MALATTIA DI ALZHEIMER

Mentre per la malattia di parkinson abbiamo dei farmaci che riportano i pazienti in una
condizione quasi normale, per l’alzheimer abbiamo solo farmaci che danno effetti
limitati.

-La malattia di Alzheimer è una malattia neurodegenerativa a carattere progressivo

(come il parkinson)

-è caratterizzata da una marcata atrofia dei neuroni corticali e sottocroticali.

(nel parkinson invece c’è una deficienza dei neuroni dopaminergici della sostanza nigra)

-il segno che caratterizza la malattia è la presenza di placche senili della proteina beta
amiloide all’esterno dei neuroni, accompagnate da neurofibrillary tangles al’interno dei
neuroni.

che significa:
tutti noi abbiamo la proteina precursore amiloide.(APP) e si trova sulla membrana di
diverse cellule. normalmente viene degradata da diversi enzimi (La Beta e Gamma
secretasi), prima viene degradata dalla beta, dopodichè la parte di proteina che rimane
ancorata alla membrana va incontro a un altra degradazione da parte della gamma che
taglia la proteina e forma dei piccoli peptidi. alcuni di loro precipitano e formano degli
aggregati al di fuori dei neuroni. all'interno dei neuroni invece troviamo nei neurofibrillary
tangles, anch'essi precipitati.
Dunque, le placche amiloidi e i neurofibrillary cominciano ad aumentare e impedire una
funzione normale dei neuroni, soprattutto quelli colinergici.
a un certo punto placche e neurofibrillary vanno incontro a neurodegenerazione
(muoiono) e vengono eliminati dalla glia.
-all'interno del cervello del malato di alzheimer avremo man mano una riduzione di
spessore della corteccia perchè le circonvulsioni cerebrali si riducono perchè sempre
più neuroni muoiono.
...

SINTOMATOLOGIA
Fase uno, sintomi sfumati (infatti è difficile fare disgnosi esatte)
-brevi alterazioni della memoria soprattutto per eventi recenti
-disorientamento temporale (ricordare l’anno) e spaziale (non si riconoscono luoghi)
-perdita di iniziativa

Fase due, sintomi crescenti

-disturbo della memoria marcato (dimentica nomi)
-perdita autosufficienza
-tendenza a smarrirsi (wandering)
-aumento disturbi del linguaggio
-sintomi psicotici (allucinazioni)

Fase tre, disturbi cognitivi e decadimento fisico

-incapacità di riconoscere persone
-disturbi del comportamento, incontinenza, difficoltà nell’alimentarsi
-difficoltà nel camminare

-ancora oggi non esistono test clinici specifici per diagnosticare questa malattia. infatti di
solito la diagnosi viene fatta per esclusione attraverso dati laboratoristici che
consentano di escludere altre malattie che causano gli stessi sintomi oppure a livello
autoptico dopo la morte del paziente.
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NEUROCHIMICA
-nella malattia di alzheimer c'è una marcata deficienza del neurotrasmettitore
aceticolina.

[...ti ricordi? l'acetilcolina è un neurotrasmettitore che fa parte dei neurotramsettitori che

vengono rilasciati:
-dai neuroni post sinaptici nel sistema para simpatico
-dai neuroni pre sinaptici sia nel simpatico che nel parasimpatico
-a livello della placca neuromuscolare
-a livello del SNC...]

-la base anatomica di questo difetto è l'atrofia (e degenerazione) dei neuroni colinergici
subcorticali, in particolare quelli che originano dalla parte basale anteriore del cervello
(nucleo di Meynert) che innervano tutta la corteccia.
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La teoria colinergica della malattia di alzheimer deriva da questa osservazione

neurochimica e anche dal fatto che la somministrazione dell'antagonista muscarinico
Atropina provoca uno stato confusionale simile a quello osservato in questa malattia.
Bisogna però tenere bene in mente che sebbene questa esemplificazione sia utile a
livello concettuale, questa malattia interessa anche altri neurotrasmettitori come
serotonina, glutammato e neuropeptidi (non solo l'acetilcolina!)
...

FARMACOLOGIA DELLA MALATTIA DI ALZHEIMER

GLI INIBITORI DELLA COLINESTERASI
Tra i farmaci che si usano abbiamo sicuramente gli inibitori delle colinesterasi.

