INFIAMMAZIONE

CARATTERISTICHE GENERALI INFIAMMAZIONE

L’infiammazione o flogosi è un processo morboso ,che si manifesta solo negli organismi dotati di sistema
circolatorio,come meccanismo di difesa contro qualsiasi agente dannoso.

E’ una reazione preferenzialmente locale,che evolve e si risolve secondo particolare schema.

Anche se ha scopo primario di circoscrivere ed eliminare agenti patogeni può portare a danni se di ampia
durata.

Le derivazioni EZIOLOGICHE dell’infiammazione sono:

 MICRORGANISMI
 TRAUMI
 NECROSI TISSUTALE
 COMPLESSI IMMUNI o REAZIONI AUTOIMMUNITARIE
 TUMORI MALIGNI e loro metastasi.

I SINTOMI DELL’INFIAMMAZIONE

I sintomi più evidenti della flogosi furono descritti dal medico romano Aulo Cornelio Celsio(I secolo d.C) che
li indicò come CARDINALI e li classificò in latino come:

1) CALOR(aumento T locale)
2) RUBOR(arrossamento)
3) TUMOR(gonfiore)
4) DOLOR(dolore).

Possiamo generalizzare e dire che:

1) Calor e Rubor =>aumento flusso sanguigno per dilatazione capillari

2) Rallentamento flusso fino alla stasi
3) Fuoriuscita da capillare di liquido e leucociti che si accumulano nella matrice del
connettivo=>Tumor.

I DUE PRINCIPALI TIPI DI FLOGOSI

Esistono 2 tipi di infiammazione:

 INFIAMMAZIONE ACUTA (o ANGIOFLOGOSI)

 INFIAMMAZIONE CRONICA(o ISTOFLOGOSI).

La prima è caratterizzata da brusco inizio(con durata da qualche minuto/ora/giorni) in cui si verificano

eventi caratterizzati da prevalenza di fenomeni vascolo-ematici.(angioflogosi).

- Comparsa sintomi cardinali

- Può risolversi in: risoluzione,cronica,morte.
La seconda,che sia cronica o acuta dall’inizio,ha una durata molto più lunga(anni).

- Presenta periodi oscillatori più gravi a fenomeni di acutizzazione.

Definita ISTOFLOGOSI poiché si verificano fenomeni tissutali di infiltrazione di cellule mononucleate del
sangue;poco quelle vascolo-ematiche.

Questa schematizzazione non è corretta del tutto poiché esistono infiammazioni con caratteristiche
intermedie tra la cronica e l’acuta=>INFIAMMAZIONE SUBCRONICA.

INFIAMMAZIONE ACUTA

L’infiammazione acuta si svolge in 3 fasi sequenziali:

1) Fase di innesco
2) Fase di evoluzione
3) Fase di risoluzione o cronicizzazione.

FASE DI INNESCO

Prima fase per svolgimento eventi infiammatori=>RICONOSCIMENTO MOLECOLARE DEGLI AGENTI

PATOGENI (sia esogeni,che endogeni alterati).

Del loro riconoscimento si occupano:

 Le cellule dell’immunità innata(monociti/macrofagi,cell NK )=>anche cell infiammazione,tramite

loro recettori espressi su membrana cellulare riconoscono raggruppamenti cellulari presenti nei
microrganismi e nei tessuti,con interazione recettore-ligando,inviando così segnale al nucleo,dove
DNA modula trascrizione geni=>fagocitosi e codifica per citochine.
 Diverse molecole plasmatiche(es proteine complemento ecc),fungono da recettori solubili perché
riconoscono strutture molecolari esibite da agenti infiammatori e tess danneggiati e interagiscono
con esse,contribuendo poi alla eliminazione agenti flogogeni.

CITOCHINE PRO E ANTI INFIAMMATORIE

Le citochine coinvolte nell’infiammazione possono essere:

 PRO-INFIAMMATORIE(o primarie)
 ANTI-INFIAMMATORIE(o secondarie)

Le prime dette anche PRIMARIE, sono quelle di più immediato rilascio dopo riconoscimento agente
patogeno e anche perché reagendo con i recettori delle cellule prossime al focolaio ne stimolano il rilascio
di mediatori chimici,che generano comparsa sintomi cardinali.

