Meccanismo d’azione degli agonisti dei recettori oppioidi nelle corna dorsali del midollo spinale

Quando non c’è ingresso di calcio

si riduce la liberazione di
glutammato e sostanza P che è
un peptide collegato al gene delle
calcitonina ed è coinvolta nella
percezione del dolore,
studiandola si è individuato il
recettore sperando di poter dare
origine a farmaci che bloccassero
il suo recettore e si è arrivati a
questi farmaci ma non sono poi
risultati efficaci nel trattamento
del dolore nel quale sono
coinvolte anche altre sostanze
come le prostaglanidine che vengono liberate in seguito ad un danno tissutale, molto spesso
avviene in seguito ad attivazione di un enzima che si chiama cicloossigenasi 1 o 2, la 1 è quella
costitutiva, la 2 è quella inducibile da una lesione, esse attivano anche la cascata dell’acido
arachidonico e quindi intervenire solo su un autacoide non porta ad attenuazione del dolore.
Tornando ai recettori possiamo dire che i presinaptici portano l’inibizione dell’ingresso di calcio e
quindi l’inibizione della liberazione di neurotrasmettitori come glutammato e sostanza P.
L’apertura dei canali del potassio porta ad una riduzione della risposta del neurone alla
neurotrasmissione eccitatoria, si inibisce quindi la conduzione del dolore a partenza dal grigio
periacqueduttale, in pratica l’apertura dei canali del potassio favorisce la trasmissione
antinocicettiva ed endogena.

Con l’apertura dei canali del potassio si ha

iperpolarizzazione e si riduce la liberazione di
glutammato, qui ci troviamo sul neurone
discendente antinocicettivo, l’attivazione dei
recettori oppioidi accoppiati ad una proteina
G inibitoria inibisce il rilascio anche di un AA
(l’acido gamma ammino butirrico), quando il
recettore viene attivato dalla morfina,
l’attivazione dei canali del potassio riduce la
liberazione di GABA che solitamente viene
liberato ed inibisce l’estrinsecazione del
neurone discendente antinocicettivo. Se non
c’è GABA questo neurone può esplicare la sua funzione antinocicettiva, se c’è esso non fa altro che
inibire i neuroni discendenti che svolgono un’azione antinocicettiva e qui ci troviamo nel midollo
spinale.
La morfina legandosi ai recettori Mi e tramite la proteina G inibitoria agirebbe favorendo la
liberazione di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana, sembra che la morfina attivi la
fosfolipasi A2 portando alla liberazione di acido arachidonico dai fosfolipidi di membrana che è
substrato delle cicloossigenasi inibite dall’ASA. L’acido arachidonico è anche substrato delle 5
lipoossigenasi, i lecotrieni e i 5HPETE inducono broncocostrizione e sono un targetdi studio per i
farmaci. Quando l’acido arachidonico si trasforma in 12 HPETE si ha l’apertura dei canali del
potassio grazie all’attivazione della 12 lipoossigenasi. Le 5 lipoossigenasi che agiscono sull’acido
arachidonico favoriscono la sintesi dell’anandamide che è una nostra fisiologica sostanza che
protegge dal dolore, è un endocannabinoide. I FANS inibendo la cicloossigenasi deviano la sintesi
dell’acido arachidonico verso le 5 lipoossigenasi e verso la 12 lipossigenasi portando ad aprire i
canali del potassio ed attenuazione del dolore grazie a liberazione e sintesi degli endocannabinoidi
e per questo motivo che è utile un associazione tra morfina e morfino simili così come i FANS di cui
il capostipite è l’ASA, l’associazione tra queste due classi permette un utilizzo di dosi più basse e
quindi minori effetti collaterali ed una protezione del dolore su più fronti-

Qui vi sono i vari meccanismi nei quali

gli oppiodi producono analgesia al
livello del cervello e al livello del
midollo spinale, gli oppiodi esercitano
la loro azione a livello del grigio
periacqueduttale e del neurone di
secondo ordine, hanno un
meccanismo di analgesia
estremamente potente, sono i farmaci
analgesici più potenti ma possono non
essere efficaci in alcune forme di
dolore a meno che non si aggiunga un
FANS (per esempio nell’infiammazione
gli oppioidi sono meno efficaci come
anche nel dolore neuropatico che deve
essere trattato con gli anticonvulsivanti che agiscono sui canali del sodio o del calcio riducendo la
liberazione di peptidi endogeni e glutammato che è un neurotrasmettitore, favoriscono la
stabilizzazione della membrana inibendo la conduzione anomala lungo una fibra nervosa). Gli
oppiodi bloccando il rilascio di GABA da parte dei sistemi tonicamente attivi, attivano un flusso di
informazioni in uscita dalla sostanza grigia periacqueduttale che a sua volta attiva recettori mono
amminergici (recettori per le catecolamine) che regolano le proiezioni del midollo spinale che
portano le informazioni del dolore ai centri superiori e al centro delle risposte emotive e il dolore
viene attenuato perché si riduce la percezione del dolore oltre ad esercitare un’azione a livello
periferico.

