono altri legami che avvengono nella
comunicazione tra i due linfociti.Un altra molecola accessoria è una citochina, che
facilita la proliferazione e lo switch isotipico da IgM in IgG ad alta a nità.)))))

-Un altra caratteristica tipica dei Linfociti B, non trovato nei Linfociti T è il tipo di
immunoglobuline che vengono prodotte.
Come fa il linfocita B che deve cambiare il tipo di Ig
Scambio isotipico delle catene pesanti (switch da IgM a IgG)- Plasticità della risposta
immune. Diversi anticorpi fanno diverse risposte e ettrici. La scienza dell anticorpo più
e cace è fatta dal linfocita T che dice al B qual è il tipo di immunoglobulina più adatto
per i diversi casi:

-Se il patogeno è un batterio con LPS (lipopolissaccaride) la risposta da innescare è


quella che da IgM perché esse sono pentameri che neutralizzano e cientemente l'LPS,
inoltre le IgM attivano il complemento e i fagociti hanno recettori per il fattore del
complemento. Esse sono associate al sistema del complemento. Devo far fare fagocitosi
dai macrofagi, che inglobano il batterio e lo spaccano.

-Se il patogeno è un virus (ha proteine e non LPS) la risposta da IgM non è protettiva.
Per difenderci conviene usare IgG, prodotte dall' interazione di un B con un T Helper 1,
il quale produce una citochina come l' Interferone gamma (citochina), che fa proliferare
i linfociti B e gli permette di compiere lo switch isotipico da IgM a IgG ad alta a nità. Ci
devono essere IgG perché sono neutralizzanti, ossia legano le proteine del capside virale
ancora in circolo e fanno in modo che il virus non entri in altre cellule.

-Se il patogeno è un parassita (tenia, amebe, elminti, plasmodium malaria) ne le IgG ne


le IgM sono protettive in maniera totale, e conviene utilizzare IgE, che vengono prodotti
in seguito all' interazione tra la cellula B e il linfocita T Helper 2, producendo
interleuchina 4, e si ha switch isotipico da IgM ad IgE. Queste IgE sono quelle che fanno
reazione allergica e shock ana lattico, quando si ha interazione con antigeni come il
polline, gli acari della polvere, farmaci (antibiotici) alimenti (noci nocciole cacao
fragole).
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N.B. T-Helper 1 e 2: Sono entrambi Helper e funzionano uguali, ma una volta che sono
entrati in contatto con B, gli 1 producono un fattore solubile detto l interferone gamma
che dice ai B che deve produrre igG perché il patogeno che deve essere fagocitato,
inoltre attiva e potenzia la funzione dei fagociti.
Se il T-Helper è 2 invece indica il parassita, infatti inizia a produrre interleuchina 4 che
indica al B di produrre IgE, perché servono ad attivare mastociti ed eosino li.

ESEMPIO COVID Per il covid vengono fatte interleuchine (la 6 alta, che è il fattore
febbrile, ma anche la 4 alta e anche la 10 che sopprime la risposta, in più non è manco
un parassita ma un virus, quindi c è produzione anche di altro) che dicono cose diverse,
che fa impazzire l organismo e che causa diversi danni a livello cardiaco, polmonare,
circolatorio.
Praticamente arrivato tutti i sistemi di risposta del sistema in ammatorio a sistema del
polmone, cosa che inizia a digerire gli alveoli polmonari. Infatti anche i guariti,
continuano a portarsi avanti segni di brosi polmonare (distruzione di cellule che non
riesco a riformare).
==

Nelle mucose, primi presidi di difesa sica, sono presenti IgA in quanto sono lg che
hanno componente secretoria che permette loro di funzionare bene. La loro produzione
da parte del linfocita B viene indotta o dall' interazione alcune cellule delle mucose c da
linfociti presenti nelle mucose, che producono TGF6 che permette la produzione in IgA.

SUDDIVISIONE LINFOCITI T
Il sistema immunitario è costituito da 2 componenti importanti:

1) Linfociti T Helper (CD4 positivi) Si dividono in:

CELLULARE
T Helper 1, che attiva e potenzia il killing di macrofagi e PMN e attiva i linfociti s e gli
dice di fare difesa umorale contro antigeni proteici producendo IgG

T Helper 2, producono interleuchina 4, citochina che dice al linfociti 8 di produrre IgE.


Vengono prodotti per difendere il nostro organismo da patogeni come elminti e
microrganismi superiori e inducono attivazione degli eosino li (granulociti) che
speci camente lisano i parassiti.

2) Linfociti T Citotossici (CD8 positivi): che uccidono cellule self contaminate da


patogeni e anche sulle cellule tumorali. (uccisione di un bersaglio). Funzionano perché
letteralmente contengono una serie di enzimi litici riversati sulla cellula bersaglio

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3) Linfociti B: linfociti che producono anticorpi, che devono neutralizzare microbi,


virus e tossine (es, tetano e di erite). Gli anticorpi devono fare opsonizzazione
(ricoprire la super cie del patogeno) e fagocitosi (attivati i macrofagi) e servano fare
anche ADCC (citotossicità cellulare anticorpo dipendente, uccisione delle cellule in cui
la cellula che uccide è un NK) fanno attivazione del complemento

SECRETORIA
A) Macrofago: fa tipicamente uccisione diretta dei patogeni perché libera i granuli dei
lisosomi e una volta inglobato il patogeno libera I ROS (radicali liberi dell' ossigeno) e
NO (ossido nitrico al suo interno. producendo Interleuchina 12, citochina che fa
di erenziare i T helper. Inoltre producono interleuchina 1 e TNF, citochine che fanno
fare risposta in ammatoria (il primo è un pirogeno) e richiamano i PMN nella sede dell'
in ammazione. Essi esprimono molecole accessorie quando sono APC in particolare 87
e MFC, elementi di attivazione dei T Helper.

B)Complemento: fa parte della risposta immunitaria innata, assieme ai macrofagi. I


fattori del complemento sono enzimi che circolano nel sangue inattivi, simboleggiati da
C seguita da un numero (il numero di attivazione durante il processo). Il complemento
si attiva quando vengono visti speci ci segnali. Partita l attivazione, il primo elemento, il
C1 viene attivato, agisce sul C2 che si spacca in due parti C2a e C2b. Il b è la regione che
viene staccata per aprire l attività catalitica, mentre a prosegue la cascata, attivando e
spaccando il C3, C3a prosegue su C4 e b avvia l attività catalitica e così via.
Questo sistema fa lisi osmotica del patogeno, creando un poro nella super cie batterica.
Inoltre ricopre super cie del patogeni di fattori speci camente riconosciuti dai
macrofagi ( che hanno recettori speci ci per il complemento). In ne il complemento,
grazie a c3a e c5a induce richiamo dei neutro li nella risposta in ammatoria.

Ci sono tre vie di attivazione per questi fattori del complemento: classica, alternativa, da
lectina (che non faremo)
La classica: il primo fattore che si attiva è C1 ed ha la forma a ore; questo si attiva
perché riconosce una membrana su cui sono legate delle IgM (legate non sono più
planari ma innalzano una conformazione dove si aggancia il C1) o due IgG vicine.
Quindi C1 si lega e inizia ad attivare la cascata, prima detta. C3a e C5a vanno persi e
continuano a camminare sul siero, ma attenzione
Una volta che C5 si è legato, C6, C7, C8.. iniziano a richiamare il C9, che sono delle
proteine che si incastrano nello strato fosfolipidico e che cominciano a fare un poro da
cui entra l acqua e viene tutto lisato.
Non avviene su self, ma solo su non-self. Perché questo è un processo regolato da
inibitori di attivazione che garantiscono che anche per un qualsiasi errore il C1 si è
legato sul self, la lisi non va avanti.
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Per via alternativa: ha solo una di erenza, cioè che il primo fattore non è il C1 ma il C3,
che si attiva solo perché riconce caratteristiche biochimiche come LPS, infatti esso si
attiva su una membrana in cui non ci sono nemmeno gli anticorpi. Ed è un processo
innato che non ha mai visto antigene o di produrre immunoglobuline M o G. A partire
dal C3 procede in maniera analoga alla classica. Ma è un processo rischioso Perché si
sta attivando solo sul riconoscimento della membrana, come fa a non sbagliarsi seppur è
avventato Se per errore si lega sulle membrane self, si legano degli inibitori che
bloccano il processo.

Meccanismi e ettori dell immunità

-Linfocita T-Helper 1 (CD4+)


La funzione speci ca: deve aumentare l e cienza e la capacità di uccisione delle
popolazione macrofagiche e dei polimorfonucleati macrofagi PMN. Inoltre aiuta
l attivazione dei linfociti B e innesca la produzione di anticorpi speci ci per antigeni di
tipo proteico.

-Linfocita T-Helper 2 (CD4+)


Si di erenziano dai precedenti perché producono interleuchine diverse, quindi hanno
un ruolo diverso. Infatti servono a innescare produzione di IgE e di IgG4, neutralizzanti.
Attivano poi anche Eosino li, tramite l interleuchina 5, che producono una proteina
basica e una cattolica che vengono riversate all elminta da eliminare: si ha l e etto di
disgregazione delle pareti del parassiti. Riducono, inoltre, il killing mediato dai
Macrofagi.
Attivano anche delle reazioni tessutali che ritroveremo nelle allergie. Infatti
interleuchina 4 e 13, stimolano la produzione di anticorpi IgE e IgG4 che si ssano sulla
super cie dei mastociti e riescono a indurre degranulazione dei mastociti.
Le mast cell invece richiamano nella sede di in ammazione cellule macrofagiche altre
sostanze del sistema in ammatorio che servono a ripulire la zona dai dedriti di parassita
e a innescare il processo di risposta in ammatoria acuta.

-Linfociti CTL citotossici (CD8+)


Hanno la capacità di uccidere un bersaglio tramite un processo particolare di tipo
apoptotico, il bacio della morte, (non necrotico perché fa fuori cellule self infettate o
danneggiate, quindi le cellule umane che duplicano virus e batteri, e quindi ucciderebbe
anche cellule circostanti se facesse necrosi). Essa avviene tramite secrezione per
esocitosi di granuli o tramite attivazione di recettori di morte cellulare (Fas-FasLigando,
quelli col death domain). Secerne perforina e granzimi. N.B. si sgancia prima che
l apoptosi abbia inizio.


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1) uno tipico, mediato da secrezione di granuli enzimatici costituiti da perforina
(molecole che hanno e etto simile al 9 del complemento, foro della membrana) e
granzima (enzima di lisi proteica). Succede che tali molecole vengono rilasciate sulla
membrana del bersaglio, tramite una "sinapsi di morte" creatasi tra il linfocita cd8+ e la
cellula infettata. La perforina crea dei varchi e fa entrare il granzima. In seguito il cd8+ si
distacca, interrompendo la sinapsi di morte, e la cellula che ha subito ciò letteralmente
va in apoptosi (morte pulita) ACIA

2) interazione FAS FASL, (interazione vista nell' apoptosi, nell' attivazione per via
estrinseca in cui il cd8+ contiene una molecola di super cie attivata precedentemente,
un FASL che interagisce col recettore FAS presente in tutte nelle nostre cellule. Tale
interazione attiva le caspasi e attiva apoptosi caspasi mediata. La cellula muore con
morte pulita, senza danno delle strutture circostanti.

-Linfociti B
Devono produrre anticorpi speci ci e che sono speci ci e ad alta e cienza di legame
per UN SOLO Ag. Devono inoltre neutralizzare microbi e tossine, opsonizzare e
fagocitare i patogeni. (Opsonizzare: rendere appetibile)
Inoltre, attivano il complemento in determinate condizioni, come la presenza di una
IgM che lega una parete o due IgGlegate vicine, che agganciano C1.

-Complemento: C3a e C5a Sono dei fattori che ritroveremo nel processo
in ammatorio, sono segnalatori. Chemotossine e anatomotossine, cioè segnalano
l in ammazione.

-Macrofagi
Eliminano gli agenti esterni tramite liberazione nel fagosoma di granuli di enzimi litici o
tramite liberazione di radicali liberi dell ossigeno o di NO.
Secernono anche un importante citochina, interleuchina 12, è una di quelle che
determina il di erenziamento dei Linfociti T-Helper.
Produce anche interleuchina 1 e TNF, che ampli cano la risposta in ammatoria e
richiamano leucociti
Inoltre esprime di una serie di molecole costimolatorie e cofattori come B7 e MHC che
attivano linfociti B e T-Helper.

Per attivare i macrofagi dobbiamo essere mediati da T-Helper 1 e 2: servono a renderli


più potenti.
Tramite interferone gamma, potenzia l uccisione di una cellula infettata, da parte dei
CD8+.

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Altre citochine prodotte durante le
attivazioni linfocitarie, TNF e LT,
promuovono il reclutamento dei leucociti
e attivano il processo in ammatorio.

Varie opzioni di reazione del sistema immunitario che reagiscono A1: a un verme
tramite T-Helper 2
A: microbo tramite un citotossico e T-Helper
B: tramite citotossico

ADCC: Via di mezzo tra linfociti T e B( ) Innescano citotossicità cellulare anticorpo-


dipendente; fatto da un tipo di cellula NK, natural killer: svolgono killing simile a quella
a quella dei T- citotossici) Queste cellule acquisiscono
sempre più un ruolo importante verso tumori e
cellule danneggiate. Quando le cellule muoiono o
hanno problemi, esprimono in super cie antigeni
strani che scatenano la produzione di anticorpi e IgG,
richiamando le NK, che hanno un recettore simile a
quello dei macrofagi, a bassa a nità perché non può
riconoscere il batterio ma solo quando sono in condizioni più drastiche. Riconoscono la
cellula danneggiata e innescano killing similmente ai citotossici.

L’INFIAMMAZIONE
È una risposta dei nostri tessuti a un elemento dannoso, ed è una risposta che ha lo
scopo di localizzare sulla sede di danno cellule e fattori solubili della risposta
immunitaria, perché una volta che si è innescato il processo di danno i sistemi devono
eliminare la causa (tramite cellule e fattori solubili), riportando lo stato alla normalità
iniziale.

-Due grossi processi:


Angio ogosi: processo in ammatorio acuto, che prevede fenomeni vascolo-essudativi
con modi cazioni emodinamiche, aumento della permeabilità capillare e la migrazione
di leucociti e neutro li nell interstizio.
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Isto ogosi: processo in ammatorio cronico, detto isto perché succede che i nostri
sistemi, non riuscendo ad eliminare completamente l elemento che danneggia, creano
una modi ca tessutale attorno alla zona dove si trova l elemento: Il granuloma.

E un processo difensivo, che si ampli ca e se qualche cosa non va, il processo


in ammatorio acuto è una importante fonte di danno permanente e innesco di altre
patologie in ammatorie, a carico di colon, ghiandola mammaria, vie respiratorie,
mucose..

-Conoscere l in ammazione e i suoi meccanismo è importante per distinguere cosa


dobbiamo curare, anche in base all ampli cazione della risposta iniziale. La sua
persistenza esiste nché non viene eliminata la causa; se perdura anche dopo, c è
qualcosa che non va in noi o l elemento di minaccia è qualcosa di particolare come
l epatite cronica. L in ammazione è potenzialmente pericolosa, quindi deve essere ben
compreso l elemento scatenante e tenuto sotto controllo il progredire. Si utilizzeranno le
strategie terapeutiche che regoleranno i punti critici dei processi di in ammazione,
evitando l ampli cazione estrema e il perdurare degli e etti.

ANGIOFLOGOSI:
-Calor: calore
-Dolor dolore (l unico che può mancare perché ognuno ha percezione diversa del
dolore)
-Tumor: gon ore
-Rubor: rossore
-Functio laesa: perdita funzionale della zona interessata
Es. Puntura di ape su dito, si gon a, arrossa, avrò dolore e non riuscirò a piegare le
falangi

Questi 5 segni, hanno un elemento comune che li lega, perché compaiono insieme in
quanto un particolare tessuto è coinvolto nel processo e le modi che che subisce mi dà
almeno 4 dei 5 segni: il tessuto del sistema circolatorio.
-Microcircolo periferico: è qui che avvengono le modi cazioni.
In condizioni normali i 5,5L di sangue sono distribuiti prevalentemente in alcuni
distretti vitali, cardiaca, ramo aortico e derivazioni importanti come grosse vene, rete
mirabilis.. I distretti capillari, a riposo, sono vuoti, altrimenti con 5,5 L non ce la
faremmo a ricoprire tutto. Infatti, dopo aver mangiato devo fare digestione e quindi
assorbimento tramite apertura dei vasi mesenterici, con caduta di pressione perché il
sangue va in quella zona che per il resto della giornata quel distretto non è attivo.
Stessa cosa quando corro e arrossisco.
-In ogni caso, il microcircolo ha una via a erente con le arteriose, da cui sfociano due
grosse strutture, anastomosi arterovenosa e i capillari veri. Il sangue in condizioni


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normali parte dalla diramazione dell arteriola e va nelle anastomosi, arrivando alle
piccole venule, poi alle venule che fanno risalire il sangue. I capillari sono, in condizioni
normali, privi di sangue, grazie agli s nteri precapillari che non ne permettono il
passaggio.

Quando arriva in questa zona di capillari, un elemento che danneggia (pungiglione o


scheggia), si innescano una serie di processi che permetta al sistema immunitario di
arrivare lì.
1.Abbiamo una vasocontrazione ri essa immediata, per evitare la possibile lacerazione e
evitare la fuoriuscita di sangue. Questa però dura pochissimi secondi perché poi, sulla
scheggia arrivano gli elementi cellulari trasportati dal sangue: cellule della risposta
innata, i macrofagi. 2. Si aprono quindi gli s nteri precapillari, e il sangue riempire il
microcircolo (avrò rubor, calor).
Il sangue trasporta con sé tutti gli elementi del S.I. e quando viene a mancare la forza
propulsiva che lo ha sospinto, il sangue e i suoi elementi si avvicinano alle pareti della
rete capillare, espandendosi nel vaso. Aperti gli s nteri, entra in gioco la legge di Fick: il
usso aumenta in base alla quarta potenza del raggio del vaso, quindi anche se faccio
piccole variazioni del diametro, aumenta il usso della quarta potenza del raggio, quindi
una buona quota di sangue. Dopo qualche secondo, già la velocità diminuisce perché
incontra le resistenze dei vasi, arrivando a una vera e propria stasi (Fermo): 3. Iperemia
attiva, cioè l ingresso rapido di tanto sangue all interno del circolo capillare, prima
vuoto. Dopo qualche minuto, segue la fase 4. iperemia passiva, per e etto della
sommatoria delle resistenze in parallelo che incontra il usso, quindi la velocità è 0.
Come detto prima, quando la velocità si arresta, gli elementi del sangue si avvicinano
alle pareti del vaso e iniziano a fare un 5.Rolling, cioè a rotolare sull endotelio. Questo
perché sono in cerca dell interruzione dell endotelio, dove le cellule endoteliali si stanno
allontanando tra loro (ferita), per uscire dal vaso e arrivare all epitelio che segue, dove si
trova la spina. Chi segnala ai polimor neutro li dove devono uscire Le cellule
endoteliali, perché esse in prossimità della
ferita iniziano ad aumentare l espressione
delle molecole di adesione, che li
richiamano. Il passaggio dallo strato, si
chiama 6. Diapedèsi. Attraversato, il
neutro lo viene guidato verso la scheggia
da parte dell aumento di concentrazione
di una serie di fattori chemotattici. 7. Qui,
mediante fagocitosi, inizia a eliminare
l elemento estraneo.

(N.B. le strutture dei vasi sono diverse in


base a funzione e struttura, divisi in vasi
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di conduttanza: grossi vasi elastici, arteriosi, con 3 strati, cioè intima, media e avventizia;
e di capacitanza: vasi venosi, che hanno parete di 3 strati, gli stessi, ma la di erenza è
che qui la componente muscolo elastica è molto ridotta, infatti si dilata e quanto più
sangue faccio ristagnare, tanto più questi vasi si dilatano, da cui derivano patologie
come vene varicose e sfaldamento della tonicità delle vene. In più, la parete delle vene
man mano che riduce il calibro può essere anche costituita dal solo endotelio, chiamato
fenestrato dove avvengono gli scambi con l interstizio). Ricorda anche legge di Starling.

-Le cellule che si attivano con l ingresso della spina, e quindi di patogeni e batteri con
essa, sono: polimorfo nucleato neutro lo, con fattori solubili come lipopolisaccaridi
batterici, fattore endogeno che fa fare vasodilatazione e fa aumentare l espressione di
molecole di adesione.
Attivazione del complemento per via alternativa, si legherà il C3b, e il C3a e C5a si
liberano: ana lotossine-> sono anche opsonine e fattori chemotattici che stanno
creando un gradiente di [] che assieme a LPS fanno strada al polimorfo nucleato
neutro lo).