Le CITOCHINE SECONARIE (IL-10 e TGF-beta) oltre ad essere rilasciate più tardivamente sono deputate al
controllo della sintesi delle citochine primarie,comportandosi da citochine anti-infiammatorie perché
modulano intensità processo infiammatorio contribuendo alla sua risoluzione.

FASE DELL’EVOLUZIONE

E’ caratterizzata dalla risposta delle cellule che esprimono recettori per le citochine pro-inf.,rilasciate nel
sito in cui sono presenti patogeni o vicino ad esso.
MODIFICAZIONE EMODINAMICHE DEL MICROCIRCOLO

MICROCIRCOLO è quella zona terminale del sistema circolatorio dove le arteriole si intrecciano con i
capillari,da cui originano le venule.

Gli eventi che coinvolgono il circolo sono indotti dalle citochine infiammatorie sia indirettamente che
direttamente.

Questi eventi sono:

 VASOSILATAZIONE=dovuta da rilassamento fibrocellule muscolari lisce delle pareti arteriole

terminali.
 IPEREMIA ATTIVA=aumentato afflusso di sangue nel microcircolo,dovuto da dilatazione parete
arteriolare.,rilassamento venule e cedimento sfinteri capillari.
 IPERERMIA PASSIVA=subentra all’attiva e consiste nel rallentamento velocità sangue nel
microcircolo. Può culminare in STASI. Avviene per aumento:

a) Sup. letto circolatorio

b) Viscosità sangue
c) Pressione spazio interstiziale.

MODIFICAZIONI NELLA DISTRIBUZIONE DELLE CELLULE EMATICHE NEL MICROCIRCOLO

Fisiologicamente nel sangue circolante,i leucociti si trovano presso le venule e gli eritrociti occupano
posizione centrale.

L’iperemia attiva(pochi minuti) non modifica distribuzione cellule ematiche,ma aumenta flusso sangue e da
inizia ad essudazione=fuoriuscita plasma nel compartimento interstiziale.

Quando interviene iperemia passiva,flusso rallenta(SHUNTING) sia per aumento letto capillare che della
viscosità sangue per essudazione=>eritrociti si impilano tra loro formando agglomerati che possono
occludere vaso(SLUDGING),mentre i leucociti possono scorrere presso parete vascolare=>MARGINE DEI
LEUCOCITI e aderire ad endotelio=>ADESIONE LEUCOCITARIA.

Questi 2 fenomeni preludono passaggio leucociti da compartimento vascolare ad extravascolare,attraverso

giunzioni interendoteliali dei capillari che si sono dilatate.

Il loro richiamo è effettuato dai fattori chemiotattici.

FORMAZIONE DELL’ESSUDATO

L’essudato è costituito da parte liquida del sangue e da alcune cellule in esso presenti.

La parte liquida si accumula nello spazio interstiziali,fuoriuscendo dai capillari per:

 AUMENTO PRESSIONE IDROSTATICA SANGUE PRESSO MICROCIRCOLO=iperemia,stasi ostacolo

drenaggio dei linfatici
 RIDUZIONE PRESSIONE COLLOIDOSMOTICA SANGUE=per ridotta conc proteine plasmatiche
 ALTERAZIONE PARETE CAPILLARU E PICCOLI VASI=presenza essudato nei tessuti provoca=>EDEMA
INFIAMMATORIO cioè (tumor) e anche (dolor) per compressione terminazioni nervose.

L’essudato,ha un pH acido e consta di 2 parti:

 - Parte liquida derivata dal plasma
- Parte cellulare a seconda della natura agenti flogogeni cioè fattori chemiotattici.

L’essudato oltre a diffondersi nell’interstizio può raccogliersi anche in altri siti che sono sede di reazione
infiammatoria(cav. Articolari,pleurica,polmonare,pericardiaca etc…).

La formazione di edema può manifestarsi anche in condizioni patologiche diverse da infiammazione,per

fuoriuscita di parte liquida sangue per variazioni di press. Idrostatica r colloidoosmotica sangue. Si parla di
TRASUDATO=ha più alto contenuto proteico dell’essudato.

