Sei sulla pagina 1di 9

SUMARIO

SUMAAIO

SEMERGEN

El fibrinógeno como factor de riesgo


cardiovascular. Estado actual de la investigación

J. MURCIANO REVERT, J. J. MARTÍNEZ-LAHUERTA, E. ALBERT GINÉS

Centro de Atención Primaria Pintor Stolz. Valencia

Semergen 24 (4): 290-298 quismo e hipercolesterolemia. Ello indujo la búsqueda


de otros marcadores con valor predictivo. Numerosos
trabajos avalan la hipótesis de que concentraciones altas
El fibrinógeno humano es una glicoproteína soluble, de fibrinógeno plasmático representan un factor de ries-
sintetizada en el hígado, con un PM de 340.000 D. con go mayor para la enfermedad aterotrombótica.
estructura química dimérica (constituida por tres pares
de cadenas polipeptídicas denominadas alfa, beta y gam- Evidencia epidemiológica
ma, unidas en su parte central por puentes disulfuro). El
80-90% del fibrinógeno del cuerpo se encuentra disuel- En estudios publicados en la década de los años 50, se
to en el plasma sanguíneo con una concentración media observó que pacientes con cardiopatía isquémica (CI)
de 2,8-3 g/l, un intervalo de normalidad de 2-4,5 g/l (1) tenían concentraciones de fibrinógeno plasmático eleva-
y con una vida media de 3 a 6 días (2). Se cree que su das (7-9). Durante los últimos quince años, la evidencia de
síntesis se incrementa mediante un mecanismo de re- que la hiperfibrinogenemia representa un FRCV ha ido
troalimentación mediado por sus productos de degrada- consolidándose, llegando incluso a conferirle un valor
ción, así como a través de citokinas (interleukina 6) predictivo (10-23).
producidas por macrófagos activados (1, 3) en la fase Desde que en 1980 se publicó el Northwick Park
aguda de la respuesta inflamatoria, causada ésta por Heart Study (NPHS) (10), primer estudio epidemiológico
agresiones físicas, químicas, infecciones bacterianas y/o longitudinal que incluyó el fibrinógeno, otros tanto longi-
víricas, parásitos y neoplasias. De este modo se regula tudinales como transversales han venido a confirmar sus
su papel como reactante de la fase aguda (RFA) de la in- hallazgos.
flamación, pudiendo aumentar su concentración varias
veces (4). Además de su papel en la coagulación y como Estudios longitudinales
RFA, el fibrinógeno tiene otras funciones (2): cofactor
para la agregación plaquetar, importante papel hemorre- Publicado en 1980, el Northwick Park Heart Study
ológico (5), estimulante de la migración y proliferación (NPHS) fue el primer estudio epidemiológico que investi-
de las células musculares lisas y probablemente repre- gó la posibilidad de un vínculo entre fibrinógeno y patolo-
senta un factor de riesgo cardiovascular (FRCV) mayor. gía cardio-vascular (CV). Se determinó diversos factores
de la coagulación, incluido fibrinógeno. A los 4 años de
seguimiento 49 individuos habían muerto, 27 por enfer-
■ La hiperfibrinogenemia como FRCV medad CV. Se encontró una asociación significativa entre
La investigación en las últimas décadas ha identifica- mortalidad CV y fibrinógeno, la cual fue independiente de
do importantes predictores de enfermedad aterosclero- otros FFRCV y más fuerte que la asociación con coleste-
sa. El conocimiento de estos factores de riesgo cardio- rol total. Quince de los 25 pacientes que murieron por
vascular (FFRCV), hoy ampliamente aceptados, y su cardiopatía isquémica pertenecían al grupo que poseían
aplicación clínica han propiciado una considerable reduc- fibrinógeno dentro del tertil superior (>3,2 g/l). A los 10
ción de la morbimortalidad cardiovascular, particular- años de seguimiento 109 hombres habían sufrido un pri-
mente en determinados países, como Estados Unidos, mer proceso coronario. El análisis de variables múltiples
Australia o Canadá. Sin embargo, nuestro conocimiento mostró una asociación entre fibrinógeno y CI, el cual fue
al respecto es todavía incompleto, como demostró un otra vez independiente de otros factores de riesgo.
estudio de predicción de infarto de miocardio (IM) pu- Aproximadamente la mitad de todos los incidentes coro-
blicado en 1984 por Heller et al (6) donde se vio que narios ocurrieron en el tertil alto de cifras de fibrinógeno.
sólo un 32% de los IM estaban relacionados con los En las muertes por otras causas no CV, no se encontró
FFRCV “mayores”: hipertensión arterial (HTA), taba- relación con las concentraciones de fibrinógeno.

290
REVISIÓN

TABLA I
Datos descriptivos de los estudios epidemiológicos prospectivos
Estudio Personas-Año Duración ♦ N♣ Sexo Edad ©

NPHS 15.110 7,3-13,5 (10) 1511 Varones 40-64


Gothemburg 10.692 13,5 792 Varones 54
Leigh 2.168 7,3 297 Varones 40-69
Framingham 15.780 12 1315 Ambos 47-79
Cschds 20.325 5,1-3,2 4860 Varones 45-63
procam 4.045 2 1674 Varones 40-65
grips 26.195 5 5239 Varones 40-60

♦ En años. ♣. Tamaño de la muestra. NPHS=Northwik Park Heart Study.


CSCHDS=Caerphilly and Speedwell Collaborative Heart Disease Studies.
PROCAM=Prospective Cardiovascular Münster Study. GRIPS=Góttingen Risk, Incidence and Prevalence Study.

