I – 20-021-A-10

Anatomia e fisiologia del vestibolo

C. Chabbert

La presente rassegna si propone di fare il punto sulla fisiologia del vestibolo. L’idea non è di riprodurre qui
le varie presentazioni già disponibili in molte opere di fisiologia o di medicina o su vari siti Internet, ma,
piuttosto, di fornire uno sguardo diverso, più meccanicistico e molecolare, esplorando il funzionamento
del vestibolo “dal di dentro”. Grazie a questo approccio, tenteremo di descrivere i principi e i limiti fisici
che regolano i processi di implementazione dell’informazione sensoriale vestibolare. Presenteremo anche
diversi approcci tecnologici originali, che è stato necessario sviluppare per comprendere le caratteristiche
morfofunzionali degli organi vestibolari. Questo approccio ha lo scopo di generare interesse, ma anche
di promuovere nuove domande e progetti di studio sul funzionamento di quest’organo originale, che non
cessa di stupire.
© 2016 Elsevier Masson SAS. Tutti i diritti riservati.

Parole chiave: Vestibolo; Trasduzione meccanoelettrica; Otoconie; Endolinfa; Sinapsi a nastro

Struttura dell’articolo che coinvolgono meccanismi molecolari altamente specializzati

■ Vestibolo: organo complesso con molteplici funzioni
■ Cellule ciliate vestibolari e trasduzione meccanoelettrica
Processo di trasduzione meccanoelettrica
Codifica e trasmissione dell’informazione vestibolare
■ Endolinfa come motore elettrochimico della trasduzione
meccanoelettrica e concetto di flusso endolinfatico
Composizione originale dell’endolinfa vestibolare
Flusso endolinfatico: mito o realtà?
■ Otoconi, membrana otoconiale e concetto di massa inerziale
Concetto di masse inerziali
Metabolismo degli otoconi
■
Sinapsi afferenti ed efferenti
Zona di trasferimento e di codifica
Zona di controllo
Zona di plasticità
Zona di fragilità
■ Conclusioni
 Vestibolo: organo complesso
con molteplici funzioni
Il vestibolo è una meraviglia di evoluzione e di miniaturiz-
zazione che riunisce, nel volume di una nocciola, un rilevatore
tridimensionale di estrema sensibilità e un amplificatore ad alta
fedeltà, in grado di informare il cervello in tempo reale sulle
minime accelerazioni a cui la nostra testa è sottoposta. Per rag-
giungere un simile grado di precisione ed efficienza, l’orecchio ha
acquisito, durante l’evoluzione, dei sistemi altamente sofisticati,
(canali ionici di membrana ad attivazione meccanica, attraverso
1 il voltaggio o dei ligandi, nastri sinaptici) e adattamenti bio-
logici senza equivalenti (masse inerziali di macule, sinapsi a
2 calice) e utilizzano degli scambi ionici tra più compartimenti
2 distinti (endolinfa, ambiente intracellulare, perilinfa). Diverse
3 zone effettrici (zone meccanorecettrici, zone secretorie, zone di
neurotrasmissione) contribuiscono insieme al funzionamento di
4 questa macchina unica nel sistema nervoso [1] . Dei sistemi di feed-
4 back nervoso (fibre efferenti colinergiche provenienti dal tronco
5 cerebrale), ma anche endocrini (espressione a livello del vestibolo
5 dei recettori per l’adrenalina, l’istamina, la serotonina, gli estro-
5 geni), sono stati sviluppati per assicurare una regolazione fine del
5 funzionamento del vestibolo in funzione della natura della nostra
interazione con l’ambiente.
6
Al di là di una macchina ultraperfezionata, in grado di ripro-
6
durre all’infinito e in modo controllato la sequenza di eventi
6
unitari che supportano il principio di trasduzione meccanoelet-
7
trica, il vestibolo dispone di proprietà meno note, ma altrettanto
7
sorprendenti, come una forte propensione alla plasticità. Questa
7 proprietà gli permette di adattare al bisogno le sue capacità di
neurotrasmissione, ma anche, sotto certe condizioni, di riparare
spontaneamente la sua rete neuronale danneggiata. Sorprenden-
temente, queste proprietà plastiche, spesso limitate al periodo di
sviluppo in molti tessuti, sono conservate nel vestibolo dei mam-
miferi adulti [2] . Il vestibolo, infine, svolge un ruolo di sensore
della nostra interazione con l’ambiente e assicura in permanenza,
attraverso la via vestibolotalamica, un controllo neuroendocrino
su diversi parametri biologici, come la frequenza cardiaca, la tem-
peratura corporea o, ancora, il metabolismo osseo [3, 4] . Non è,
quindi, sorprendente che un dispositivo così prezioso, coinvolto
al tempo stesso nel mantenimento della postura e della locomo-
zione, nell’orientamento del corpo nello spazio e nella percezione
corporea, sia protetto in una “cassaforte” ossea estremamente resi-
stente, l’osso temporale. Per maggiori informazioni sui diversi

EMC - Otorinolaringoiatria 1
Volume 15 > n◦ 3 > settembre 2016
http://dx.doi.org/10.1016/S1639-870X(16)78885-4
I – 20-021-A-10  Anatomia e fisiologia del vestibolo