Ora vanno spiegati Tumor e Functio Laesa:


La zona è gon a perché in corso di angio ogosi, c è la formazione di edema/essudato.
Ritornando al microcircolo, è la zona dove avvengono gli scambi in base ad un gioco di
pressione , oltre al tipo di membrana e alla sua area.
La legge che lo regola è la stessa che regola gli scambi tra vaso e interstizio a livello della
rete capillare. Le di erenze di pressione, in
particolare pressione idrostatica (tensione della
parete del vaso) e pressione colloidosmotica
(interna al vaso), a cavallo del vaso e
dell interstizio, che sono più o meno 25 mmHg,
in equilibrio. Gli scambi avvengono però perché
nel venoso ve ne sono 40 mmHg, che è maggiore
rispetto ai 25 dell interstizio: andrà quindi dal
vaso verso l interstizio per uscita di acqua. Le
grosse molecole che non possono uscire,
aumentano la concentrazione.
Per questo motivo, quando si fanno scambi tutta
l acqua che esce, rientra nei vasi al capo venulare
al 99%. Con questo sistema scambiamo 120-130 L al minuto, restano solo però 16 ml
che non vengono recuperati nei vasi ematici, ma dai vasi linfatici.
Questo normalmente; ma cosa succede in caso di in ammazione
-Parte del materiale liquido (siero) che esce al capo arteriolare, va nell intersizio, non
riesce ad essere completamente riassorbito al capo venulare, quindi si forma



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ESSUDATO:
liquido che rimane intrappolato nel tessuto, quindi all interno dell Edema.
Si forma per il mancato gioco pressorio tra vasi a erenti ed e erenti, succede che c è
aumento di permeabilità perché dal letto vascolare devono uscire i polimorfo nucleati
neutro li. In più nell interstizio si sta veri cando processo in ammatorio, quindi si
stanno accumulando mediatori solubili, mie cellule danneggiate etc., una serie di
materiali per cui sta aumentando la concentrazione colloidosmotica dell interstizio.
Anche l albumina per esempio. Al capo venulare arriva un sangue che ha perso proteine
e cellule, quindi la pressione colloidosmotica che risale non è su ciente a richiamare
quello che si è riversato nell interstizio a causa di un aumento di permeabilità. Formerà
ESSUDATO INFIAMMATORIO.
((N.B. Edema o Essudato non va confuso col Trasudato:
Essudato è una concentrazione di liquidi a livello dell interstizio, con concentrazione in
proteine superiore a quello di plasma e siero.
Trasudato invece è un altro processo, che è lo stesso raccolta di liquido, ma la
concentrazione di proteine è uguale a quella del sangue.))

Fase importante è anche l AMPLIFICAZIONE: dovuta a tutte le sostanze prodotte da


cellule danneggiate o quelle che entrano in gioco: mediatori del processo in ammatorio,
che riescono ad ampli care attivando in sequenza sempre un maggior numero di cellule
coinvolte, e quindi aumenteranno la produzione di altri mediatori solubili.
Langio ogosi dura in tempo ristretto e de nito: dopo questo tempo, tende a regredire e
risolversi, perché progressivamente diminuiscono i mediatori e le cellule coinvolte,
ritornando alla condizione iniziale.

Differenze tra angio ogosi e isto ogosi:


Angio ogosi: dura 4-5 giorni se è seria, in 5 giorni non possono entrare in gioco i
linfociti perché essi si di erenziano in 15 giorni. Le prime cellule bianche coinvolte sono
SOLO i polimor nucleati neutro li, NON I LINFOCITI.
Se l in ammazione persiste, diventa isto ogosi cronico, e saranno in gioco le
plasmacellule e LINFOCITI. Quando si innesca una in ammazione cronica, inizia a
diventare un processo pericoloso, perché questo signi ca che il mio sistema di
angio ogosi non è riuscito a eliminare il danno In più io sto attivando globuli bianchi,
plasmacellule, leucociti etc.. che producono una serie di materiali che digeriscono sì il
patogeno, ma anche i miei tessuti: inizia quindi una serie di eventi di danno che
coinvolgono il tessuto sano e materiale self. Es. Epatiti (B e A) e cirrosi, quando non si
riesce a eliminare il virus, la risposta immunitaria cronica lisa gli epatociti, così tanti e
velocemente che non riesce a riprodurre le cellule e deposita bre, che in un organo
come il fegato che è fatto di soli liquidi e vasi, interrompono gravemente i ussi, no
ad arrivare a situazioni come Ascite: una sacca piena di liquido.


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LE CELLULE E I MEDIATORI DELL’INFIAMMAZIONE ACUTA

CELLULE INFIAMMAZIONE ACUTA


-Cellule endoteliali: sono quelle che iniziano ad esprimere molecole di adesione per la
segnalazione ai polimor nucleo li per indirizzarli al sito di in ammazione.
-Leucociti: le prime cellule speci che che eliminano gran parte dell elemento estraneo
per fagocitosi.
-Piastrine (non le tratteremo)
-Mastociti: cellula con grosso nucleo e granitiche contengono mediatori di processo
in ammatori: istamina, ATP, serotonina, Ca.. Hanno ruolo importante nella
permeabilità e vasodilatazione. Si trovano nel connettivo, nello stroma, subito al di sotto
della rete vascolare.
-Monociti: ha un nucleo reniforme; una delle classi di leucociti presenti nel sangue.
Entrati nell interstizio, di erenziano in macrofagi tessutali (o connettivali). Sono dei
fagociti anche questi, con la di erenza che questi derivano da monociti

MEDIATORI INFAMMAZIONE ACUTA


-Amine vasoattive, prodotte da mastociti; ISTAMINA e SEROTONINA
-Sistema del complemento
-Chinine (o Bradichinine)
-Fattori di coagulazione e brinolisi.
-Metaboliti dell acido arachidonico (via dei lipidi di membrana, inositolo 3-fosfato)
-Citochinine (incluse le interleuchine)
-Ossido Nitrico NO

Mediatori di origine cellulare: si suddividono in due sottogruppi:


• Mediatori preformati, presenti in granuli di secrezione: istamina (mastociti, baso li,
piastrine), serotonina (piastrine), enzimi lisosomiali (neutro li, macrofagi).
L'istamina causa nella fase immediata dilatazione delle arteriole, aumento della
permeabilità delle venule.
• Mediatori sintetizzati ex novo, al bisogno:
-Prostaglandine (tutti i leucociti, piastrine, endotelio, derivano dal metabolismo
dell'acido arachidonico, che tramite l'enzima ciclo-ossigenasi si trasforma in
prostaglandina, che a sua volta, tramite PGH2 dà vita a prostaciclina (vasodilata e
inibisce l'aggregazione piastrinica), trombossano (vasocostringe e promuove
aggregazione piastrinica) e PGD2, PGE2, PGF2α, PGI2. Queste ultime sostanze
sostengono la vasodilatazione potenziando l'edema. Inoltre PGE2 e PGF2α agiscono
sulle bre nervose polimodali di tipo C (in genere in risposta a bradichinina)
abbassandone la soglia di scarica e determinando così i sintomi dolorosi associati
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all'in ammazione. In ne PGE2 secreta dall'endotelio dei vasi ipotalamici in risposta ad


alte concentrazioni di TNF, IL-1 e IL-6 agisce sul nucleo termoregolatore ipotalamico
causando la febbre. Aspirina e farmaci non steroidei inibiscono la ciclo-ossigenasi
bloccando la sintesi di prostaglandine.
-Leucotrieni (tutti i leucociti), derivano dal metabolismo dell'acido arachidonico e
danno vasocostrizione, broncospasmo, aumento della permeabilità, chemiotassi.
-Fattori attivanti le piastrine -PAF- (leucociti, endotelio): fonti: mastociti, neutro li,
endotelio, piastrine, monociti/macrofagi; azioni pro-in ammatorie: aumento della
permeabilità vascolare, vasodilatazione, aggregazione leucocitaria, chemiotassi,
attivazione piastrinica. È molto più potente dell'istamina.
-Specie reattive dell'ossigeno (leucociti): i radicali liberi dell'O2 vengono rilasciati dai
leucociti nell'ambiente extracellulare in seguito ad esposizione ad agenti chemiotattici,
immunocomplessi o durante la fagocitosi. Il loro rilascio può causare danni all'ospite.
-Ossido di azoto-NO- (macrofagi): gas solubile prodotto dalle cellule endoteliali,
macrofagi, neuroni. Ha emivita breve e azione locale; nei vasi provoca vasodilatazione.
Le specie reattive che derivano dalla NO sintetasi possiedono attività antimicrobiche.
-Citochine (linfociti, macrofagi, endotelio): proteine prodotte da diversi tipi cellulari che
modulano la funzione delle altre cellule, sono coinvolte nell'immunità e
nell'in ammazione. Avremo: monochine (prodotte da fagociti mononucleati),
linfochine (da linfociti attivati), interleuchine (da cellule ematopoietiche), chemochine
(condividono la capacità di stimolare la motilità e il movimento orientato dei leucociti,
specie nell'in ammazione).

Mediatori di origine plasmatica: sono prodotti dal fegato, che li mette in circolo, sono
in forma inattiva e vengono attivati quando serve, dall'attivazione del fattore XII
(importante nel sistema delle chinine e in quello della coagulazione/ brinolisi) e
dall'attivazione del complemento (fattori che attivati interagiscono in successione in
un sistema a cascata).
Precursori inattivi nel plasma (non derivati, già presenti):
-Proteine del complemento (C3a, C5a)
-Proteine attivate dal fattore di Hageman

AMMINE
-Istamina: è abbondante nei granuli dei mastociti, che sono cellule del connettivo disposte
attorno ai vasi sanguigni.
-Serotonina: ha azione simile a istamina, in mastociti e piastrine.
Sono mediatori vasoattivi, che regolano la vasocostrizione e dilatazione nei processi
in ammatori acuti. Determinano anche la contrazione della muscolatura liscia vasale.

ACIDO ARACHIDONICO
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Vengono fuori dalle cellule danneggiate. Vengono sintetizzati a partire dai fosfolipidi di
membrana, secondo due vie diverse (ciclossigenasi e 5-lipossigenasi) e sono alcuni dei
mediatori che noi cerchiamo di limitare usando antin ammatori.
Sono 3 classi:
-Leucotrieni: 5-lipossigenasi -> A4 e B4 sono chemiotattici; da A4 derivano anche C4,
D4 e E4, che regolano vasocostrizione, broncocostrizione e permeabilità vascolare (in
ordine)
-Prostaglandine e trombassani :ciclossigenasi, di cui esistono 2 forme COX1 (enzima
inibito da aspirina e indometacina) e COX2 (non inibita da antin ammatori).
Le prostaglandine da ricordare sono I2, E, D2 e F2 che potenziano l edema e
vasodilatazione.
Dei tromboxani: A2 è opposto alle prostaglandine perché fa vasocostrizione e
aggregazione piastrinica.

SISTEMA COMPLEMENTO
È innato e speci co, è uno dei primi insieme ai macrofagi che entrano in gioco. Si attiva
per due vie, classica e alternativa. Nel corso di attivazione, vengono liberati C3a e C5a,
vengono de niti ana lotossine: sono in grado di legarsi alla super cie dei mastociti,
determinando il rilascio di istamina contenuta nei granuli.
Il C5a, inoltre, è chemiotattico e recluta i polimorfonucleati neutro li.

CHININE
Peptidi vasoattivi, generati da proteasi dette callicreina. Ricorda la bradichinina perché
fa vasodilatazione e Dolore, poiché agisce sulle terminazioni nervose.

OSSIDO NITRICO
Sintetizzato da nitrossido sintetasi di cui esistono 2 forme: una costruttivamente
espressa, presente nelle cellule endoteliali e neuronali, e una inducibile, presente nei
macrofagi e attivata/indotta da interferone gamma o TNF alfa. E un potente
vasodilatatore (consente rilasciamento della muscolatura liscia del letto vascolare) ed è
coinvolto nella patogenesi dello shock settico.

CITOCHINE
-Interleuchina 1 per l attivazione delle cellule endoteliali
-Interleuchina 2 fattore di crescita dei linfociti T (T cell grow Factor)
-CSF (colony stimulating factor) sono fattori di proliferazione e di erenziamento che
agiscono a livello del midollo. Segnalano al midollo che in una regione del corpo un
discreto numero di cellule sta uscendo dal letto vascolare, quindi al sito di
in ammazione. In questo caso il numero di globuli bianchi disponibili nel sangue
aumenta, poiché viene stimolato il funzionamento del midollo dalla mancanza di
globuli, usati dal processo in ammatorio.
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-Chemochine: creano un movimento chemiodirezionato, cioè la chemiotassi

Molecole di adesione:
P-selectina: sulla super cie dei granuli di Weibel-Palade dopo la stimolazione della
trombina, istamina e PAF (fattore di attivazione delle piastrine)
E-selectina: prodotta dall endotelio quando aumentano interleuchina 1 e TNF (Inibitori
del fattore di necrosi tumorale)

ATTIVITA CHEMOTATTICA
-Esogeni:
N-formil metionina: derivato amminoacidi presente nella parete batterica
LPS: lipopolisaccaride batterico

-Endogeni
C5a, proteina del complemento
Chemochine, in particolare IL-8
Lecotrene B4, viene fuori dal metabolismo dell acido arachidonico tramite ossigenasi

ANDAMENTO DELL INFIAMMAZIONE ACUTA

Si risolve in 4-5 giorni.


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FAGOCITI PROFESSIONALI e FAGOCITOSI


Sono attivati da una serie di sostanze, tra cui il riconoscimento delle IgM e IgG. Per esse
hanno uno speci co recettore. Attivati anche da fattori del complemento C3b e C5a.
Ancora da Leucotriene B4 e TNF-alfa, da IFN-gamma.
Come funzionano i macrofagi
Il batterio è ricoperto da C3b, si saranno prodotte le IgM, sarà quindi opsonizzato, e
inizia l invaginazione di membrana del macrofago, l endocitosi recettore mediata: un
fagosoma. O si usano i granuli di lisosomi o il burst respiratorio da radicali liberi.

(C3b funzione in in ammazione)

LISI OSSIDATIVA o da BURST RESPIRATORIO: I granuli, con mieloperossidasi,


tramite Cl, accelera la produzione di sostanze e forme molecolari reattive di O2, cioè
acido ipocloroso, a partire dal perossido di idrogeno. Cioè, anione superossido, radicale
ossidrile, ossigeno singoletto etc.. I radicali liberi dell O2 possono passare attraverso
membrana plasmatica intatta, innescano perossidazioni dei lipidi, reagiscono con DNA,
ossidano gruppi sul drilici delle proteine, degradano componenti della MEC

I tipi di granuli possono essere:


-Primari: lisozima, serin proteasi e fosfolipasi A2
-Secondari: simili ai primari, ma anche lattoferrina e collagenasi (che agisce anche sui
nostri tessuti, tra cui stroma connettivale)
-Terziari: gelatinasi (degradano la membrana basale)

LISI NON OSSIDATIVA dei batteri


-Idrolasi lisosomiali (granuli 1° e 2°)
-Proteina permeabilizzante battericida (granuli 1°- attacca i Gram-negativi)
-Defensine (granuli 1°)
-Lattoferrina (granuli 2º- chela il ferro) Lisozima (granuli 1° e 2°, lisosomi) .
-Proteine battericide degli eosino li

ISTOFLOGOSI o INFIAMMAZIONE CRONICA


Si presenta come seguito di una in ammazione acuta o come risposta immune primaria
ad un antigene esogeno, generalmente virale.
Caratteristiche distintive:
-Mentre nell in ammazione acuta gli eventi vascolari sono l inizio, nel cronico è tutto
già avvenuto e quindi le modi che proprie dell angio ogosi sono minime, non sta
succedendo più nulla a carico dei vasi.


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-Le cellule proprie di un acuto sono polimor nucleati che non si replicano nel sito di
infezione, nel cronico invece sono mononucleate in replicazione: linfociti, che erano
partiti con la loro attivazione durante la fase acuta, e che solo ora sono pronti per la loro
funzione.
-Lorganismo non riuscendo ad eliminare la causa del danno, crea una nuova struttura:
Granuloma, una speci ca modi ca istologica.

Tutto comincia con l inglobazione da parte del macrofago del materiale estraneo, e vi
sono diversi possibili casi:
-Se il materiale è tossico, il macrofago muore
-Il materiale viene fagocitato tramite attività lisosomiale o liberazione di radicali liberi e
quindi ucciso.
-Materiale non tossico è fagocitato ma non può essere digerito, come ad esempio residui
di suture, schegge di vetro, legno..anche alcuni batteri, come bacillo della TBC
(tubercolosi). In questo caso i macrofagi iniziano a trasformarsi in cellule epitelioidi,
con la capacità di secernere all esterno
questi materiali lisanti. Inoltre, richiama
nella zona di danno altri macrofagi, che a
loro volta non potranno digerire e che
quindi faranno la stessa trasformazione,
creando un SINCIZIO, fondendo le loro
membrane, che isola l elemento estraneo
->Formazione del GRANULOMA:
elemento tipico di un processo
in ammatorio cronico.

GRANULOMA NON CASEOSO:


cellule epitelioidi, che stanno versando materiali litici che niscono nel tessuto; al loro
esterno vi sono linfociti che si sono di erenziati, ancora più esternamente i broblasti
che riversano bre, connettivo, collagene, nel
tentativo di creare una capsula che avvolge la zona
in cui c è l elemento estraneo.

GRANULOMA CASEOSO:
ha una sola di erenza: il materiale che non riesco a
eliminare non è un elemento inerte, ma è un
batterio come TBC. La parte centrale quindi è un
batterio che si sta duplicando ed essi sono solo
parzialmente lisati e nostre cellule che stanno andando in necrosi infettate dal bacillo.

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Seguono le cellule epitelioidi, ancora poi linfociti, e poi broblasti che depositano le
sostanze.

-Manifestazioni sistemiche dell in ammazione:


• Leucocitosi: aumento numero dei globuli bianchi, che può essere di tipo neutro lo,
eosino lo o linfocitario
• Aumento delle proteine di fase acuta: tra cui la PCR e il brinogeno, che è un fattore
del complemento
• Aumento della VES, cioè della velocità di eritrosedimentazione
• Febbre, perché tra i vari fattori tra cui IL-1 e TNF-alfa, sono pirogeni che aumentano
il set ipotalamico e fanno avere una temperatura più alta del normale.

REGOLAZIONE DELLA TEMPERATURA CORPOREA


-Dipende dalla termoregolazione: tutti quei processi che determinano equilibrio
omeostatico tra calore prodotto (termogenesi) e la quantità di calore disperso
(termodispersione).
Aumento T: +termogenesi -dispersione
Diminuzione T: +dispersione -termogenesi

A decidere quando modi care la temperatura, sono i termocettori, che indicano gli
spostamenti in positivo o negativo della T rispetto a quella di riferimento. Sentono sia
stimoli esterni, sia interni, attraverso il valore termico del nostro sangue.

Il calore interno, di tipo chimico, viene fuori dal metabolismo di ogni singola cellula. Gli
organi che lo producono sono quelli con intensa attività metabolica, come muscolo
scheletrico, fegato, cervello, organi splancnici, tessuto bruno con termogenina (variabili
da soggetto a soggetto, e non è immediato). Ciò deriva dall ossidazione dei metaboliti
organici.
-Ha un andamento CIRCADIANO: in funzione delle ore del giorno. Nelle prime ore è
quello minimo rispetto a quelli nell arco della giornata.
Piccoli rialzi termici in orari serali, febbricole, possono essere segno di neoplasia

Aumenti superiori ai 40°: danno tessutale, epatico e morte di cellule cerebrali.

-Lorganismo riesce a mantenere stabile la temperatura poiché l organismo e ettua due


tipi di termogenesi:
OBBLIGATORIA: produzione basale di calore in condizioni di riposo che viene fuori
dal semplice metabolismo e ossidazioni cellulari. Regolata dagli ormoni tiroidei, che
fanno catabolismo.

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FACOLTATIVA: produzione di calore in eccesso rispetto a quello normale per lo stato


basale. Quando facciamo attività sica e mentale. Regolata da catecolammine. In essa
rientra quella scheletrica, cioè i brividi, con cui si ha contrazione a livello muscolare e
liberazione facoltativa di calore in più.

-Ormoni TERMOGENICI:
Tiroidei, Insulina, Adrenalina, Noradrenalina, Glucocorticoidi: perché inducono
maggiore disponibilità di substrati per le ossidazioni mitocondriale, aumentano ussi
ionici e attivazione ATPasi cellulari, inoltre inducono depressione genica con maggiori
quantità di ATPasi.

All ipotalamo c è il set di controllo: Set-Point ipotalamico. Se c è aumento di calore, ci


sarà aumento di dispersione tramite vasodilatazione, che elimina calore attraverso la
cute, e attivazione delle ghiandole sudoripare.
Se c è diminuzione di calore, l ipotalamo fa una risposta termoconservativa, quindi
vasocostrizione periferica e contrazione muscolare involontaria.

TRH: rilascio degli ormoni tiroidei, che


aumenta tiroxina e fanno catabolismo,
e quindi termogenesi.

-Centri termoregolatori:
Strutture nervose nell area preottica
dell ipotalamo e sono regioni di neuroni
che percepiscono segnali termici e
generano impulsi di risposta, attivando
altri neuroni.

I neuroni dell'area preottica sono sensibili


a variazioni della temperatura del sangue





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circolante dell'ordine di 0,5 °C

INTEGRAZIONE SEGNALI: in questa sede si veri ca l'integrazione tra i segnali termici


provenienti dal sangue circolante e quelli che giungono dai termocettori periferici

RISPOSTA TERMODISPERSIVA: è sempre la stessa sia se in corrispondenza dei centri


si provoca aumento della temperatura direttamente, sia se si aumenta la temperatura
dell'ambiente stesso (stesse caratteristiche sono proprie della risposta
termoconservativa)

IPERTERMIE
Si intende un aumento della temperatura causata esclusivamente da cause esogene; il
centro di termoregolazione NON CAMBIA IL SET POINT IPOTALAMICO. L'aumento
della temperatura risulta o da una eccessiva produzione di calore da parte
dell'organismo o da un insu ciente funzionamento dei sistemi di termodispersione.

