Sei sulla pagina 1di 10

PATOLOGIA GENERALE – PF12 – “DIABETE”

ID lezione PF12
Data lezione 2 Febbraio 2011
Autore Alessia Cimadamore
Lezione
Prof.ssa Fazioli
tenuta da
Diabete mellito; metabolismo glucidico; meccanismo di secrezione
Argomento dell’insulina; effetti dell’insulina; patogenesi del DM tipo1; LADA; patogenesi
DM tipo2; MODY; complicazioni del diabete.
Eventuali
Slides presentate a lezione; mancano le slides dell’ultima parte.
riferimenti

DIABETE MELLITO 
La  parola  diabete  deriva  dal  greco,  significa  “passare  attraverso”.  Per  diabete  si  intende  una  serie  di 
patologie tutte caratterizzate da un’eccessiva poliguria.  

Perché  distinguiamo  il  diabete  in  mellito  e  insipido?  Perché  di  fatto  il  secolo  scorso  non  avevamo  tutti  i 
laboratori  analisi  che  abbiamo  oggi,  di  conseguenza  il  povero  medico  faceva  la  diagnosi  assaggiando  le 
urine, ecco perché mellito (sta a significare una cosa dolce come il miele). Infatti le urine di questi pazienti 
erano  ricche  di  glucosio.  Insipido  era  detto  perché  non  sapevano  di  niente,  infatti  è  dovuto  a  una  non 
funzionalità  dell’ormone  antidiuretico  per  cui  questi  soggetti  urinano  molto  ma  non  eliminano  particolari 
sostanze con l’urina.  

Oggi parleremo del diabete mellito. Deve essere chiaro che diabete mellito non si riferisce a una patologia e 
basta;  in  realtà  sotto  questo  nome  sono  comprese  una  serie  di  patologie  che  hanno  un  comune 
denominatore;  così  come  di  tumori  ne  esistono  tanti  tipi  diversi,  anche  di  diabete  mellito  ne  esistono 
diversi tipi. 

Per diabete mellito intendiamo una serie di patologie che hanno come caratteristica un’iperglicemia che è 
conseguenza di un metabolismo alterato non solo degli zuccheri ma conseguentemente anche dei lipidi e 
delle proteine.  

Questa iperglicemia da che cosa mi è data? Da una carenza di insulina che può essere conseguenza o di una 
sintesi ridotta oppure perché manca la frazione biologica. Già così distinguiamo le due forme più diffuse di 
diabete che troverete classificate nei libri come diabete giovanile, quello in cui manca l’insulina, e diabete 
dell’età  adulta,  quello  in  cui  manca  la  frazione  biologica.  Ogni  due  anni  viene  rivista  la  classificazione  e 
quindi  oggi  si  tende  a  chiamare  la  forma  in  cui  manca  l’insulina  diabete  di  tipo  1  e  quella  in  cui  manca 
l’effetto biologico, quindi è come non averla, diabete di tipo 2. Mi serve distinguerle per un fatto di tipo 
terapeutico perché in un caso dare insulina ha effetto, nell’altro è inutile. Questi sono i due tipi principali 
ma non gli unici perché ci sono anche altre forme che analizzeremo. 

La mancanza dell’effetto biologico dell’insulina viene anche detto insulino‐resistenza. 

Questo  è  un  grafico  che  descrive  la  progressione  dell’incidenza  di  diabete  negli  anni  1995‐2010:  potete 
vedere che si può parlare di un’epidemia di diabete nel senso che è tendenzialmente in crescente aumento 

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    1 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

ed è una delle patologie più diffuse nei paesi industrializzati. L’aumento riguarda soprattutto il diabete di 
tipo 2 però è vero anche che ultimamente si avverte un aumento anche del diabete di tipo 1.  

Se  considerate  l’Italia,  il  numero  dei  soggetti  malati  di  tipo  2  è  molto  elevato  e  in  aumento  e  la  cosa  è 
preoccupante  perché  non  solo  è  associato  ad  una  alta  percentuale  di  mortalità  ma,  per  il  fatto  che  sono 
delle  patologie  di  tipo  cronico,  anche  ad  una  morbidità  perché  questi  sono  soggetti  che  non  hanno  una 
qualità di vita eccezionale. 

METABOLISMO GLUCIDICO 

Dobbiamo considerare che la presenza del glucosio nel sangue è data sia dal glucosio endogeno, cioè quello 
che  produciamo  nel  nostro  organismo,  nel  fegato,  con  un  meccanismo  epatico  detto  gluconeogenesi;  il 
secondo  meccanismo  è  la  glicogenolisi,  abbiamo  la  capacità  di  immagazzinare  quantitativi  in  eccesso  di 
glucosio sottoforma di questo polimero, il glicogeno, che si trova sostanzialmente conservato nel fegato e 
nel muscolo. Quindi quando abbiamo eccesso di glucosio le cellule muscolari ed epatiche lo polimerizzano 
in glicogeno in maniera tale che quando ne abbiamo bisogno rompendo i legami lo riotteniamo senza dover 
andare per forza a mangiare. Quindi: 

 gluconeogenesi: formazione di glucosio ex novo nelle cellule epatiche; 
 glicogenolisi: rottura dei legami del glicogeno con produzione di glucosio.  