I recettori sono quelli in slide, il

recettore orfano non oppioide ha un
suo ruolo nell’analgesia e
nell’iperalgesia bifasica.
Uno stress ossidativo altera la
percezione del dolore e tante volte
con uno stress ossidativo il dolore
può essere avvertito in maniera più
forte e questo va tenuto in
considerazione durante lo studio del
dolore. Questi recettori sono studiati
per poter trovare nuovi agonisti e
poter quindi trattare sempre meglio
il dolore. Il dolore quando è
invalidante diventa difficile da trattare ed il problema è che i farmaci agonisti dei recettori degli
oppioidi possono dare astinenza e tolleranza; questi recettori a cui si lega il farmaco sembra che
vadano incontro a down regolation funzionando meno.
Negli oppioidi il dolore è subito attenuato e ciò può durare per una o due ore in base alla via di
somministrazione. Gli oppioidi dopo un certo periodo di tempo inducono dei cambiamenti
comformazionali del recettore stesso che va incontro a down regolation funzionando meno e
all’aumentare della dose di oppioide si va a coinvolgere un numero sempre maggiore di recettori
causando meno efficacia nel farmaco.
Questi farmaci possono dare abitudine o dipendenza e si può notare quando alla sospensione si ha
crisi d’astinenza (eccitazione, ansia, tremore).
La somministrazione prolungata di un agonista dei recettori oppioidergici porta quindi ad una
perdita dell’effetto detta tolleranza che è molto legata all’abitudine. Dietro a questa tolleranza si
ritiene che ci sia una ridotta inibizione dell’adenilato ciclasi, quell’enzima che viene inibito dalla
proteina G inibitoria e che lo inibisce continuamente ma l’adenilato ciclasi ad un certo punto inizia
a funzionare sempre più dando perdita dell’effetto. La tolleranza è risolvibile nel tempo. La
dipendenza fisica è più potente di quella psichica poiché non è solo una voglia ma è l’organismo
che ne ha necessità.
In trattamento oncologico non si può
fare a meno dell’anti analgesico
poiché il dolore deve essere trattato
per evitare sofferenze al paziente. I
farmaci oppioidi vengo usati molto
nelle strutture dove si trattano i
pazienti terminali, in quelle strutture
dove il paziente viene accompagnato
in maniera serena alla morte.
Altri farmaci usati nelle cure palliative
sono i sedativi, le benzodiazepine.
Ma la stimolazione dei recettori Mi
dà depressione respiratoria che può
peggiorare la condizione del paziente
affetto da tumore a livello polmonare. Le dosi dei vari agonisti oppioidergici devono essere ben
dosate e controllate.

Il Fentanil è un oppioide molto forte con struttura simile alla morfina, lo si utilizza molto nei
pazienti oncologici non ospedalizzati, l’utilizzo del fentanil in cerotti transdermici favorisce una
copertura dal dolore nel tempo senza dover ricorrere a iniezioni endovenose anche perché viene
rilasciato a poco a poco e questi cerotti vengono cambiati periodicamente, vi è un PA altamente
lipofilo, la zona con il cerotto rimane più calda dando vasodilatazione che favorisce l’assorbimento
del PA, questi cerotti durano a seconda della dose e il paziente che usa questi cerotti e usa altri
analgesici e oppioidi come la codeina; in questo modo il dolore è trattato su più fronti. Il
paracetamolo che è un farmaco, un FANS privo di proprietà anti infiammatorie è un composto che
agisce inibendo la cicloossigenasi ma quando è presente un tumore, soprattutto per l’espansione
del tumore si ha anche infiammazione e per cui è utile l’ibuprofene che non è stereoideo classico.
200 mg di ibuprofene, 100mg di codeina e 100 di paracetamolo insieme ad un cerotto ben
controllano il dolore, l’utilizzo di più farmaci fa sì che meno azioni a livello recettoriale si abbiano e
quindi ci si allontana dagli effetti collaterali.
In tabella sono indicati gli oppioidi deboli e forti: la codeina che è presente nel lattice del
papaverem sonniferum si trasforma in morfina, la codeina è un pro farmaco della morfina, lo si
utilizza con una dose da 100 a 10 con una dose molto più elevata rispetto alla morfina poiché essa
è efficace solo in virtù del suo metabolita, il tramadolo pure legandosi ai recetteri oppioidergici è
una sostanza la cui analgesia non viene antagonizzata dal naloxone che è l’antagonista dei recettori
oppioidergici e la sua struttura è simile alla morfina, legandosi ai recettori di quest ultimo
impedisce l’estrinsecazione degli agonisti oppioidergici, il naloxone è un agonista dei recettori ma è
un antagonista della morfina, ossicodone, idromorfone, metadone, fentanil; li scalza e si inserisce
impedendo la trasduzione del segnale, esso antagoizza l’effetto analgesico e deprimente, della
codeina e meperidina ma non del tramadolo che agisce attraverso le cicloossigenasi poiché
potrebbe avere altri meccanismi d’azione, potrebbe ricaptare la serotonina come fa un
antidepressivo. Gli agonisti degli oppioidi inducono stipsi, tant’è che farmaci che non superano la
barriera ematoencefalica e che sono agonisti dei recettori oppioidergici a livello periferico dei Mi
sono dei potenti antidiarroici. La loperamide è un farmaco agonista dei recettori oppioidergici ma è
privo di proprietà tossicomanigene e analgesiche, privo di proprietà narcotiche e di depressione
respiratoria poiché non supera la barriera ematoencefalica. La diarrea è trattata con gli oppioidi ma
ovviamente il trattamento della diarrea con questi farmaci deve tener conto dell’assenza di
infezioni, poiché la diarrea si presenta in seguito a presenza di batteri intestinali che possono
provare la diarrea (infettiva o del viaggiatore). Se si utilizza la loperamide il paziente va incontro ad
un peggioramento della patologia perché l’attenuazione della diarrea si traduce in stipsi e
permanenza di batteri al’interno dell’organismo e da lì favorire il peggioramento dell’infezione. Gli
agonisti oppioidergici inducono analgesia senza perdita di coscienza che può essere attuata con
dosi molto più alte o con l’uso di benzodiazepine anestetici locali, antidepressivi, anticonvulsivanti
e più oppioidi contemporaneamente dando perdita di coscienza e quando il paziente va incontro a
perdita di coscienza e depressione respiratoria vi è il naloxone che scalza gli oppioidi responsabili
della depressione respiratoria, l’antidoto della depressione che si può avere nel trattamento del
dolore e dei pazienti tossicodipendenti in overdose, è un farmaco salvavita e può essere venduto
senza prescrizione medica e per dosi terapeutiche è libero da effetti collaterali. Una buona diagnosi
del dolore permette un’associazione migliore di più analgesici.