CAUSE ESOGENE: colpo di calore, colpo di sole

Colpo di sole: l ipertermia è conseguenza della prolungata esposizione della testa ai


raggi solari
Patogenesi→ probabile aumento della permeabilità capillare a livello del SNC
Sintomatologia → persistente cefalea e possibile turbe psichiche.
N.B. Se prendo un ghiacciolo, inganno l ipotalamo che arresta all istante la reazione
all eccessivo calore ed è come se stessimo sul ghiaccio.

Colpo di calore: per prolungata esposizione al caldo ambientale (elevata temperatura ed


elevata umidità atmosferica) associata ad elevata attività sica
Patogenesi→si associa l'aumentata termogenesi (per aumento dell'attività sica) alla
ridotta capacità termodispersiva (elevata tensione di vapore nell ambiente)

CAUSE ENDOGENE: sforzo muscolare, dis-endocrinie, epertermia maligna.

Ipertermia endocrina: dovuta ad ipertiroidismo

Ipertermia maligna: ereditaria, rara, caratterizzata dall'insorgenza di attacchi di violente


ipertermie nel corso delle quali si manifesta rigidità muscolare e acidosi (per aumentata
produzione e ritenzione di CO₂ ed accumulo di acido lattico)
Patogenesi → difetto ultrastrutturale dei canali del calcio muscolare (a livello reticolo
liscio): l'aumentata mobilizzazione del calcio induce il potenziamento della termogenesi
muscolare non contrazionale

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Ipertermia febbrile: Si distingue dalle precedenti per la sua patogenesi.


Patogenesi → modi che funzionali dei neuroni dei centri regolatori Ipotalamici
(modi ca del SET POINT). In particolare si ha
pirogeni → inducono aumento del punto di regolazione termica → la corretta
temperatura di riferimento (di norma 37°C) viene avvertita come una temperatura
superiore (>37°C)→ si stabilisce il nuovo Set-Point, cioè a livello più elevato una nuova
condizione di equilibrio tra Termogenesi e Termodispersione.

PIROGENI ESOGENI: macromolecole complesse, sono induttori dei pirogeni


endogeni; non sono direttamente responsabili dell'innalzamento febbrile ma danno
innesco alla sintesi di composti endogeni direttamente responsabili del rialzo termico.
-ENDOTOSSINE dei GRAM: fosfolipidi-polisaccaridi-proteici termostabili; sono
frazioni strutturali della parete batterica liberate per lisi del batterio stesso o per distacco
spontaneo
-PEPTIDOGLICANI dei GRAM+: la porzione attiva è il dimero ac. Muramico-N
acetilglucosamina (Muramildipeptidee o MDP, es. sta lococco)

PIROGENI ENDOGENI: di natura proteica, sono sintetizzate dalle cellule del sistema
monocito-macrofagico (ma anche endoteliociti, miociti, c. nervose) stimolate dal
pirogeno esogeno; inducono negli epatociti la liberazione delle proteine della Fase Acuta

DIFFERENZA TRA ALTRE IPERTERMIE E QUELLA FEBBRILE: che in quella


febbrile c è uno spostamento del set- Point ipotalamico. i principali sono:
-IL-1
-IL-6
-cachectina e oncostatina (prodotte in alcune neoplasie, infatti abbiamo detto che alcuni
tumori del sangue danno rialzi della T nelle ore serali)
-TNF-alfa

Presenti nel sangue sono in grado di oltrepassare la BEE (barriera emato encefalica) a
livello della OVLT (Organum Vasculosum Laminae Terminalis) nella regione preottica
ipotalamica: interagisco sui Centri Termoregolatori mediando rilascio di PGE2
(prostaglandine E2) che agisce sui neuroni W.

N.B. I farmaci antin ammatori, FAS e FANS,


agiscono sulla risposta in ammatoria a
di erenti livelli. I FANS (non steroidei)
bloccano la produzione di prostaglandine E2,
che se non viene prodotta, non segnala a livello
ipotalamico che devo alzare il Set.
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I FAS (cortisonici) invece agiscono bloccando a produzione di alcuni fattori solubili di


processo in ammatori. Bloccano le interleuchine e TNF-alfa etc. E quindi il rialzo del
Set- ipotalamico.

((C erano problemi a vaccinare i fragili per il covid perché avevano come
somministrazione cortisonici, che bloccano le prime risposte del sistema immunitario,
non ci sarebbe stata reazione al vaccino.))

IL-1 oltre ad aumentare la febbre agiscono a livello del midollo emopoietico aumentano
e cacia dei CSF (colony stimulating factory) perché devono aumentare il rilascio di
leucociti di erenziati. Agisce anche sui polimorfonucleati neutro li e aumenta la loro
azione di killing. Agisce sulle popolazioni linfocitarie T, aumentano la produzione di
IL-2 e IL-4 e interferone gamma che fanno maturare i linfociti T e a loro volta i B
speci ci. Aumenta rilascio di citochine e prostaglandina E, che funzionerà poi a livello
centrale.
Agisce anche a livello del grasso, aumentando la lipolisi a livello degli adipociti: mi serve
per liberare quota di energia termica che facilita l eliminazione del patogeno. A livello
del fegato aumenta sintesi del complemento, delle proteine di fase acuta, brinogeno..
che servono in corso di livello in ammatorio.
A livello del cervello, fa aumentare setpoint ipotalamico, aumenta la sensibilità di
risposta alle prostaglandine, il rilascio dei fattori di rilascio di ACTH (ormone
adrenocorticotico) agisce alle ghiandole surrenali, facendo rilasciare il cortisone,
ormone da stress che aumenta le ossidazioni cellulari, che serve per eliminare patogeno.

La febbre è segno clinico importante perché è segno di processo in ammatorio. Gli


eventi febbrili possono essere più o meno sfumati.
La febbre è un ipertermia febbrile, che a di erenza delle altre ipertermia, la nostra
temperatura corporea cambia anche al set ipotalamico.
La temperatura più alta rappresenta un vantaggio per le nostre difese, perché
funzionano meglio alcuni enzimi litici o coinvolti nel Bust respiratorio (lisi dei radicali
liberi a livello del macrofago). Il gioco di regolazione del setpoint si veri ca tramite i
pirogeni esogeni e endogeni, che hanno la capacità di innestare la produzione di
prostaglandina II, che indica all ipotalamo di alzare il setpoint, no a 38-39-40.
Gli elementi che sono indotti dai pirogeni, che facilitano il successo del processo
in ammatorio, fa di erenziare più velocemente le cellule ematiche (che muoiono in un
particolare distretto).

MODELLO DI HAMMEL A LIVELLO IPOTALAMICO


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2 grossi nuclei neuronali: SENSORI (W) che


percepiscono la temperatura reale e i RELAIS (I)
che continuano a sparare sulle vie e ettrici
successive, cioè i neuroni che segnalano le risposte
termiche che devono prevalere.

1. Fase del rialzo termico o prodomica: primo


momento di innesco della febbre; il soggetto dalla temperatura ottimale inizia ad
alzarsi il setpoint ipotalamico e da 36,2° aumenta no a 37-38-39°. I neuroni W
sono inibiti, spenti; prevale la funzione dei neuroni I. Quindi inibisco la risposta
termo- dispersiva e aumento quella termoconservativa. I primi sintomi sono il
freddo (a causa della contrazione muscolare e aumento di TRH), dolore alle ossa.

2. Fase del fastigio: Ora il setpoint è sso e stabilizzato sui 39° e per alcuni giorni si
manterrà così perché in fase di in ammazione a 39° funziona meglio. Il sistema
continua mantenere stabile la T. C è anche qui inibizione dei W ed è mantenuta
nché non crolla la [] dei pirogeni endogeni.

3. Fase della defervescenza: Quando iniziano a calare le concentrazioni dei mediatori


solubili e dei pirogeni il setpoint inizia a scendere e ritorna a 36,2°.
Progressivamente cala il livello di febbre. Crollano i valori di pirogeni e PGE2 e i
neuroni ricominciano a funzionare come sempre e quindi i W di riattivano, perché
tramite la sua risposta termodispersiva devo abbassare la T corporea, iniziando a far
sudare il soggetto.

CAUSE DELLA FEBBRE


Una diagnosi scorretta può causare gravi problemi.

-Infezioni batteriche
-Reazioni immunitaria (comprese Immunode cienze, alterazioni delle reazioni)
-Distruzione di tessuti (trauma, necrosi locali, Infarto, reazioni in ammatorie in vasi e
tessuti quali ebiti e arteriti)
-Processi neoplastici, raramente, con il coinvolgimento del sistema linfoendoteliale. Lo
fanno solo quando la massa è talmente avanzata da danneggiare i tessuti vicini. Eccetto i
tumori del sangue che percepisce sin da subito.
-Complicazioni dei tumori solidi, in metastasi associate con necrosi del tumore
-Patologie metaboliche acute (artrite ureica, por ria, tireotossicosi, feocromocitoma)
-Somministrazione di alcuni farmaci (globuline antitetaniche, frazioni
antitossine)

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CADUTA DELLA FEBBRE


-Per LISI: nel giro di 24 ore il soggetto va da T
febbrile ai 36°. Come quando prendiamo
antin ammatori

-Per CRISI: gradualmente nel giro di più


giorni, oscillazione dei 39-40°, dopo 6-7
giorni torna alla normale temperatura.
TIPI DI FEBBRE

CONTINUA: tifo e salmonella. E continua perché il soggetto al giorno 0


contrae il batterio, inizia a valori più o meno costanti di 0,5° al giorno, al salire la febbre
per 6 giorni no a 41°, poi inizia ad oscillare per molti giorni intorno a 41, quando
elimino la salmonella la febbre inizia a scendere gradualmente di 0,5° al giorno, come
era salita.

REMITTENTE: settica, quando qualsiasi patogeno come pseudomonas o coli, nel


sangue, è contratto in ospedale dove si usano cateteri e sonde. Oscillazioni a dente
durante l arco della giornata. Vanno seguiti ogni ora. In 24 la T oscilla di 3-4°. Dal
sangue, vanno nei tessuti per replicarsi, poi rientrano nel sangue e si rialza la febbre.
Alta mortalità.

INTERMITTENTE: nelle 24 ore la temperatura arriva a 41, poi scende, poi rialza. Fa
salti, ogni giorno, di 3-4°. Il picco febbrile corrisponde alla rottura degli eritrociti e la
rottura della forma in genesi della malaria.
Può essere o quotidiano o ogni 3 giorni (terzana).
Spacca gli eritrociti e fa uscire il patogeno malarico.

ONDULATE: come nelle brucellosi; si prendono dai condizionatori non puliti. Per
qualche giorno 39°, poi scende e si pensa di essere guariti, poi dopo qualche giorni la
febbre ritorna, perché c è la liberazione del patogeno periodicamente nell organismo.

IPOTERMIE
Si veri ca quando la temperatura corporea si abbassa al di sotto dei 35°C. E' indotta da
cause esogene
Fase iniziale →si veri ca un aumento del tono simpatico che causa:
- vasocostrizione periferica
- tachicardia
- aumento Gittata Cardiaca e Pressione sanguigna
Fase tardiva→ depressione di tutte le funzioni dell'app. cardiocircolatorio

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ASSIDERAMENTO comparsa tanto più precoce quanto minore è la possibilità di


riscaldarsi, conduce a morte per insu cienza cardiaca (per temperature inferiori ai
-25°C). Caduta in acqua gelata, anche se mi muovo e cerco di attivare il riscaldamento
da movimento di contrazione, il calore è assorbito dall acqua che è conduttore di calore.

TUMORI o Neoplasie
una massa anomala di tessuto, la cui crescita eccessiva non è coordinata con quella dei
tessuti normali e mantiene lo stesso comportamento anche dopo la cessazione dello
stimolo che ha indotto il cambiamento

Siamo passati a una sopravvivenza del 10%


all 85-90%. In particolare, alcuni tumori pediatrici
oggi siamo capaci di eliminarli. Quando non
riusciamo ad eliminarli, vengono cronicizzati o
trattati per far si che sopravviva convivendo col
proprio tumore.
Grazie al miglioramento delle strumentazioni per la
diagnosi, dello stile di vita, alimentare etc.
Gravidanze: blocco degli estrogeni, che sono fattori
proliferativi e di erenziativi del carcinoma.
Carcinoma colon rettale: lo hanno, in passato, evitato perché non mangiavano cose
strane, se non legumi e pane.
Se durante le cure neoplastiche fanno alimentazione proteica e corretta, le persone
guariscono prima
Lo stesso il melanoma, è aumentato da quando ci abbronziamo ,ovviamente. Negli anni
10-20-30, i nobili erano sempre pallidi perché abbronzatura simbolo di povertà.
Anche il fumo e il tabacco, prima erano un lusso e fumavano in pochi.
Inoltre prima l età media era 40-60 anni, oggi viviamo no a 90-100, inoltre la mortalità
infantile prima era bestiale. Quindi inclusi nell aumento dei tumori, sono inclusi tumori
pediatrici che prima non erano contati perché i bambini morivano, idem per gli anziani.

Capacità acquisite delle cellule a ette:


-generare i propri segnali positivi di crescita
-ignorare i segnali esogeni inibitori
-evadere l'apoptosi
-divenire capace di proliferazione illimitata
-acquisire una vascolatura
-invadere e metastatizzare


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NEOPLASIA- PATOGENESI
Massa di tessuto anomalo la cui crescita eccessiva non è più corrispondente con quella
dei tessuti normali. Le cellule neoplastiche continuano la loro crescita a prescindere da
sistemi di controllo e anche dopo che è stato avviato il segnale di termine della
proliferazione.

-Le caratteristiche:
Si crea da sé i fattori di proliferazione
Ignora i segnali inibitori es. inibizione da contatto, infatti crescono l una sopra l altra se
messe in una piastra
Perdono la capacità di entrare in apoptosi, con capacità illimitata di proliferazione
A un certo punto della proliferazione creerà una propria vascolatura (neoangiogenesi),
invadendo e metastatizzando gli altri tessuti.

N.B. Cosa vuol dire che le cellule neoplastiche crescono di più


Non si intende che il ciclo cellulare è più veloce, infatti esso durerà tanto quanto quello
delle cellule normali del tessuto (es. se il tessuto epidermico ha un ciclo di 10 giorni
normalmente, anche la cellula neoplastica avrà un ciclo di 10 giorni), ma quello che
rende la proliferazione più veloce è che a ogni ne ciclo, avviene una mitosi

-Buona parte dei tumori nascono da alterazioni genetiche e mutazioni, ma quante


mutazioni sono necessarie e su cienti per far sviluppare una cellula tumorale
Almeno 3, che devono essere di una determinata tipologia e e etto. (Non una perché
nell uomo le mutazioni sono molto frequenti, saremmo tutti a etti da neoplasia)
Devono essere mutazioni attivanti a guadagno di funzione su un protooncogene (Gain
of function). Questo non è su ciente perché abbiamo gli oncosoppressori, per questo
deve esserci modi cazione anche sull oncosoppressore (Lost of function).
Come si fa a perdere totalmente la funzione di un oncosoppressore La mutazione deve
essere su entrambi gli alleli, se ne faccio solo uno, quello sano continua a fare attività.
Quindi 3: 1 Gain of function su protooncogene e 2 Lost of function sui due alleli
dell oncosoppressore.
N.B. Un oncosoppressore potrebbe essere il P53, che interviene nel ciclo cellulare. PER
QUESTO, è l unico che non avrà bisogno di due mutazioni, ma di una. Si trova nel
citoplasma e come oncosoppressore funziona sotto forma di tetramero. Quindi se io
muto uno solo degli alleli, metà è sano ma il tetrametro non si formerà facilmente:
anche solo una parte mutata ne inibisce il funzionamento. La p53 mutata neutralizza un
fattore che controlla i segnali molecolari generati dall'in ammazione, facendo sì che le
cellule maligne potenzino la loro capacità invasiva.



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Una volta veri catesi le 3 mutazioni, avrò una cellula modi cata. Questa cellula inizia a
perdere i sistemi di controllo e fa mitosi, e a ogni ne di ciclo ne farà una nuova. Inizia
quindi a crearsi un primo gruppo di cellule
tumorali tutte identiche alla madre
(monoclonali, con le stesse mutazioni) che darà
inizio al tumore. Ognuna di queste, continuerà a
fare mitosi. Noi sappiamo che però il momento
più soggetto a mutazioni è proprio la mitosi,
quindi in questo processo, le cellule monoclonali
inizieranno ad assumere nuove mutazioni,
producendo cloni eterogenei. Difatti, per curare
un tumore usiamo trattamenti con
polichemioterapici, proprio per colpire le varie
mutazioni.

1a MUTAZIONE: Protooncogeni->Oncogeni
Sono normali proteine che appartengono a tutte le fasi della struttura cellulare, tra cui
recettori, sistemi di traduzione del segnale (ecco perché diventa indipendente dai
segnali), chinasi, fattori di crescita de nucleo, proteine strutturali di citoscheletro e
adesioni.

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MUTAZIONE GAIN OF FUNCTION di EGF
In condizioni normali, EGF-receptor funziona perché ha un sito di legame per EGF.
Legato il suo ligiando, il receptor subisce modi che conformazionali, attirando la sua
regione citoplasmatica, dove ha una tirosin-chinasi. Questa, quando si attiva per
autofosforilazione, fa partire un segnale, che è un fattore di crescita, quindi che bisogna
fare mitosi.
La sua mutazione attivante, che colpisce il suo sito di legame del ligando, quindi non
riconosce più EGF ma FGE, altri fattori solubili più presenti a livello di concentrazione
rispetto al suo ligando naturale. E quindi potenzialmente molto più attivo, fuori luogo e
fuori tempo.
Se invece viene colpita la sequenza proteica del dominio fosfolipidico: in quel caso sarà
mutazione disattivante, perché vado a modi care l idro licità e la sua capacità di
incastrarsi nella membrana, quindi funzionerà meno.
Se invece la modi ca avviene su una tirosina, che si trova nella parte citoplasmatica, che
la fa diventare lisina, sarà una modi ca disattivante, perché non può più fosforilarsi (si
deve fosforilare la tirosina) e emanare il segnale.
Se la modi ca avviene in un altra zona, dove per esempio sostituisco lisina-alanina con
due tirosina, sarà una mutazione attivante perché avrà più tripsine da fosforilare, quindi
ci sarà un segnale doppio

N.B. Riguardo i fattori di crescita: arriva il punto in cui le neoplasie creano


indipendenza dai fattori di crescita. Iniziano infatti a produrre in maniera autonoma il
fattore di crescita e agiscono sulla cellula che li ha creati. Sistema mediante il quale le
cellule tumorali utilizzano i fattori di crescita in maniera autocrina, mantenendo
autonomi i propri segnali di proliferazione.

-Le mutazioni che entrano in gioco sono le puntiformi, le ampli cazioni dei geni
(vengono prodotte più proteine del normale), mutazioni a carico del promotore (se lo
rendo più leggibile del normale, produrrà più proteina o proteine che normalmente non
sintetizza), le traslocazioni (la più classica è quella del linfoma di Burkitt, reciproca 8-14.
In condizioni normali sul cromosoma 8 c è un fattore trascrizionale, C-Mik, sul 14 la
catena pesante delle immunoglobuline: si invertono, 8 su 14 e viceversa. Il C-Mik si
trova ora sulla zona dove era un promotore forte: in queste condizioni C-Mik è prodotto
molto di più rispetto al normale, quando invece normalmente non è tradotto più di
tanto, generando così più trascrizioni nel nucleo. Un altra traslazione famosa è il
cromosoma Philadelphia, traslazione 9-22. Il cromosoma che ne viene fuori ha
scambiato ABL con BCR, che è una proteina).
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Anche dei virus posso causare cancro, trasformando protooncogeni in oncogeni: es.
Papilloma virus, che causa il carcinoma della cervice uterina. Esso durante il ciclo di
replicazione ha necessità di integrarsi nel genoma ospite. Taglia i geni e inserisce la sua
sequenza nel nostro DNA, andando a trovarsi sotto il promotore virale, che è per
de nizione un promotore fortissimo. I protooncogeni che si trovano a valle del
promotore virale, verranno duplicati tantissimo e avranno funzione di oncogeni.

Traslazione 9-22 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Per e etto di questa traslazione si crea un piccolo


cromosoma coi pezzetti traslocati e che porta BCR e ABL.
BCR è associata alla traslazione di proteine G, è associata
al DNA e coinvolta nei processi della sua riparazione.
ABL svolge la funzione di tirosin-chinasi coinvolta nel
di erenziamento cellulare.
Questo nuovo cromosoma, detto Philadelphia, si identi ca perché ha una forma
particolare ed è molto più piccolo del cromosoma 22 normale. Porta alla formazione
della proteina trimerica BCR-ABL, detta anche P210. Le due proteine si autofosforilano
e attivano una serie di segnali di traduzione incontrollata che portano a proliferazione,
perdita di adesione cellulare e di andare in apoptosi, alterazioni della funzione
mitocondriale, attivazione proteine citoscheletro e delle funzioni trascrizionali. Capacità
di destabilizzare una serie di processi cellulari.