En 1984 se publica el Estudio Gothenburg (11), en el que coronaria independiente de otros FFR aceptados y con un
se determinó fibrinógeno, presión arterial (PA), colesterol impacto relativo comparable a PA, obesidad, tabaquismo y
total y presencia o no de hábito tabáquico. Tras un segui- diabetes mellitus (DM). El fibrinógeno fue también un FR
miento medio de 13 años y medio, se habían producido 92 para el ictus en mujeres, pero no en hombres. Los auto-
casos de IM, 37 ictus y 60 muertes por causas no CV. El res concluyen indicando que el fibrinógeno debe ser
análisis de variable única identificó al hábito tabáquico, incluido entre los FFRCV que deben ser buscados.
colesterol y fibrinógeno como FR de infarto de miocardio En Caerphilly y Speedwell se realizó el estudio que lleva
mientras PA y fibrinógeno eran FR de accidente cerebro- el nombre de dichas ciudades (15) y cuyos resultados
vascular (ACV). mostraron que las concentraciones altas de fibrinógeno se
Sin embargo, en la evaluación por análisis de variables comportan como un FR independiente de otros FFR de
múltiples, la asociación estadísticamente significativa sólo CI, comparable si no mayor, que otros como colesterol
permanecía en el caso de accidente cerebrovascular. total, PA o índice de masa corporal (IMC).
El estudio ha sido recientemente ampliado a un segui- El estudio PROCAM (Prospective Cardiovascular
miento de 21 años (12), habiéndose detectado 119 IM, 81 MünsterStudy) (16) examinó hombres sin historia de IM ni
ACV y 333 muertes por otras causas. De nuevo el fibri- ACV. A lo largo de 2 años de seguimiento se diagnostica-
nógeno aparece asociado positivamente a enfermedad ron 15 procesos cardiovasculares; 10 de ellos tenían el
coronaria en el análisis de variable única, mientras que el fibrinógeno en el terfil superior. El estudio se amplió
de variables múltiples se asocia de forma estadísticamen- posteriormente a 2.817 hombres, también seguidos
te significativa con ACV y mortalidad total. durante 2 años. Se observaron 55 pacientes con cardio-
El estudio Leigh (13) se publica en 1985. Es un estudio patía coronaria, de los cuales 29 tenían el fibrinógeno en
sobre un número de hombres pequeño inicialmente libres el tertil superior, mientras 10 lo tenían en el inferior.
de enfermedad coronaria. Tras un seguimiento medio de El conjunto de los estudios descritos eran altamente
7,3 años, se registraron 40 casos de IM. El fibrinógeno fue sugestivos, pero también mostraban algunas debilidades.
positivamente correlacionado con su incidencia. En pacien- Por fuerza, dada su “antigüedad”, la mayoría de los estu-
tes hipertensos, la incidencia fue 6 veces superior cuando dios descritos o no consideraban el LDL en sus modelos
las concentraciones de fibrinógeno fueron mayores de 3,5 de variables múltiples o cuantificaban su valor por méto-
g/l, comparada con la subpoblación con valores menores. dos inadecuados. Como el LDL es uno de los más fuertes
El décimo informe bianual de la población de Framingham, predictores de enfermedad coronaria reconocidos actual-
publicado en 1987 por Kannel y cols. (14) (uno de los mente, los resultados anteriores podrían haber sobresti-
pocos estudios que incluye mujeres), constató tras un mado el poder predictivo del fibrinógeno.
seguimiento de 14 años, que el riesgo de padecer enfer- Por ello, el estudio GRIPS (Göttingen risk, incidence
medades CV en hombres y mujeres aumenta en función and prevalence study) (17) publicado en 1992 intenta
de las concentraciones de fibrinógeno. obviar esta circunstancia. Es un estudio prospetivo de
El efecto era más pronunciado en varones jóvenes, cohortes sobre hombres libres de enfermedad CV. Tras 5
quedando también demostrado ser un FR de enfermedad años de seguimiento se habían producido 107 IM. El fibri-