Inoltre  abbiamo  anche  il  glucosio  esogeno,  cioè  quello  che  noi  otteniamo  ogni  volta  che  consumiamo  un 
pasto,  quindi  dall’assorbimento  intestinale.  Questa  è  l’entrata  netta  che  si  accompagna  ad  un’uscita: 
sappiamo infatti che le cellule necessitano di glucosio per il loro metabolismo, per la respirazione cellulare, 
e poi dobbiamo considerare anche il fatto che il rene può eliminarlo.  

[slide 6] Questa curva mi riporta la quantità di glucosio nel sangue nell’arco della giornata: come vedete ci 
sono  dei  picchi  in  prossimità  del  consumo  dei  pasti;  al  di  là  di  questo,  che  è  una  cosa  normale,  abbiamo 
delle oscillazioni delle concentrazioni di glucosio nel tempo che però devono rimanere contenute fra gli 80 
mg/dl e i 140mg/dl.  

Sia livelli troppo bassi che livelli troppo alti sono dannosi perché il cervello e le cellule del SNC non hanno gli 
enzimi  che  consentono  loro  di  immagazzinare  riserve  energetiche,  di  conseguenza  hanno  bisogno  di  un 
costante quantitativo di glucosio e di fatto quando siamo in crisi ipoglicemica la prima cosa che avvertiamo 
è lo stato confusionale. Non possiamo però neanche permetterci di avere livelli troppo elevati di glucosio 
perché  anche  questi  sono  tossici  per  il  nostro  organismo.  Perché?  Perché  le  proteine  plasmatiche  se 
eccessivamente glicosilate non riescono a svolgere la loro attività, ne compromette la funzionalità. Infatti 
uno  degli  indici  che  andiamo  a  valutare  nel  diabete  mellito  di  tipo  2  è  proprio  andare  a  guardare 
l’emoglobina  glicata:  quando  c’è  iperglicemia  una  delle  proteine  che  viene  glicosilata,  anche  se 
normalmente questo non altera la sua funzionalità (la sua affinità per l’ossigeno) è proprio l’emoglobina.  

Adesso  prima  di  andare  a  vedere  come  vengono  regolati  i  livelli  di  glucosio  nel  sangue  rivediamo  il 
metabolismo dei vari organi.  

Il  glucosio  viene  assorbito  a  livello  intestinale  e  il  fegato  lo  ridistribuisce  a  tutti  i  vari  tessuti  periferici;  le 
cellule  del  cervello  non  hanno  la  capacità  di  farsi  delle  riserve  di  glucosio.  Qui  il  glucosio  entra  e  diventa 
immediatamente  glucosio6P, in modo tale da impedirne la fuoriuscita, ed entra nella glicolisi, nel ciclo di 
krebs e quindi nella fosforilazione ossidativa. Questo significa che l’unica sostanza energetica del cervello è 

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    2 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

il glucosio, fatta eccezione per quelle situazioni gravi di digiuno in cui non avendo a disposizione il glucosio 
comincia ad utilizzare i corpi chetonici prima di utilizzare le proteine per farci energia.  

Il muscolo ha due diversi tipi di metabolismi a seconda che il muscolo sia a riposo o in attività: il muscolo a 
riposo utilizza come sorgente energetica gli acidi grassi, in attività utilizza il glucosio. A differenza però del 
cervello, il muscolo ha la capacità (e lo deve fare) di convertire il glucosio in glicogeno.  

Infatti il glucosio entra, viene fosforilato a glucosio‐6‐P, non esce più perché anche nel muscolo non c’è la 
glucosio  6  fosfatasi  e  se  ce  ne  è  in  eccesso  lui  lo  converte  in  glicogeno,  il  quale  è  soprattutto  presente  a 
livello  delle  cellule  muscolari.  Per  un  problema  di  sopravvivenza  (non  è  che  se  adesso  entra  una  tigre,  ci 
mangiamo  un  panino  per  farci  energia  poi  scappiamo)  dobbiamo  avere  glucosio  disponibile  nelle  cellule 
muscolari che mi permetta di avere ATP in modo immediato, ecco perché la maggior parte del glicogeno ce 
l’abbiamo nel muscolo.  

Quando però facciamo dei movimenti molto rapidi nel muscolo si verifica che la velocità di consumo di ATP 
per  contrazioni  veloci  supera  di  molto  la  velocità  del  ciclo  di  Krebs;  di  conseguenza  iniziamo  a  fare  una 
glicolisi di tipo anaerobico e produciamo piruvato da cui andiamo a formare lattato. Il lattato viene espulso 
dalle  cellule  (quando  avete  i  muscoli  indolensiti  è  per  l’acido  lattico  che  si  accumula  nelle  cellule  perché 
avete fatto uno scatto in assenza di ossigeno) e viene condotto e ripreso dal fegato che lo riutilizza nella 
gluconeogenesi per riformare glucosio (il ciclo del Cori).  

Per transaminazione del piruvato inoltre si formano degli aminoacidi, come l’alanina e anche il questo caso, 
sempre  attraverso  il  ciclo  del  Cori,  viene  recuperata  l’alanina  per  fare  gluconeogenesi  da  cui  si  forma 
glucosio che  viene rilasciato nel sangue se il  nostro organismo ne ha bisogno in base alla  concentrazione 
ematica di glucosio.  

Il  tessuto  adiposo:  ha  le  riserve  energetiche  per  eccellenza  immagazzinate  sottoforma  di  trigliceridi.  I 
trigliceridi  li  formiamo  a  partire  dagli  acidi  grassi  che  arrivano  alle  cellule  adipose  attraverso  le  VLDL 
formate  dal  fegato.  Il  tessuto  adiposo  li  vede  arrivare  come  NEFA  (acidi  grassi  non  esterificati)  e  li  deve 
addizionare al glicerolo solo che il tessuto adiposo non ha il glicerolo3fosfato e per formarlo deve partire 
dal glucosio. Il tessuto adiposo forma trigliceridi a partire dai NEFA che arrivano con le VLDL e dal glucosio 
ematico.  