RETINOBLASTOMA o detto Rb
Neoplasia pediatrica caratterizzata da: leucocoria (ri esso bianco della pupilla),
strabismo compensativo (occhi non orientati in asse), midrìasi permanente (dilatazione
della pupilla, adattamento alla quantità di luce, contrario di miosi), nistagmo
(movimento involontario e oscillatorio degli occhi anche se guardo un oggetto sso).
La camera dell occhio è normalmente una lente vuota, nel caso del retinoblastoma
presenta una massa. Insorge sulla retina e attraverso il nervo ottico arriva a livello del
SNC.
Rb o PRb (proteina retinoblastoma), in condizioni normali è associato ad un fattore di
trascrizione E2F; siamo in fase della mitosi G1 tardiva. Le cicline, che regolano tempo e
modalità di passaggio tra le varie fasi, sono sotto controllo delle CDK. Se si vuole
progredire in S, G2 e M, ciclina B ed E, fosforilano Rb, che si distacca dal legame con
E2F. Entra nel nucleo e inizia ad attivare nuova produzione di ciclica E e nuovo fattore
E2F.
-Nel retinoblastoma Rb mutato, non è più legato ad E2F, che continua a mandare in
ciclo le cellule.
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P53 o guardiano del genoma


Attivato ogni volta che c è un danno al DNA; è un sensore dell integrità di DNA, si
accorge di mutazioni e arresta il ciclo cellulare e aspetta che le mutazioni vengano
riparate, se non possono essere riparate la cellula va in apoptosi.
In condizioni normali P53 è bloccato nella sua funzione perché associato a MDM2,
ubiquitina P53 e lo fa eliminare quando non occorre. Nel caso in cui ci siano eventi di
danno al DNA, si attivano delle chinasi citoplasmatiche APM e APR, che a loro volta
fanno mutazioni. Le chinasi fosforilano p53 e lo staccano dal legame con MDM2; a
questo punto p53 è in grado di formare un tetrametro che agirà a livello del nucleo
aumentando la trascrizione della proteina P21: essa controlla l ingresso nel ciclo
cellulare, blocca la ciclica D, E, A e B.

MUTAZIONE LOST OF FUNCTION


ONCOSOPPRESSORI

Evadere l apoptosi: Le cellule neoplastiche quando iniziano la propria produzione


rimangono al di sopra di quella che è la lamina basale dei tessuti, anche quando è un
numero discreto di cellule. A questo punto però succede che, a livello di qualche
millimetro di crescita, quindi centinaia di migliaia di cellule, non tutte queste ultime
vengono ossigenate e nutrite allo stesso modo: infatti, quelle all interno (regione
centrale) è costituito da cellule molto lontane sia dalla super cie libera (ossigeno) sia dal
connettivo, quindi sotto la lamina basale (vasi sanguigni). Le cellule centrali vanno
quindi in IPOSSIA, che causa necrosi ischemica/ipossica. Ciò inizia a far attivare nuove
mutazioni, in particolare produzione della proteina VEGF , vascular endotelial grow
factor. Essa di onde al di sotto della lamina basale, trovando connettivo e vasi su cui
agisce e fa generare nuovi vasi che si dirigono dal connettivo verso la massa neoplastica.
In questa fase i vasi non vi arrivano ancora, perché c è ancora la lamina basale: grazie ad
altre mutazioni, produrranno elementi enzimatici che degradano la lamina. La
situazione è ora molto più di cile da controllare, può fare metastatizzazione a distanza.

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N.B. Quando faccio biopsia e agoaspirato, si prelevano le cellule della parte centrale: se è
liquido/siero, è una cisti. Se è neoplasia ci sono detriti, membrane.. devo fare un altra
serie di diagnosi per de nire come intervenire.

Proliferazione illimitata: l accorciamento dei telomeri de nisce


l invecchiamento della cellula, quando sono troppo corte le
cellule vanno in apoptosi. Nei tumori, c è costante attivazione
delle telomerasi: le cellule neoplastiche ad ogni mitosi non
subiscono accorciamento dei telomeri, quindi le cellule sono
immortali . Numerosi enzimi riparatori fanno tagli
intercatena per riparare la sequenza. In molte famiglia ci sono
lacerazioni ereditate nella capacità funzionale degli enzimi che
fanno riparazione del danno.
N.B. Prima dell intervento si fanno radio e chemio per ottenere
un blocco dell eventuale di usione a livello dei vasi, che non
vedo in tac ma che sta sicuramente avvenendo (infatti lo scopo
è di tenere sotto controllo quello che non posso vedere). Se il tumore risponde alla
radio/chemio si ridurrà di dimensioni in modo da asportare di meno al momento
chirurgico. Meglio farla prima perché dopo l intervento per almeno un mese non posso
toccare il paziente.

CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI

BENIGNO e MALIGNO
-Benigno: neoformazione che cresce al di fuori dei
normali sistemi di controllo, raggiunge anche discrete
dimensioni ma resta con nato in situ, al di sopra della
lamina (e se è nello stroma di un organo, i con ni di
quest ultimo ne blocca la crescita oltre), infatti fa una
crescita espansiva. C è dolore perché è una crescita a
discapito del tessuto circostante, creando necrosi e in ammazione alle cellule sane.

-Maligno (o carcinoma) fanno una crescita di tipo invasiva, fuori dai sistemi di
controllo, continuano a proliferare e non sono limitati da nulla, oltrepassando lamine
basali. Invadono tessuti circostanti e hanno capacità metastatica a distanza. Non c è
dolore, se non in fase avanzata, perché non fa necrosi e compressione.

Quando opero, il taglio chirurgico deve essere e ettuato 10 centimetri a monte e 10 a


valle, per eliminare ogni parte del tessuto displastico che circonda il tumore.







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(((((N.B. Su sso -oma: prima veniva usato per tumori maligni, è confusionario es.
melanoma, linfoma, sarcoma…sono maligni Carci- è sicuramente un tumore
maligno.))))

Ci sono due formazioni facilmente confondibili:


Polipi e papillomi
-Si parla di papilloma se i tessuti sono disposti a modo di villi (come le dita di una mano
aperta, frastagliata), più o meno cilindrici o liformi; i polipi hanno piuttosto l'estremo
libero globoso, rotondeggiante e sono attaccati alle mucose (stomaco, intestino, utero,
ecc.). Il papilloma è benigno, il polipo maligno.

TAPPE DI CRESCITA e METASTATIZZAZIONE

-Neoangiogenesi:
i nuovi vasi che si accrescono, che non possono passare per colpa della lamina basale.
Quando essa viene disgregata, i vasi continueranno a proliferare e raggiungere e
invadere la massa tumorale primaria. Questi nuovi vasi costituiranno la strada per
raggiungere tutti i nostri organi e tessuti.
N.B. La vascolarizzazione dei tumori è caotica. I neovasi sono lacune vascolari, dei vasi
che si di erenziano dal vaso normale perché hanno parete molto labile e non ci sono i
periciti (cellule di sostegno dell endotelio, legate a vasodilatazione e costrizione, inoltre
fa anche da barriera se devo entrare ai vasi all endotelio.) Un vaso lacunare del genere
non riesce a cessare l ipossia del tumore, ma facilita l ingresso nel circuiti di
metastatizzazione. Questo fatto in uisce anche sul trasporto del chemioterapico, il
trasporto del farmaco non è e ciente

-Metastatizzazione:
processo complesso che procede per tappe, e per ognuna di esse le cellule devono
acquisire nuove funzionalità.
La prima fase: distacco di cellule neoplastiche dalla massa tumorale primaria che si
dirigono alla rete vascolare (Processo di diapedesi) .Si trovano nel torrente circolatorio,
con trasporto delle cellule tumorali all interno dei vasi. Camminano no a trovare un
letto capillare di calibro inferiore, dove dovranno uscire dal letto capillare e entrare nel
nuovo tessuto. Marginazione e diapedesi inversa (uscire), si trovano dunque a muoversi
in un tessuto molto diverso, dove svilupperanno adattamenti e capacità biochimiche.

-Possono fare tutto ciò perché essi camminano con gli emboli neoplastici:
raggruppamenti di più cellule tumorali che camminano insieme come un agglomerato.
Possono essere omotipici: solo cellule neoplastiche o eterotipici: cellule neoplastiche
ricoperte di brina o piastrine, comunque di materiali normali, il che non li rende più
visibili come elemento estraneo, garantendosi il trasporto sicuro.
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Lembolo arriverà al letto capillare, dove si incastra e escono dal vaso tramite due
modalità:
Resta bloccato ma al suo interno le cellule neoplastiche continuano a duplicarsi facendo
aumentare il diametro dell embolo, cosicché le pareti dell endotelio si distanzino e
inizino ad aprirsi creando un varco di uscita per le cellule neoplastiche: REFRAZIONE
DELL ENDOTELIO.
Arrivati nel tessuto c è un periodo di latenza, la proliferazione non scoppia subito,
perché le cellule staccatesi dal tumore primario devono adattarsi al nuovo ambiente,
tramite accumulo di nuove mutazioni.
Il processo è ine ciente perché non tutte le cellule riescono a portare a termine il
processo di metastasi Ma clinicamente comunque è grave avere delle metastasi.

N.B. Se è una nuova neoplasia devo trattarla di erentemente da un tumore che ho


ipoteticamente avuto 10 anni prima. Ma devo accertarmi che non sia metastasi tardiva,
perché in quel caso devo sostituire i farmaci, devono essere diversi da quelli usati 10
anni prima.

METASTATIZZAZIONE avviene anche per via Linfatica, ma il processo è


perfettamente identico. Quello che succede è che alla prima stazione linfonoidale, le
cellule restano bloccate nel linfonodo. In sede chirurgica infatti si fa anche l asportazione
dei linfonodi distrettuali, dove bisogna vedere se ci sono cellule metastatiche
intrappolate.
Arrivate al linfonodo possono:
-essere bloccate dal ltro e non riescono a progredire e generare metastasi, poiché è
pieno di globuli bianchi e macrofagi.
-Si abituano all ambiente e si duplicano, facendo diventare il linfonodo una stazione di
emissione di cellule tumorali.

METASTATIZZAZIONE per contatto, o contiguità: es. un tumore della parete gastrica


può fare metastasi al pancreas (la testa del pancreas è incastrata nella curvatura dello
stomaco).

METASTATIZZAZIONE per colata: es. un tumore della parete gastrica può fare
metastasi sulle anse intestinali, il tumore si sviluppa no ad oltrepassare la tunica dello
stomaco. Le cellule cadono nella cavità peritoneale e cadono nel primo organo che
trovano sotto, cioè le anse.

N.B. Le cellule tumorali per muoversi nei tessuti devono digerire la matrice cellulare, e
lo fanno perché sono in grado di produrre, gelatinasi, collagenasi, metalloproteasi MMP
seguita da un numero, molecole di adesione..che lisano lo stroma cellulare.




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Le MMP sono dei zinogeni e vengono prodotti in una prima fase inattiva. Queste
vescicole di enzimi inattivi vengono agganciate alla membrana della cellula neoplastica,
vengono rilasciate nello stroma e iniziano a digerire bre, collagene etc, uidi cando il
passaggio delle cellule metastatiche.

-Alcuni fattori e sostanze che reagiscono e aumentano alla presenza di tumori:


HIF (si legge HAìF): fattore di trascrizione inducibile da ipossia, è un fattore
trascrizionale che permette alle cellule di sopportare l ipossia. E' una proteina di circa
800 amminoacidi. La struttura include una piccola porzione della regione centrale che
contiene due proline chiave: quando l'ossigeno abbondante queste due sono idrossilate
da enzimi PHD, idrossiprolina, che viene poi riconosciuta da VHL (soppressore di
tumore) in complesso con elonghina B e C. Questo complesso lega ubiquitina ad HIF
per degradarlo nei proteosomi. Quando vi è poco ossigeno, HIF-alfa non viene
idrossilato, non è degradato dai proteasomi e così entra in azione. Va nel nucleo si
associa con una proteina simile, chiamata HIF-beta. Insieme si legano a molti siti del
DNA e promuovono la trascrizione di geni coinvolti nel metabolismo in carenza di
ossigeno e nella rimodellazione del sistema circolatorio per migliorare il trasporto di
ossigeno. Questo promuove la crescita di molti tumori tramite produzione di GLUT 1
(trasportatore di glucosio), LDH latticodeidrogenasi (è un marcatore tumorale, infatti
schizza alle stelle), aumenta NOS nitrossidosintetasi, aumenta Ertitropoietina per
sostenere ossigenazione e crescita del tumore, per questo HIF-alfa è diventato un
bersaglio nella terapia del cancro.

Posso prevedere dove sarà la metastasi in base al carcinoma primario Il fattore


sorpresa rimane, ma sono stati fatti degli studi che cercano di rendere la previsione più
precisa. Le metastasi di alcuni tumori di solito possono formarsi solo in determinati
tessuti, come per esempio il melanoma, che può tecnicamente formarsi solo nella cute.
Esistono dei riconoscimenti speci ci mediante chemochine e recettore per chemochine.
Es. Cellule di Breast (seno) fanno metastasi al polmone
perché nel microambiente polmonare una volta arrivate
nel nuovo tessuto, è presente la chemochina CXCL12:
ligiando speci co di CXCL4. Una volta orrivate nel
polmone quindi le cellule di mammella si adattano
benissimo al nuovo tessuto grazie alla loro presenza. A
livello cutaneo ad esempio non CXCL12, ma CCR-7,
che non è ligando, quindi lì non formerà metastasi

La stessa cosa per il melanoma con


CCR-10, nel polmone non viene
preso, ma in cute c è CCL27 che è il
ligando speci co di CCR-10


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GRADAZIONE e STADIAZIONI
Il grading è indicato da lettera G+numero romano da I a IV. E la valutazione istologica
del tumore, cioè quello che viene fuori da una biopsia/analisi del pezzo di tumore.

-G 0-I il tumore presenta caratteristiche morfologiche molto vicine a tessuto normale,


quindi è in fase iniziale e magari ancora benigna, che non ha superato la lamina basale.
Riesco ancora a distinguere che tipo di tessuto
è.
-G II- GIII
-G-IV massimamente di erenziato, non riesco
a riconoscerlo e riesco a capire che può essere
così grave da aver superato la lamina basale,
tumore molto avanzato.

Associato al grading, faccio una colorazione per


capire se il tumore esprime o meno il recettori
per l estrogeno. Viene indicato con sigla ER,
seguito da + o -. ER++ signi ca che esprime il
recettore per estrogeni, ER- - signi ca che non lo esprime più.
Se è ER++, vuol dire che è un tessuto che continua a conservare le caratteristiche della
ghiandola mammaria, quindi è agli stadi iniziali. Nel caso ER - - ovviamente è il
contrario. Se è ER +/- si danno gli antiestrogeni, perché c è ancora qualche cellula che
esprime qualche recettore, quindi gli antiestrogeni possono funzionare.

Un altra colorazione è per i marcatori di proliferazione, ki67 e PCNA (antigene nucleare


di proliferazione cellulare). Sono molto espresse nelle cellule in mitosi. Quanto più le
cellule si colorano, tanto più è proliferava l attività di questo tumore. Se non si colora,
non prolifera, o capacità bassa. Se non si colorano ki67 - - sul referto.

Diversa è la stadiazione TNM, non di tipo istologico ma clinica.


-T:dimensione del tumore primario, va da 0 a 4.
-N: invasione linfonodale , va da 0 a 3.
-M: presenza di metastasi, va da 0 a 1.

Questa stagnazione la faccio tramite PET e TAC, perché posso dare misura e trovare le
metastasi. Viene confermata poi dopo la chirurgia, quando si fa studio sui linfonodi.
N.B. Essa prende un nome diverso in base al tipo di tumore, come per esempio per il
colon viene chiamata DUKES.



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SEGNI DI ALLARME DI NEOPLASIA (molto importante)


1. Cambiamenti nelle abitudini di intestino e vescica: se mi accorgo che cambio il
ritmo di emissione feci, o divento stitico, eventi diarroici o cambia colore, va fatta
indagine. Perché posso diventare stitico Il colon è un tubo, se al suo interno
nascono delle formazioni che creano ostacolo alla progressione delle feci e
cambiamento della consistenza. Le emorroidi sono dei vasi che si incastrano nelle
tuniche elastiche, che li strozzano e spaccano facendo fuoriuscire sangue: c è tanto
dolore. Se noto perdite ematiche, ma senza dolore, NON può essere emorroidi E
quello che si chiama sangue occulto nelle feci. Anche per la vescica: poliuria (il
paziente va sempre in bagno); se nella vescica ci sono delle formazioni, quando
vado a fare pipì questo ostacola il completo svuotamento della vescica, ma invece è
solo stato impedito, quindi sentiamo nuovamente lo stimolo.
2. Sanguinamenti e perdite anormali, emottisi e epistassi, sangue dal naso e tossendo.
3. Comparsa di noduli e ispessimenti di mammella o altre sedi.
4. Di coltà a ingerire e indigestione
5. Cambiamenti visibili di nei e verruche, forme strane, cambiamenti di colore
6. Tosse stizzosa, secchezze alla gola, indicano tumori dell albero respiratorio. Anche il
russare improvviso (in alcuni casi di linfoma, il MALT che si trova dietro le vie
fonatorie presentano lifoidi che iniziano ad ostruire il passaggio dell aria
7. Lesioni e piaghe che hanno di coltà a guarire

CARCINOMA DEL COLON- COLONRETTALE

Progressione estremamente lenta (5-10 anni). Può derivare da poliposi familiare del
colon che è una patologia non grave, ma può scatenare tumore.
Nel carcinoma colon rettale il primo gene che si modi ca è APC, un oncosoppressore. Si
forma un primo clone di cellule mutate che accumulano altre mutazioni su GK-ras e che
crea una massa visibile alla tac, ma è ancora una cosa controllabile e benigna (adenoma)
perché è al di sopra della lamina. Se non viene trattato si forma un polipoide (fase
dell adenoma tardivo) che inizia a passare oltre la lamina, diventando da adenoma a
carcinoma (maligno).
Quello che succede è che da una mucosa normale inizia a generarsi una prima lesione a
forma di polipo che è un piccolo adenoma, benigno, che può anche assumere grandi
dimensioni col tempo ma che continua ad essere innocuo e che può essere
tranquillamente asportata in una seduta di
endoscopia. Se non li rimuovo, possono progredire
verso una forma più aggressiva invadendo la lamina,
divenendo da adenoma, un carcinoma.La gestione
diventa quella di una neoplasia maligna.
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Nel caso di una poliposi congenita, l elemento che entra in gioco è l APC, un
oncosoppressore. A seguito della sua inattivazione, inizia uno stato di iperplasia, cioè le
cellule continuano a fare mitosi fuori controllo iniziando ad accumulare delle mutazioni
(displasia) tramite attivazione di ras. Dal tessuto displastico inizia a formarsi un tumore
maligno che poi supererà la lamina basale e che farà metastasi.
Tipicamente, parlando di patogenesi, si parla della progressione del polipo che si
trasforma in carcinoma, ma non è l unica possibilità del tumore al colon.
Si può presentare anche tramite Foci di cripte aberranti ACF: nella mucosa del colon
abbiamo i villi intestinali, messi tutti in ordine e in egual distanza tra loro, ma nel caso di
questa problematica, troviamo buchi e allontanamenti tra i
villi. Alla loro base infatti si sta formando qualcosa, quindi le
cripte degli apici dei villi si distorcono, formando queste foci
di cripte aberranti. Questa tipologia di lesione non è
polipoide, non forma il funghetto, è una lesione che parte alla
base e sta facendo una lesione scavata nel tessuto. Questo tipo
di lesione procede più velocemente rispetto a quella polipoide perché tende ad
approfondirsi molto rapidamente partendo dalla base, quindi oltrepassa la lamina più
rapidamente. N.B. Le cellule alla base del villo sono quelle con più capacità proliferativa
e che accumulando mutazioni iniziano a dare il focus di cripta aberrante. Man mano che
procede l accumulo, i geni che si mutano sono: ABC in primis, che origina l adenoma. Si
modi cano K-ras e B-raf, IGF beta, MSH2 (gene connesso alla riparazione)..

N.B. La familiarità è legata all instabilità genetica:


CIN: instabilità cromosomiali (strutturali e numerici)
MSI: instabilità da microsatelliti (sequenze ripetitive distribuite lungo il genoma e
costituite da due nucleotidi ripetute, CAn o An , in queste sedi accumuliamo
mutazioni causati da errori di polimerasi.
MMR (MLH1, MSH2, PMS1, PMS2, MSH6): geni miss match repair, che fanno
riparazione del DNA e che sono nel 15% alterati nel carcinoma colon rettale.

Chi ha instabilità di microsatellite, sono predisposti al carcinoma del colon. Il rischio


aumenta se il soggetto ha anche mutazioni sui geni che fanno riparazione del DNA.