Il fentanil è una molecola

diversa ma ha ingombro sterico
e gruppi funzionali che gli
pemettono di legarsi ai
recettori oppioidergici, la
brupenorfina è presente nel
lattice dlel’oppio, il tramadolo…
tanto più sono lipofili tanto più
supereranno la barriera
ematoenecefalica e se si
somminastrano per via e.v. non
si ha assorbimento, altre vie lo
prevedono. Sono distribuiti a
livello della muscolatura striata
poiché molto vascolarizzata,
maggiore vascolarizzazione significa più farmaco che arriva, i più vascolarinizzati sono il polmone,
milza, fegato, il cervello. Il tessuto adiposo fa da serbatoio e può rilasciare i PA per cui si rischia una
ridistribuzione di metaboliti di ognuno di questi farmaci, questi oppioidi hanno metaboliti attivi e
metaboliti non attivi, come tutti i processi metabolici i farmaci vengono trasformati in composti più
piccoli e più idrofili in modo da essere eliminati con le urine e quindi alcuni analgesici oppioidi si
trovano nelle feci poiché vengono metabolizzati ed eliminati tramite l’apparato gastrointestinale e
la bile e sarà da tenere conte quando un paziente ha insufficienza epatica e renale. Se i reni e il
fegato funzionano meno il metabolismo è ridotto e quindi la dose sarà troppo elevata, in un
anziano può dare depressione respiratoria e ciò avviene per pazienti con edema polmonare, quindi
ogni terapia và personalizzata. Per tranquillità die medici esistono protocolli terapeutici che
tengono conto dei vari pazienti.

Analgesici piperidinici e
fenipiperidinici: a questi
appartengono la meperidina, la
loperamide ( non ha proprietà
analgesiche), il metadone… gli usi
terapeutici si usano in dolore
moderato come posto neoplastico o
post chirurgico, nell’edema
polmonare si evita la morfina, tra i
tanti effetti degli oppioidi si calma
la tosse (destrometorfano che non
provoca analgesia e dipendenza), la
diarrea può essere bloccata dagli
oppioidi, effettuato con quelli che
non superano la barriera ematoencefalica. Gli oppioidi conducono tutti stipsi e quando un paziene
ne ha una molto importante si usa il metilnaltrexone. Derivato del naltrexone che ha più lunga
durata d’azione, esso non supera la barriera ematoencefalica per cui la presenza del
metilnaltrexone blocca i recettori Mi presenti a livello intestinale ossia a livello dell’apparato
enterico quindi la stipsi non si presenta e l’analgesia è comunque tutelata, in Italia c’è una
specialità terribile chiamata Targin che è ossicodone + il naloxone e nel foglietto illustrativo c’è
scritto che il naloxone antagonizza la stipsi indotta dalla codeina. Cosa c’è che non va? Che il
naloxone antagonizzerà tutti i recettori Mi. Il naloxone ha emivita molto più breve della morfina e
se c’è un paziente in overdose si dà prima un bolo di naloxone e poi lo si tiene in osservazione
perché la morfina dura di più in circolazione e può indurre una depressione respiratoria
successiva, entrambi vengono rilasciati dalla compressa, entrambi superano la barriera
ematoencefalica chi prima chi dopo ma il Targin non ha alcun razionale!!!!!!!