Naturalmente anche in questo caso, come nel caso del glicogeno, la reazione può avvenire nei due sensi e 
quindi  i  trigliceridi  possono  essere  riportati  ad  acidi  grassi  e  glicerolo  tramite  l’azione  di  una  lipasi.  Il 
glicerolo viene poi mandato al fegato per fare gluconeogensi e il destino degli acidi grasi liberati dal tessuto 
adiposo  dipende  da  quelle  che  sono  le  concentrazioni  intracellulari  e  ematiche  di  glucosio.  Quindi  se  c’è 
abbastanza glucosio vengono riformati i trigliceridi, ma se il glucosio non c’è, ed è quello che ci interessa nel 
caso  dei  diabetici,  succede  che  la  cellula  epatica  rilascia  in  circolo  grossi  quantitativi  di  acidi  grassi  non 
esterificati. 

   

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    3 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

REGOLAZIONE DELL’ENTRATA DEL GLUCOSIO NELLE CELLULE 

L’entrata avviene tramite un gradiente facilitato dalla presenza di alcuni trasportatori GLUT di cui esistono 5 
isoforme caratterizzate da diverse attività nei confornti del glucosio. Tutte le cellule, anche quelle cerebrali, 
esprimono  sulla  loro  superficie  il  GLUT  di  tipo  1  e  3.  I  trasportatori  del  glucosio  hanno  tutti  12  domini 
transmembrana e i 1 e 3 sono caratterizzati da una elevata affinità per il glucosio perché devono essere in 
grado di prenderlo anche quando ce n’é molto poco, devono cioè assicurare a tutte le cellule l’entrata di 
glucosio in particolar modo a quelle dell’SNC.  

Poi  c’è  il  GLUT2:  lo  troviamo  a  livello  epatico  e  pancreatico  e  è  chiaro  che  l’affinità,  dato  che  poi  è  il 
pancreas che deve liberare l’insulina, dovrà rispondere ad alte concentrazioni di glucosio ematico e quindi 
sarà un trasportatore a bassa affinità. Cioè il glucosio deve entrare quando la glicemia è molto elevata.  

Il  pancreas  è  costituito  da  una  parte  endocrina  e  una  esocrina.  Quella  endocrina  costituita  dalla  isole  di 
Langherans in cui distinguiamo diversi tipi di cellule: quelle che ci interessano sono le α che producono il 
glucagone e le β cellule che producono l’insulina con delle funzionalità opposte: l’insulina risponde quando 
la concentrazione del glucosio è elevata, mentre il glucagone quando la glicemia è bassa e quindi mobilita 
l’entrata di glucosio nel sangue.  

Come  viene  prodotta  l’insulina?  Viene  prodotta  come  preproormone,  quindi  ha  nella  sua  struttura  un 
peptide segnale che è il segnale per dire che deve essere portata fuori dalla cellula, caratteristica di tutte le 
molecole  che  devono  essere  secrete.  Poi  ha  una  catena  che  è  legata  da  ponti  disolfuro  e  immagazzinata 
sottoforma  di  granuli  secretori  che  non  vengono  secreti  se  non  c’è  il  segnale.  Immediatamente  prima  di 
venir  secreta  l’insulina  subisce  un  taglio  proteolitico  in  direzione  delle  frecce  in  figura  e,  come  vedete,  si 
viene  produrre  l’ormone  attivo  che  sembrerebbe  costituito  da  due  catene;  in  realtà  è  una  stessa  catena 
polipeptidica e, staccato da questa, il peptide C che non ha alcuna azione biologica ma è molto importante 
dal punto di vista diagnostico nel senso che l’emivita di questo  peptide C è  più lunga rispetto all’ormone 
attivo, viene tagliato un attimo prima che l’insulina venga secreta, va nel sangue insieme all’ormone attivo 
nella stessa quantità. Quindi per andare a vedere se viene secreta l’insulina ha più senso andare a dosare il 
peptide C per avere un’idea di quanta insulina è stata secreta.  

Sulle cellule β del pancreas e del fegato è presente questo trasportatore GLUT2 caratterizzato da una bassa 
affinità e da una velocità di trasporto quando la concentrazione diventa molto alta, oltre ovviamente all’1 e 
al 3, perché anche queste cellule come le altre hanno bisogno di metabolizzare glucosio.  

Quindi  in  iperglicemia  il  glucosio  viene  trasportato  (dice  attivamente,  ma  è  un  trasporto  passivo)  nella 
cellula  β  dal  GLUT  2  e  questo  viene  immediatamente  utilizzato  nella  glicolisi  con  conseguente  aumento 
intracellulare di ATP. È presente un canale del potassio che è ATP sensibile: aumentando la concentrazione 
dell’ATP  questo  canale  del  potassio  si  chiude  e  provoca  una  depolarizzazione  della  membrana,  la  quale 
determina una apertura voltaggio‐dipendente del  canale del calcio che determina l’entrata di calcio nella 
cellula che determina il rilascio delle vescicole secretorie ricche di peptide C e di insulina nel sangue.  