[ ti ricordi? quando abbiamo fatto il sistema colinergico abbiamo detto che:

1) l'acetilcolina viene sintetizzata nei neuroni colinergici dalla Colinacetiltransferasi che

trasforma le molecole colina e aceticoenzimà in acetilcolina
COLINA+ACETILCOENZIMA = ACETICOLINA
2) l'aceticolina viene immagazzinata nelle vescicole sinaptiche

3) arriva poi l'impulso sinaptico (entra calcio nel terminale sinaptico), l'acetilcolina viene
liberata nello spazio sinaptico e può legarsi a recettori post sinaptici o al recettore pre
sinaptico

4)l'acetilcolina viene degradata una volta svolta la sua funzione dall'enzima

acetilcolinesterasi in acetato e colina. questo avviene nel giro di millisecondi e spegne e
pulisce la sinapsi.

5) la colina che origina dalla degradazione viene riassorbita e riutilizzata per la sintesi di
nuova acetilcolina.]

cosa succede quindi:

se noi utilizziamo dei farmaci inibitori dell'acetilcolinesterasi riduciamo l'attività
dell'enzima acetilcolinesterasi, il picco di acetilcolina sarà molto alto e permarrà nel vallo
sinaptico per un tempo maggiore.

i farmaci inibitori che usiamo noi sono reversibili perchè riducono l'attività dell'enzima,
non la bloccano.
gli inibitori irreversibili sono sostanze tossiche, infatti si usano in agricoltura per
scacciare gli insetti.

questi farmaci che usiamo agiscono sia sull' enzima aceticolinesterasi e (alcuni) sia sul
butilcolinesterasi.

GLI INIBITORI DELLA COLINESTERASI (FARMACI)

-TACRINA
sostanza che non si usa più, è solo di interesse storico.
fu uno dei primi farmaci ad essere usati.
· ha un emivita brevissimo (1/2 ore) quindi un grosso svantaggio, dovrebbe essere
somministrato tantissime volte al giorno e non è adatto per chi ha problemi di
memoria.
· inoltre può provocare epatiti fulminanti
-DONEPEZIL
inibitore reversibile competitivo
· emivita lunghissimo, di 8 ore, biodisponibilità del 100% e si somministra una volta
al giorno.
· visto che aumenta l'attività del sistema parasimpatico (perchè anche se il
farmaco viene somministrato a livello centrale inficia anche a livello periferico
quindi del sistema nervoso autonomo), abbiamo effetti collaterali come nausea,
vomito, bradicardia, insonnia.

-RIVASTIGMINA
inibitore pseudoreversibile sia aceticolinesterasi sia sul butilcolinesterasi.
· biodisponibilità 40%, emivita 10 ore e somministrato due volte al giorno
· effetti collaterali nausea vomito diarrea, bradicardia (come donepezil)

-GALANTAMINA
inibitore reversibile sia aceticolinesterasi e poco sul butilcolinesterasi.
 · alta biodisponibilità, emivita 9 ore, somministrato due volte al giorno
· è anche un agonista per i recettori nicotinici
(i recettori nicotinici sono parte dei recettori colinergici. se ricordi, l'acetilcolina si lega
sia a recettori nicotinici, sia muscarinici che sono recettori legati alle proteine G), quindi
questa sostanza favorisce sia l'aumento di acetilcolina nel vallo sinaptico, sia favorisce
l'azione dell'acetilcolina a livello dei nicotinici
· effetti collaterali nausea vomito diarrea, bradicardia (come donepezil)

-MEMANTINA
diverso dagli altri farmaci.
è un antagonista non competitivo del recettore glutammato.
-questa sostanza dovrebbe ridurre la progressione della neurodegenerazione.
-è anche antagonista dei recettori serotoninergici
· biodisponibilità 100%, viene somministrato una volta al giorno
· effetti collaterali diversi dagli inibitori di sopra perchè quelli aumentavano
l'acetilcolina a livello del sistema nervoso autonomo, questo provoca confusione,
vertigini, cefalee, allucinazione, agitazione

I benefici che i pazienti traggono da questi farmaci sono molto modesti.

la ricerca infatti continua, e si cercano anche altri approcci terapeutici come
-vitamine e antiossidanti
-estrogeni
-antinfiammatori
-statine (che si usano per abbassare il colesterolo)

nessuno di questi ha avuto effetto per rallentare la progressione della malattia.

cosa si è cercato di fare,allora, di ricreare nell'animale la sintomatologia dell'alzheimer.

se questi topini vengono vaccinati con una sostanza antiamiloide, si ha quasi una
pulizia completa del deposito amiloide.
questi vaccini sono stati testati anche nell'uomo, senza risultato.

la domanda ancora oggi è che non si sa se queste placche sono precursori della
malattia o una conseguenza della sintomatologia.