Esistono vari tipi di essudato:

 Sieroso
 Siero-fibrinoso
 Fibrinoso
 Catarrale o mucoso
 Mucupurulento
 Purulento ecc…

CELLULE CHE INTERVENGONO NEL PROCESSO INFIAMMATORIO

Richiamate dalle chemiochine e altri fattori chemiotattici,numerose cellule si accumulano nel sito
flogistico,dopo essere state attivate dalle citochine proflogistiche,svolgono varie funzioni:

- Produzione citochine e mediatori chimici contribuenti a genesi,modulazione e risoluzione

infiammazione.
- Connessione tra cell immunità innata e dell’infiammazione e dell’immunità specifica
- Eliminazione agenti flogogeni tramite processo di fagocitosi.

Queste cellule sono (neutrofili,esinofili,basofili,cellule NK,linfociti ecc..).

MEDIATORI CHIMICI DELLA FLOGOSI

Sono rappresentati da numerose molecole che scatenano,mantengono ed amplificano risporta

infiammatoria e si dividono in:

 MEDIATORI CHIMICI PREFORMATI=contenuti negli organuli cell e rilasciati dopo risposta

infiammatoria dalle cellule.
 MEDIATORI CHIMICI DI NUOVA SINTESI=sintetizzati e secreti in seguito a stimoli infiammatori
 MEDIATORI CHIMICI DI FLASE FLUIDA=si formano nel sangue da precursori inattivi.

A)Mediatori preformati e di nuova sintesi

1)AMINE VASOATTIVE
L’ISTAMINA oltre ad essere una molecola importante per la vasodilazione,svolge importante ruolo
nell’ambito flogistico poiché una volta liberata,viene subito degradata da enzimi e che i recettori endoteliali
diventano rapidamente resistenti a stimolazione da essa esercitata.

Quindi è importante per vasodilatazione iniziale e successiva vasopermeabilizzazione.

E’ sintetizzata dai PMN basofili.

Altra amina vasoattiva è SEROTONINA sintetizz. Da mastociti.

2)METABOLITI ACIDO ARACHIDONICO

Molti metaboliti acido arachidonico,ovvero molecola lipidica legata ai fosfolipidi di membrana delle
cellule,vengono rilasciati da cell protagoniste flogosi(macrofagi,mastociti ecc..)=>genesi e mantenimento
reazione flogistica.

L’acido arachidonico si libera dai fosf di membrana per azione di fosfolipasi di membrana,attivate da stimoli
flogistici e da altri mediatori di flogosi.

Viene metabolizzato attraverso 2 vie catalizzate da enzimi:

- CICLOSSIGENASI
- LIPOSSIGENASI

3)FATTORE ATTIVANTE LE PIASTRINE(PAF)

Origina da fosf di membrana e viene rilasciato da fosfolipasi.

Prodotto da cellule come:mastociti,monociti/macrofagi,PMN ecc..)

Ha numerosi effetti nella flogosi quali:

- Attivazione e aggregazione piastrine

- Attivazione esplosione respiratoria dei fagociti
- Broncocostrizione
- Stimolazione chemiotassi esinofili e basofili
- Potenziamento azione istamina.

4)ENZIMI LISOSOMIALI

Sono presenti inattivi nei lisosomi (o granuli) delle cellule ed espletano funzione fagocitaria.

Sono rilasciati in seguito a stimoli flogistici.

Si distinguono 3 tipi di lisosomi: primari,secondari,terziari. (funzioni diverse).

5)OSSIDO NITRICO

Molecola gassosa costituita da un atomo di ossigeno e ino di azoto prodotta da alcuni

citotipi(endoteliociti,astrociti,monociti/macrofagi) a partire da amminoacido L-arginina per azione enzima
OSSIDO NITRICO SINTETASI.

Funziona da neurotrasmettitore nel sist. Nervoso centrale mentre nella flogosi ha il compito di:

- Genera vasodilatazione indotta musc liscia e parete venule

- Riduzione adesione e aggregazione piastrinatica
- Inibizione varie funzioni tra cui secrezione mol vasocostrittrici.
5)NEUROPEPTIDI

Generano sensazione dolore e influenzano dilatazione parete vascolare e sua permeabilizzazione.

B)Mediatori di fase fluida(o plasmatici)

Sono così definiti poiché si formano nel sangue in cui sono fisiologicamente presenti i rispettivi precursori
inattivi di magg. Peso molecolare,che vengono idrolizzati con attivazione fattore XII di Hageman=>proteina
plasmatica sintetizzata e rilasciata da epatociti,attivandosi nel processo infiammatorio.