Questo canale del potassio ATP sensibile è costituito da due tipi di subunità: la subunità kir6.2 all’interno e 
la  subunità  SUR1.  Si  è  visto  che  questa  è  una  subunità  sensibile  alle  farmaci  che  vengono  utilizzati  per 
bypassare  l’insensibilità  all’insulina  nel  diabete  di  tipo  2.  Nel  diabete  di  tipo  1  manca  l’insulina  e  noi 
possiamo terapeuticamente aiutare il paziente con la somministrazione di insulina; nell’insulino resistenza 
c’è proprio l’insensibilità alla chiusura di questo canale e allora vengono utilizzati questi farmaci che aiutano 
la funzionalità dei canali.  

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    4 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

Se  ho  un  eccesso  di  glucosio  nel  sangue  e  do  l’insulina  perché  voglio  abbassare  la  glicemia,  non  posso 
buttar via il glucosio perché può tornarmi utile in periodi di carestia, allora ci faccio le riserve energetiche 
ed è chiaro che le farò fare e farò captare il glucosio, tramite il segnale insulinico, a quei tessuti specializzati 
in questo e quindi muscolo e tessuto adiposo che sono infatti gli organi insulino dipendenti per eccellenza. 
Di fatto sulle cellule muscolari e adipose è espresso un tipo particolar e di trasportatore del glucosio GLUT4 
sensibile  all’azione  dell’insulina.  Innanzitutto  in  queste  cellule  deve  essere  presente  il  recettore  per 
l’insulina, perché devono ricevere il segnale dall’ormone.  

Il recettore per l’insulina appartiene alla categorie dei recettori ad attività tirosinchinasica come quelli visti 
per  le  neoplasie  ed  è  costituito  da  quattro  subunità:  è  un  eterodimero  costituito  da  2  subunità  α  e  due 
subunità β. Anche in questo caso, quando arriva il ligando, l’ormone insulina, si ha una trans‐fosforilazione 
con una cascata molto simile a quella che avevamo visto, quindi fosforilazione attraverso i domini sh2 e sh3 
che  comporta  una  serie  di  risposte  cellulari,  ma  ai  fini  del  controllo  della  glicemia  a  noi  interessa  la 
fosforilazione della fosfatidil inositolo 3 chinasi PI3K che andrà a fosforilare anche altre proteine cellulare, 
ma  soprattutto  la  fosforilazione  di  vescicole  intracellulari  ricche  di  GLUT  4  dall’interno  delle  cellule 
all’esterno. Quindi il segnale che manda il pancreas tramite l’insulina alla cellule adipose e muscolari è di 
esprimere  trasportatori  glut4  che  permettono  l’entrata  dell’eccesso  di  glucosio  che  poi  verrà  messo 
sottoforma di trigliceridi o di glicogeno.  

La traslocazione di queste vescicole non avviene soltanto in conseguenza al legame dell’insulina con il suo 
recettore e l’attivazione della fosfatidil inositolo 3chinasi ma è anche attivata da una chinasi che è regolata 
dall’AMP  ciclico.  Questa  chinasi  può  essere  attivata  dall’esercizio  fisico  nelle  cellule  muscolari.  Questo  vi 
spiega  perché  nel  diabetico,  soprattutto  quello  insulino  resistente,  vengono  allestite  le  palestre 
metaboliche  che  li  aiuta  ad  esprimere  in  superficie,  anche  in  assenza  di  insulina  o  in  presenza  di  insulino 
resistenza,  il  GLUT4  che  gli  consente  di  abbassare  la  glicemia.  Cosa  può  succedere  in  un  soggetto  non 
trattato, ormai non succede più, in cui abbiamo una mancanza di insulina?  

PATOGENESI DEL DIABETE MELLITO DI TIPO 1 

Inizialmente non essendoci l’insulina soffro di una condizione di iperglicemia.  

Dobbiamo  prima  parlare  però  dei  corpi  chetonici:  abbiamo  detto  che  il  fegato  è  l’organo  che  regola 
principalmente  il  metabolismo  e  distribuisce  secondo  le  necessità  i  vari  metaboliti  nel  corpo.  Se 
consideriamo  il  mitocondrio  dell’epatocita  l’acido  grasso  può  subire  due  destini:  o  viene  intercettato  e 
forma  trigliceridi  e  fosfolipidi  sulla  membrana  esterna  del  mitocondrio  oppure  può  entrare  nella  matrice 
mitocondriale e venir ossidato a Acetil‐CoA e poi entrare nel ciclo di Krebs e formare ATP.  

Chi  decide  il  suo  destino?  Dipende  essenzialmente  dalle  condizioni  energetiche  dell’organismo:  per  poter 
passare dall’esterno all’interno l’acido grasso deve essere legato alla carnitina e questa esterificazione alla 
carnitina  è  regolata  da  un  enzima,  la  carnitil‐acil  transferasi  che  è  fortemente  inibita  dall’acido  malonico 
che è un intermedio della sintesi degli acidi grassi.  

Quindi in condizioni di apporto energetico e giusta nutrizione sintetizzo acido grasso nell’epatocita, ho alte 
concentrazioni  di  acido  malonico  e  di  conseguenza  l’acido  grasso  non  può  entrare  perchè  inibisco  la 
carnitina‐acetil transferasi nella matrice e vengono prodotti trigliceridi e fosfolipidi che come VLDL vanno in 
giro per il corpo.  