aspetti anatomici e sull’integrazione funzionale delle informa-
zioni vestibolari, il lettore è invitato a fare riferimento alle ottime
rassegne pubblicate recentemente su questo argomento [5–7] .
 Cellule ciliate vestibolari
e trasduzione meccanoelettrica
La cella ciliata è l’elemento base della trasduzione meccanoe-
lettrica. È proprio la cellula ciliata che assicura la rilevazione
dei minimi spostamenti della testa, la loro codifica in informa-
zioni bioelettriche e la trasmissione dell’informazione sensoriale
verso i centri superiori attraverso il nervo vestibolare. Le cellule
ciliate sono presenti in tutti i vertebrati, dai pesci ai mammiferi.
La loro forma e la loro funzione di meccanotrasduzione variano
complessivamente assai poco sull’intera scala dei vertebrati. Negli
esseri umani, 134 000 cellule ciliate sono disposte bilateralmente,
in cinque epiteli sensoriali che assicurano ciascuno delle fun-
zioni di rilevazione complementari. Le creste ampollari rilevano
le accelerazioni angolari, mentre le macule rilevano le accelera-
zioni lineari. La disposizione e l’orientamento di ogni cella ciliata
sui diversi epiteli sensoriali non sono casuali. Essi rispondono, al
contrario, a uno specifico programma morfogenetico di sviluppo,
che inizia a essere decifrato negli ultimi anni [8] . Ogni cella ciliata
è separata dalle sue congeneri da cellule di sostegno, la cui fun-
zione supera ampiamente il semplice ruolo di stabilizzazione e
di organizzazione dell’epitelio. Queste ultime presentano, infatti,
sulla loro superficie, dei piccoli microvilli perfettamente ordinati
(Fig. 1), che potrebbero contribuire alla regolazione della composi-
zione ionica dell’endolinfa. Nella loro parte basolaterale, le cellule
di sostegno esprimono delle proteine di membrana implicate nel
riciclaggio di glutammato della zona sinaptica [9] . Esse potrebbero
anche avere un ruolo essenziale nella stabilizzazione e nel mante-
nimento delle connessioni sinaptiche con i neuroni del ganglio di
Scarpa, tramite il rilascio di neurotrofine [10] . Nella loro parte api-
cale, le cellule ciliate sono dotate di una vera e propria antenna di
ricezione degli stimoli meccanici: il ciuffo ciliare (Fig. 1). Compo-
sto da 20 a 300 stereociglia a seconda della specie, esso è in grado,
grazie alla sua struttura su perni, di avvertire i minimi movimenti
e le minime accelerazioni della testa e di innescare una cascata di
eventi che porterà a un cambiamento di stato elettrico della cel-
lula ciliata. Le stereociglia sono raggruppate in modo esagonale.
Esse variano progressivamente in lunghezza sulla superficie cel-
lulare. Sono composte da uno scheletro di actina. Un solo vero
ciglio, il kinociglio, che possiede un’armatura di microtubulo, si
erige all’estremità più alta del ciuffo ciliare. Esso svolge un ruolo
di ancoraggio del ciuffo ciliare alla membrana otoconiale. Fini
filamenti di actina disposti lungo ogni stereociglio permettono
di mantenerli in posizione verticale e di mantenere una distanza
di circa 10 nm con le stereociglia vicine. Questo dispositivo per-
mette di irrigidire il ciuffo ciliare e di renderlo più recettivo agli
spostamenti. Sorprendentemente, le stereociglia non sono uni-
formi (Fig. 1). La loro larghezza varia, a seconda delle specie, da
100 al 900 nm al loro apice a poche decine di nanometri alla loro
base. Questo restringimento svolge un ruolo di perno attorno al
quale ogni stereociglio può muoversi liberamente [1] . Le stereoci-
glia, grazie al loro scheletro di actina, sono ancorate nella placca
cuticolare. Questo piedistallo proteico disposto nella parte supe-
riore del corpo cellulare e composto di filamenti di actina, miosina
e tropomiosina, forma le fondamenta di questo edificio. La sua
organizzazione di tipo muscolare potrebbe consentire, secondo
necessità, di adattare la rigidità o la posizione del ciuffo ciliare [11] .
Processo di trasduzione meccanoelettrica
Il processo di trasduzione meccanoelettrica è iniziato dalla
messa in movimento del ciuffo ciliare [13] . Lo scorrimento delle
stereociglia adiacenti l’una rispetto all’altra esercita una trazione
su sottili filamenti proteici, i legami apicali, situati al vertice di
ogni stereociglio e collegati direttamente a dei canali ionici di
membrana meccanosensibili: i canali di trasduzione [14] .
L’apertura di questi canali ionici a permeabilità non selettiva
permette l’ingresso massivo nel citoplasma della cellula ciliata
di ioni potassio (K+ ) e calcio (Ca2+ ) provenienti dall’endolinfa,
che bagna la parte apicale delle cellule ciliate (Fig. 2). Occorre
notare che una parte dei canali di trasduzione (stimata al 15%)
resta aperta a riposo [1] . Così, anche in assenza di movimento,
le cellule vestibolari mantengono un’attività a riposo che man-
tiene una scarica elettrica basale nel nervo vestibolare. L’esistenza
di questa attività a riposo è importante, se si considera che
l’inclinazione del ciuffo ciliare verso le ciglia più grandi (chiamato
senso positivo) provoca l’apertura di tutti i canali di trasdu-
zione, mentre un’inclinazione nella direzione opposta (senso
negativo) provoca la chiusura di questi canali (Fig. 2). Secondo la

2
3

1
6

A B
Figura 1. Il ciuffo ciliare: una meraviglia di evoluzione al servizio della trasduzione meccanoelettrica.
A. Fotografia in microscopia elettronica a scansione della superficie di un utricolo di rospo delle canne. La coesione delle stereociglia e la loro disposizione
in funzione delle loro dimensioni sono particolarmente visibili in questa foto. Notare anche il restringimento conico alla base delle stereociglia e il bulbo del
kinociglio (in alto a destra del ciuffo ciliare). Piccoli microvilli perfettamente allineati sono visibili sulla superficie delle cellule di sostegno. Scala 2 ␮m.
B. Rappresentazione schematica del processo di adattamento al movimento del ciuffo ciliare. Lo spostamento del ciuffo ciliare (1) verso le stereociglia (6) più
grandi provoca l’estensione dei legami apicali (5) e l’apertura dei canali di trasduzione (2). L’ingresso di calcio attraverso questi canali scatena localmente lo
scorrimento delle molecole di miosina (3) sui filamenti di actina (4), che formano lo scheletro delle stereociglia. Ne consegue uno spostamento dei canali di
membrana all’interno della membrana plasmatica, un rilassamento dei legami apicali e una richiusura automatica dei canali di trasduzione. Adattato da [12] .