Il fattore XII di Hageman assume quindi attività enzimatica divenendo responsabile innesco via intrinseca
coagulazione .=>importante per formazione cascata enzimatica.

I mediatori di fase fluida sono:

1)LA TROMBINA

Proteina plasmatica derivante da precursore magg peso molecolare sintetizzato dal fegato=>protrombina.

Suo scopo è quello di idrolizzare fibrinogeno(proteina sint. Fegato),rimuovendo 4 peptidi(FIBRINOPEPTIDI)

e formando molecola=>MONOMERO DI FIBRINA=polimeralizzando forma filamenti di fibrina,cost. reticolo
coagulo.

Nella flogosi la trombina interagisce con i recettori cell monociti e cell endoteliali,stimolandole a produrre
mol di adesione e chemiochine.

2)IL SISTEMA DELLE CHININE

E’ costituita da num polipeptidi formati da precursori di maggior peso mol.,presenti nel

sangue=>CHININOGENENI(idrolizzati da CALLICREINA enzimi proteolitici) e dal fattore XII attivato.

Le più famose chinine sono:CALLIDINA e BRADICHININA (vasodilatazione art,aum perm vasc ecc).

3)LA PLASMINA

Essa si forma da proteolisi del suo precursore=>PLASMINOGENO e per azione fattore XII Hageman
attivato,ma anche per azione callicreina.

Nella flogosi essa idrilizza la fibrina modulando quindi azione coagulativa esercitata dalla trombina e
determinando formazione da fibrina di piccoli frammenti peptidici che esercitano azione chemiotaticca per
PMN e mon/macrofagi.

4)SISTEMA DEL COMPLEMENTO

Nella flogosi esso va incontro ad attivazione sia per via classica che alternativa, svolgendo attività
batteriolitica nella flogosi.

EVOLUZIONE ED ESITI INFIAMMAZIONE ACUTA

L’infiammazione acuta è un processo dinamico che può risolversi in 3 fasi:

 NECROSI=distruzione cellulare operata dagli enzimi lisosomiali,che danneggiano sia microrganismi

che cellule tissutale inducendole a necrosi.
 CRONICIZZAZIONE=si instaura quando flogosi non ha eliminato del tutto agente flogogeno
  RISOLUZIONE=evento favorevole all’organismo in cui si ha riduzione progress sintomi ed
eliminazione agente flogeno,con riassorbimento parte liquida esssudato e apoptosi leucociti,inizio
processo riparativo.

INFIAMMAZIONE CRONICA

E’ definita così per la sua durata.

Quando inf acuta non si risolve entro certo tempo,va incontro a cronicizzazione causata da:

 Mancata eliminazione agente flogogeno

 Persistente esposizione ad esso.

Non è esatto definire però l’infiammazione cronica come un prolungamento di quella acuta,poiché esse
presentano differenze sia sintomatologiche che istopatologiche.

Nella cronica infatti mancano alcuni o tutti sintomi cardinali,vasodilatazione,fenomeni essudativi ecc…

Al posto di queste si verifica presenza di infiltrato infiammatore cost da cell mononucleate,NK e

plasmacellule, con freq partecipazione fibroblasti per formazione nuovo tess conn post necrosi.

L’infiammazione cronica si divide in 2 tipi:

- Non granulomatose
- Granulomatose

INFIAMMAZIONE CRONICA NON GRANULOMATOSA

In questa infiammazione la composizione dell’infiltrato mantiene le stesse caratteristiche nel tempo,con

qualche variazione per partecipazione di alcuni elementi. (flogosi allergica).

Al microscopio tale infiltrato è piuttosto uniforme tanto da far definire l’infiammazione

cronica=>ASPECIFICA.

Le cellule dell’infiltrato generano manicotto intorno parete dei vasi,provocando compressione e minor
apporto sanguigno,generando ischemia.

Inoltre i fenomeni distruttivi dei tessuti,favoriti dall’ipossia,si associano a proliferazione dei fibroblasti che
può far insorgere FIBROSI o SCLEROSI(formazione eccesso connettivo).