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    5 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

In  condizioni  estreme  di  digiuno  invece  l’acido  malonico  è  molto  basso  e  quindi  l’acido  grasso  viene 
esterificato  alla  carnitina  e  viene  ossidato  nella  matrice  mitocondriale.  Quando  si  viene  a  formare  l’acetil 
CoA  dall’ossidazione  dell’acido  grasso,  questo  Acetil‐CoA  non  può  entrare  nel  ciclo  di  krebs  perché 
l’ossalacetato  è  tutto  impegnato  nella  gluconeogenesi  e  quindi  il  destino  che  gli  rimane  è  formare  corpi 
chetonici:  acido  acetoacetico,  βidrossibutirrico  e  acetone.  In  condizioni  di  digiuno  noi  abbiamo  una 
iperproduzione di corpi chetonici. L’acetone è l’unico dei tre che è volatile e mi rende conto del tipico alito 
del diabete mellito, soprattutto quello di tipo 1, perché l’acetone che continuano a produrre lo eliminano 
con  la  respirazione,  mentre  gli  altri  due  rimangono  nel  sangue  e  vanno  ad  acidificarmi  il  plasma. 
Inizialmente  quando  comincia  a  mancare  l’adeguata  produzione  di  insulina  il  soggetto  va  incontro  a 
iperglicemia: ha tantissimo glucosio nel sangue ma non lo può utilizzare.  

L’iperglicemia porta all’eliminazione renale del glucosio perché viene superata la soglia renale e troviamo 
glucosio nelle urine che sarà sicuramente accompagnato anche da un’eliminazione d’acqua per scioglierlo. 
Quindi  abbiamo  iperglicemia,  poliuria  e  glicosuria.  A  questo  punto  la  poliuria  è  associata  tipicamente  al 
soggetto diabetico di tipo 1, perché invece l’andamento chimico del tipo 2 è  accompagnato da polidipsia 
che porta man mano a disidratazione.  

Contemporaneamente  non  avendo  la  possibilità  di  utilizzare  glucosio,  l’organismo  inizia  a  smantellare  le 
riserve, ma dopo aver terminato il glicogeno deve cominciare ad attaccare le proteine ed ecco che abbiamo 
un  immediato  calo  ponderale.  In  pratica  il  diabete  mellito  assomiglia  molto  alla  condizione  di  digiuno. 
Comincia  a  produrre  corpi  chetonici  perché  le  cellule  epatiche  sono  tutte  impegnate  nella  gluconeogensi 
per  formare  glucosio  quindi  l’acetilCoA  che  viene  dagli  acidi  grassi  va  tutto  nel  mitocondrio  a  formare  il 
corpi  chetonici  dando  prima  chetonemia,  aumento  dei  corpi  chetonici  nel  sangue  e  secondariamente  a 
corpi chetonici nelle urine.  

Questo porta a uno scompenso renale nell’eliminazione di ioni potassio e sodio ma la cosa più eclatante è 
che  il  sangue  non  ce  la  fa  più  a  compensare  l’aumento  dei  corpi  chetonici  che  sono  degli  acidi  e  quindi 
andiamo in acidosi metabolica compensata che mi porta a coma diabetico.  

Contemporaneamente c’è un metabolismo alterato non solo dei glucidi ma anche delle proteine e dei lipidi 
perché a livello del tessuto adiposo, non essendoci il glucosio, liberiamo acidi grassi che aumentano e che 
sono  responsabili  e  strettamente  associati  ai  disturbi  cardiovascolari  e  alla  formazione  delle  placche 
aterosclerotiche. Questo nel diabete mellito di tipo 1 non trattato; per fortuna la scoperta dell’insulina nel 
1922  cambiato  notevolmente  l’esito:  qui  è  riportato  il  primo  soggetto  sottoposto  a  somministrazione 
esogena  di  insulina,  una  bambina  destinata  a  morte  sicura  perché  è  come  se  non  mangiasse  e  dopo  due 
mesi di trattamento con insulina. 

Dovete  ricordarvi  che  dipende  tutto  dalla  fosfatidilinositolo‐3‐chinasi  e  da  tutta  la  sua  pathway  che  ha  a 
valle AKT, quindi il vero responsabile è sempre AKT. Quando io attivo per fosforilazione la fosfatidilinositolo 
3chinasi mi immagino che poi ci sia l’attivazione di AKT che poi è quella che mi determina la traslocazione 
per andare proprio nel dettaglio. 

Una classificazione completa di tutte le forme di diabete mellito risulta particolarmente difficile dato che le 
nostre conoscenze molecolari ogni due anni vengono riviste e vengono trovate nuove forme a seconda del 
difetto  genetico.  Quella  che  vedete  nelle  slides  risale  al  2004,  nel  Pontieri  c’è  la  versione  più  aggiornata 
risalente al 2006.  

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    6 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

La  forma  di  diabete  mellito  di  tipo  1  non  ha  subito  modificazioni,  una  volta  veniva  classificata  come 
insulino‐dipendente,  caratterizzata  dall’assenza  delle  cellule  β  e  quindi  dalla  mancanza  di  secrezione 
insulinica. In realtà anche in questo caso viene suddiviso in 2 categorie: una che ha una base immunitaria e 
l’altra idiopatica per identificare quelle forme di diabete in cui non sono state messe in evidenza reazioni 
autoimmunitarie e la cui base eziologica ancora non si conosce.  