2 EMC - Otorinolaringoiatria

K+
Movimento della cupola
o degli otoconi
Endolinfa
Perilinfa
K+ K+
Ca2+
K+
-60 -60
Voltaggio cellulare -100 -20 -100
millivolt millivolt
Scarica neurone
primario Eccitazione Riposo
direzione dell’accelerazione ricevuta dalla testa, l’attività a riposo
delle cellule ciliate sarà, così, modulata nel senso di un’eccitazione
o di un’inibizione. La disposizione varia delle cellule ciliate
sull’epitelio sensoriale permette, così, in qualsiasi momento, e
indipendentemente dalla direzione di movimento della testa, di
rilevare, codificare e trasmettere un’informazione sensoriale ai
centri superiori.
Per poter rispondere a stimoli meccanici ripetuti e ravvicinati
nel tempo, il ciuffo ciliare dispone di un meccanismo originale
chiamato “di adattamento”. Questo fenomeno assicura la richiu-
sura automatica dei canali di trasduzione come una porta dotata
di un portiere [12] . Questo meccanismo di adattamento è basato
sull’interazione di molecole di miosina presenti all’interno di ogni
stereociglio [15] e su cui sono ancorate le proteine di membrana
che costituiscono i canali di trasduzione. L’insieme è fissato ai
filamenti di actina che formano lo scheletro dello stereociglio
(Fig. 1). L’ingresso di Ca2+ dall’endolinfa permette localmente lo
scorrimento delle molecole di miosina lungo i filamenti di actina.
Questa operazione provoca lo scorrimento dei canali di trasdu-
zione lungo le stereociglia e il loro riposizionamento in posizione
chiusa dopo la cessazione della trazione sui legami apicali.
Questo fenomeno di adattamento è fondamentale per ripristi-
nare la micromeccanica del ciuffo ciliare in vista degli stimoli
successivi.
Codifica e trasmissione dell’informazione
vestibolare
La codifica dell’informazione sensoriale vestibolare consiste
nel conservare, durante il processo di trasduzione meccanoe-
lettrica, i diversi parametri dei movimenti della testa (velocità,
ampiezza, durata). Questa operazione è fondamentale per discri-
minare tra i diversi tipi di accelerazione ricevuti. La codifica
dell’informazione sensoriale inizia evidentemente all’apice della
cellula sensoriale, a livello del ciuffo ciliare, dove ampiezza e
durata dello spostamento determinano il grado di apertura dei
canali di trasduzione, la quantità di ingresso di K+ e, quindi, il
grado di depolarizzazione della cellula ciliata. La codifica pro-
segue, poi, nella parte basolaterale della cellula sensoriale, dove
sono espressi diversi tipi di canali ionici di membrana voltaggio-
EMC - Otorinolaringoiatria
Anatomia e fisiologia del vestibolo  I – 20-021-A-10
K+ K+ Figura 2. Schema che illustra il principio di tra-
sduzione meccanoelettrica. L’apertura dei canali
di trasduzione a permeabilità non selettiva per-
mette l’ingresso massivo nel citoplasma della
cellula ciliata di ioni K+ e Ca2+ provenienti
dall’endolinfa che bagna la parte apicale delle cel-
lule ciliate. Lo spostamento del ciuffo ciliare verso
le ciglia più grandi (sinistra) provoca l’apertura
di tutti i canali di trasduzione, un ingresso mas-
sivo di K+ nella cellula, un aumento di voltaggio
della cellula ciliata e un’attivazione della sca-
rica dei neuroni primari. Una parte dei canali
di trasduzione aperti a riposo (al centro) assi-
cura un’attività di scarica a riposo nei neuroni
K+
primari. Un’inclinazione del ciuffo ciliare verso
le ciglia più piccole (destra) provoca la chiu-
sura di questi canali. A seconda della direzione
dell’accelerazione ricevuta dalla testa, l’attività a
riposo delle cellule ciliate è, così, modulata nel
senso di un’eccitazione o di un’inibizione.
-60
-20 -100 -20
millivolt
Inibizione
dipendenti. Il flusso di ioni K+ entrati attraverso il ciuffo ciliare
invade progressivamente tutto il corpo cellulare della cellula sen-
soriale, provocando un cambiamento del suo stato elettrico. A
seconda del grado di depolarizzazione, ne consegue un’apertura
di canali del calcio di membrana voltaggio-dipendenti (tipo L sen-
sibili alle diidropiridine). L’ingresso di ioni Ca2+ , determinato dal
gradiente elettrochimico locale, partecipa, in seguito, alla mobi-
lizzazione delle vescicole sinaptiche e al rilascio di glutammato
nella fessura sinaptica. Questo passaggio è fondamentale per il
trasferimento dell’informazione sensoriale verso le fibre nervose
afferenti dei neuroni vestibolari primari (neuroni del ganglio di
Scarpa). Il glutammato liberato da ciascuna vescicola presinap-
tica si fissa, allora, sui recettori specifici per il glutammato espressi
sulla membrana delle terminazioni nervose afferenti. La fissazione
del glutammato sui suoi recettori specifici provoca un cambia-
mento nella conformazione di queste proteine-canale e permette
l’ingresso massivo di sodio o di calcio secondo il tipo di recettore
considerato (recettori alfa-3-amino-OH-5-metil-4-isossazolo pro-
pionico [AMPA] e N-metil-D-aspartato [NMDA], rispettivamente)
nella terminazione nervosa afferente [16–19] .
È principalmente l’ingresso di Na+ attraverso dei recettori AMPA
che è all’origine dei cambiamenti transitori e locali del potenziale
di membrana chiamati potenziali postsinaptici eccitatori (PPSE).
Dopo l’indirizzamento e la sommazione a livello del primo mezzo
nodo di Ranvier, questi PPSE contribuiranno allo scatenamento di
un potenziale d’azione che decorrerà, in seguito, lungo il nervo
vestibolare verso il tronco cerebrale. Occorre notare che le cel-
lule ciliate dispongono di un sistema originale di liberazione di
glutammato, che si ritrova solo nelle cellule sensoriali (compresi
i fotorecettori). Questi sistemi, chiamati “nastri presinaptici”,
agiscono come nastri trasportatori che consentono di approv-
vigionare continuamente le sinapsi vestibolari e di mantenere
un ritmo di liberazione rapido e prolungato dei neurotrasmetti-
tori [20, 21] .
Per non ostruire i recettori del glutammato e bloccare il pro-