-APC: è un gene oncosoppressore il cui funzionamento è strettamente associato ai


recettori FZD e LRP5/6, che sono recettori i cui ligandi fanno parte della famiglia WNT,
glicoproteine legate al di erenziamento e metabolismo lipidico e proliferazione/
di erenziamento delle cellule epiteliali. Inoltre ricordiamo la Beta-catenina, proteina
che aggancia citoscheletro delle cellule epiteliali alle cellule contigue, fanno GAP-
junction, importanti a livello del colon, e ha anche funzione di fattore trascrizionale.
In condizioni normali (foto in blu) quando le cellule non devono proliferare, i due
recettori non sono legati al ligiando e in sede citoplasmatica c è APC oncosoppressore
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associato ad axina, GSK3 e Beta-catenina: questo complesso fosforila Beta-catenina,


viene poi ubiquitinata e eliminata.
Nel momento in cui sono presenti i ligandi, la cellula deve fare mitosi, quindi WNT si
lega a FZD e LRP, richiama sotto la membrana
axina, APC e GSK3: in questa conformazione,
la chinasi GSK3 non può fosforilare Beta-
actina, che si accumula nel citoplasma, va nel
nucleo e fa da fattore trascrizionale-> iniziano
le mitosi.

Mutazioni su APC fanno sì che il complesso


non si possa formare.
Modi che su GSK3, implica che beta-catenina
non venga ubiquitinata
Mutazioni su axina fa sì che Beta-catenina non
venga ubiquitinata, accumulandola nel
citoplasma e che fanno partire lesioni pre-
cancerose.

-EGFR: recettore tirosin-chinasico, che funziona come dimero. Una volta legato il
ligando, esso dimerizza, e ciò fa partire la fosforilazione nella parte citoplasmatica-> qui
si attivano due vie: quella della fosfoinositolo 3-chinasi e quella della ras-map chinasi.
Queste segnalano al nucleo che la cellula deve proliferare (mutazione attivante).

N.B. Tra i farmaci che più hanno avuto successo nelle terapie tumorali sono quelle
monoclonali, cioè degli anticorpi (es. Bevagisumaz) che bloccano EGF.
Un monoclonale che ha migliorato le terapie anti-EGFR (Cetuximab), che lega il
recettore dalla sua parte libera e trasmembrana e impedisce la traduzione del segnale di
EGF, ma non è l unico farmaco che fa questo tipo di inibizione chinasica.
Cetubimax funziona tanto bene perché legando EGFR richiama cellule della risposta
immunitaria, vedono la coda dell immunogloulina sintetica e preparano la risposta anti-
neoplastica. Inoltre, il legame induce il processo di endocitosi recettore-mediata, quindi
fanno si che il recettore venga sottratto dalla membrana e quindi la neoplasia è almeno
temporaneamente svincolata dei fattori di replicazione.

Curiosità: questi farmaci hanno e etti collaterali cutanei, chi ne ha di più ha anche più
e etto il farmaco. Ovviamente il farmaco va scelto in base a gradazioni e stadiazioni
La stadiazione TNM in questo caso prende nome di DUKES.
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CARCINOMA MAMMARIO
((i primi segni del carcinoma mammario si trovano nel linfonodo detto sentinella; esso
può metastatizzare alla mammella controlaterale e al polmone, perché il sangue che esce
dalla ghiandola mammaria va lì. Inoltre va alle ossa e alla base del cranio.))
Associato ad esso abbiamo un recettore di membrana che è della stessa famiglia HER
dell EGFreceptor (HER1 o HerB-1), che riguarda il carcinoma colon rettale. In
particolare HER-2 o HERb-2. Essi funzionano uguale. In presenza di ligando, fa
dimerizzaizone e successiva fosforilazione della sua parte citoplasmatica. Questa parte
trasduce il segnale attravverso due vie: quella della fosfoinositolo 3-chinasi e quella della
ras-map chinasi AKT. Queste segnalano al nucleo che la cellula deve proliferare, quindi
mitosi, mobilità, resistenza ad apoptosi etc..
ER è l estrogen receptor, recettore citoplasmatico per ormoni steroidei, presenti in tutte
le cellule e funzionano solo in determinati tessuti, dove gli steroidi circolano. E
importante perché gli estrogeni sono degli importanti fattori di di erenziamento della
ghiandola, oltre ad essere importanti fattori proliferativi, e nel caso del carcinoma
mammario gli estrogeni sono in grado di trans-attivare (usando altri elementi cellulari)
HerB-2, in particolare le map-chinasi, che aumentano la sintesi di VEGF.
Un altro, STAT, che viene fosforilato in tirosina quando è attivo e fa fattore trascrizionale
nel nucleo, generando geni tumorali.
P27 invece fa parte del complesso Ciclina-E dependent-chinasi, anchesso fattore
trascrizionale iperattivo nel caso del carcinoma mammario.

Tutti i fattori, indicati come di crescita, proliferazione, non per forza provengono dalle
cellule epiteliali della mammella, ma da quelle circostanti (componenti muscolari etc..) e
gli estrogeni vengono fuori in particolare da una sintesi che parte dagli androgeni, che
mediante l enzima aromatasi, vengono trasformati in estrogeni.
Nella ghiandola mammaria questi fattori umorali, gli estrogeni, hanno ruolo importanti
perché il grosso delle aromatasi è contenuto non nella cellula tumorale mammaria, ma
nei broblasti della ghiandola mammaria, dove avviene la conversione. Questi estrogeni
vengono rilasciati e funzionano sulla ghiandola come fattori di crescita della cellula
tumorale mammaria. Le cellule tumorali inoltre sono in grado di stimolare il rilascio di
estrogeni perché producono prostaglandina E2 (viene fuori dal metabolismo dell acido
arachidonico) che è un fattore attivante dell aromatasi.
Anche alcune in ammazioni sono predisponenti il tumore, perché le cellule della
risposta in ammatoria producono fattori solubili, tra cui interleuchine e prostaglandina
E2
Farmaci:
-Inibitori di aromatasi impediscono la conversione di androgeni in estrogeni
-Monoclonali anti HerB2
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Nel carcinoma mammario sono anche coinvolti degli oncosoppressori, le BRCA1 e 2,
enzimi di riparazione del DNA classicamente mutati in alcuni carcinomi familiari.

BRCA1: regola riparazione del DNA, progressione del ciclo cellulare. trascrizione,
ubiquitinazione

Danni DNA: inducono attivazione di BRCA1 mediante attivazione di chinasi (ATM-


ATR), attivazione di CHK2. Fosforilazione di BRCA e di p53, attivazione di RB

Complesso di Sorveglianza –BRCA1 (costituito da BLM, MSH2 MSH6 and MRE11-


RAD50-NBS)1, è in grado di modulare-bloccare la trascrizione no all'avvenuta
riparazione del DNA e di indurre riparazione del DNA mediante ricombinazione
omologa

BRCA2 interagisce con RAD51e FANCD2 (legato a BRCA1), promuove arresto del ciclo
cellulare in faseSo G2

Mutazioni germinali in BRCA1 o BRCA2 (ancora non del tutto note) sono un fattore
predisponente al cancro della mammella

STADIAZIONE
Si utilizza ER e anche i valori di progesterone

I tripli negativi, sono i più di cili da trattare:


PR - -
ER- -
HerB2 - -
Sono tumori altamente di erenziati ove non
posso utilizzare antiestrogeni, antiprogesteroni,
antiHerB2 perché non sono più espressi.

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REAZIONI DI IPERSENSIBILITA’
Risposte immunitarie eccessive, nei
tempi e nelle modalità di sviluppo,
che si veri cano in alcuni soggetti
predisposti. Per tutte le reazioni di
ipersensibilità bisogna tenere a
mente che esistono due fasi:
I)Fase di sensibilizzazione
II)Fase e ettrice, di scatenamento
della patologia

Esse vengono classi cate come I°, II°, III°, IV° TIPO
I,II e III ->Di tipo IMMEDIATO, mediate da anticorpi. Nei soggetti che hanno già
subito fase di sensibilizzazione, a nuovo contatto con lo stesso antigene che l ha
innescata, i segni clinici si manifestano in poche ore/minuti. Per esempio allergia alla
frutta secca, fragole o cioccolato.
IV -> Di tipo RITARDATO, al secondo contatto con l antigene la manifestazione clinica
si veri ca in 48/72 H. Non sono mediate da anticorpi ma da una linea cellulare
particolare, da una sottopopolazione di linfocita T, detti TDH (Delayed-tipe
hypersensitivity)

In quelle di I° tipo rientrano tutte le allergie.


Quelle di II° vengono dette citolitiche-citotossiche
Quelle di III° classe sono dette anche patologie o ipersensibilità da immunocomplessi.
Quelle di IV° tipo dette anche

IPERSENSIBILITA’ DI I° TIPO
Mediata da IgE, l antigene è solubile ed è detto anche allergene (antigene che ha
scatenato l ipersensibilità). Sono coinvolti anche alcuni tipi cellulari, tra cui i mastociti
tessutali.
Rientrano Allergie stagionali, riniti allergiche, al polline, ad alcuni alimenti, asma
allergico.
Es. Di solito le IgE non sono molto prodotte, in questo caso sì, quindi già signi ca che
c è qualcosa di patologico.

Le allergie sono reazioni eccessive a antigeni a cui persone normali non reagiscono,
come per esempio polvere domestica, polline, paritaria, sono tutti elementi trovati in
natura. Non tutti i soggetti quindi sviluppano allergia. Lelemento che determina lo
scatenamento, è l allergene. Succede che in risposta a questo antigene totalmente
innocuo, i linfociti B si attivano tramite i linfociti T-Helper 2, CD4+, di erenziano in

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plasmacellule e producono IgE. Queste Ig si legano col loro frammento FC sulla


membrana dei mastociti distrettuali (nelle alte vie respiratorie).
Il soggetto non si accorge di nulla ma è venuto a contatto per la prima volta con il suo
allergene.
ALLERGENI: erbe, pollini, alimenti (frutta secca, crostacei), peli di animali, punture
insetti, polveri domestiche, funghi e le loro spore in tappeti, condizionatori, in bagno,
nella rilegatura dei libri.. e farmaci.

-Le allergie pediatriche sono in considerevole crescita e hanno una certa familiarità.
Ai soggetti con questa familiarità appartiene un gene che codi ca interleuchina 4, che
prodotta dai T-Helper 2 dice ai linfociti B che deve produrre IgE.
Può anche avere un recettore per interleuchina 4, sarà tendente ad asma bronchiale.
Anche il gene DRB1-1501: è una variante della catena beta di HLA-DR2b, sarà un
soggetto che avrà ipersensibilità ai pollini.

PATOLOGIE:
-Rinocongiuntiviti allergiche (febbre da eno)
-Asma allergico, la forma più seria di ipersensibilità
-Orticaria, tipica di farmaci o alimenti
-Ana lassi sistemica, shock ana lattico: è MORTALE, con inoculo di farmaci, morsi di
animali o allergie alimentari gravi.
-Eczema, forma abbastanza seria di dermatite, perché si ha una formazione di croste
indurite e necrotiche.

Fase I di sensibilizzazione: Lallergene entra in contatto con


l antigene presenting cell che lo processa. Questo APC presenta
l antigene al T-Helper 2 che stimola i linfociti B a produrre IgE

Fase II e ettrice: il soggetto rientra in contatto con l antigene, lega


a ponte, insieme, due IgE sulla super cie dei mastociti, che a
questo punto libera i granuli ( il contenuto sono fattori attivi,
istamina, serotonina..). Si scatena quindi la sintomatologia.
Il rilascio comprende due tipi di mediatori:
Mediatori primari: sono già pronti e stati precedentemente
prodotti
Mediatori secondari: vengono sintetizzati ex novo



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N.B.
Ricordare perchè: LTD4 è un potente fattore chemiotattico per leucociti neutro li.

Tutti i primi sintomi sono legati al massiccio rilascio di istamina

Triplice e etto dell istamina La cute reagisce all'iniezione


intradermica di istamina con tre manifestazioni (reazione
triplice di Lewis): a) rossore locale (dilatazione attiva dei
capillari; b) ponfo (aumento della permeabilità dei capillari; c)
eritema ri esso (vasodilatazione delle arteriole).

Una volta scatenata la risposta, entrano in gioco oltre ai mastociti anche gli
EOSINOFILI (pochi, sono circa il <1% della conta leucocitaria), che causano una
risposta di fase TARDIVA. Gli eosino li servono a degradare tessuti. Infatti in questo
caso degrada i miei tessuti sani. Liberati dal midollo in grande numero in risposta a
interleuchine 3 e 5. Questi Eosino li presentano recettori per l allergene e così come
fanno i mastociti, degranulano e rilasciano radicali liberi di O e ECP e MBP che bucano
solitamente il parassita.

-Dal punto di vista clinico

FASE ACUTA della reazione allergica:


Si veri ca entro secondo o minuti dall'attivazione del rec.IgE (rilascio mediatori Mast-
cells) e si risolve entro poche ore Intenso prurito, edema, eritema
Tutti gli e etti possono essere replicati da somministrazione di Istamina

FASE TARDIVA della reazione allergica: Risposta in ammatoria ritardata (picco a 4-8 h
persistente no a 24 h), fa seguito ad una intensa reazione di fase acuta:

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-CUTE: eritema, rigon amenti duri. persistenti arrossamenti


-POLMONE: ostruzione delle vie aeree scarsamente responsive a broncodilatatori,
vasocostrizione
-Naso-occhi: eritema. congestione, arrossamenti persistenti, lacrimazione intensa

• RINITE (e Congiuntivite) ALLERGICA:


-Prurito, irritazione, edema locale condotti nasali e starnutazione, ostruzione ed
iperproduzione muco (ricco in eosino li)
-Istamina rilasciata dalle Mast-cells della mucosa nasale (congiuntivale) attivate da
Allergeni inalati (o penetrati a livello congiuntivale) quali pollini, spore fungine, acari,
derivati cutanei di animali.
STAGIONALI: da pollini, spore miceti, erbe, mu e, etc
PERENNI: da desquamazione animale o da acari

• ASMA ALLERGICO:
broncocostrizione, ipersecrezione di muco, dispnea inspiratoria ed espiratoria,
conseguenze serie se non trattata scatenata dagli stessi allergeni che attivano Mast-cells
della sottomucosa delle basse vie respiratorie
Evolve in:
- in ammazione cronica delle vie aeree
- in ltrazione nella mucosa di 2, eosino li e neutro li,
- ipertro a e iperplasia delle ghiandole mucose e delle brocellule muscolari lisce e dei
broblasti
- brosi

• ORTICARIA:
- attivazione delle Mast-cell cutanee per introduzione di un allergene nello spessore
dell'epidermide o del derma (es. puntura di insetto)
- brosi
- Reazione ERITEMATO-POMFOIDE immediata e localizzata caratterizzata da:
-vasodilatazione e aumento della permeabilità vascolare locale
- edema
-rigon amento e arrossamento
-rilascio di sostanze vasoattive dalle terminazioni nervose
ALLERGENI Introdotti per VIA ALIMENTARE: possono scatenare una reazione
eritemato-pomfoide, disseminata (=ORTICARIA)

• ECZEMA ATOPICO (o DERMATITE ATOPICA):


-reazione in ammatoria cronica cutanea
-Mediata da cellule 2 ed IgE.
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-Lesioni eczematose localizzate nelle essure cutanee con placche eritematose e


pruriginose, trasudazione e spongiosi (=formazione di vescicole o bolle
intraepidermiche per interposizione di edema tra le cellule dello strato spinoso)
-In ltrati linfocitari nel derma
-Lesioni tendono a impetiginizzazione e desquamazione per l'ispessimento dello strato
corneo (ipercheratosi)

• ALLERGIE ALIMENTARI:
-diarrea, vomito, per perdita transepiteliale di uidi e contrazione della muscolatura
liscia (=conseguenza attivazione Mast-cells della mucosa intestinale)
- ORTICARIA: per attivazione delle Mast-cells del derma e del tessuto sottocutaneo in
seguito a penetrazione degli allergeni nel torrente ematico
-ARACHIDI, NOCI e CROSTACEI: possono provocare Ana lassi sistemica con
frequenza maggiore rispetto ad altri allergeni

• ANAFILASSI SISTEMICA:
chiamata anche shock ana lattico, è una reazione allergica acuta, potenzialmente
mortale. La reazione interessa di erenti organi del corpo, uno o più alla volta. Anche se i
sintomi iniziali sono lievi, vi è il rischio che possano trasformarsi rapidamente in una
condizione seria e grave.

- dipende da allergeni introdotti direttamente in circolo ematico (penicillina, veleni


insetti) o rapidamente assorbiti attraverso intestino
Prevede Attivazione di usa delle Mast-cells del connettivo perivascolare
-Aumento di uso permeabilità vascolare
-Grave caduta pressione arteriosa (SHOCK ANAFILATTICO)
-Costrizione vie aeree, dispnea, edema della glottide, so ocamento

SEGNI E SINTOMI:
Gon ore congiuntivale
Secrezione a livello nasale ("naso che cola")
Gon ore della lingua, labbra, gola
Alterazioni del ritmo cardiaco (bradicardia o tachicardia)
Riduzione pressione arteriosa A livello cutaneo: rash cutanei, orticaria, arrossamenti
-Perdita di coscienza, confusione, emicrania, ansietà
-Accorciamento del ritmo respiratorio, riduzione della profondità degli atti respiratori
-Tosse dolore e di coltà di deglutizione
-Crampi addominali dolore, diarrea, vomito
-Perdita del controllo vescicale
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VALUTAZIONI DI LABORATORIO DELLE IPERSENSIBILITA


-Si dosano le immunoglobuline, se per esempio IgE è alto avrò allergia.
-Test successivi si fanno per capire chi è l antigene, sono piastrine con le quali si fanno
legare le immunoglobuline con allergeni diversi in ogni pozzetto.
-Si fa anche lo screen pic test: si inietta nel subcutaneo un singolo allergene e in quel
punto, se c è positività si sviluppa una parte arrossata.

IPERSENSIBILITA’ DI II° TIPO


Mediata da immunoglobuline di classe G IgG, che sono in grado di attivare il
complemento. Sono dette citolitiche-citotossiche, perché a causa della presenza di
queste IgG, alcune cellule vengono lisate. L Eritroblastosi fetale è un esempio, o
l incompatibilità da gruppi ematici (reazioni trasfusionali), o ancora allergie ad alcuni
farmaci come penicillina, porpora trombocitopenica.

I bersagli possono essere:


-NEOEPITOPI: generati dal legame di farmaci a delle proteine self solubili o che sono
legate su eritrociti, leucociti, piastrine (processo di modi ca del self). Alcuni farmaci
possono creare un nuovo antigene, che in realtà sarà una nostra molecola self
modi cata. Possono essere anche formati da alterazioni sulle nostre cellule.
-AUTOANTIGENI ENDOGENI: riconosciuti come estranei e capaci di indurre sintesi
di Antigeni speci ci.

Anche queste sono costituite da due fasi:


-Fase di SENSIBILIZZAZIONE: il soggetto viene in contatto con un antigene non self,
che fa produrre IgG e IgM, esse si ssano su una super cie cellulare
-Fase EFFETTRICE: rientra in contatto con l antigene a agli anticorpi che lo
riconoscono si ssa il complemento, facendo partire la cascata di lisi cellulare su quella
cellula.

• ERITROBLASTOSI FETALE
La mamma è Rh-, la prima gravidanza avrà un bambino con Rh+ e andrà
tranquillamente a termine perchè c è un ltro placentare che isola il feto dalla mamma.
Durante il parto, col distacco della placenta, la mamma viene a contatto con gli eritrociti
del glio che ha l antigene resus. La mamma riconosce questo antigene, inizia a
produrre IgG anche se la gravidanza ormai è nita e produce delle cellule della memoria
che ormai hanno riconosciuto questo resus.

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Il problema sorge alla seconda gravidanza, dove il bambino sarà Rh+: in questo caso
succede che la madre ha già in circolo le IgG contro Rh+ resus che attraversano la
Barriera placentare e si lega sull antigene, che si trovano nel glio Rh+, si ssa il
complemento e lisa gli eritrociti del bimbo. Se non agisco, in questa seconda gravidanza
la madre rischia di perdere il glio. Devo impedire che la madre riconosca l antigene: le
do un siero (immunoglobuline puri cate) contro Rh, glielo do al momento del parto per
evitare che la mamma riconosca l antigene

• GRUPPI EMATICI
La struttura, comune per ogni gruppo, degli antigeni di super cie dei gruppi ematici
di eriscono per presenza di gruppi diversi nella stessa posizione.
Se mi viene dato un gruppo sanguigno diverso che non posso accettare succede che i
miei anticorpi in circolo riconoscono le emazie di gruppo diverso come elemento
esterno. Il mio anticorpo lega le emazie esterne, attiva il complemento e avverrà lisi
(emolisi). Situazione gravissima perché il Fe che si libera da queste emazie esterne avrà
un forte potere di tossicità, soprattutto a livello renale.
Ma perché dovrei avere degli anticorpi contro quel gruppo Cioè, come ho avuto il
primo contatto che ce li ha fatti produrre In realtà è una cosa che abbiamo dalla nascita,
infatti vengono chiamati anche ANTICORPI NATURALI. La fase di sensibilizzazione è
avvenuta e viene detta INAPPARENTE: questi anticorpi naturali li faccio contro il
microbiota, cioè la micro ora batterica intestinale, che ha degli antigeni di super cie
nelle pareti batteriche. Quindi tutti noi siamo già sensibilizzati.