Fondamentalmente per il nostro paese, l’Europa occidentale e USA vale unicamente la prima forma, quella 
su base immunitaria tant’è che proprio nelle immunopatologie il diabete mellito di tipo 1 viene preso come 
esempio  di  reazione  di  ipersensibilità  di  IV  tipo,  cioè  quella  cellulo‐mediata,  in  cui  abbiamo 
un’autoreattività del soggetto quindi con formazione di CD4 ma soprattutto CTL, cioè linfociti T citotossici 
specifici per le cellule β del pancreas. Non va sottovalutato però il fatto che l’azione principale sulle cellule 
β è cellulo‐mediata ma c’è anche una risposta anticorpale mediata chiaramente dai linfociti T helper. Quindi 
in queste forme è possibile evidenziare la presenza di anticorpi contro gli antigeni specifici per le cellule β 
del pancreas.  

In entrambe le forme principali di diabete sia di tipo 1 che di tipo 2 concorrono nella patogenesi sia fattori 
genetici che fattori ambientali e quindi lo stile di vita. Per quel che riguarda il diabete mellito di tipo 1 c’è 
sicuramente  una familiarità della malattia anche se  può insorgere in  maniera  sporadica in  un soggetto  di 
solito  giovane  in  una  famiglia  in  cui  non  c’è  stato  alcun  tipo  di  caso  precedentemente.  Comunque 
sembrerebbe essere legata all’azione di antigeni di istocompatibilità particolari quindi in particolar modo a 
DR3  e  DR4  e  DQ2,  cioè  ad  alcuni  polimorfismi  di  queste  molecole  di  istocompatibilità  di  classe  II  che 
possono  predisporre  allo  sviluppo  di  questa  malattia  (questi  studi  genetici  sono  ancora  in  fase  di 
caratterizzazione). 

Fra  i  fattori  ambientali  che  concorrono  al  manifestarsi  della  patologia  sono  presenti  anche  infezioni  virali 
con virus che possono avere degli antigeni che cross reagiscono con gli antigeni delle cellule β.  

Attualmente c’è l’aumento dell’incidenza del diabete di tipo 1 in molti paesi e in alcuni era stato addirittura 
osservato un aumento dell’incidenza nei primi 5 anni di vita. Non c’è una differenza nel sesso e di solito, 
dato che concorrono allo sviluppo della malattia alcune infezioni virali, l’aumento di incidenza avviene nei 
mesi  invernali  e  si  nota  subito  perché  il  bambino  mangia  molto  e  beve  molto  ma  ha  un  immediato  calo 
ponderale.  

Sono entrate in vigore altri tipi di patologie classificate come LADA, chiamato anche diabete del mezzo per 
dire appunto che non è né 1 né 2. La sigla sta appunto per late autoimmunity diabets adult nel senso che 
alcune  forme  di  diabete  che  venivano  classificate  nell’età  adulta,  immaginiamo  sopra  i  40  anni  venivano 
trattate  come  DM  di  tipo2  per  le  conoscenze  che  avevamo,  cioè  che  il  diabete  di  tipo  1  su  base 
autoimmune si sviluppa in età giovanile. In realtà in questi soggetti, in cui si era diagnosticato un DM di tipo 
2  visto  che  insorgeva  in  età  adulta,  grazie  all’individuazione  degli  anticorpi  specifici  per  gli  antigeni  delle 
cellule β si è potuto vedere che è quindi una forma di diabete mellito di tipo 1 che si sviluppa in avanti con 
l’età  ed  è  chiaro  che  questa  tipo  di  distinzione  fra  diabete  mellito  di  tipo1  e  Lata  ha  chiaramente  delle 
grosse ripercussioni dal punto di vista terapeutico.  

Gli Ab che vengono messi in evidenza sono appunto anticorpi tipici delle cellule β: 

 ICA che sta per anticorpi anti insulari,  
 GAD anticorpi contro la glutamico decarbossilasi  
 altri meno specifici.  

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    7 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

Questi test che possono trovare gli Ab anti diabete non sono ancora diffusi su tutto il territorio, lo si fa solo 
in  determinati  laboratori.  Sono  già  presenti  nelle  forme  prediabetiche,  cioè  prima  ancora  che  il  soggetto 
abbia i sintomi e quindi una presenza di ICA ad alto titolo predicono l’inizio della malattia nei successivi 5‐7 
anni che varia intorno al 40‐60%; se invece vengono rilevati Ab diversi contro le β cellule,quindi Ab multipli, 
non  solo  l’ICA,  è  chiaro  che  la  predittività  nello  sviluppo  della  malattia  naturalmente  aumenta 
notevolmente.  

Abbiamo  un  sospetto  diagnostico  quando  appunto  il  calo  ponderale  è  eccessivo  e  accompagnato  da 
polifagia e polidipsia e in pratica le indagini che vanno fatte immediatamente sono controllare la glicemia, 
la  ricerca  di  glucosio  nelle  urine  e  dei  corpi  chetonici  sia  nel  sangue  che  nelle  urine.  Laddove  possibile 
andrete anche a far determinare i markers autoimmunitari. 

PATOGENESI DEL DIABETE MELLITO DI TIPO 2  

Mentre  nel  diabete  mellito  di  tipo  1  abbiamo  un  esordio  brusco  e  immediato  che  avviene  in  uno  stretto 
lasso di tempo, l’istaurarsi del tipo 2 è molto più lento e questo rappresenta un grosso problema perché le 
complicazioni  del  diabete  si  istaurano  in  una  fase  della  malattia  in  cui  questa  non  è  stata  diagnosticata. 
Quindi  maggiori  sono  le  nostre  conoscenze  sui  soggetti  che  possono  essere  predisposti  allo  sviluppo  di 
questo tipo di patologia, maggiori le nostre indagini per seguirne l’istaurarsi onde evitare le complicazioni a 
essa dovute.  