cesso di neurotrasmissione, il glutammato si distacca in seguito
rapidamente dai recettori e viene rimosso dalla “zona attiva” attra-
verso l’azione dei trasportatori del glutammato. Queste proteine
di membrana espresse sulla membrana delle cellule di supporto
fissano il glutammato e lo trasportano verso il loro citoplasma.
Qui esso è convertito in glutammina, poi nuovamente esportato
3
I – 20-021-A-10  Anatomia e fisiologia del vestibolo
verso la cellula ciliata. Questa operazione costituisce quello che
viene chiamato il “ciclo del glutammato”. Nel caso particolare
delle sinapsi a calice, dove la terminazione nervosa si sviluppa su
tutta la membrana basolaterale della cellula ciliata, l’azione dei
trasportatori del glutammato delle cellule di supporto non può
avvenire. In questo preciso caso, altri tipi di trasportatori del glu-
tammato (EAAT4 ed EAAT5), espressi, al tempo stesso, in sede pre-
e postsinaptica assicurano la ricaptazione del glutammato diret-
tamente da parte della cellula ciliata o, ancora, la sua evacuazione
verso la terminazione nervosa [9] .
Parallelamente al processo di neurotrasmissione, la depolariz-
zazione avviata dall’ingresso di K+ proveniente dall’endolinfa
attiva dei canali K+ di membrana voltaggio-dipendenti [22] . A
causa del gradiente elettrochimico locale, la loro apertura pro-
voca una fuoriuscita massiva di K+ dal citoplasma della cellula
ciliata verso la perilinfa che la circonda. Questa perdita di cari-
che elettriche positive provoca una progressiva iperpolarizzazione
della cellula ciliata e un ritorno al suo potenziale di riposo
(dell’ordine di −80 mV/−90 mV a seconda del tipo di cellula).
La cella è, allora, pronta per rispondere alla successiva accelera-
zione.
 Endolinfa come motore
elettrochimico della trasduzione
meccanoelettrica e concetto
di flusso endolinfatico
L’endolinfa bagna il ciuffo ciliare delle cellule sensoriali. Gra-
zie alla sua particolare composizione ionica (ricca di K+ 140 mM),
essa costituisce il motore elettrochimico della trasduzione mecca-
noelettrica. Come in tutto il corpo, i movimenti ionici a questo
livello sono governati dalla combinazione di un gradiente elet-
trico e di un gradiente chimico. Il gradiente elettrico si basa sul
principio che due cariche elettriche di segno opposto si attrag-
gono, mentre due cariche dello stesso segno si respingono. Dal
momento che il citoplasma della cellula ciliata è a carica nega-
tiva (potenziale intracellulare dell’ordine di –80 mV), i cationi
situati all’esterno della cellula (nell’endolinfa come nella peri-
linfa) avranno, così, tendenza a entrare nella cellula, se si apre un
canale ionico di membrana abbastanza ampio per lasciarli pas-
A B
Figura 3. Metabolismo e dinamica dell’endolinfa.
A. Fotografia al microscopio ottico di un vestibolo isolato di tartaruga pseudemys scripta adulta. Le creste ampollari e una parte dei canali semicircolari pieni
di endolinfa sono chiaramente visibili nella fotografia. A causa dell’elasticità del vestibolo membranoso, i movimenti liquidi dell’endolinfa in occasione di un
movimento della testa sono molto limitati.
B. Schema che illustra il “ciclo del K+ ” a livello di una cresta ampollare. Il K+ secreto dalle cellule scure attraverso i canali KCNQ1/KCNE1 è espulso dall’endolinfa
verso la perilinfa attraverso le cellule ciliate (CC). CS: cellule di supporto; CT: cellule di transizione.
4 EMC - Otorinolaringoiatria
sare. Il gradiente chimico è basato sul principio di diffusione di
un composto. Tale principio implica che uno ione tende a diffon-
dersi da una zona in cui è altamente concentrato verso una zona
dove lo è meno. Gli ioni K+ altamente concentrati nel citopla-
sma della cellula tenderanno a uscire verso la perilinfa dove sono
meno rappresentati (5 mM), anche in questo caso se ne hanno la
possibilità. A livello delle diverse zone del vestibolo, l’associazione
e, talvolta, l’opposizione di questi due gradienti regola gli scambi
ionici tra l’endolinfa e il citoplasma e tra il citoplasma e la perilinfa
(Fig. 2).
Composizione originale dell’endolinfa
vestibolare
La composizione originale dell’endolinfa vestibolare è il risul-
tato di scambi ionici che avvengono in diverse zone del
vestibolo [23] . Degli studi che utilizzano elettrodi a selettività
ionica hanno permesso di dimostrare che avviene una massiva
secrezione di K+ attraverso i canali del potassio (KCNQ1/KCNE1)
espressi dalle cellule scure che rivestono le creste ampollari
e l’utricolo (Fig. 3). La disregolazione farmacologica di questa
secrezione o, ancora, l’alterazione del funzionamento di que-
sti canali (caso delle sindromi di Jervell e Lange-Nielsen e del
QT breve) in seguito a mutazioni genetiche è suscettibile di
alterare in maniera significativa gli scambi di K+ nell’endolinfa,
con il risultato, in alcuni casi, di provocare significativi disturbi
vestibolari [24–27] .
L’espulsione dello stesso K+ dal compartimento endolinfatico
verso la perilinfa attraverso le cellule ciliate contribuisce al ciclo
del K+ nel vestibolo (Fig. 3) [26] . Le cellule epiteliali che formano la
parete del labirinto membranoso sono anch’esse un’importante
zona di scambio ionico. Ingressi di Cl– , così come uscite di Ca2+
e Na+ , avvengono a questo livello. Analogamente, degli ingressi
di K+ e Na+ avvengono attraverso le cellule transizionali che
rivestono gli epiteli sensoriali [23] . A differenza degli altri epi-
teli sensoriali vestibolari, il sacculo non possiede cellule scure. Il
K+ , indispensabile per la trasduzione meccanoelettrica a questo
livello, è in gran parte indirizzato attraverso l’endolinfa cocleare
tramite l’acquedotto cocleovestibolare. In condizioni normali, il
sacculo beneficia, così, del K+ secreto nell’endolinfa attraverso la
stria vascolare [26] .
Endolinfa Cellule
Cupola
K+ epiteliali
K+
KCNQ1/
CC KCNE1
CS CT
Cellule scure
Perilinfa K+
 Anatomia e fisiologia del vestibolo  I – 20-021-A-10