291
SEMERGEN

nógeno resultó ser un fuerte predictor en un modelo de Evidencia clínica


variable única. Sus concentraciones medias fueron de
3,6±0,8 g/l en los sujetos sin procesos CV y de 4,2±1 g/l Los estudios clínicos que incluyen al fibrinógeno son
en el grupo con enfermedad CV. Usando un modelo de numerosos, pudiéndolos agrupar en los siguientes apartados:
variables múltiples, contando con el LDL, la relación se
debilitaba, pero permanecía estadísticamente significativa. Enfermedad coronaria
En el modelo final el orden de importancia de los predic-
tores fue: LDL, predisposición familiar, Lpa, HDL, fibrinó- Ha sido ampliamente observado que un infarto de
geno, edad, tabaquismo, DM y PA. miocardio agudo (IMA) desencadena hiperfibrinogenemia
En la tabla I se recogen datos descriptivos de estos transitoria (21) tanto mayor cuanto más severa es la ate-
estudios. rosclerosis coronaria (22). Ello puede interpretarse como
una respuesta de fase aguda. Sin embargo, permanece ele-
Estudios transversales vado durante años tras un infarto (23), observándose dife-
rencias estadísticamente significativas entre los pacientes
En el proyecto MONICA (Monitoring trends and deter- que sobrevivieron al IMA y aquellos que murieron (24).
minants in Cardiovascular Disease) (18), se observó que
el fibrinógeno estaba aumentando en hombres y mujeres Accidente cerebrovascular agudo (ACVA)
fumadores. La viscosidad de la sangre (fuertemente
influencida por el fibrinógeno), estaba estrechamente Las concentraciones de fibrinógeno aumentan tras un
correlacionada con los FFRR “aceptados”. ACVA (25). Ello también ha sido atribuido a una reacción
El Scottish Heart Health Study (19) (SHHS) examinó de fase aguda, subsiguiente a la necrosis de tejido cerebral.
8.824 hombres y mujeres. Las mujeres tenían el fibrinóge- No obstante, la viscosidad plasmática está significativa-
no más alto que los hombres, y correlacionaba positiva- mente aumentada en pacientes con accidente isquémico
mente con la edad, tabaquismo, colesterol e IMC, y nega- transitorio, lo cual sugiere que las concentraciones de
tivamente con el consumo de alcohol. fibrinógeno estaban elevadas antes del ACVA (26). En un
Por último, el estudio ARIC (The Atherosclerosis Risk estudio prospectivo en pacientes supervivientes de un
in Communnities) (20), el más amplio de los estudios epi- ACVA, el fibrinógeno estaba significativamente aumentado
demiológicos de corte transversal que estudia los factores en aquellos que sufrieron un segmento ACV en los dos
de la hemostasia y su repercusión sobre las enfermedades años siguientes, siendo el efecto independiente de otros
cardiovasculares agudas, inlcuye a 15.803 personas. Sus factores de riesgo concomitantes (27).
datos basales mostraban que el fibrinógeno era 0,22 gr/l
mayor de promedio en negros que en blancos. También Arteriopatía periférica
corroboró que las mujeres tenían valores mayores que los
hombres. El fibrinógeno también aumentaba con la edad, En los trastornos arteriales periféricos oclusivos, el
tabaquismo (resultó ser el factor de “estilo de vida” más fibrinógeno estaba significativamente aumentado (28).
correlacionado con las concentraciones de fibrinógeno Estudios longitudinales de pacientes con arteriopatía peri-
plasmático), masa corporal, DM, insulina sérica en ayunas, férica mostraron que el fibrinógeno elevado era un pre-
LDL, Lpa, leucocitos totales y menopausia. Disminuía con dictor de reoclusiones en vasos femoro-poplíteos (29).
la ingesta de alcohol, ejercicio, HDL, y tratamiento hor- Todos estos estudios epidemiológicos y clínicos ponen
monal en mujeres postmenopaúsicas. de manifiesto la existencia de un fuerte vínculo entre
Estos estudios epidemiológicos se realizaron sobre hiperfibrinogenemia y patología cardiovascular, quedando
muestras adecuadas en tamaño y composición (hacen fuera de toda duda la asociación entre ambos.
referencia a muestras aleatorizadas de diferentes pobla-
ciones, etnias, ocupaciones, niveles sociales, diferencias
geográficas, etc.) Por tanto, restan pequeñas dudas res- ■ Factores que influyen sobre la concen-
pecto de un fuerte vínculo en fibrinógeno y enfermedades tración plasmática de fibrinógeno
aterotrombóticas, quedando demostrado que el fibrinó- Factores que lo aumentan
geno es un importante FR independiente, relacionado a su Factores genéticos
vez con la mayoría de los otros FFR.
Los datos acumulados sugieren que el fibrinógeno Parece existir determinantes genéticos de las concentra-
podría representar un mecanismo por el cual otros FFR ciones de fibrinógeno (30-31), si bien ellos no pueden expli-
desencadenarían los procesos aterotrombóticos. car por sí solos la gran variabilidad fisiológica observada.

292
REVISIÓN

Edad de fibrinógeno se encuentran elevadas en pacientes con


hiperlipoproteinemia tipo II (43) hipercolesterolemia fami-
Numerosos estudios han puesto de manifiesto que las liar (44).
concentraciones plasmáticas de fibrinógeno aumentan con Del mismo modo los estudios muestran asociaciones
la edad (32, 33). Esta aparente contradicción podría ser positivas con colesterol total (19), LDL y correlación
explicada por algunos por el hecho de que con la edad negativa con HDL (20). Respecto de los triglicéridos, los
aumenta la prevalencia de enfermedades no diagnostica- estudios no son tan uniformes en sus resultados, habien-
das que llevarían asociadas elevaciones del fibrinógeno, do algunos en los que se encuentra asociación positiva
determinando que las personas de mayor edad tuviesen (20) y otros en que no (10). Lo mismo sucede con Lpa
valores medios superiores. que encontramos en algunos asociación positiva (20) y
otros en que la asociación ha sido negativa (10).
Tabaco
Raza
El tabaquismo es uno de los más claros factores que ele-
van las concentraciones de fibrinógeno plasmático. El efecto Los individuos de raza negra tienen concentraciones
es dosis dependiente y aún más, reversible tras el cese del de fibrinógeno más altas que los de raza blanca (20).
consumo (34, 36). El análisis más detallado al respecto de la
interrelación hiperfibrinogenemia, tabaquismo y enfermedad Sexo
cardiovascular es el proveniente de Framingham (14, 35). En
él se estimó, tras estudios multivariantes de regresión logísti- Diversos estudios han puesto de manifiesto que las
ca, que el 50% del daño CV debido al tabaquismo crónico era mujeres tienen el fibrinógeno más alto que los hombres
mediatizado por su efecto sobre la elevación del fibrinógeno. (18-20), sobre todo a partir de la menopausia (18, 47).