IPERSENSIBILITA’ DI III° TIPO


Anche esse mediate da IgG o IgM, anche in questo caso con attivazione del
complemento ma anche dei processi di fagocitosi che niscono per danneggiare i nostri
tessuti. Un esempio classico sono alcune allergie occupazionali oppure malattia da siero.
Lantigene coinvolto può essere ESOGENO o ENDOGENO.
E chiamata di terzo tipo perchè nella fase di sensibilizzazione inizia a produrre una
serie di anticorpi che circolano nel usso sanguigno e che così possono riconoscere
l antigene ovunque si trovi; legandosi all antigene formano gli Immunocomplessi
(antigene+anticorpo prodotto). Gli immunocomplessi possono essere di diverse
dimensioni, e quelli che creano ipersensibilità sono alcune.
Mettiamo di avere delle provette con una quantità costante di 100 molecole di anticorpo,
in ogni provetta mettiamo una quantità crescente di antigene (in una una, nell altra 2…
etc, no ad arrivare a 200 molecole di antigene). Nella
prima provetta abbiamo 1 e 1, e si formerà un
immunocomplesso: sul singolo antigene si
legheranno più anticorpi.
Similmente nella seconda, no ad arrivare a quella in



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cui ce ne sono 100 e 100, sono all equivalenza: in queste condizioni, per ogni singolo
antigene si legherà un solo anticorpo, ed è un immunocomplesso diverso dai precedenti,
più piccolo.Nelle provette successive la cosa si inverte, avremo più antigeni e meno
anticorpi: molecole di antigene verranno legate a ponte da anticorpi.
Qui abbiamo, sulla x la concentrazione di antigene e sulla y i tipi di immunocomplessi
che si formano. Così come nell esempio di provette, nella zona da eccesso di anticopi,
abbiamo antigeni completamente ricoperti di anticorpi, grandi complessi. Man mano
arriviamo alla zona di equivalenza, con immunocomplessi di un solo anticorpo che lega
due antigeni a ponte (si crea come una catena); arriviamo poi alla situazione in cui
alcuni antigeni non verranno proprio riconosciuti, altri che saranno legati a ponte da un
solo anticorpo.
Gli immunocomplessi che si formano in
eccesso di anticorpo e in zona di equivalenza
sono dei grossi aggregati che in circolo ssano
il complemento e vengono eliminati dal
processo di fagocitosi, restano però quelli che si
formano nella fase di eccesso di antigene, che
sono molto piccoli e continuano a circolare con
la via ematica e si depositano e incastrano a
livello dei tessuti, soprattutto dove sono le reti
capillari (es. glomerulo); qui iniziano a
innescare fagocitosi, che non riesce a eliminare
il complesso e si innesca la fagocitosi frustrata: i fagociti iniziano a consumare le
strutture tessutali.

Anche in questo caso abbiamo le due fasi.

• MALATTIA DA SIERO
Patologia che era comune perché in alcune malattie come tetanismo, per morsi di
serpente, si usava somministrare siero di cavallo perché quando non c erano i farmaci, i
sieri di cavalli erano pieni di anticorpi. Erano dei farmaci empirici . Così facendo però
somministravo una serie di anticorpi non self che funzionavano da elemento estraneo e
sensibilizzavano il soggetto.
Sintomi di questa somministrazione: febbre, brividi, eruzione cutanea, glomerulonefriti
e artrite. L'insorgenza e dopo 7-10 giorni, tempo necessario per lo switch isotipico IgM-
IgG e inizio della risposta in ammatoria. Di solito si risolve spontaneamente in seguito
al progressivo sequestro e diluizione nel sangue degli immunocomplessi circolanti.
-Simile, caso odierno, è la somministrazione eccessiva di alcuni farmaci e antibiotici
(amoxicillina), fa sì che si inizino a produrre anticorpi contro amoxicillina tramite i

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quali si formano IC che si incastrano a livello cutaneo-capillare, con manifestazioni


eritematose date dalla fagocitosi dei tessuti tramite attivazione dei macrofagi.

• POLMONITE DEL FATTORE


In alcuni lavori agricoli i soggetti si sensibilizzano ad alcuni antigeni (actinomicete. Che
si producono negli ambienti umidi) e microorganismi contenuti nel eno, erbe etc
poiché a contatto continuo, e producono anticorpi.
Nella fase e ettrice succede che il soggetto ritorna in contatto con l antigene e il soggetto
ha già numerosi anticorpi. Una volta che questi si legano, si attiva il complemento: non
riesco a eliminare questi complessi, perché si formano in eccesso di antigene. Questi
immunocomplessi attivano il complemento e la fagocitosi, creando danno ai nostri
tessuti.
Sintomi: febbre, brividi, tosse, dispnea, emicrania, nausea. L'insorgenza avviene in
forma acuta dopo due o nove ore dall esposizione e persistono no a diversi giorni.

• GLOMERULO NEFRITI
malattia di natura in ammatoria che interessa i reni, in particolare i glomeruli renali,
compromettendone la capacità ltrante. A causa del processo in ammatorio che
colpisce i reni, le maglie dei setacci renali si allargano, e i glomeruli si lasciano sfuggire
componenti del sangue normalmente trattenute: è il caso delle proteine e dei globuli
rossi, che in presenza di glomerulonefrite si ritrovano in quantità eccessive nelle urine.
(Proteinuria, che si nota con schiuma nelle urine) Questa perdita impoverisce il sangue
di componenti importanti per l'equilibrio dei liquidi corporei, con possibile comparsa di
edemi, anemia e ipertensione.
Può essere acuta, cronica, secondaria..
Sono causate da infezioni croniche in cui la replicazione del microrganismo assicura il
costante rinnovo dell Antigene. In presenza di una risposta anticorpale che non riesce a
debellare l'infezione e perdura inde nitamente come endocarditi da Streptococcus,
infezione da treponema o Plasmodium. In questo caso gli immunocomplessi nel sangue
vengono depositati a livello dei glomeruli. Il danno delle cellule glomerulari impedisce
la ltrazione glomerulare no ad innescare IRC insu cienza renale cronica e in ultima
analisi exitus.

IPERSENSIBILITA’ DI IV° TIPO


E mediata da linfociti TDH. Le uniche con manifestazione ritardata, 48-72H. Classico
esempio sono la reazione alla tubercolina e le dermatiti da contatto, intolleranza al
glutine, rigetto dei trapianti. Anche qui ci sono le due fasi. Nella fase di
sensibilizzazione, il soggetto viene in contatto con l antigene, che viene presentato da
una cellula dendritica, attivando una classe linfocitaria, in questo caso dei TDH (una
sottofamiglia dei T-Helper 1. Si attivano i TDH e restano come linfociti della memoria.

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Nella seconda fase, e ettiva, torna a contatto con l antigene, i linfociti TDH della
memoria iniziano ad agire e fanno linfociti T, producendo una serie di citochine, tra cui
TNF, interferone gamma, IL2, causando un vero e proprio processo in ammatorio.
IFN, induce espressione molecole di adesione dall endotelio, recluta e attiva macrofagi
potenziandone attività fagocitaria
TNF alfa e TNF beta, promuovono in ltrazione di linfociti, monociti e PMN attivando
l'espressione di E-selectina ed ICAM dell'endotelio
IL2, stimola proliferazione 1
Chemochine per il reclutamento di macrofagi
IL3, GM-CSF che stimolano rilascio midollare di monociti macrofagi. Quello che si
veri ca è la formazione di un granuloma, tipico di un processo in ammatorio cronico.

• ENTEROPATIA- GLUTINE DIPEDENTE (INTOLLERANZA AL GLUTINE)


Lantigene coinvolto è la gliadina; parte del glutine; il tessuto è l intestino, in
particolare il tenue, a livello del quale questo stato in ammatorio cronico causa un
malfunzionamento digestivo e di assorbimento nutritivo. Atro a dei villi intestinali
con in ltrato in ammatorio.

• REAZIONE ALLA TUBERCOLINA


Fino a qualche tempo fa, per coloro che lavoravano in ambiente ospedaliero era
obbligatorio capire se era mai entrato in contatto col bacillo tubercolare e chi non lo era
stato, doveva fare la vaccinazione. Come si capiva se bisognava vaccinare Si faceva la
reazione alla tubercolina: nel sottocutaneo veniva inoculato un estratto di proteine del
micobacterium, e a 48-72H si andava a leggere la risposta: se era già andato in contatto,
il soggetto aveva già attivato i linfociti TDH, e c era la formazione di una macola rossa e
piena di liquido che è il segno che in quella zona si sono attivati i linfociti TDH della
memoria. In questo caso il soggetto non andava vaccinato. Chi non la presentava,
andava vaccinato.

• DERMATITE DA CONTATTO
Come quella del contatto coi guanti di lattice, o meglio alla polvere che li ricopre,
polvere di mais. O anche quella al nichel (orecchini), o a Dinitro uorobenzene.
In questo caso, nella fase di sensibilizzazione, le cellule del Langherans riconoscono
questi elementi come antigeni strani e li presentano ai TDH, che si attivano e lasciano
TDH della memoria, che si localizzano a livello cutaneo.
Nella seconda fase, e ettiva, i TDH iniziano a rilasciare chemochine:
1 e ettrici di memoria riconoscono al secondo contatto gli Ag. sensibilizzanti e
rilasciano:
-IENged IL17 che inducono i cheratinociti a produrre IL1,IL6, TNF, GM-CSF
-Tali citochine attraggono nel sito di contatto Linfociti T e monociti
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-Monociti arrivati in sede di erenziano in macrofagi e producono ROS, NO (ossido


nitrico), TNF (danno tessutale da attivazione sostenuta del processo in ammatorio)
Questi fattori solubili richiamano linfociti e monociti, attivando risposta immunitaria di
tipo in ammatorio cronico. I macrofagi producono radicali liberi dell ossigeno, inizia il
danno tessutale.
Per questo tipo di dermatiti possono essere utilizzati dei test che hanno lo scopo di
identi care l elemento che lo scatena, cioè patch-test: sulla schiena del paziente vengono
posti dei cerotti, e in ognuno dei tondini è presente un antigene che può causare
dermatite. Vengono lasciati per 48H e poi si leggono i risultati, che saranno dati dalla
formazioni di maculopacule indurite e arrossate.
Sono presenti nichel, coloranti, caucciù, cosmetici, solventi, conservanti, farmaci.
Oggi questo test quando viene eseguito, deve essere autorizzato da un allergologo
perchè non necessariamente riesce a trovare l elemento che dà fastidio, soprattutto nel
caso di cosmetici, perchè molto spesso in essi quello che dà fastidio non è il singolo
componente, ma la combinazione tra loro, quindi in questo caso il test, che contiene
elementi singoli, potrebbe non darmi la risposta voluta.

PATOLOGIE AUTOIMMUNI
Tolleranza immunologica: processo fondamentale nel quale il nostro sistema
immunitario deve distinguere il self dal non-self; ciò è importante perché questa
capacità garantisce che la risposta immunitaria non si attivi verso i miei antigeni, ma
solo in risposta a qualcosa che è estraneo e che mi minaccia.
I processi di tolleranza immunologica sono molteplici e complessi, anche nei confronti
di antigeni non self che però in qualche modo non dovrebbero essere in grado di
sviluppare una risposta immunitaria protettiva: esistono dei tipi di tolleranza de niti
tolleranza ad antigeni non-self in alta o in bassa dose : es. sostanze attorno a noi che
sono presenti in altissima dose, non essendo capaci di proliferare, non vengono
normalmente considerate minaccia, e questa cosa di non rispondere a dosi bassissime o
come in questo caso altissime non permette di e ettuare risposta immunitaria e cace,
infatti in molti casi non ne vale la pena.

-Come fa il sistema immunitario ad acquisire tolleranza al self


Mediante due meccanismi
1. Tolleranza centrale: mediante il quale, già alla nascita i linfociti B e T, a livello degli
organi emopoietici primari, imparano a riconoscere il self. In particolare, a livello
del midollo osseo per i linfociti B e a livello del Timo per i linfociti T, nelle prime
fasi della nostra vita vengono eliminati i linfociti vergini che hanno un alta capacità
di riconosce il self ad alta e media a nità. Questa tolleranza svolge un apoptosi
dell 80% ma non è su ciente a proteggermi, infatti entra in gioco la periferica. I


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linfociti B immaturi in grado di reagire contro molecole presenti ovunque nel


nostro organismo, a livello del midollo osseo sono tolti per apoptosi. Verso i T, nel
timo, dove tutti, sia i CD4 sia CD8 che hanno un recettore TCR ad alta e cienza
per il complesso HLA, vanno in apoptosi -> Delezione clonale. Un gene molto
importante è AIRE, espresso nel timo e fa veri care questa delezione clonale dei
linfociti T. In molti soggetti però questo gene AIRE è mutato, ciò fa sì che dal timo
vengano rilasciati linfociti T che hanno sulla loro super cie dei TCR che
riconoscono le molecole del complesso di istcompatibilità, attivando i linfociti
anche nei confronti delle nostre cellule. Questa mutazione causa la SINDROME
POLENDROCHINA AUTOIMMUNE (insieme di patologie autoimmuni contro
due o più organi endocrini)

2. Tolleranza periferica: a livello di tutti gli altri organi, l attività dei linfociti B e T che
possono reagire contro il self con una certa attività e che sono sfuggiti alla
tolleranza centrale, sono sempre controllati da un altra serie di processi, in
particolare da un linfocita T, i linfociti T regolatori (detti anche suppressor), che
bloccano l attivazione in periferia delle risposte immunitarie. Verso i linfociti B,
anche se uno sfugge, non potrà mai attivarsi perchè in periferia non troverà mai il
linfocita T-Helper che lo aiuta ad attivarsi. Per quanto riguarda i T invece, vengono
resi non attivi dal fatto che non possiede le molecole co-stimolatorie che li attivano:
divengono ANERGICI. Inoltre questo linfocita T se prova a far partire una risposta,
essendo controllato da T-suppressor, viene bloccato perchè esso produce delle
citochine (TGF-beta, IL10, IL4).

IGNORANZA CLONALE
E una terza modalità di mantenimento della tolleranza basata sull'incapacità di linfociti
autoreattivi di rispondere ad autoantigeni, senza andare incontro a morte apoptotici e
senza divenire anergici.
Modalità grazie alla quale alcuni distretti, occhio o SNC, o il testicolo, sono strutture
avvolte da delle capsule brose e che quindi non vengono mai a contatto con le cellule
linfocitarie e non sono riconosciuti come self perchè non sono mai venuti in contatto
con compartimento linfocitario.
N.B. se c'è un'in ltrazione linfocitaria da parte di un nervo o un vaso all'interno di
queste strutture ne derivano delle problematiche e patologie serie.

-Patologie autoimmuni
Parti dell'organismo in cui le modalità di tolleranza e ignoranza clonale non funzionano
più, quindi il nostro organismo inizia a scatenare una risposta immunitaria contro i
nostri organi e tessuti. Hanno una predisposizione genetica, ma questo è solo uno dei


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fattori che la fa sviluppare, infatti contribuiscono fattori ambientali e speci che
alterazioni della risposta immunitaria.
Quando si scatena un processo autoimmune Quando perde tolleranza al self
Quando c è un de cit di tolleranza centrale o periferica. Quali sono i de cit
-De cit tolleranza centrale, quando non riusciamo ad eliminare per apoptosi tutti i cloni
cellulari reattivi contro il self, ciò signi ca che in circolo vengono messi linfociti T e B in
grado di riconoscere le nostre cellule HRA come elementi non self.
-Alterazione periferico, se il soggetto esprime aumentati livelli di molecole
costimolatorie C28B7, CD40, CD40L… è processo che può innescare autoimmunità.
-Mancanza dei linfociti T regolatori, i suppressor, perchè non sono in grado di
controllare in periferia i linfociti che si attivano in maniera sregolata.
-De cit dell apoptosi, se il soggetto non può farla non può eliminare i linfociti che vanno
contro il self.

FATTORI GENETICI-Mutazioni su HLA, AIRE, geni dell apoptosi


FATTORI ACQUISITI-Patologie batteriche possono scatenare risposta autoimmune,
come per esempio anche cambiamenti ormonali

N.B. Alcuni microbi e ettuano dei processi di mimesi: vengono captati dagli antigeni
presenting self e gli antigeni di questa molecola vengono presentati in associazione a
una molecola MHC di prima o seconda classe che partire l attivazione; se sono presenti
molecole co-stimolatorie, B7CD28 le cellule B o T che si attivano sono in grado di
riconoscere e eliminare l antigene del patogeno che ha scatenato il processo; molti
patogeni però sono in grado di mimetizzarsi, quindi di modi care l aspetto delle nostre
cellule MHC e determinano il fatto che i linfociti B e T inizino a riconoscere sulle nostre

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cellule il nostro HLA come se fosse non self, perchè è stato parzialmente modi cato.
Quindi i linfociti scatenano autoimmunità.

Le malattie autoimmuni si possono inoltre dividere in:

PATOLOGIE AUTOIMMUNI SISTEMICHE:


La formazione di immuno complessi circolanti, composti di antigeni self e speci ci
anticorpi, e producono malattie sistemiche (systemic lupus erythematosus, SLE (in
italiano LES)). Non riconosce più alcuni self che sono presenti ubiquitariamente nel
nostro organismo

PATOLOGIE AUTOIMMUNI ORGANO SPECIFICHE:


Autoanticorpi o la risposta delle cellule T verso antigeni self con distribuzione tissutale
ristretta; porta a malattie organo-speci che (Myasthenia Gravis, T1D diabete di 1° tipo,
e sclerosi multipla). La nostra risposta immunitaria inizia a riconoscere come non self
strutture di membrana e proteine espresse solo in alcuni distretti o organi.

LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO o LES


• Malattia multisistemica a patogenesi autoimmune
• Lesioni alla cute, articolazioni, rene, membrane sierose, sangue, articolazioni
Prevalenza: Donne: no a 1/2500; Uomini 9:1

Lupus: dal latino, SEGNO TIPICO: eritema a farfalla


Eritematoso: dal greco, rossore dell' eritema cutaneo
Sistemico: per via dell interessamento di diversi organi.

CAUSATA DA:
-Attivazione impropria, errata, di linf T Helper e B con produzione di
AUTOANTICORPI, perchè iniziano ad essere viste come strutture non self

-Anticorpi antinucleari, anti-DNA, anti-istoni, anti-proteine non istoniche legate


all'RNA. anti antigeni nucleolari.( proporzionalmente con l'attività della malattia,
aiutando nel monitorarne l andamento).
-anticorpi anti-globuli rossi, piastrine e linfociti (si lega il complemento e si fa lisi )
quindi avremo anemia, trombocitopenia, leucopenia
-anticorpi anti-proteine/fosfolipidi di membrana (trombosi, trombocitopenia,
petecchie, emicranie)

EZIOLOGIA: non del tutto nota; probabile l'interazione di speci ci fattori genetici
predisponenti con fattori ambientali;

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ESORDIO E RIACUTIZZAZIONI: scatenate da vari fattori, quali sbilanciamento di
ormoni durante la pubertà, esposizione a raggi UV, alcune infezioni virali e certi
medicinali

SINTOMI: svariati e localizzati prevalentemente in diversi distretti corporei a seconda


del paziente (= sedi di accumulo di IC ed innesco del processi di danno cellulare)

N.B. più è alto il numero di AUTOANTICORPI, più la patologia autoimmune sarà


grave.

ARTRIRE REUMATOIDE
Il soggetto produce autoanticorpi contro i proprio anticorpi IgG e IgM. Gli
immunocomplessi in questo caso vanno a depositarsi in determinati distretti, in
particolare quelli articolatosi, tra cui le mani e qui innescano un processo in ammatorio
cronico, distruggendo la struttura articolari.
Patologia in ammatoria, da deposito di IC, delle piccole (dita) e grandi articolazioni
(spalle. gomiti, ginocchia e caviglie) con in ammazione della sinovia associata a
distruzione della cartilagine articolare e dell'osso: ingravescente. Allo sviluppo della
sinovite contribuiscono sia risposte cellulo-mediata sia umorali.

SINTOMI: dolore, riscaldamento e gon ore dell'articolazione, rigidità mattutina, fatica


formazione di noduli, alterazione strutturale dell'articolazione no a perdita totale della
funzione.
CAUSATA da deposito di IC a livello delle articolazioni (innescati su base autoimmune.
antigeni scatenante non noto)

-80% pazienti a etti positivi per Fattore reumatoide:


anticorpi circolanti IgG o IgM diretti contro I'Fc
delle stesse IgG (ESAME DIAGNOSTICO)
-associazione ad una variante genetica di HLA, cioè
HLA-DR4

SCLEROSI MULTIPLA
• Malattia in ammatoria cronica demielinizzante, a patogenesi autoimmune, che
colpisce il sistema nervoso centrale (guaina mielinica della trasmissione nervosa,
cervello e midollo spinale).
La distruzione delle guaine mieliniche causa il blocco o il rallentamento degli impulsi
nervosi: debolezza sica, paralisi, disturbi oculari, caratterizzati da esacerbazioni e
remissioni

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N.B. Le aree in cui la mielina è stata danneggiata vengono anche dette placche; da ciò
deriva l'appellativo di sclerosi a placche.

Patologia MULTIFATTORIALE, più frequente nei soggetti di etnia caucasica (europei).


C è un associazione con antigeni di istocompatibilità (HLA-A3 B7 e DR2)
Patologia con forte componente ambientale, come si è visto tramite studi su gemelli
monozigotici, monocoriali (un solo sacco coriale),dimostrano che se uno dei due
gemelli si ammala di sclerosi multipla solo nel 30-40% dei casi si ammala anche l'altro
gemello.
Inoltre ha un incidenza diversa a seconda della localizzazione geogra ca (zone
equatoriali meno, nell'Europa settentrionale e nel nord degli Stati Uniti di più).
-Donne più colpite rispetto agli uomini (2:1).