Flusso endolinfatico: mito o realtà?
Si è pensato a lungo che la secrezione di ioni a livello della
stria vascolare si accompagnasse alla generazione di una cor-
rente liquida o “flusso longitudinale”, che aveva origine nella
coclea e si propagava verso il sacco endolinfatico, dopo aver
circolato nei diversi comparti del vestibolo. Recenti lavori rea-
lizzati dall’equipe di Alec Salt dell’University of Washington a
Saint Louis (Stati Uniti) hanno smentito questa ipotesi. Iniettando
mediante micropipette di vetro dei marcatori chimici a diversi
livelli del compartimento endolinfatico e utilizzando elettrodi a
selettività ionica, questa equipe ha potuto seguire gli spostamenti
di queste molecole nel tempo secondo la loro zona di inie-
zione [28, 29] (vedi anche http://oto2.wustl.edu/cochlea/res1.htm).
I loro risultati dimostrano chiaramente che gli spostamenti di
liquido nell’endolinfa sono minimi o inesistenti. In assenza
di flusso endolinfatico, la distribuzione ionica dell’endolinfa è,
quindi, regolata, da una parte, dalla semplice legge di diffusione
delle molecole in ambienti liquidi e, dall’altra, dagli scambi ionici
che si esercitano in diverse zone del vestibolo. Questi lavori sono
particolarmente importanti per la comprensione della cinetica di
diffusione dei composti somministrati per via sistemica o locale
e per collegare i loro effetti terapeutici alla loro azione effettiva
sugli organi interessati.
Dato che i movimenti liquidi dell’endolinfa sono limitati o,
almeno, estremamente lenti, ci si potrebbe chiedere come avven-
gano gli spostamenti dei ciuffi ciliari durante un movimento della
testa. Questo punto è illustrato nel paragrafo seguente.
 Otoconi, membrana otoconiale
e concetto di massa inerziale
Concetto di masse inerziali
A differenza dell’anemone di mare i cui tentacoli sono mossi dal
flusso e dal reflusso del mare, i ciuffi ciliari delle cellule sensoriali
vestibolari non sono praticamente sensibili ai movimenti liquidi
dell’endolinfa. Questo per il semplice fatto che questi movimenti
sono estremamente limitati, anche durante i movimenti violenti
della testa. Per trasmettere in modo efficace i movimenti della
testa ai ciuffi ciliari, il vestibolo si è dotato di masse inerziali
che amplificano il movimento che è stato subito. Il loro sposta-
mento provoca l’inclinazione del ciuffo ciliare e il disallineamento
delle ciglia necessario per aprire i canali di trasduzione e iniziare
la trasduzione meccanoelettrica. Le masse inerziali svolgono un
ruolo amplificatore di movimento. A livello delle creste ampol-
lari, le masse inerziali sono chiamate cupole. Esse sono costituite
da una massa gelatinosa in cui sono inserite le kinociglia dei ciuffi
ciliari. A livello delle macule, le masse inerziali sono costituite
da ammassi di cristalli di carbonato di calcio chiamati “otoconi”
disposti su una struttura proteica a forma di banda, “la membrana
otoconiale”. La membrana otoconiale poggia sulla superficie degli
epiteli sensoriali e le kinociglia dei ciuffi ciliari vi sono anco-
rate (Fig. 4). L’azione di queste masse inerziali nell’elaborazione
dell’informazione sensoriale vestibolare è essenziale. Si è consta-
tato, in modelli murini geneticamente modificati, che l’assenza
di otoconi da sola è sufficiente per abolire completamente il
processo di trasduzione meccanoelettrica, anche se i diversi
attori della trasduzione meccanoelettrica (endolinfa, cellule
ciliate, contatti sinaptici, neuroni primari) restano perfettamente
funzionali [30] .
Metabolismo degli otoconi
Come le perle di coltura che nascono da un granello di sabbia
all’interno di un’ostrica, gli otoconi presenti nel cavo del nostro
vestibolo sono prodotti nell’endolinfa maculare da concrezioni
di carbonato di calcio intorno all’otoconina [31] . Questa proteina
è secreta dalle cellule di transizione che rivestono l’epitelio sen-
soriale [32] . Questa operazione è favorita dalla concentrazione di
calcio e dal pH particolare in questa zona, che derivano dall’azione
combinata dei canali TRPV5/TRPV6 e della pendrina rispettiva-
mente [33] . Una volta formati, gli otoconi si depositano sulla
membrana otoconiale dove sono inglobati nel gel otoconiale.
Questo gel si comporta, così, come una colla che li mantiene
in posizione sugli epiteli sensoriali delle macule [33, 34] . Ci si può
qui chiedere, secondo la teoria delle cupololitiasi, se gli otoconi
siano effettivamente in grado di distaccarsi dalla superficie delle
macule in condizioni normali o se condizioni patologiche partico-
lari, che influenzano, per esempio, la qualità del gel otoconiale o
modificano la struttura degli otoconi, possano favorire un simile
fenomeno. A questo proposito, diversi studi su modelli animali
hanno dimostrato che alterazioni metaboliche, come la soppres-
sione della secrezione di estrogeni [35] o l’alterazione genetica della
produzione di pendrina [33] , sono in grado di disregolare il metabo-
lismo degli otoconi. In queste diverse circostanze, sarebbero stati
osservati otoconi giganti al centro delle macule. Tali alterazioni
del volume degli otoconi potrebbero favorire la loro espulsione
dalla membrana otoconiale e la loro diffusione verso i canali semi-
circolari, legittimando le “manovre liberatorie” da lungo tempo
utilizzate nel trattamento delle vertigini parossistiche posizionali
benigne.