Sobrepeso-obesidad Ingesta de anovulatorios

El fibrinógeno se halla elevado en sujetos con sobre- Las mujeres que toman anovulatorios tienen cifras de
peso y es proporcional al espesor del pliegue cutáneo (34, fibrinógeno incrementadas (49).
36). La normalización del sobrepeso se acompaña de una
reducción en la concentración sérica de fibrinógeno (37). Baja higiene dental

Hipertensión arterial esencial Algún estudio aislado ha encontrado que el fibrinóge-


no está más elevado en sujetos con pobre estado de salud
En pacientes hipertensos esenciales el fibrinógeno se dental, probablemente porque ello refleje un peor estado
encuentra más elevado que en los controles normotensos de salud general e infeccioso en particular (51).
(38), incluso si hablamos solamente de la HTA ligera (39).
Del mismo modo que la viscosidad plasmática se correla- Menopausia
ciona positivamente con las cifras de TA (40).
La práctica totalidad de los estudios coinciden en
Diabetes mellitus señalar que la menopausia incrementa ampliamente las
concentraciones de fibrinógeno en las mujeres, lo cual
El fibrinógeno está elevado en la diabetes mellitus (41). sería uno de los factores que se implicarían en el aumen-
En aquellos pacientes con complicaciones microvasculares to de la patología cardiovascular en las mujeres postme-
y/o albuminuria, las concentraciones plasmáticas de fibri- nopáusicas (18-20, 47).
nógeno son más altas que en los diabéticos libres de tales
complicaciones. El fibrinógeno se ha mostrado como un Procesos inflamatorios
predictor independiente de complicaciones vasculares en
DM no insulino-dependiente (41, 42). Por todo lo anteriormente expuesto parece evidente
que los sujetos que presenten cuadros inflamatorios ten-
Fibrinógeno y lípidos drán el fibrinógeno y demás RFA elevados.

El fibrinógeno se correlaciona con la mayoría de los Factores que disminuyen las concentraciones plas-
parámetros lipídicos. Así, las concentraciones plasmáticas máticas de fibrinógeno

293
SEMERGEN

Dieta Ante esta observación, cabe preguntarse: ¿es el fibri-


nógeno un FRCV o más bien un marcador de riesgo sin
Una dieta baja en grasas y rica en carbohidratos dis- relación causal con las enfermedades cardiovasculares?
minuye el fibrinógeno levemente (45). Dietas que contie- Dicho de otra manera, ¿existe una relación causa-efecto
nen cantidades importantes de ácidos grasos polinsatura- entre fibrinógeno y ECV, o es la hiperfibrinogenemia un
dos (n-3 y n-6) pueden reducir las concentraciones de mero epifenómeno del proceso arterioscleroso?
fibrinógeno si se ingieren durante largos períodos de Es un hecho conocido que ante un cuadro inflama-
tiempo (46). torio de cualquier naturaleza (infeccioso, traumático,
quirúrgico, etc.) se producen en el organismo una serie
Consumo moderado de alcohol de modificaciones humorales y citológicas generales que
se traducen en una reacción general de carácter meta-
Ingestas moderadas de alcohol, aparentemente son bólico, vegetativo, hematológico y hormonal. Dicho ha-
capaces de disminuir las concentraciones plasmáticas de llazgo permite confirmar la existencia de dicho cuadro
fibrinógeno (16). inflamatorio, así como su actividad y fase evolutiva y,
aunque no aporta datos acerca de la naturaleza etioló-
Dejar de fumar gica del proceso, sí lo hace sobre su “organicidad”.
Dentro del cuadro plasmático del proceso inflamatorio
Corrección del sobrepeso se produce una elevación de los denominados por ello
reactantes de fase aguda, entre los que se encuentran la
Si el fibrinógeno correlaciona de forma positiva con el proteína C rectiva, determinadas alfa-2 globulinas (so-
sobrepeso, parecería lógico que al disminuirlo se reduci- bre todo haptoglobina y ceruloplasmina), y el fibrinóge-
rían las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno, no. La elevación del fibrinógeno y la disproteinemia
hecho puesto ya de manifiesto en algunos estudios (37). producen una elevación de la velocidad de sedimenta-
ción globular (VSG), elevación dependiente de la agre-
Otros factores que podrían influir gación eritrocitaria, que a su vez depende principalmen-
te de las concentraciones de fibrinógeno y de las
Las concentraciones de fibrinógeno también parecen globulinas plasmáticas (52, 53). Por otro lado, es cono-
verse afectadas por otros factores, como son: la práctica cido por todos que la VSG ocupa un lugar preeminente
de ejercicio de forma regular, el tratamiento hormonal como prueba de screening inespecífico a la hora de de-
sustitutorio en la menopausia y, según algunos estudios, la terminar la existencia de un proceso inflamatorio/infec-
clase social, atribuyendo esto último a diferentes niveles cioso agudo, así como para evaluar la actividad en la
de estrés emocional (48). evolución de un proceso inflamatorio crónico, y que se-
La larga lista de determinantes del fibrinógeno no hace gún lo visto anteriormente, tendrá el fibrinógeno tam-
más que poner de manifiesto la necesidad de un mayor bién elevado.
número de estudios para dilucidar los mecanismos fisio- Existirían, pues, dos posibilidades:
patológicos que se esconden tras estas asociaciones y así – La hiperfibrinogenemia es un “marcador” de riesgo. El
comprender mejor el control de la síntesis del fibrinóge- fibrinógeno se elevaría debido a un cuadro inflamatorio-
no, tanto en personas sanas como en enfermas. infeccioso en otros órganos, representando la verdadera
predisposición a la aterosclerosis (AE), o el aumento del
fibrinógeno sería debido a la propia AE, que al provocar
■ Mecanismos fisiopatológicos una injuria arterial desencadenaría un proceso inflamato-
Que existe una asociación entre fibrinógeno y RCV rio (50). En estos dos supuestos el fibrinógeno sería un
es por tanto evidente, y el hecho de que el fibrinógeno mero epifenómeno del verdadero proceso lesivo. De
sea un reactante de fase aguda también merece ser hecho, hay datos que sugieren que procesos infecciosos
considerado. La aterosclerosis presenta similitudes con agudos a menudo preceden al ACVA (25), el IMA (54). Sin
un proceso inflamatorio (50) y así es teóricamente fac- embargo, la atritis reumatoide (la más prevalente de las
tible que la aterosclerosis inicial conlleve per se una enfermedades inflamatorias crónicas) que presenta con-
respuesta inflamatoria débil que eleve de forma signifi- centraciones de fibrinógeno elevadas, no parece predis-
cante las proteínas de fase aguda (51). Si ello fuera poner a la AE. Además, los estudios epidemiológicos
cierto, las concentraciones de fibrinógeno elevadas no prospectivos citados demostraron que el fibrinógeno
representarían un FR causal sino un marcador de ries- medido años antes del proceso cardiovascular tiene un
go de aterosclerosis temprana. fuerte poder predictivo.