Sotto aspetto eziologico tale infiammazione è innescata:

1) Microrganismi poco virulenti ma resistenti

2) Fenomeni autoimmunitari
3) Persistente contatto con allergeni
4) Alcuni virus(es epatici)
5) Sostanze tossiche(es alcol).
INFIAMMAZIONE CRONICA GRANULOMATOSA

Tali infezioni croniche si verificano quando microrganismi di vario tipo sopravvivono nei fagolisosomi dei
macrofagi o quando in essi rimangono residui dei loro prodotti o materiali di natura organica o inorganica.

Tale sopravvivenza è caratterizzata in base alla natura di resistere ai fagolisomi dell’agente flogogeno e e/o
al danno indotto dai ROS.

Queste infiammazioni sono dette granulomatose poiché nell’infiltrato si verifica la formazione di strutture
sferiche concentriche, di 1-2 mm diametro,(granuli) in cui sono costantemente presenti i macrofagi.

La morfologia dei granulomi varia in base all’agente flogogeno.

Per tale ragione queste infezioni croniche sono anche dette SPECIFICHE.

A causa della presenza dei granulomi,che impediscono passaggio dell’ossigeno e nutrienti e presenza di
materiali tossici,elaborati dai microrganismi murati vivi nella cellula gigante,i granulomi ad eziologia
infettiva vanno spesso incontro a necrosi.

L’evoluzione guaritiva dei granulomi si può evolvere in 3 fasi:

- Sostituzione fibrotica con formazione cicatrice

- Deposizione Sali di calcio
- Incapsulamento con capsula connettivale.

DETERMINAZIONE E CLASSIFICAZIONE DEI GRANULOMI

La determinazione dei granulomi è varia.

Alcuni sono definibili col termine granuloma (g) seguito da quello dell’agente eziologico.

Da alcuni è utilizzata la classificazione funzionale dei granulomi attuata dal patologo inglese Spector,che li
divide in 2 tipi:

 Ad elevato ritmo di ricambio cellulare

 A basso ritmo di ricambio cellulare

1)I granulomi a basso ritmo di ricambio cellulare (o a basso TURNOVER),detti anche IMMUNOLOGICI,sono
provocati da agenti con scarsa tossicità per i macrofagi che quindi sopravvivono a lungo nel granuloma.

2)I granulomi ad alto ritmo di ricambio cellulare(o alto TURNOVER),detti anche di tipo immunologico o si
ipersensibilità,sono invece provocati da agenti dotati di alta tossicità per i macrofagi,che gli impediscono la
lunga sopravvivenza e sono stimolati a produrre citochine e reclutare monociti e linfociti dal sangue.

MANIFESTAZIONI SISTEMICHE DELL’INFIAMMAZIONE

Anche se l’infiammazione,sia acuta che cronica,è un processo localizzato nel sito in cui è presente un
agente flogogeno,a volte se essa supera una certa soglia,può risentirne tutto il corpo.

Questo è provocato da alcune citochine(IL-1,IL-6,TNF-alfa) che penetrate nel sangue entrano in contatto
con i recettori cellulari di altri organi stimolandone diverse funzioni.

Le più importanti manifestazioni sistemiche della flogosi a livello clinico sono:

 La LEUCOCITOSI
  La FEBBRE
 La RISPOSTA DI FASE ACUTA

LEUCOCITOSI

Si tratta dell’aumeto dei leucociti nel sangue e può essere diversa in base alla intensità e gravità:

 LEUCOCITOSI ASSOLUTA=aumento tutti tipi leucociti

 LEUCOCITOSI RELATIVA=solo alcuni tipi

Esistono diverse forme in base all’aumento del tipo di leucociti:

 NEUTROFILIA=aumento polimorfonucleati(PMN)neutrofili,nella magg. Infezioni.

 EOSINOFILIA=nelle flogosi allergiche,aumento eosinofili
 BASOFILIA=aumento PMN basofili
 MONOCITOSI=più rara,aumento monociti.
 LINFOCITOSI=aumento linfociti nel sangue,sia nelle croniche che acute.

PROTEINE DI FASE ACUTA

Durante la flogosi le modificazioni del sangue non riguardano solo la componente cell ma anche quella
plasmatica.

Si ha nel plasma aumento contenuto proteico,per maggiore conc di proteine fisiologicamente presenti che
dalla comparsa di proteine di nuova sintesi.=>PROTEINE DI FASE ACUTA(PCR)=rilasciate dal fegato.