Gel otoconiale TRPV5/ TRPV6

Endolinfa
Ca2+ Ca2+

Otoconi Ca2+
Ca2+
Membrana
otoconiale
Otoconina CM

HCO3-

Pendrina
CC
CS

A B
CT
Figura 4. Gli otoconi e il loro metabolismo.
A. Foto in microscopia elettronica a scansione di otoconi di cavia. Scala 10 ␮m (Foto A. Senza con permesso).
B. Rappresentazione schematica del microambiente necessario per la formazione di otoconi. CC : cellule ciliate; CS: cellule di supporto; CT: cellule di
transizione; CM: cellule epiteliali della parete.

EMC - Otorinolaringoiatria 5
I – 20-021-A-10  Anatomia e fisiologia del vestibolo
Cx
Endolinfa
Ca++
+
++
CS
CC2 Ca++
CC1
- -- -
K+
E zona di origine delle fibre efferenti: vicino nucleo
R Zona di proiezione
G Cx
B NGS
Ca++ Na+
 Sinapsi afferenti ed efferenti
I contatti sinaptici tra le cellule ciliate e i neuroni vestibolari
primari costituiscono al tempo stesso una zona di trasferimento,
di codifica e di controllo dell’informazione sensoriale. È anche
una zona di grande fragilità che presenta sorprendenti proprietà
di plasticità.
Zona di trasferimento e di codifica
In primo luogo, la prima sinapsi vestibolare, chiamata anche
sinapsi neurosensoriale, è una zona di trasferimento di informa-
zioni. È a questo livello che l’informazione sensoriale codificata
dalla cellula ciliata sarà trasmessa al neurone primario attra-
verso il coinvolgimento di un mediatore chimico, il glutammato.
Rilasciato tramite un sistema unico di mobilizzazione di vesci-
cole sinaptiche (i nastri presinaptici), il glutammato attiva i
suoi recettori specifici situati sulla membrana delle terminazioni
nervose provenienti dal ganglio di Scarpa e consente la par-
tenza dell’informazione sensoriale lungo il nervo vestibolare. Le
proprietà biofisiche di ciascuna delle tappe unitarie della neuro-
trasmissione (liberazione vescicolare del glutammato, fissazione
sui suoi recettori specifici, riciclaggio attraverso i trasportatori del
glutammato, scatenamento dei potenziali postsinaptici eccitatori
e trasferimento verso la zona di inizio del potenziale d’azione)
avranno un impatto diretto sulla codifica dell’informazione sen-
soriale in termini di ampiezza, frequenza e durata delle scariche
elettriche nel nervo vestibolare. Così, la sinapsi neurosensoriale è
anche una zona chiave della codifica dell’informazione sensoriale
vestibolare.
Due tipi di sinapsi coesistono nel vestibolo dei vertebrati supe-
riori. Le sinapsi dette a “bottone” sono formate dall’apposizione
di diverse terminazioni nervose con lo stesso nome sulle cellule
ciliate dette di “tipo 2”. Questi contatti sinaptici simili a quelli
riscontrati nella coclea sono presenti su tutta la scala dei verte-
brati. Le sinapsi dette a “calice” si caratterizzano per l’apposizione
di un’unica terminazione nervosa, su tutta la parte basolaterale
della cellula ciliata di “tipo 1” (Fig. 5). La comparsa nello sviluppo
della sinapsi a calice accompagna la conquista degli ambienti ter-
6 EMC - Otorinolaringoiatria
Figura 5. Le sinapsi vestibolari: una zona pri-
vilegiata per il controllo dell’informazione senso-
Ach riale. Rappresentazione schematica del modello
di afferentazione delle cellule ciliate vestibolari.
CC1: cellula ciliata di tipo 1; CC2: cellula ciliata
di tipo 2; Cx: terminazione afferente a calice; B:
E AMPA-R
terminazione afferente a bottone; NGS: neuroni
primari del ganglio di Scarpa; E: fibre efferenti;
CS: cellula di sostegno; R: nastro presinaptico;
NMDA-R
G: glutammato; AMPA-R: recettore glutam-
EAAT1-GLAST matergico di tipo AMPA; NMDA-R: recettore
glutammatergico di tipo NMDA; EAAT4/EAAT5:
EAAT4/5 trasportatori del glutammato; EAAT1-GLAST: tra-
sportatore del glutammato espresso dalle CS;
nACh-R ACh: acetilcolina; nAChR: recettori colinergici di
E tipo nicotinico; CKAC: canale del potassio atti-
CKAC vato dal calcio. Zona di proiezione delle fibre
afferenti: nuclei vestibolari del tronco cerebrale;
Zona di origine abducente nel tronco cerebrale.
delle fibre efferenti
delle fibre afferenti
Tronco cerebrale
restri e aerei da parte dei vertebrati superiori. Peraltro, il ruolo
di questo adattamento resta ancora enigmatico. Un elegante stu-
dio realizzato recentemente dall’equipe di Elizabeth Glowatzki del
Dipartimento di ORL della Johns Hopkins University di Baltimora
(USA) ha dimostrato, utilizzando registrazioni elettrofisiologiche
a “patch clamp” realizzate direttamente a livello del terminale
a calice su creste ampollari di ratto, che la stimolazione della
cellula ciliata di tipo 1 provoca un progressivo accumulo di glu-
tammato nella “cisterna” sinaptica [17] . Questo accumulo induce
una depolarizzazione lenta dei PPSE con conseguente aumento di
scarica delle terminazioni a calice. Questo fenomeno contribui-
sce a spiegare le differenze nell’attività di scarica osservate tra le
fibre a bottone e a calice. Se la modalità di scarica elettrica varia
in modo continuo da attività molto irregolari verso attività molto
regolari, si possono distinguere tre insiemi di attività di scarica cor-
relati alla struttura delle sinapsi formate con le cellule sensoriali.
Le fibre che possiedono solo terminazioni a bottone hanno atti-
vità di tipo normale. Le fibre che possiedono solo terminazioni
a calice presentano attività di tipo irregolare. Le fibre dimorfi-
che, vale a dire che presentano allo stesso tempo terminazioni
a bottone e a calice, presentano attività intermedie. Questa attrez-
zatura sinaptica varia, associata a questa ampia gamma di attività
di scarica, permette al vestibolo di codificare con alta fedeltà
tutte le accelerazioni a cui la testa è sottoposta nell’ambiente
terrestre.
Zona di controllo
Le sinapsi vestibolari costituiscono una zona privilegiata per
il controllo dell’informazione sensoriale. È, in effetti, a questo
livello che si esercita l’azione delle fibre efferenti provenienti dal
tronco cerebrale. Queste fibre rilasciano principalmente acetilco-
lina (ACh), che interagisce con i recettori nicotinici e muscarinici
espressi dalle cellule ciliate di tipo 2, nonché le terminazioni ner-
vose a calice, che ricoprono le cellule ciliate di tipo 1 (Fig. 5).
La loro azione è diversa a seconda del bersaglio considerato. A
livello della parete delle cellule di tipo 2, l’attivazione dei recet-
tori colinergici di tipo nicotinico (nicotinic acetylcholine receptor,
nAChR) provoca un ingresso massivo di Ca2+ nella cellula ciliata.
Questo ingresso di Ca2+ è responsabile dell’apertura di canali