EZIOPATOGENESI: Linfociti. T che sono reattivi verso le proteine mieliniche (proteina


basica della mielina MBP, proteina proteolipidica, PLP, glicoproteina, degli
oligodendrociti della mielina, MOG). Lattivazione di questi linfociti fa scatenare una
risposta di tipo citotossico e fagocitario che danneggia la guaina nervosa.

TIROIDITE DI HASHIMOTO
patologia sostenuta da un processo immunitario organo-speci co, cioè una alterazione
del sistema immunitario che comporta la formazione di auto-anticorpi diretti contro
alcuni costituenti delle cellule tiroidee.
Si ha un in ltrazione massiccia nella tiroide di linfociti T, plasmacellule e macrofagi.
Questa fa sì che ci sia una distruzione delle cellule tiroidee, una vera e propria
metaplasia, quindi tendono a cambiare struttura istologica e conformazione, no ad
arrivare ad atro a e morte. La componente dei tirociti morti, viene sostituita da brosi.
Questi soggetti hanno autoanticorpi circolanti, che vengono dosati per fare diagnosi, e
sarebbero quelli anti-tireoglobulina, anti-tireoperossidasi, anti-microsomiali, e associati
ad essi ci sono tutti valori alterati del TSH (ormone tiroidostimolante) e T3 e T4.
Il soggetto presenta il gozzo e una serie di problematiche come la non secrezione degli
ormoni tiroidei, debolezza muscolare, aumento di pesi, diabete, alterazione di ghiandole
surrenali, paratiroidismo.



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ALTERAZIONI DEL METABOLISMO GLUCIDICO e LIPIDICO

-STRUTTURA DELLE LIPOPROTEINE


Strutture macellari e sono la modalità con la quale i lipidi
circolano nel nostro sangue.
Costituite da un core centrale di colesterolo esteri cato e da
trigliceridi. Un guscio esterno di colesterolo e fosfolipidi,
con una componente proteica (zattere rosa), dette
apoproteine, APO con un numero romano.

Le analisi che vengono e ettuate sulle lipoproteine sono


principalmente di ultracentrifugazione, che analizzano
dimensioni e densità per poterle separare tramite un tubo, alla cui origine c è
chilomicroni, Beta-lipoproteine e VLDL, IDL, LDL e HDL (colesterolo buono).
Le lipoproteine si di erenziano per dimensioni, densità e composizione in
compartimento lipidico.
Quello che andremo ad analizzare però sono le componenti delle APOPROTIENE,
perché le modi che o alcune varianti a carico di esse sono il motivo che causa
alterazioni del metabolismo, associato ad una serie di patologie. In particolare, queste
apoproteine funzionano un pò come i lipidi, nascono con una particella e muoiono con
esse: una e una sola lipoprotena. Altre apoprotiene vengono invece interscambiate tra le
varie classi di lipoproteine come accade
con la componente lipidica.
Alcune di queste proteine in tabella
sono associate a una lipoproteina
perché ne determinano destino e
funzionalità.
(Ricorda APO: A-1, A-2, B48, B100, E)

Di queste dobbiamo ricordare su quale particella sono localizzate e che funzione hanno:

-Chilomicroni: lipoproteine a diametro maggiore e a minore densità, costituite al 98%


da lipidi (trigliceridi); in grosse quantità danno aspetto lattescente al plasma.
Si formano nel tenue (soprattutto nel digiuno) ove i lipidi alimentari scissi durante la
digestione vengono risintetizzati a trigliceridi ed uniti a piccole quantità di altri lipidi e
proteine. Passano quindi nella linfa-> dotto toracico-> circolo

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-ApoB48 è l apolipopoteina caratterizzante assieme alla ApoÃ, segnalano un


chilomicrone di nuova genesi, proveniente dal tenue.; in circolo acquistano ApoC e
ApoE dalle HDL
Funzioni: trasporto del lipidi esogeni (soprattutto trigliceridi) dal tubo digerente ad altri
tessuti.

-VLDL: anch'esse molto ricche in lipidi (al 50% trigliceridi), sintetizzate dal fegato e in
parte minore dall intestino.
Funzioni: trasporto dal fegato a sedi extraepatiche dei trigliceridi, che sono di origine
endogena (sintetizzati dagli epatociti a partire da sorgenti lipidiche e glucidiche, quindi
non di origine alimentare.)

-IDL: a densità intermedia; si formano nel plasma e sono un elemento di transizione


durante la trasformazione delle VLDL in LDL.

-LDL: a bassa densità, migrano nella frazione beta dette anche B-lipoproteine; ricche in
colesterolo esteri cato. Apo-B100 è la componente proteica principale (per circa il
95%). Si formano dal metabolismo delle VLDL direttamente nel plasma (nella
ipercolesterolemia familiare direttamente nel fegato)
Funzioni: trasportano colesterolo e suoi esteri dal fegato ai tessuti extraepatici

-HDL: le particelle a diametro minore e massima densità; contengono una quantità di


lipidi ridotta ed elevate quantità di proteine (per cui ad alta densità). I costituenti lipidici
prevalenti sono fosfolipidi ed esteri del colesterolo associati ad ApoA (1 e II), ApoC,
ApoE. Hanno mobilità elettroforetica nella frazione alfa dette anche a-lipoproteine. Si
formano nel fegato (completandosi poi in circolo acquisendo le diverse Apo-proteine) e
nell intestino, sono il colesterolo buono nelle analisi.
Funzioni: trasporto del colesterolo e dei suoi esteri dai tessuti extraepatici al fegato
protezione dall'aterosclerosi

-Metabolismo del colesterolo e la sua provenienza

-Esogeno (alimentare): proviene dagi alimenti ed è


assorbito a livello dell'intestino

-Endogeno: prevalentemente di origine epatica E' o


secreto dal fegato in VLDL (processo che richiede la
proteina di trasferimento microsomiale MTP), o
secreto nella bile direttamente o dopo conversione
in acidi biliari (BA).

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VLDL: formati da trigligeridi di origine epatica, vengono convertite in circolo in LDL e


ricaptate dal fegato tramite LDLR (positivamente regolato in condizioni di bassi livelli
cellulari di colesterolo tramite SRE-sequence localizzate sul promotore del gene
codi cante per LDLR). Costituita da ApoB100 e ApoC (il che signi ca che devono
distribuire lipidi e devono interagire con la LL, lipasi lipoproteica). Quello che resta
sono le IDL, che sono in continuo interscambio con HDL a cui cedono ApoC e
fosfolipidi/colesterolo e ricevono gli esteri del colesterolo. Queste IDL vengono sottratte
dal sangue e riscattate dal fegato attraverso un recettore LDL che le lega. Parte di queste
IDL si trasformano il LDL, con ApoB100 e NON ApoC, perché hanno lipidi che devono
essere distribuiti a tessuti extraepatici, come testicolo ovaio e ghiandola surrenale, che
devono fare ormoni steroidei. Queste LDL restano in circolo per più tempo rispetto alle
altre, perché devono distribuire i lipidi, e lo può fare grazie all a nità per il recettore
epatico che è bassissima e vengono recuperate solo a [] elevate.
Le HDL invece sono le particelle che contenendo una discreta parte di colesterolo
esteri cato (buono) perché vengono recuperate dal fegato ad alta a nità tramite
speci co recettore.

Acidi Biliari: aiutano l'assorbimento di colesterolo e di altri grassi alimentari e quindi


vengono riassorbiti tramite un trasportatore intestinale (Intestinale Bile Acid
Transporter, IBAT) e ritrasportati al fegato. Acidi Biliari (acido colico, acido
chenodesossicolico; ac, taurocolico, ac. glicocolico): sintetizzati nel fegato (a partire da
colesterolo per ossidazione mediata dal Cit. P450), inclusi nella bile e secreti, come tali,
nel duodeno, facilitano emulsione, digestione e assorbimento di grassi e vitamine
liposolubili; agiscono in associazione al loro loro sali (di sodio e potassio) nel
permettere l'emulsione lipidica.

Colesterolo alimentare e biliare: assorbiti dall'intestino attraverso un probabile


trasportatore intestinale del colesterolo (ICT). Il colesterolo intestinale è trasportato nel
sangue in chilomicroni (CM), che vengono convertiti in resti chilomicronici (CMR) e
successivamente ricaptati dal fegato attraverso recettori LDLR

VIE DI TRASPORTO PER I LIPIDI

Due vie di trasporto dei lipidi nel sangue:


Esogena: seguita dal lipidi alimentari
Endogena: propria del lipidi di origine endogena, prodotti dal fegato
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Il chilomicrone ha un ApoB48 e una ApoC:

-ApoC: attiva un enzima, la lipasi lipoproteica (LL) presente sulla super cie delle cellule
endoteliali (in capillari tessuto adiposo e muscolare). Questa LL scinde i trigliceridi dei
chilomicroni in monogliceridi e Ac.grassi, che attraversando endotelio capillare
passano nelle cellule sottostanti:
-Negli Adipociti, che li riesteri cano a trigliceridi e immagazzinano
-o nelle cellule Muscolari (e extraepatiche), che le ossidano a scopo energetico

Questo funzionamento è diretto dalla componente proteica, quindi ApoC.


Avvenuta questa cessione a scopo energetico e di immagazzinamento, si forma un
Residuo Chilomicronico CM: ricco in colesterolo, conserva ApoB48, che è l elemento
distintivo che indica la provenienza dall intestino. Il residuo è rapidamente sottratto dal
sangue da recettori presenti SOLO su epatociti (per endocitosi recettore-mediata)
eliminato da enzimi lisosomiall con liberazione di colesterolo non esteri cato.
Non ha più l ApoC, perché ha svolto la sua funzione, ma avrà l ApoE che interagisce col
recettore a livello epatico e fa recuperare questo residuo chilomicronico.

Bilancio via ESOGENA:


Gli acidi grassi dei trigliceridi alimentari vengono trasferiti a due tessuti, al tessuto
adiposo (per fare materiale di riserva) ed ai tessuti extraepatici (per ottenerne substrati
ossidabili). Il colesterolo e suoi esteri saranno invece riciclati e trasportati al fegato che li
utilizza per formazione della secrezione biliare o per rifornire altri tessuti.

(((((((((LCAT: lecitina colesterolo-aal-transferasi


CEPT: proteina di Trasporto del Colesterolo
ACAT: Acil-CoenzimaA-Colesterolo-Aciltransferasi))))))))))

-Mutazioni a carico del recettore dell LDL porta a soggetti che hanno problemi ad
endocitare questa sostanza o che non le lega, o che non riesce ad essere su cientemente
espresso. Hanno quindi un colesterolo circolante di 600, quando invece il valore è di
180/200.
Per quanto riguarda una delle mutazioni, abbiamo l Ipercolesterolemia famigliare:
Il recettore potrà avere Ridotta espressione, Sintesi di recettori che però rimangono nel
REL o Golgi, e recettori che hanno difetti di
internalizzazione o che hanno bassa a nità per
l ApoB100.

Altre mutazioni:

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Da ricordare gli XANTOMI:


degenerazione cutanee di colorito giallastro (xanthos), causate dall' accumulo di lipidi
(prevalentemente colesterolo). Le localizzazioni più frequenti: tendini, gomiti,
articolazioni arti sup. e inf.. Possono manifestarsi in forma di placchette, specie alle
palpebre (xantelasma) e alla fronte.
Sono sempre l'espressione di un alterato metabolismo lipidico (iperlipoproteinemie) ed,
in genere, associati ad elevata incidenza di processo aterosclerotico.

SLIDES MOLTO IMPORTANTE

TRAFFICO DEL COLESTEROLO

Perché
parliamo di
lipoproteine e
come queste
interagiscono a
livello di una vaso
Quello che vediamo è la struttura di una parete vascolare, di un grosso vaso, che è è
costituito da tre tonache: intima, media e avventizia. Le particelle lipidiche LDL e HDL
in virtù della loro composizione lipidica, sono particelle che riescono facilmente a
di ondere nei tessuti e membrane cellulari, ma tra LDL e HDL la capacità di di usione
non è la stessa perché nel caso di una di usione l elemento che fa la di erenza è la
dimensione, e le HDL sono più dense ma anche più piccole, quindi le HDL rispetto alle
LDL attraversano i tessuti molto più rapidamente e facilmente: questo succede perché
HDL deve fare una sorveglianza.
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A livello della parete, le LDL di ondono attraverso l endotelio perché devono portare, a
livello dell intima, la componente lipidica. Questa componente la usa un sistema di
cellule muscolari lisce della parete, che devono ossidarle. Una volta che hanno ossidato,
le LDL non utilizzate ridi ondono attraverso l endotelio e ritornano nel sangue, quelle
ossidate invece restano intrappolate nell intima, perché da ossidate non possono tornare
indietro. Vanno a formare così una goccia lipidica, un core di colesterolo, che resta
intrappolato nella parete del vaso. Non resta così per sempre, perché viene poi aggredita
da macrofagi che tentano di fagocitarli e eliminarli, usando il processo di ossidazione e
liberazione di radicali liberi: ma eliminano solo parte di questo colesterolo e aumentano
l ossidazione di questi lipidi. I macrofagi dell intima in realtà sono in continuo
interscambio con le HDL, che sono più veloci delle LDL, continuano a entrare e uscire
dall intima perché devono sottrarre ai macrofagi i lipidi ossidati e portarli fuori,
altrimenti il macrofago si sovraccarica e non riesce ad eliminare il materiale.
Questo processo NON funziona indipendentemente dalla quantità di colesterolo nel
sangue , perché più è elevata la [], più il sistema si sovraccarica, più si ha ossidazione
delle componenti lipidiche che non possono essere eliminate da macrofagi e HDL.
Questo sistema è il primo che porterà alla formazione di un ateròma

• ATEROSCLEROSI ->INFARTO (parla prima della slides sopra)


E un irregolare ispessimento delle pareti delle arterie che va a determinare,
invecchiamento e irrigidimento della parete, con riduzione del lume vasale e delle
pareti. Tale ispessimento è causato da un accumulo di placche aterosclerotiche, dette
ateròmi, costituite da cellule muscolari lisce in proliferazione, tessuto connettivo e
glicosaminoglicani, deposito di calcio e cellule schiumose ripiene di lipidi e in
particolare di colesterolo (stria lipidica).

LDL (lipoproteine a bassa densità) e HDL (colesterolo buono) circolano nei vasi e nel
sangue; tra le due le HDL sono quelle con maggiore di usibilità per svuotare il carico
dei lipidi inglobato dai macrofagi. Recuperato il colesterolo, le HDL ritornano al fegato.
Le LDL hanno di usibilità minore a causa delle dimensioni ed hanno un recettore a
bassa a nità.

La lesione inizia con l'adesione di monociti e linfociti T ad un'area danneggiata


dell'endotelio. I monociti migrano poi nello spazio sub-endoteliale dove si di erenziano
in macrofagi. I macrofagi iniziano ad assumere grosse quantita di lipidi tramite recettori
"scavenger" (spazzini) di tipo A (processo di endocitosi recettore-mediata in vescicole
rivestite). Principale fonte di questi lipidi sono le LDLox, chimicamente modi cate per
perossidazione dei lipidi e della Apo B-100. Si formano in circolo con il persistere di alti
livelli di LDL per periodi prolungati. Tali modi cazioni riducono l'a nita delle LDLox
per il LDL Receptor e le rende ligandi dei recettori scavenger . L'assunzione del lipidi



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tramite la via dei recettori "scavenger" NON E soggetta a regolazione a feedback da


parte del contenuto di colesterolo (a di erenza di quella mediata dai recettori delle LDL)
N.B. Le LDL hanno anche un potere chemiotattico nei confronti di monociti, quindi
iniziano a richiamare particelle di processo in ammatorio; hanno proprietà di
determinare la formazione di queste cellule schiumose; hanno proprietà citotossiche e
immunogeniche, richiamano fattori che scatenano la risposta in ammatoria e regolano
il nitrossido, quindi i vasi diventano di legno , viene persa tutta l elasticità.

ATEROMA: Genesi e sviluppo


Determinate condizioni (ipertensione, fumo, stress,
diabete, ipercolesterolemia sostenuta) determinano
l ossidazione delle LDL che penetrano attraverso
l'endotelio.
Le LDL ossidate mediano una risposta di tipo
in ammatorio da parte dell endotelio. Si avrà così la
formazione di cellule schiumose. La stria lipidica
migra nelle cellule muscolari, e inizia a formarsi una
vera e propria lesione broadiposa, esposta verso la
cavità del vaso ( broateroma, con migrazione delle cellule muscolari lisce e
corrispondente aumento e deposito di collagene). Abbiamo poi anche l aggregazione e
adesione di cellule piastriniche, dato che la lesione è verso il usso ematico, attraverso il
processo coagulativo. Continuano la migrazione di cellule muscolari e aumento di
collagene, creando un aumento di ispessimento, ostruendo il lume vasale.
N.B. Ovviamente con la dieta non risolvi il problema ma riduci l ostruzione del vaso.

Perché avviene l infarto L infarto avviene perché vai ad ostruire le vie del usso ad
organi fondamentali, tra cui i vasi del cuore; o anche le gambe, quando si sentono
crampi e gambe addormentate, difatti si fanno esami di ecodoppler per evitare trombi.

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DOMANDE PIU FREQUENTI

1. Cos è un retinoblastoma Rb
E una mutazione di tipo Lost of Function. Neoplasia pediatrica caratterizzata da:
leucocoria (ri esso bianco della pupilla), strabismo compensativo (occhi non orientati
in asse), midrìasi permanente (dilatazione della pupilla, adattamento alla quantità di
luce, contrario di miosi), nistagmo (movimento involontario e oscillatorio degli occhi
anche se guardo un oggetto sso).
La camera dell occhio è normalmente una lente vuota, nel caso del retinoblastoma
presenta una massa. Insorge sulla retina e attraverso il nervo ottico arriva a livello del
SNC.
Rb o PRb (proteina retinoblastoma), in condizioni normali è associato ad un fattore di
trascrizione E2F; siamo in fase della mitosi G1 tardiva. Le cicline, che regolano tempo e
modalità di passaggio tra le varie fasi, sono sotto controllo delle CDK. Se si vuole
progredire in S, G2 e M, ciclina B ed E, fosforilano Rb, che si distacca dal legame con
E2F. Entra nel nucleo e inizia ad attivare nuova produzione di ciclica E e nuovo fattore
E2F.
-Nel retinoblastoma Rb mutato, non è più legato ad E2F, che continua a mandare in
ciclo le cellule.

2. Di erenza tra febbre e ipertermia


La di erenza sta nel fatto che la febbre comporta alterazione del set ipotalamico tramite
produzione di Prostaglandina E2, con unelevazione al di sopra della temperatura
considerata normale. Anche nell ipertermia si ha un aumento della temperatura
corporea, ma essa è uno stato dovuto a fattori esogeni che comportano l aumento della
temperatura corporea senza variazione della attività di termoregolazione ipotalamica.
L ipertermia si veri ca spesso a causa di particolari condizioni climatiche tipiche
dell estate, ovvero alta temperatura dell aria, alta umidità e prolungata esposizione al
sole. La febbre invece insorge a prescindere dalla temperatura esterna, nella
maggioranza dei casi in presenza di infezione.

3. Cosa accade nella febbre e quali sono i fattori che la scatenano


Sono i pirogeni, quindi sostanze esterne o anche citochine (TNF-alfa, IL6, IL1 e IFN-
gamma) del nostro organismo.
La febbre può inoltre essere causata da

-Reazioni immunitaria (comprese Immunode cienze, alterazioni delle reazioni)






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-Distruzione di tessuti (trauma, necrosi locali, Infarto, reazioni in ammatorie in vasi e


tessuti quali ebiti e arteriti)
-Processi neoplastici, raramente, con il coinvolgimento del sistema linfoendoteliale. Lo
fanno solo quando la massa è talmente avanzata da danneggiare i tessuti vicini. Eccetto i
tumori del sangue che percepisce sin da subito.
-Complicazioni dei tumori solidi, in metastasi associate con necrosi del tumore
-Patologie metaboliche acute (artrite ureica, por ria, tireotossicosi, feocromocitoma)
-Somministrazione di alcuni farmaci (globuline antitetaniche, frazioni antitossine)

4. I pirogeni endogeni cosa fanno oltre ad alzare set


Scaturiscono anche leucocitosi, quindi aumentano produzione midollare grazie alla
produzione di Il1, TNF-alfa e altre citochine e fanno rilasciare leucociti della reazione
in ammatoria. In particolare, stimolano monociti/macrofagi, producono IL6, con
stimolazione degli epatociti e conseguente sintesi delle proteine di fase acuta.