Vi faccio  un  esempio  clinico: ad un soggetto intorno ai 50 anni  di età, facendo delle analisi del sangue, il 


clinico  diagnostica  il  diabete  e  il  soggetto  “gli  chiede  da  quanto  tempo  ho  il  diabete?”  E  questa  è  una 
domanda a cui il clinico non sa rispondere ad indicare che l’istaurarsi di questa patologia è lentissima nel 
tempo e non necessariamente può essere determinata dal valore della glicemia.  

L’insulino resistenza si istaura in maniera lenta; normalmente noi abbiamo una tolleranza al glucosio, quindi 
non abbiamo resistenza il che significa che la sensibilità all’insulina è del 100%.  

L’insulino resistenza si istaura lentamente e quindi la fase successiva comporta un alterato metabolismo del 
glucosio dove iniziamo a vedere che la sensibilità all’insulina diminuisce e passa all’80%; allora in questi casi 
il  soggetto  è  portato  ad  aumentare  oltre  il  normale  valore  fisiologico  i  suoi  livelli  di  insulina.  Il  pancreas 
cerca di compensare con una maggiore produzione di insulina l’insulino resistenza che si sta instaurando. 
Successivamente  si  passa  a  una  fase  di  intolleranza  al  glucosio  IGT  in  cui  la  sensibilità  all’insulina  è 
ulteriormente  diminuita  e  le  cellule  β  del  pancreas  non  riescono  più  a  compensare  con  una  maggiore 
produzione  di  insulina  fino  a  che  andando  avanti  nel  tempo  si  arriva  a  una  fase  di  diabete  mellito 
conclamato in cui abbiamo una sensibilità all’insulina del 30% e le cellule β del pancreas non riescono più a 
produrre un adeguato quantitativo di insulina.  

A questo punto c’è la patologia conclamata in cui posso fare diagnosi. Quanto dura questo percorso non lo 
sappiamo. Il problema è che le complicazioni del diabete tendono a verificarsi in questa fase.  

È stata messa in evidenza una fortissima correlazione fra soggetti obesi e lo sviluppo del diabete. In questi 
lavori degli ultimi anni è stato messo in evidenza che quando il tessuto adiposo aumenta al di sopra di una 
determinata soglia, si viene a creare dentro il tessuto adiposo una condizione che dovete immaginare come 
subliminare di infiammazione cronica.  

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    8 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

Infatti sono stati messi in evidenza all’interno del tessuto adiposo la presenza di macrofagi e una serie di 
citochine che sono quelle tipiche dei processi infiammatori ma che sono le responsabili nelle cellule adipose 
e poi successivamente in circolo di insulino resistenza.  

[slide 29] Dalla bilancia vedete che c’è insulino resistenza e aumentata secrezione dell’insulina ma quando 
le  due  forze,  nella  storia  naturale  del  diabete,  non  si  equivalgono,  la  secrezione  di  insulina  non  è  più 
adeguata e la resistenza aumenta: si arriva alla patologia vera e propria.  

Alla  lunga  il  soggetto  di  diabete  mellito  di  tipo  2  anche  lui  arriva  a  dipendere  dalla  somministrazione 
esogena di insulina quando le cellule β del pancreas purtroppo non ce la fanno più.  

Ora per poter fare una diagnosi di DM di tipo2 viene utilizzata la curva da carico di glucosio OGTT in cui si va 
a vedere non soltanto la glicemia in condizioni di digiuno ma anche la risposta dell’organismo due ore dopo 
la somministrazione di glucosio (75gr) per vedere l’insulino resistenza.  

[slide 30] Questi sono i valori attualmente utilizzati e riconosciuti da tutto il mondo per fare una diagnosi di 
diabete mellito di tipo2. 

Anche  per  il  diabete  mellito  di  tipo  2  valgono  sia  fattori  genetici  sia  fattori  ambientali.  Per  mettere  in 
evidenza  i  fattori  ambientali  l’esempio  riportato  è  quello  degli  indiani  Pima;  sono  delle  popolazioni  che 
vivono  in  Arizona  e  che  hanno  un’incidenza  di  diabete  relativamente  bassa,  26%  sotto  i  55anni.  Queste 
popolazioni  sono  abituate  alle  usanze  tribali  (da  internet:  vivono  di  agricoltura  e  allevamento  e  svolgono 
lavori faticosi) quindi difficilmente sviluppano una patologia di tipo diabetico. Gli indiani Pima che però si 
sono  trasferiti  negli  stati  uniti  d’America  hanno  variato  il  loro  metabolismo,  sono  diventati  obesi  e  ora 
rappresentano la popolazione con la più alta incidenza di diabete mellito di tipo 2, 88% sotto i 55anni di età.  

Questo a rappresentazione del fatto che i fattori ambientali giocano un ruolo molto importante.  

È  anche  vero  però  che  nel  diabete  mellito  di  tipo  2  la  componente  genetica  predisponente  è 
particolarmente importante. I geni coinvolti sono molteplici quindi parliamo di patologie poligeniche come 
per  le  neoplasie,  cioè  ci  devono  essere  una  serie  di  alterazioni  e  non  necessariamente  mutazioni  che 
predispongono all’insorgenza della patologia. Ultimamente si stanno facendo studi sui polimorfismi dei vari 
geni che possono contribuire alla predisposizione della malattia.  