294
REVISIÓN

TABLA II
Determinantes más importantes de la concentración plasmática de fibrinógeno
Factores que incrementan el fibrinógeno Factores que disminuyen el fibrinógeno

Fumar cigarrillos Consumo de alcohol


Edad Ejercicio de forma regular
Raza negra Reducción ponderal
Menopausia Dejar de fumar
Contraceptivos orales Sustitución hormonal postmenopáusica
Sobrepeso
Diabetes Mellitus
Hipertensión arterial
Hiperlipoproteinemia
Procesos inflamatorios

Modificada de Ernst60.

Por otro lado, se cree que es la AE la iniciada por una nocidos, así como si su potencial aterogénico es depen-
injuria vascular (55) que pone en marcha una cadena que diente de la molécula misma y sus concentraciones he-
conduce a una elevación de interleukina 1 y 6 (56), las cua- máticas, o más bien es dependiente de alteraciones ge-
les tienen relevancia no sólo en el desencadenamiento de la néticas de la molécula o de sus modificaciones
respuesta de fase aguda sino también en el proceso ateros- catabólicas (sistema fibrinolítico) y productos de degra-
cleroso, provocando un aumento de la actividad procoagu- dación (Tabla III). El fibrinógeno influye fuertemente en
lante endotelial además de favorecer la adhesión de leucoci- la hemostasia, hemorreología, agregación plaquetar y
tos al endotelio (57), en particular monocitos (58). función endotelial (1). Un estado de hipercoagulabilidad
Desencadenan también un aumento de la actividad mitótica podría favorecer la aterotrombosis intravascular, ya que
de las células musculares lisas (59), y favorecen la producción el proceso de la coagulación se inicia mediante la actua-
del factor activador de las plaquetas y endotelina, ambos ción de la trombina sobre la molécula de fibrinógeno
potentes vasoconstrictores. Todos estos factores podrían que se insolubiliza mediante la liberación de los fibrino-
tener un importante papel en el proceso ateroscleroso y sus péptidos A y B, iniciada la formación y monómeros y dí-
subsiguientes manifestaciones clínicas isquémicas. Sin embar- meros de fibrina que por aposición forman la trama ini-
go, la hipótesis de que una lesión mínima vascular capaz de cial de fibrina sobre la que se depositan los elementos
iniciar la cascada de acontecimientos conducentes a la AE de polímeros celulares del coágulo. Otros factores se
podría realmente inducir una respuesta de fase aguda, es oponen a la formación del coágulo, como la plasmina,
meramente especulativa, ya que no existe evidencia experi- que es activada por diversas vías, aunque una de las más
mental que soporte esta extrapolación teórica (50). interesantes la constituye el activador tisular de plasmi-
– El fibrinógeno es un verdadero FRCV. Los hallazgos nógeno. Muchas situaciones se caracterizan por concen-
epidemiológicos y clínicos anteriormente expuestos traciones elevadas de fibrinógeno, sin que por ello se
son consistentes. Ante la presencia de todos estos da- desencadenen los procesos de coagulación. Quizá la ac-
tos, Ernst (60) seleccionó 6 estudios epidemiológicos tivación de ciertos factores sobre la solubilidad del fibri-
prospectivos con el objeto de evaluar la posibilidad de nógeno, tanto aumentando su paso a fibrina como dis-
que el fibrinógeno representara un FRCV. Los datos minuyendo la activación de la plasmina, condicione un
acumulados abarcan una población de 92.147 personas- estado de hipercoagulabilidad y, por tanto, de riesgo de
año, observándose en todos los estudios que el fibri- trombosis, con cifras normales o sólo ligeramente eleva-
nógeno asociaba a IMA o ACV. Así mismo se observó das de fibrinógeno.
que existían asociaciones entre fibrinógeno y otros Esta parece la más obvia de sus posibles participacio-
FFRCV (Tabla II), aunque tras un estudio multivariante nes, ya que el fibrinógeno representa el mayor determi-
permanecía sólo la asociación entre fibrinógeno y acci- nante de la viscosidad plasmática e induce la agregación
dentes CV. reversible de los hematíes. Ambos fenómenos aumentan
Los mecanismos por los que el fibrinógeno podría la viscosidad sanguínea, la cual podría actuar a varios ni-
favorecer la ateromatosis todavía no son plenamente co- veles: reduciendo el flujo de sangre, predisponiendo a la

295
SEMERGEN

TABLA III
Mecanismos patogénicos de los incrementos de fibrinógeno
Per se
Incremento viscosidad sangre
Incremento agregación plaquetar
Incremento coagulación
Alteración sistema fibrinolítico
Alteración mecanismos pared arterial
Lesión células endoteliales
Replicación células musculares lisas
Difusión transparietal
Captación de leucocitos
Acúmulo en pared arterial (fibrinógeno-fibrina)

Asociado a lípidos
Perturbaciones del sistema hemostático
En pared arterial
Incremento adsorción colesterol
Inmovilización de lipoproteínas por afinidad
Efectos aditivos

Villaverde1.