5. Come fa un protooncogene a diventare oncogene


Sono normali proteine che appartengono a tutte le fasi della struttura cellulare, tra cui
recettori, sistemi di traduzione del segnale (ecco perché diventa indipendente dai
segnali), chinasi, fattori di crescita de nucleo, proteine strutturali di citoscheletro e
adesioni.
Esse subiscono una mutazione Gain Of Function.
In condizioni normali, EGF-receptor funziona perché ha un sito di legame per EGF.
Legato il suo ligiando, il receptor subisce modi che conformazionali, attirando la sua
regione citoplasmatica, dove ha una tirosin-chinasi. Questa, quando si attiva per
autofosforilazione, fa partire un segnale, che è un fattore di crescita, quindi che bisogna
fare mitosi.
La sua mutazione attivante, che colpisce il suo sito di legame del ligando, quindi non
riconosce più EGF ma FGE, altri fattori solubili più presenti a livello di concentrazione
rispetto al suo ligando naturale. E quindi potenzialmente molto più attivo, fuori luogo e
fuori tempo.
Se invece viene colpita la sequenza proteica del dominio fosfolipidico: in quel caso sarà
mutazione disattivante, perché vado a modi care l idro licità e la sua capacità di
incastrarsi nella membrana, quindi funzionerà meno.
Se invece la modi ca avviene su una tirosina, che si trova nella parte citoplasmatica, che
la fa diventare lisina, sarà una modi ca disattivante, perché non può più fosforilarsi (si
deve fosforilare la tirosina) e emanare il segnale.
Se la modi ca avviene in un altra zona, dove per esempio sostituisco lisina-alanina con
due tirosina, sarà una mutazione attivante perché avrà più tripsine da fosforilare, quindi
ci sarà un segnale doppio
Anche dei virus posso causare cancro, trasformando protooncogeni in oncogeni: es.
Papilloma virus, che causa il carcinoma della cervice uterina. Esso durante il ciclo di
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replicazione ha necessità di integrarsi nel genoma ospite. Taglia i geni e inserisce la sua
sequenza nel nostro DNA, andando a trovarsi sotto il promotore virale, che è per
de nizione un promotore fortissimo. I protooncogeni che si trovano a valle del
promotore virale, verranno duplicati tantissimo e avranno funzione di oncogeni.

6.Cos è cromosoma Philadelphia


MUTAZIONE LOST OF FUNCTION

Traslazione 9-22 LEUCEMIA MIELOIDE CRONICA

Per e etto di questa traslazione si crea un piccolo


cromosoma coi pezzetti traslocati e che porta BCR e ABL.
BCR è associata alla traslazione di proteine G, è associata
al DNA e coinvolta nei processi della sua riparazione.
ABL svolge la funzione di tirosin-chinasi coinvolta nel
di erenziamento cellulare.
Questo nuovo cromosoma, detto Philadelphia, si identi ca perché ha una forma
particolare ed è molto più piccolo del cromosoma 22 normale. Porta alla formazione
della proteina trimerica BCR-ABL, detta anche P210. Le due proteine si autofosforilano
e attivano una serie di segnali di traduzione incontrollata che portano a proliferazione,
perdita di adesione cellulare e di andare in apoptosi, alterazioni della funzione
mitocondriale, attivazione proteine citoscheletro e delle funzioni trascrizionali. Capacità
di destabilizzare una serie di processi cellulari.

7. Quali sono i tipi di necrosi


TIPOLOGIE DI NECROSI:
-Necrosi coagulativa: indotta da ischemia
I due coni più chiari di questa milza, sono le zone ischemiche, in cui si è bloccato il
ramo principale, quindi vuoti di sangue. Il tessuto è identico a quello normale, è come se
fosse congelato (ecco perché coagulativo). Perché non vedo degradazione del tessuto
Perché siamo in acidosi, la condizione di ipossia fa sì che questo materiale non abbia più
potere enzimatico (enzimi litici non funzionano). Un altro esempio, è l infarto del
miocardio: se blocco l a usso di sangue ho l ipossia.

-Necrosi liquefattiva: liquefazione dei materiali tessutali


Nell area marrone è stato degradato lo stroma, quindi liquefatto.

-Necrosi grassa: nel caso della ghiandola mammaria, dopo un urto si crea una zona di
cellule morte, dove restano delle bolle (quelle bianche), che non sono altro che
l accumulo di grasso delle cellule mammarie. I puntini viola sono cellule della risposta
in ammatoria.

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-Necrosi caseosa: infezioni da batteri

E causato dalla tubercolosi. Crea aree di necrosi nei polmoni, dalla forma molto tipica
con zone molto estese di batteri (ecco perché caseum). Prendono il nome di
GRANULOMA. (Processo in ammatorio cronico)

-Necrosi gangrenosa: parte come ischemica, ma si inserisce una necrosi liquefattiva.

E un ischemia su una zona che è sottoposta a peso e comuni in ammazioni, viene


esposto a batteri e quindi si ha, oltre all ischemia, anche una necrosi liquefattiva.

8. Danno da riperfusione
Danno da riperfusione-> Si parla di danno da riperfusione ad un tessuto quando la
circolazione sanguigna torna al tessuto dopo un periodo di ischemia. L'assenza di
ossigeno e nutrienti crea una condizione in cui il ripristino della circolazione ha come
risultato l'in ammazione e lo stress ossidativo con conseguente danno ai tessuti
coinvolti, invece della ripresa della normale funzionalità.
Reintegrando il sangue si spera di salvare le cellule, ma continuano a morire perché sta
aumentando la [Ca] e le cellule stanno andando in necrosi.
Se io lo irroro, c è un problema perché l endotelio ha iniziato ad esprimere sulla
super cie le selectine e molecole di adesione per nucleo li perché sta segnalando
l ischemia e che alcune cellule sono morte: i nucleo li devono oltrepassare l endotelio e
ripulire le cellule morte. I neutro li però, quando rimetto il sangue, agganciano le
molecole di adesione ed entrano per pulire la cellula: attaccandosi però costituiscono a
loro volta una nuova ostruzione, ritardando ancora il usso. E per colpa dell accumulo
di sangue in questa zona, rilasciano fattori in ammatori oltre a pulire, creano un danno
di nuove cellule.
Quindi nel primo momento di irrorazione i danni non diminuiscono, ma aumentano,
perché c è anche il rilascio di polimor nucleati tossici.

9. Processi in caso di mancanza di ossigeno: ipossia


condizione in cui crolla la pressione parziale di O e i tessuti si trovano a lavorare a bassa
disponibilità di ossigeno.
Come per esempio, quando faccio tanto sport i muscoli non ce la faccio e ho il crampo;
e l acido lattico, perché senza ossigeno non posso elaborare il glucosio e l unica cosa che
posso fare (poco ossigeno) è la glicolisi, di cui i prodotti nali sono: 2 ATP e 2 NADH+
acidi, lattico e piruvico. Avendo solo 2 ATP ho di coltà energetica, poiché i canali e le
pompe Na/K ne consumano tanta e non ne hanno, si arrestano. Se si bloccano le pompe,





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la cellula non riesce più a mantenere la giusta concentrazione e gli ioni restano nel lume
cellulare e attrae acqua all interno, rigon andosi. Inoltre, aumentando l acido lattico e
quindi il lattato, si modi ca il pH cellulare, tra i fattori che rendono di cile le funzioni
degli enzimi e proteine: Condizione di acidosi. Questa è una cellula che sta per andare
in necrosi: se interrompo la mancanza di ossigeno, la cellula può recuperare, o
altrimenti andrà in processo necrotico e morte.

Leterocromatina diventa eucromatina e non si possono più duplicare le proteine, che


vengono inoltre denaturate.

Se si blocca la fosforilazione, crolla l ATP, a livello del RE c è un distacco di ribosomi e


quindi non c è più sintesi.

Senza ATP inoltre, si bloccano i canali Na/K e Ca.


Aumentano Na e Ca liberi; vengono recuperate dalle cisterne del RE, che però iniziano a
gon arsi e così anche le intere cellule, con conseguente lisi osmotica.

10.Fattori che in uenzano la metastatizzazione


Lo sviluppo di metastasi è un fenomeno complesso, in cui sono coinvolti numerosi
fattori che riguardano sia il tumore che l'organismo ospite.
Queste variabili possono includere:
Caratteristiche genetiche della malattia;
Tipo di organo coinvolto;
Disponibilità di vie per la disseminazione.
Non tutte le cellule tumorali hanno la capacità di metastatizzare. Inoltre, raggiungere
con successo un altro distretto dell'organismo non garantisce necessariamente
l'insorgenza di una neoplasia secondaria. A nché un tumore possa determinare la
formazione di metastasi è infatti necessario che le sue cellule siano in grado di:
Invadere la membrana basale;
Muoversi attraverso la matrice extracellulare;
Penetrare e sopravvivere nel circolo linfatico o vascolare;
Fuoriuscire dalla circolazione e penetrare in un nuovo sito;
Sopravvivere e accrescere come metastasi (esempio: angiogenesi

((((pur essendo iperproliferante, e pertanto solida, questa può acquisire modalità uide
di movimento nel corso del suo sviluppo, per esempio se si altera uno dei regolatori
dell endocitosi come quello che abbiamo identi cato, RAB5A.
Se un tessuto è più uido riuscirà a passare in spazi interstiziali con più e cienza. E
quello che può avvenire in tumori: più uidi sono, più metastatizzano.










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RAB5A, è un regolatore essenziale del processo di endocitosi preposto all introduzione
di sostanze all interno della cellula ed è molto presente nei tumori più aggressivi della
mammella.)))))

11. Cos è BRCA:


I geni BRCA1 e BRCA2 sono i principali responsabili della predisposizione genetica a
sviluppare il tumore. Anche l'uomo può essere colpito da cancro al seno che, in
particolare in età giovanile, risulta associato alla presenza di BRCA2 e, in misura
minore, di BRCA1.Nello speci co, i geni BRCA1 e BRCA2 sono deputati a regolare i
meccanismi di riparo del DNA qualora in quest ultimo si accumulino danni o errori nel
corso della replicazione cellulare. Nel caso in cui nei geni BRCA1 e BRCA2 si trovino
delle varianti patogenetiche questi stessi geni possono perdere la loro funzione di
controllo e rendersi, quindi, direttamente responsabili della predisposizione ereditaria
del soggetto allo sviluppo di determinati tipi di tumore

12. Microsatelliti
sequenze ripetute di DNA non codi cante costituiti da unità di ripetizione molto corte
(1-5 bp) disposte secondo una ripetizione in tandem, utilizzabili come marcatori
molecolari di loci (locus, posizione di un gene all interno del cromosoma). I
microsatelliti presentano un alto livello di polimor smo e sono marcatori informativi
negli studi di genetica di popolazione. Essi sono inoltre utilizzati come marcatori
molecolari negli studi sulla duplicazione dei geni o sulla loro eliminazione e sulla
selezione assistita da marcatori. In queste sedi solitamente si accumulano le mutazioni
che causano un tumore.

13. Cos è un essudato


ESSUDATO: liquido che rimane intrappolato nel tessuto, quindi Edema.
Non riesce ad essere recuperato perché inizialmente il gioco pressorio è lo stesso, ma poi
succede che c è aumento di permeabilità perché dal letto vascolare devono uscire i
polimorfo nucleati neutro li. In più nell interstizio si sta veri cando processo
in ammatorio, quindi si stanno accumulando mediatori solubili, mie cellule
danneggiate etc., una serie di materiali per cui sta aumentando la concentrazione
colloidosmotica dell interstizio. Anche l albumina per esempio. Al capo venulare arriva
un sangue che ha perso proteine e cellule, quindi la pressione colloidosmotica che risale
non è su ciente a richiamare quello che si è riversato nell interstizio a causa di un
aumento di permeabilità. Formerà ESSUDATO INFIAMMATORIO.
((N.B. Edema o Essudato non va confuso col Trasudato:
Essudato è una concentrazione di liquidi a livello dell interstizio, con concentrazione in
proteine superiore a quello di plasma e siero.
Trasudato invece è un altro processo, che è lo stesso raccolta di liquido, ma la
concentrazione di proteine è uguale a quella del sangue.))
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14. Cellule epitelioidi: sono una tipologia di macrofagi che compare in alcuni stati
in ammatori ed è prevalentemente associata alla comparsa di granulomi, a livello dei
quali possono fondersi dando origine a cellule giganti multinucleate (cellule di
Langhans). Vengono chiamate "epitelioidi" in quanto al microscopio risultano simili alle
cellule epiteliali.

15. Opsonizzazione: rappresenta uno dei principali meccanismi della immunità innata.


fenomeno indotto dalle opsonine durante una risposta immunitaria in cui vi è
l'attivazione del sistema del complemento, ed è Il processo di rivestimento da parte di
molecole  che favoriscono la fagocitosi. Gli   anticorpi che avvolgono  l antigene, in
genere un  batterio  o  un  virus, attivano la fagocitosi di tale patogeno mediante i
recettori Fc.
i fagociti   mononucleati e  i neutro li esprimono  sulla loro super cie  i recettori per le
porzioni Fc delle IgG che hanno opsonizzato i microorganismi. Tali agenti patogeni
possono essere  rivestiti anche da un prodotto della  attivazione del sistema del
complemento denominato  C3b.  Sono de nite  OPSONINE  le molecole che svolgono  
tale funzione e che sono principalmente anticorpi e alcuni frammenti   del
complemento.
+  Le OPSONINE  sono macromolecole che se rivestono  un microrganismo aumentano
enormemente  l e cienza della fagocitosi in quanto sono riconosciute dai recettori
espressi  sulla membrana dei fagociti. Ne esistono vari sistemi. Uno dei sistemi  più
potenti è rappresentato da anticorpi speci ci di tipo IgG1 e  IgG3 che ricoprono il
microorganismo e che sono riconosciuti  dal recettore. Un altro sistema di
opsonizzazione molto importante è  legato al COMPLEMENTO  o meglio ai prodotti
che derivano dalla  attivazione del complemento, in particolare il C3b.   Tale C3b  va a
ricoprire le cellule   microbiche,  legandosi prima   a  recettori  speci ci  espressi sui
macrofagi e sui neutro li: in tal modo favorisce la opsonizzazione ovvero la fagocitosi
dell agente  patogeno.

16. Di erenze tra infezione acuta e cronica


L in ammazione, o  ogosi, è un meccanismo di difesa non speci co innato, che
costituisce una risposta protettiva, seguente all azione dannosa di agenti sici, chimici e
biologici, il cui obiettivo nale è l eliminazione della causa iniziale di danno cellulare o
tissutale, nonché l avvio del processo riparativo. Può essere acuta o cronica.
-L in ammazione acuta è un processo ogistico di breve durata, in cui i meccanismi di
difesa dell organismo riescono a debellare l agente ogogeno in tempi brevi e delineati.


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-L in ammazione cronica è invece un processo ogistico di lunga durata in cui


coesistono l in ammazione attiva, la distruzione tissutale ed i tentativi di riparazione. Le
in ammazioni croniche possono derivare da:
determinate caratteristiche di alcuni agenti ogogeni ed in particolare la loro resistenza
ai meccanismi di uccisione intracellulare;
incapacità dei sistemi di difesa immunitari di debellare l agente ogogeno;
la produzione preferenziale di citochine di tipo I.
L indice di cronicità dell in ammazione è dato dalla quantità di tessuto di
granulazione che è stato formato dai broblasti e dal livello della linfocitosi sviluppatasi.

17.Eosino li: Fanno parte dell immunità innata e sono particolarmente attivi durante le
reazioni in ammatorie ed allergiche, dove contribuiscono al processo ogistico e al
danno tissutale attraverso il rilascio di sostanze ossidanti ed enzimi tossici.
Ruolo importante anche nell ipersensibilità di primo tipo.

18. Come capisco il danno cellulare di morte che osservo In base alla presenza di corpi
apoptotici: Vescicola derivante dalla frammentazione del nucleo e del citoplasma di una
cellula durante un processo di apoptosi, successivamente fagocitata dai macrofagi.

19. INTERLEUCHINE E RUOLI




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20. Fattori di Morte cellulare:


Fattore che induce l'apoptosi, un esempio è il TNF-alfa, fattore di necrosi tumorale,
appartenente al nostro sistema immunitario, prodotto anche dai macrofagi, ed è capace
di indurre febbre, morte apoptotica delle cellule, in ammazione. È capace di inibire la
carcinogenesi e la replicazione virale e di rispondere in caso di sepsi attraverso la
produzione cellulare di IL-1 e IL-6.

21.Di erenze tra danno acuto e cronico da radiazioni→ pag. 3-4


danno acuto: conseguente ad esposizione a dosi elevate di radiazioni; i tempi di
manifestazione acuta sono ridotti, compresi tra poche ore e qualche settimana. Massima
sensibilità dei tessuti ad elevato tasso proliferativo
danno cronico: causato da esposizione a dosi limitate di radiazioni per lunghi periodi.
Determina accumulo di mutazioni del genoma che evolvono in alterazioni dei
meccanismi di controllo alla duplicazione cellulare (tumori solidi, patologie
in ammatorie croniche, leucemie).

22.Tessuti più colpiti in corso di danno acuto→ pag 4


midollo ematopoietico: arresto proliferativo e necrosi cellulare
Epitelio intestinale: arresto proliferativo e necrosi cellulare.
Tessuto nervoso centrale: e etto quasi immediato con EDEMA, necrosi massiva e morte
Epiteli germinativi (testicolo e ovaio): sterilità per blocco della maturazione di ovociti e
spermatozoi

23.Cos è un ana lassi→ 108-111


detta anche schock ana lattico. è una reazione allergica acuta che può essere mortale.
Può essere scatenata da: morsi di animali, allergie alimentari gravi e con inoculo di
farmaci. Se si parla di ana lassi sistemica→
-allergeni introdotti direttamente in circolo ematico (penicillina, veleni insetti) o
rapidamente assorbiti attraverso intestino
-Attivazione di usa delle Mast-cells del connettivo perivascolare
-Aumento di uso permeabilità vascolare
-Grave caduta pressione arteriosa (SHOCK ANAFILATTICO)
-Ostruzione vie aeree, dispnea, edema della glottide, so ocamento.

24. Quali sono gli organi e i percorsi di metastasi per via ematica e per via linfatica→
98-99
ematica→ fegato e polmoni perchè attaccano i punti di arrivo del circolo venoso.
linfatica→ nel circolo linfatico e le metastasi sono trasportate ai nodi di drenaggio
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25.Fattori che predispongono a patologia aterosclerotica→ 127-128


Tale patologia è collegata al danno radicalico. I principali fattori sono colesterolo e
pressione arteriosa alta, diabete non curato, fumo, età, predisposizione familiare

26.Danni speci ci da diabete e da fumo→ 128


il diabete è correlato al danno radicalico. Agiscono sull apparato cardiocircolatorio in
quanto sia gli alti livelli di glucosio caratteristici del diabete sia il fumo danneggiano le
pareti delle arterie, favorendo la formazione di placche aterosclerotiche. In particolare
determinano l ossidazione delle LDL.
27.Cosa sono le miotonie
si riferisce ad un ritardo del rilassamento dopo la contrazione del muscolo che può
causare rigidità muscolare. In particolare è una malattia ereditaria che causa rigidità ed
ingrossamento muscolare.

Esistono due forme principali di miotonia congenita (causate da difetti nello stesso
gene):
la malattia di omsen→ è autosomica dominante. I sintomi insorgono nella prima
infanzia, no a 2-3 anni di età.
la malattia di Becker→ più comune ed è autosomica recessiva. I sintomi iniziano dai 4 ai
12 anni di età e tendono a essere più gravi di quelli della malattia di omsen.

28.Processo di necroptosi (parli della morte cellulare con necrosi ed apoptosi ed in più
questo)
è una forma di necrosi programmata o anche morte cellulare in ammatoria. è in
opposizione all apoptosi o morte programmata. Svolge un ruolo importante nella
regolazione del sistema immunitario, nel danno ai tessuti e nello sviluppo del cancro.
L induzione della necroptosi può fornire una valida strada alternativa alla morte
cellulare nelle cellule tumorali rappresentando uno strumento per le terapie
antitumorali.

29. Cos è CTLA-4


è noto anche come CD152 ed è un recettore appartenente alla superfamiglia delle Ig
espresso sui linfociti T CD4+ e CD8+

30. Gli eventi che si veri cano nel passaggio da danno reversibile a danno irreversibile
sono monitorabili in termini biochimici e morfofunzionali (sia microscopici che
macroscopici).
La prima cosa che caratterizza un danno reversibile in un tessuto, ovviamente, è la
riduzione di funzionalità della cellula, mentre per osservare danni irreversibili
macroscopici e microscopici è necessario un periodo più lungo.

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Un danno diventa irreversibile quando si ha una disfunzione mitocondriale irreversibile


e profonde alterazioni membranarie.
Per esempio, un soggetto che sta avendo un infarto per via di unocclusione di un ramo
coronarico (ischemia del miocardio), inizialmente ha un danno reversibile nei
cardiomiociti che solo successivamente evolve in danno irreversibile. Le alterazioni
morfologiche macroscopiche tipiche dell infarto (di tipo
necrotico) non si osservano subito, ma dopo 12/24 h. Le
alterazioni ultrastrutturali (al microscopio elettronico) si
evidenziano nel giro di 4 h. Le alterazioni biochimiche invece
sono le prime che si possono osservare in un danno
irreversibile. C è quindi un iter ben de nito.
Le cellule miocardiche perdono la contrattilità dopo 1-2 minuti
dall ischemia, per progredire in uno stato irreversibile dopo
20-30 minuti dall evento ischemico. La morte dei miociti è
visibile al microscopio elettronico dopo 2-3 ore e al
microscopio ottico dopo 6-12 ore.

31.Perchè c3b e non c3a


C3b→agisce da opsonina, rivestendo i microrganismi e migliorando così la loro
fagocitosi
C3a→ insieme a c5a e c4a hanno attività di ana lotossina e provocano la
degranulazione dei mastociti con conseguente aumento della permeabilità vascolare e
contrazione della muscolatura liscia.
 



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