Ad esempio prima vi parlavo del canale del potassio ATP sensibile: polimorfismi a carico della subunità kir 
6.2  predispongono,  anche  se  da  soli  non  sono  predittivi  della  malattia  ma  in  associazione  ad  altri  geni 
portano allo sviluppo del DM di tipo 2.  

MODY: DIABETE DA ALTERAZIONE DI SINGOLI GENI  

È necessario prendere in considerazione un’altra forma di diabete che invece rientra nelle patologie di tipo 
monogenico,  ovvero  forme  di  diabete  che  si  istaurano  in  conseguenza  all’alterazione‐mutazione  di  un 
singolo gene e vanno sotto il nome di MODY.  

Se ne distinguono diverse forme in cui ne erano riconosciute 5, di fatti oggi se ne riconoscono più di 8 in cui 
si sa perfettamente che la mutazione di geni di solito a carico delle cellule β del pancreas predispongono 
allo sviluppo di diabete. In questo caso ci dobbiamo aspettare un’alta penetranza e un’insorgenza precoce 
dove  i  fattori  ambientali  giocano  un  ruolo  meno  decisivo  rispetto  a  quelle  forme  in  cui  l’interazione  dei 
geni, il polimorfismo dei geni, e l’ambiente concorrono entrambi alla predisposizione.  

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    9 di 10 
Patologia generale    PF12 – DIABETE 

MODY sta per Maturity Onset Diabetes of the Young: a trasmissione autosomica dominante, è dovuta alla 
mutazione  puntiforme  o  alla  delezione  di  geni  importanti  nello  sviluppo  della  cellula  β  pancreatica.  Qui 
sono riportati (7 ma adesso siamo arrivati a 9) i geni coinvolti. Non è autoimmune.  

L’identificazione  dei  vari  tipi  di  MODY  attualmente  non  è  fatta  in  tutti  i  centri  diabetici  ed  è  ancora 
sperimentale poiché queste conoscenze sono legate alla produzione scientifica degli ultimi anni. Tuttavia la 
loro  identificazione  è  particolarmente  importante  proprio  perché  MODY  rappresenta  uno  dei  casi  più 
eclatanti dell’importanza della farmaco genomica.  

Per  farmaco  genomica  intendiamo  l’identificazione  di  un  gene,  quindi  di  una  determinata  patologia  che 
possiamo distinguere dalle alterazioni di quel gene, che si associa con un trattamento farmacologico: per 
esempio se abbiamo un MODY di tipo 3 il trattamento si basa su sulfaniluree (ipoglicemizzanti orali) a basse 
dosi  mentre  per  il  MODY  di  tipo  2  la  semplice  dieta  previene  le  sviluppo  della  patologia.  Cosa  differente 
invece  è  il  MODY  di  tipo  5  il  trattamento  con  sulfaniluree  non  è  di  alcun  aiuto  ed  è  necessaria  la 
somministrazione  di  insulina.  Quindi  è  importante  l’identificazione  per  indirizzare  il  soggetto  ad  un 
adeguato trattamento terapeutico cosa che attualmente oggi non viene fatta perché molti vengono trattati 
come un diabete mellito di tipo 2 proprio perché stiamo allestendo al momento dei test genetici di routine 
per permettere l’identificazione. 

Ci interessa adesso riprendere la correlazione fra insulino‐resistenza e obesità fermo restando che ci sono 
dei  soggetti  non  obesi:  infatti  il  diabete  mellito  di  tipo  2  possiamo  distinguerlo  nei  soggetti  obesi  e  non 
obesi  ma  per  quegli  obesi,  si  ritiene,  da  studi  fatti  recentemente,  che  in  pratica  sia  dovuto  all’azione  di 
alcune  citochine  che  alla  lunga  determinano  l’insulino‐resistenza.  Quindi  l’insulino‐resistenza  si 
accompagna  a  fenomeni  infiammatori  molto  meno  marcati  rispetto  a  quelli  presenti  in  un  processo 
infettivo. Però siccome sono cronici provocano un danno nell’organismo particolarmente importante. 

LE COMPLICAZIONI DEL DIABETE 

Nel  diabete  di  tipo  1  il  trattamento  si  basa  sulla somministrazione  di  insulina  esogena;  attualmente  sono 
disponibili degli stent (da internet: microinfusori) che permettono di condurre una vita del tutto normale  

La  vera  problematica  oggi  del  diabete  mellito  di  tipo  1  è  la  crisi  ipoglicemica,  non  quella  iperglicemica 
perché è continuamente soggetto a insulina (forse, non si capisce bene). 

Il soggetto con diabete mellito di tipo2 ha invece delle complicanze che danno una qualità della vita molto 
bassa e alla lunga possono portare alla morte.  

Abbiamo due tipi di complicanze: le microangiopatie che riguardano alterazioni dei capillari di alcuni organi 
fra  cui  la  retina  (retinopatia  diabetica)  e  infine  le  microangiopatie  portano  a  una  neuropatia  quindi 
abbiamo quello che si chiama piede diabetico in cui non c’è più la sensibilità nervosa quindi non si sente 
più  il  calore  e  il  dolore  che  se  non  opportunamente  seguita  può  portare  a  amputazione  dell’arto.  La 
seconda  è  la  complicanza  macrovascolare  che  comporta  la  formazione  di  placche  aterosclerotiche 
conseguente alla dislipidemia dovuta all’alterato metabolismo dei lipidi. 

La patologia del diabete verrà trattata nuovamente nel corso di patologia generale. 

Autore: Alessia Cimadamore per Medicina08.it    10 di 10