trombosis o aumentando la aterogénesis (1). La hipera- proliferación y migración de las células musculares espu-
gregación plaquetar juega un papel aceptado en la géne- mosas (63, 64). A través de estos efectos parece estar
sis de la lesión aterosclerosa. El fibrinógeno se une a re- involucrado en los estadios precoces de la formación de
ceptores de la membrana plaquetar, lo cual es una la placa ateromatosa.
condición previa para la agregación “in vivo” (62). Aún Queda, no obstante, por hacer un último test de
más, el fibrinógeno está también integrado directamente causalidad, que sería un estudio aleatorizado en pacien-
en las lesiones arterioscleróticas vasculares, donde es tes de riesgo en los que la intervención terapéutica para
convertido en fibrina y productos de degradación del fi-
brinógeno, ligándose a lipoproteínas de baja densidad y
secuestrando más fibrinógeno (1). Tanto el fibrinógeno
como los PDF ha sido demostrado que estimulan la TABLA V
Métodos utilizados para la determinación del
fibrinógeno en distintos estudios

TABLA IV Estudio Método


Fármacos que descienden el
fibrinógeno plasmático NPHS Gravimétrico
Gothemburg von Clauss
Heparina Leigh Nefelométrico
Insulina Framingham Ratnoff, Menzie (Swain)
Prazosín CSCHDS Nefelométrico-Gravimétrico
Estreptoquinasa PROCAM von Clauss
Fibratos GRIPS Nefelométrico
Pentoxifilina Pintor Stolz Nefelométrico
Ticlopidina
Dobesilato de Calcio NPHS=Northwik Park Heart Study. CSCHDS=Caerphilly and Speedwell
Lisinopril Collaborative Heart Disease Studies. PROCAM=Prospective
Cardiovascular Münster Study. GRIPS=Góttingen Risk, Incidence and
Esteroides Anabolizantes Prevalence Study.

296
REVISIÓN

descender las concentraciones de fibrinógeno fuera se- han sido poco estudiados hasta el momento presente.
guida de un descenso de enfermedades CV. Tal investiga- La mayoría de los autores considera normal el intervalo
ción requiere la disponibilidad de un fármaco, que re- 2-4,5 g/l. Sin embargo, éste podría necesitar de una re-
duzca las concentraciones de fibrinógeno de forma definición a la luz de los datos existentes. Pero ello no
segura y selectiva. A pesar de que las listas de medi- es posible si no existe un método de determinación
camentos (Tabla IV) que han conseguido disminuir el fi- “universalmente” aceptado, ya que las lecturas absolutas
brinógeno es amplia, todos ellos presentan otros efectos varían según la técnica de medida (61) (Tabla V). Ahora
farmacológicos con incidencia CV, por lo que la última bien, para un mismo método de control de calidad ga-
prueba de causalidad no parece posible en el momento rantizado parece concebible que los resultados no se
presente, restando un cierto grado de incertidumbre. vean influenciados por ello. Por todo ello, parece clara
Además, quedan otros importantes problemas a re- la tarea de estandarizar el método de medida en un fu-
solver. Así, los valores “normales” para el fibrinógeno turo próximo. ❏