K+ attivati dal Ca2+ (CKAC), che, a sua volta, provoca un’uscita
di K+ secondo il suo gradiente elettrochimico. Ne consegue
un’iperpolarizzazione responsabile di una riduzione o di un arre-
sto della neurotrasmissione afferente. A livello della terminazione
a calice, viceversa, l’attivazione dei recettori colinergici è essen-
zialmente depolarizzante per l’assenza di CKAC in prossimità di
questa zona. Qui, l’azione delle efferenze porterà a un’attivazione
della neurotrasmissione afferente. Così, in una situazione statica
o di piccoli spostamenti della testa, sono le sinapsi a bottone, che
presentano un elevato guadagno di risposta (elevata sensibilità a
deboli stimolazioni meccaniche della cellula ciliata), che saranno
principalmente responsabili del trasferimento dell’informazione
sensoriale vestibolare. Viceversa, al momento di movimenti più
rapidi e più ampi, l’attività di saturazione delle sinapsi a bot-
tone che giungono al tronco cerebrale attiverà il circuito efferente,
che sarà responsabile, da una parte, dell’inibizione delle sinapsi a
bottone e, dall’altra, dell’attivazione delle sinapsi a calice. Que-
ste ultime, non saturabili e molto più adatte alla codifica e alla
trasmissione dei movimenti ampi, potranno informare i centri
superiori per l’attivazione di reazioni motorie adeguate. Questo
circuito efferente è un perfetto esempio di regolazione dell’attività
dei recettori vestibolari in funzione delle richieste [36] . Occorre
notare che le fibre efferenti rilasciano anche altri neuromedia-
tori, come la sostanza P, le enkcefaline e il calcitonin gene related
peptide o CGRP (peptide connesso al gene della calcitonina),
mentre le cellule ciliate esprimono diversi altri tipi di recettori
di membrana, come i recettori colinergici di tipo muscarinico,
i recettori dell’istamina o, ancora, i recettori per l’adenosina
trifosfato (ATP) nella loro parte apicale, il che lascia supporre
delle capacità di modulazione ancora più complesse a questo
livello [37] .
Zona di plasticità
Vari esperimenti di alterazione dello stimolo primario realizzati
su modelli animali hanno dimostrato che le sinapsi vestibo-
lari rappresentano un’area di plasticità sorprendente. Durante la
gestazione nei ratti in condizioni di gravità modificata (gestazione
realizzata a 2G in centrifuga), sono stati osservati ritardi di più
giorni nella creazione di contatti sinaptici all’interno delle macule
vestibolari (che si verifica in questi roditori durante la prima set-
timana postnatale) [38, 39] . In maniera ancora più sorprendente,
sono state rilevate modificazioni costitutive dell’organizzazione
sinaptica vestibolare in ratti adulti sottoposti a soggiorni in
microgravità durante voli orbitari (Space shuttle, Nasa). Due
giorni dopo la soppressione delle informazioni di gravità, era
visibile un aumento significativo (quasi del 50%) del numero
di nastri presinaptici nelle cellule ciliate vestibolari dei due
tipi. Queste alterazioni transitorie scomparivano in pochi giorni
dopo il ritorno in normogravità [40] . Queste osservazioni sug-
geriscono che è possibile, nei mammiferi, un riarrangiamento
dei contatti sinaptici tra le cellule ciliate e le loro afferenze
durante lo sviluppo, nonché in età adulta. Non è impossi-
bile che questo tipo di disposizione possa essere responsabile
di alcuni disturbi vestibolari, come la sindrome di “mal di
terra”, indotti in caso di cambiamenti prolungati delle condi-
zioni di stimolazione vestibolare e la cui origine resta, per ora, da
chiarire.
Zona di fragilità
Le sinapsi vestibolari, infine, rappresentano una zona di impor-
tante fragilità. Vari studi su modelli animali hanno dimostrato
che, nelle fasi iniziali di un avvelenamento da composti oto-
tossici, la sinapsi è la prima zona interessata [41] . Si osservano
rigonfiamenti, distacchi e retrazioni delle terminazioni nervose
anche prima che siano visibili le lesioni delle cellule ciliate. Queste
lesioni potrebbero derivare da un eccessivo rilascio di glutammato
da parte delle cellule ciliate in sofferenza e dal suo accumulo nella
fessura sinaptica. Questi stessi fenotipi sono constatati quando i
tessuti dell’orecchio interno sono mantenuti in una situazione di
eccitotossicità [42, 43] . È possibile che questo tipo di lesione sia un
meccanismo comune a diversi tipi di danni vestibolari riscontrati
EMC - Otorinolaringoiatria
Anatomia e fisiologia del vestibolo  I – 20-021-A-10
nell’uomo, di origine infettiva, traumatica, ischemica od ototos-
sica. L’identificazione dei meccanismi fisiopatologici alla base del
danno eccitotossico è, così, fondamentale per lo sviluppo di tera-