Bibliografía
1.- VILLAVERDE CA. El fibrinógeno como factor de riesgo car- 15.- BAKER IA, SWEETNAM PM, YARNELL JWG, BAINTON
diovascular. Incidencia de los fibratos. Cardiovascular Risk Fac- D, ELWOOD PC. Haemostatic and other risk factors for ischae-
tors 1994; 3 (Supl 2): 30-45. mic heart disease and social class: Evidence from Caerphilly and
2.- ERNST E. Fibrinogen: an important risk factor for atheroth- Speedwell Studies. Int J Epidemiol 1988; 17: 759-765.
rombotic diseases. Ann Med 1994; 26: 15-22. 16.- BALLEISEN L, SCHULTE H, ASSMANN G, EPPING PH,
3.- BAUMANN H, RICHARDS C, GAULDIE J. Interaction VAN DE LOO J. Coagulation factors and the progress of coro-
among hepatocyte-stimulating factors, interleukin 1, and glu- nary heart disease. Lancet 1987: 461.
cocorticoids for regulation of acute phase plasma proteins in 17.- CREMER P, NAGEL D, BÖTTCHER D, SEIDEL H, VAN DE
human hepatoma (HepG2) cells. J Immunology 1987; 139: 4122- LOO J. Epidemiological study on factor VII factor VIII and fibrino-
4128. gen in an industrial population I. Thromb Haemostas 1985; 54: 475.
4.- BIRCH HE, SCHREIBER G. Transcriptional regulation of plas- 18.- WHO MONICA. Project principal investigators (prepared by
ma protein synthesis during inflammation. J Biol Chem 1986; 261: Tunstall H): The World Health Organisation MONICA Project
8077-8080. (Monitoring trends and determinants in cardiovascular disease):
5.- LABIOS M, GABRIEL A, VICENTE A, MURCIANO J, VICEN- major international collaboration. J Clin Epidemiol 1988; 41: 105-114.
TE R, ROMERO M. Hiperviscosidad sanguínea y presión arterial. 19.- LEE AJ, LOWE GDO, WOODWARD M, TUNSTALL-
Hipertensión 1992; 9: 19-30. PEDOE H. Fibrinogen in relation to personal history of prevalent
6.- HELLER RF, CHINN S, TUNSTELL-PEDOE HD, ROSE G. hypertension, diabetes, stroke, intermittent, claudication, coro-
How well can we predict coronary heart disease? Br Med J 1984; nary heart disease, and family history: the Scottish Heart Health
288: 1409-1411. Study. Br Heart J 1993; 69: 338-341.
7.- McDONALD L, EDGILL M. Coagulability of the blood in 20.- FOLSOM AR, WU KK, SAHAR E, DAVIS CE. Association
ischaemic heart disease. Lancet 1957; 2: 457-460. of hemostatic variables with prevalent cardiovascular disease and
8.- GILCKIST E, TULLOCK JA. Observations on the plasma asymptomatic carotid artery atherosclerosis. Arterios Thromb
fibrinogen content after myocardial infarction. Edinburg Med J 1993; 13 (12): 1829-1836.
1952; 59: 561-570. 21.- DORMANDY J, ERNST E, MATRAI A, FLUTE P. Hemorhe-
9.- LOSNER S, VOLK BW, WILENSKY ND. Fibrinogen concen- ological changes following acute myocardial infarction. Am Heart
tration in acute myocardial infarction. Arch Intern Med 1954; 93: J 1982; 104: 1364-1367.
231-238. 11. Phear D, Stirland R. The value of stimating fibrinogen 22.- LOWE GDO, DRUMMOND MM, LORIMER AR. Relation
and C-reactive protein levels in myocardial ischaemia. Lancet. 1957; between extent of coronary artery disease and blood viscosity.
2: 270-275. Br Med J 1980; 1: 673-674.
10.- MEADE TW, NORTH WRS, CHAKRABARTI R, et al. 23.- ERNST E, RESCH KL, KRAUTH U, PAULSEN HF. Does
Haemostatic function and cardiovascular death: early results rheology revert to normal after myocardial infarction? Br Heart J
of a prospective study. Lancet 1980; i: 1050-1053. 1990; 64: 248-50.
11.- WILHELMSEN L, SVÕRDSUDD K, KORSAN-BENGTSEN 24.- BURR ML, HOLLIDAY RM, FEHILY AM, WHITEHEAD PJ.
K, LARSSON B, WELIN L, TIBBLIN G. Fibrinogen as a risk fac- Haematological prognostic indices after myocardial infarction: eviden-
tor for stroke and myocardial infarction. The New Engl J of Med ce from the diet and reinfarction trial. Eur Heart J 1992; 13: 166-170.
1984; 311 (8): 501-505. 25.- EISENBERG S. Blood viscosity and fibrinogen concentration
12.- ERIKSSON H, KORSAN-BENGTSEN K, WELIN L, et al. 21- following cerebral infarction. Circulation 1996 (Suppl. 2) 33/34: 10-14.
year follow up of CVD and total cardiovascular risk factor. In: 26.- COULL BM, BEAMER N, DE GARMO P. Chronic hypervis-
Ernst E, Koenig W, Low GDO, Meade TW, eds. Fibrinogen, A cosity in subjects whith acute stroke, transient ischemic attack,
“New” cardiovascular risk factor, Blackwell Scientific Publications, factors for stroke. Stroke 1991; 22: 162-168.
Oxford, 1992.
27.- RESCH KL, ERNST E, MATRAI A, PAULSEN HF. Fibrinogen
13.- STONE MC, THORP JM. Plasma fibrinogen-a major coro- and viscosity, risk factors for stroke survivors. Ann Intern Med
nary risk factor. J Roy Coll Gen Pract 1985; 35: 565. 1992; 117: 317-375.
14.- KANNEL WB, WOLF OA, CASTELLI WP, D’AGOSTINO 28.- DORMANDY TL. Clinical haemodynamic, rheological and
RB. Fibrinogen and risk of cardiovascular disease. The Framing- biochemal findings in 126 patients with intermitent claudication.
ham Study JAMA 1987; 258: 1183-1186. Br Med J 1973; 4: 576-581.

297
SUMARIO

SEMERGEN

29.- WISEMAN S, KENCHINGTON G, DAIN R. Influence of n-3 fatty acids in subjets receiving fish oil supplements for seven
smoking and plasma factors on patency of femoro-poplitean vein years. Lipids 1992; 27: 533-8.
grafts. Br Med J 1989; 299: 643-646. 47.- MEADE TW, HAINES AP, IMESON JD, STIRLING Y,
30.- HAMSTEN A, ISELIUS L, DE FAIRE U, BLOMBACH M. THOMPSON SG. Menopausal status and haemostatic variables.
Genetic and cultural inheritance of plasma fibrinogen concentra- Lancet 1983; 1: 22-24.
tion. Lancet 1987; 2: 988-90. 48.- ROSENGREN A, WILHELMSEN L,WELIN L, TSIPOGIAN-
31.- HUMPHRIES SE, COOK M, DUBOWITZ M, STIRLING Y, NI A, TEJER-NILSON AC, WEDEL H. Social influences on car-
MEADE TW. Role of genetic variation at the fibrinogen locus in diovascular risk factors as determinants of plasma fibrinogen con-
determination of plasma fibrinogen concentrations. Lancet 1987; centration in a general population sample of middle aged men. Br
1: 1452-5. Med J 1990; 300: 634-8.
32.- HAMILTON PJ, DAWSON AA, OGSTON D, DOUGLAS 49.- ERNST E. The effects of oral contraceptives on fibrinogen.
AS. The effect of age on the fibrinolytic enzyme system. J Clin Atherosclerosis 1992; 93: 1-5.
Pathol 1974; 27: 326-9. 50.- KANNEL WB, ANDERSON K, WILSON PWF. White blo-
33.- MEADE TW, CHAKRABARTI R, HAINES AP, NORTH od cell count and cardiovascular disease. Insigghts from the Fra-
WRS, STIRLING Y. Characteristics affecting fibrinolytic activity mingham Study. JAMA 1992; 267: 1253-6.
and plasma fibrinogen concentrations. Br Med J 1979; 1: 153-6. 51.- ERNST E. Fibrinogen as a cardiovascular risk factor-interre-
34.- BALLEISEN L, BAILEY J, EPPING PH, SCHULTE H, VAN DE lationship with infections and inflammation. Eur Heart J 1993; 14
LOO J. Epidemiological study on factor VII, factor VIII and fibri- (Suppl K): 82-87.
nogen in an industrial population: I. Baseline data an the relation 52.- BERGA L, VIVES JL, FELIU E. Viscosidad sanguínea y defor-
to age, gender, body-weight, smoking, alcohol, pill-using, and mabilidad eritrocitaria. En Berga ed. Hemorreología: bases teóri-
menopause. Thromb Haemost 1985; 54: 475-479. cas y aplicaciones clínicas. Barcelona: Salvat SA, 1983: 11-82.
35.- KANNELL WB, D’AGOSTINO RB, BELANGER AJ. Fibri- 53.- KOENING W, SUND M, ERNST E, STIEBER J, MRAZ W,
nogen, cigarette smoking, a risk of cardiovascular disease: insights HOMBACH V, KEIL U. Plasma viscosity and cardiovascular risk
from the Framingham Study. Am Heart J 1987; 113: 1006-10. factors-results from the MONICA-project Ausburg. In Ernst E,
36.- KROBOT K, HENSE HW, CREMER P, EBERLE E, ULRICH Koening W, Lowe GDO, Meade TW (Eds). Fibrinogen: a “new”
K. Determinants of plasma fibrinogen: Relation to body Weight, cardiovascular risk factor. Blackwell 1992: 141-145.
wais-to-hip ratio, smoking, alcohol, age, and sex. Results from the 54.- MATTILA KJ, NIEMINEN MS, VALONEN VV. Association
second MONICA Augsburg survey, 1989-1990. Arteriosclerosis between dental health and acute myocardial infarction. Br Med J
and thrombosis 1992; 12: 780-788. 1989; 298: 779-782.
37.- ERNST E. Does the reduction of body weight lower plasma 55.- ROSS R. The pathogenesis of atherosclerosis. An update. N
fibrinogen levels? Br Heart J 1993; 70: 116-8. Engl J Med 1986; 314: 488-492.
38.- LETCHER RL, CHIEN S, PICKERING TG, SEALEY JE, 56.- DINARELLO CA. Inteleukin-1 and the pathogenesis of the
LARAGH JH. Direct relationship between blood pressure and acute phase response. N Engl J Med 1984; 311: 1413-1418.
blood viscosity in normal and hypertensive subjects. Role of fibri-
nogen concentration. Am J Med 1981; 70: 1195-202. 57.- BEVILACQUA MP, POBER JS, MAJEAU GR, COTRAN RS,
GIMBRONE MA. Interleukine-1 induces biosynthesis and cell sur-
39.- LANDIN K, TENGBORN L, SMITH U. Elevated fibrinogen face expression of procoagulant activity in human vascular endot-
and plasminogen activator inhibitor in hypertension are relates to helial cells. J Exp Med 1984; 160: 618-621.
metabolic risk factors for cardiovascular disease. J Intern Med
1990; 227: 273-8. 58.- BEVILACQUA MP, POBER JS, WHEELER ME, COTRAN RS,
GIMBRONE MA. Inteleukine-1 acts on cultures human vascular
40.- KOENIG W, SUND M, ERNST E, MATRAI A, KEIL U, endothelium to increase the adhesion of polymorphonuclear leu-
ROSENTHAL J. Is increased plasma viscosity a risk factor for high kocytes, monocytes and related leukocyte cell lines. J Clin Invest
blood pressure? Angiology 1989; 30: 153-63. 1985; 76: 2003-2005.
41.- KANNEL WB, D’AGOSTINO RB, WILSON PW, BELAN- 59.- LIBBY P, WARNER SJC, FRIEDMAN GB. Interleukin-1: a
GER AJ, GAGNON DR. Diabetes, fibrinogen, and risk of cardio- mitogen for human vascular smooth muscle cells that induces the
vascular disease: the Framingham experience. Am Heart J 1990; release of growth-inhibitory prostanoids. J Clin Invest 1988; 88:
120: 672-6. 487-498.
42.- SCHMITZ A, INGERSIEV J. Hemostatic measurement in 60.- ERNST E, RESCH KL. Fibrinogen as a cardiovascular risk
type II diabetic patients with albuminuria. Diabetic Med 1990; 7: factor: A meta-analisis and review of the literature. Ann Intern
521-5. Med 1993; 118: 956-963.
43.- LOWE GDO, DRUMMOND MN, THIRD JLH, et al. Incre- 61.- PALLARETI G. Fibrinogen measurament in various clinical
ased plasma fibrinogen, and platelet aggregates in type II hyperli- conditions: a comparison of five diferent methods. In Ernst e.
poproteinaemia. Thromb Haemost 1979; 42: 1503-7. Koenig W, Lowe GDO, Meade TW, eds. Fibrinogen, a “new” car-
44.- DI MINNO G, SILVER MJ, CERBONE AM, RAINONE A, diovascular risk factor. Blackwell Scientific publications, Oxford,
POSTIGLIONE A, MANCINI M. Increased fibrinogen binding to 1992.
platelets from patients with familial hypercholesterolemia. Arte- 62.- COOK NS, UBBEN D. Fibrinogen as a major cardiovascu-
riosclerosis 1986; 6: 203-11. lar risk factor in cardiovascular disease. TIPS 1990; 11: 444-51.
45.- MEHRABIAN M, PETER JB, BARNARD RJ, LUSIS A. Die- 63.- THOMPSON WD, SMITH EB. Atherosclerosis and the coa-
tary regulation of fibrinolitic factors. Atherosclerosis 1990; 84: gulation system. J Pathol 1989; 159: 97-106.
25-32. 64.- SMITH EB, KEEN GA, GRANT A, STIRK CH. Fate of fibri-
46.- SAYNOR R, GILLOT T. Changes in blood lipids and fibrino- nogen in human arterial intima. Arteriosclerosis 1990; 10: 263-
gen with a note on safety in a long term study on the effects of 75.

Correspondencia: José Murciano Revert, CAP Pintor Stolz, Pintor


Stolz, 37 - 46018 Valencia

298

Potrebbero piacerti anche