pie protettive adeguate, in particolare nel caso di sindromi di
deafferentazione vestibolare [44] . Al di là delle possibilità di pro-
tezioni farmacologiche, sono anche ipotizzabili delle opportunità
di ripristino funzionale. Molti casi di ripristino della funzione
della coclea e del vestibolo nei giorni e nelle settimane che
seguono un danno periferico sono stati osservati nell’uomo [45, 46] .
Vari studi su modelli animali di danni ischemici o eccitotossici
dell’orecchio interno hanno dimostrato che il ripristino funzio-
nale si basava, almeno in parte, su una riparazione spontanea dei
contatti sinaptici tra cellule ciliate e neuroni primari [42, 43, 47, 48] .
Anche in questo caso, l’identificazione dei meccanismi cellulari
coinvolti in questi processi è un prerequisito per lo sviluppo di
future terapie per stimolare il recupero funzionale dopo danni
periferici.
 Conclusioni
L’aspetto essenziale dell’approccio terapeutico alle patologie
vestibolari è, oggi, centrato sulle possibilità di compensazione
e riabilitazione vestibolare in seguito a una lesione dei recettori
vestibolari dell’orecchio interno. Anche se il beneficio di questi
approcci è reale e in nessun modo messo in discussione, esso resta
incompleto, in molti casi. Per nominarne uno solo, la gestione
terapeutica della malattia di Ménière è lungi dall’essere soddisfa-
cente e deficit e instabilità vestibolari sono ancora presenti cinque
anni dopo la terapia corticosteroidea in oltre la metà dei casi di
neurite [49, 50] . A causa della mancanza di strumenti farmacologici
efficaci, il medico resta impotente in molti casi di disturbi vesti-
bolari di fronte all’espressione dei sintomi. Questa situazione è
dovuta alla mancanza di conoscenza dei substrati patogeni dei
“ Punti importanti
• Il ciuffo ciliare delle cellule sensoriali costituisce una vera
e propria antenna di ricezione delle accelerazioni subite
dalla testa.
• Grazie all’organizzazione su perni delle stereociglia e alla
presenza di masse inerziali, il ciuffo ciliare è in grado di
avvertire i minimi movimenti e accelerazioni della testa e
di scatenare una cascata di eventi che porterà a un cam-
biamento dello stato elettrico della cellula ciliata.
• Grazie al loro equipaggiamento di canali ionici sensibili
allo stiramento, al voltaggio e al calcio, le cellule ciliate
sono in grado di codificare precisamente i parametri della
stimolazione meccanica.
• I nastri presinaptici agiscono come nastri trasporta-
tori che consentono di approvvigionare continuamente le
sinapsi vestibolari e di mantenere un ritmo di liberazione
rapido e prolungato del neurotrasmettitore.
• L’endolinfa costituisce il motore elettrochimico della tra-
sduzione meccanoelettrica.
• Gli spostamenti di liquido nell’endolinfa sono minimi o
inesistenti. In assenza di un flusso endolinfatico, la distribu-
zione ionica dell’endolinfa è regolata dalla semplice legge
di diffusione delle molecole in ambienti liquidi e dagli
scambi ionici che avvengono in zone diverse del vestibolo.
• Le sinapsi vestibolari costituiscono, al tempo stesso,
una zona di trasferimento, di codifica e di controllo
dell’informazione sensoriale. Sono anche una zona di
grande fragilità, che presenta sorprendenti proprietà di
plasticità.
7
I – 20-021-A-10  Anatomia e fisiologia del vestibolo
diversi tipi di danni vestibolari e dei bersagli farmacologici da
modulare per ridurre significativamente gli episodi acuti di ver-
tigine, per proteggere efficacemente le cellule sensoriali e le loro
afferenze nervose o, ancora, per ripristinare la funzionalità di un
sistema danneggiato. Una migliore comprensione dei meccani-
smi cellulari che sono coinvolti nell’elaborazione, nella codifica
e nel trasferimento dell’informazione vestibolare, ma anche dei
possibili modi di erogare molecole attive in modo appropriato
alle zone di interesse, è indispensabile per intervenire efficace-
mente in caso di disfunzione. Ciò deve necessariamente passare
attraverso una maggiore cooperazione tra medici, scienziati
e industriali.
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C. Chabbert, PhD (christian.chabbert@univ-amu.fr).

CNRS, UMR 7260, Laboratoire de neurosciences intégratives et adaptatives, Université d’Aix-Marseille, 3, place Victor-Hugo, 13331 Marseille cedex 3, France.

Ogni riferimento a questo articolo deve portare la menzione: Chabbert C. Anatomia e fisiologia del vestibolo. EMC - Otorinolaringoiatria 2016;15(3):1-9
[Articolo I – 20-021-A-10].

Disponibile su www.em-consulte.com/it
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EMC - Otorinolaringoiatria 9