Le isole di tessuto endocrino del pancreas sono chiamate isole di Langherans

perché nel IX secolo furono descritte dal dottor Langherans nella sua tesi di laurea.
Le possibilità di risoluzione di un’insufficienza pancreatica sono rappresentate da un
trapianto di isole di Langherans.
Le isole pancreatiche di Langherans furono descritte dal loro scopritore come mucchi
di cellule (Zellhaufen). All’esame istologico appaiono come cluster di cellule molto più
chiare rispetto al parenchima ghiandolare esocrino del pancreas. Esse si presentano
come agglomerati cellulari ovoidali o rotondeggianti.
Da un punto di vista quantitativo rappresentano una percentuale esigua del
parenchima pancreatico equivalente all’1-2%.
Nella specie umana, in un individuo adulto di medie dimensioni troviamo circa 1-1.5
milioni di isole di Langherans. Sono più numerose nella regione della coda del
pancreas (2.1). Presentano un diametro da 100 a 500/700µm.
Ovviamente, come tutte le strutture a significato endocrino, sono circondate da una
ricca rete di capillari fenestrati, sono innervate sia dal parasimpatico che
dall’ortosimpatico e riconoscono una sottile capsula di sostegno incompleta. È
quest’ultima una piccola impalcatura sottile e discontinua di connettivo reticolare
che forma un reticolo 3D che fa da guida, da scaffold, ovvero porta i capillari verso
l’isola (li contiene proprio!). Il reticolo capillare è in continuità con il reticolo dei
capillari della porzione esocrina. La vascolarizzazione permette contatti diretti
tra la porzione endocrina ed esocrina: ASSE INSULO-ACINARE.

CELLULE ENDOCRINE nelle isole

Studi recenti hanno evidenziato la presenza di tipi cellulari diversi implicati nella
produzione di ormoni diversi. I tipi di cellule endocrine all’interno del pancreas sono
indicati con le lettere dell’alfabeto greco e i diversi ormoni prodotti da queste cellule
sono ormoni peptidici, prodotti mediante il meccanismo che prevede il deposito del
pre-pro-ormone in granuli citoplasmatici a core denso, la sua processazione ed infine
la sua secrezione mediante esocitosi regolata.
Tipologie cellulari:

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 Cellule alpha. Rappresentano il 15-20% delle cellule presenti nell’isolotto e
producono Glucagone, un ormone che stimola l’aumento della glicemia
agendo sul fegato e provocando la depolimerizzazione del glicogeno in
glucosio;
Cellule beta. Sono molto più numerose (fino all’80% di tutto l’isolotto) e
producono 2 ormoni: il principale sia per quantità che per funzione è
sicuramente l’Insulina. Questo ormone abbassa la glicemia perché permette
alle cellule di far entrare il glucosio nel citoplasma dal sangue. Il secondo
ormone delle cellule beta è invece l’Amilina. Questo ha una funzione finale di
supporto all’insulina, agendo in modo totalmente diverso, poiché rallenta lo
svuotamento gastrico e l’arrivo del glucosio ai villi intestinali. Previene in
questo modo degli eventuali picchi glicemici dopo il pasto;
Cellule gamma. Arrivano ad un massimo del 5% e producono un ormone
peptidico chiamato Polipeptide pancreatico. Quest’ormone regola l’attività
endocrina ed esocrina del pancreas, promuovendo soprattutto il senso di
sazietà. Deprime quindi per lo più il rilascio dei prodotti di secrezione del
pancreas esocrino;
Cellule delta. Rappresentano il 3-10% e producono la Somatostatina,
ormone inibitore per eccellenza, che blocca il rilascio degli altri ormoni
pancreatici;
Cellule epsilon. Sono meno dell’1% e producono la Grelina, ormone che
stimola la fame ed è coinvolta anche nella proliferazione delle cellule beta.

È possibile trovare cellule endocrine singole,

sparse anche al di fuori delle isole L., sugli acini e
sui dotti come vediamo in questa immagine ad
immunofluorescenza. Nell’immagine si è usato un
marcatore rosso per le cellule produttrici di
insulina e un marcatore verde per il dotto
pancreatico. Questo è un esempio di come al di
fuori delle insule possono essere presenti delle
cellule endocrine sparse produttrici di ormoni.

ORGANIZZAZIONE DELLE CELLULE INSULARI

Le isole di Langerhans sono organizzate come una lamina a 3 strati che si ripiega
a dare una formazione 3D di forma ovoidale. Questi tre strati sono costituiti da uno
strato interno più spesso, più abbondante in cellule β, posto tra due strati
periferici sottili che invece sono ricchi di cellule α. Le cellule α sono tutte a contatto
diretto con i vasi.
Le cellule β (in rosso), che sono più numerose, possono invece essere:
Intercalate tra le cellule α e quindi in contatto diretto con i vasi;
In posizione più interna: in questo caso presentano delle proiezioni/processi
citoplasmatici che si insinuano tra le cellule α per raggiungere la superficie del
vaso ma anche per mettere in atto una modulazione paracrina. Negli spazi
vascolari poi i contatti potranno essere eterologhi (β- α) o omologhi (β- β e α-
α).

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Le cellule γ e δ, tipi cellulari minoritari, presentano la stessa localizzazione delle α.
Le isole sono strutturate per consentire a TUTTE le cellule un rapporto di
vicinanza con il VASO e favorire CONTATTI TRA CELLULE di diverso tipo.
Dobbiamo distinguere le isole di Langerhans in:
Isole grandi (d>60µm) che arrivano fino a circa 3000 cellule endocrine per isola
(minimo 800) con un’organizzazione della lamina a tre strati che va a formare:
Spazi vascolari (SV);
Mantello esterno (M) e attorno ai vasi: stesso numero di cellule β e α;
Core interno (C): cellule β in cluster ovoidali, circondate da α (3:1).
Più grande è l’isola, maggiore è il numero di cellule non β nel core.
Isole piccole presentano alta % di cellule β con alto rilascio di insulina. Nelle isole
piccole la produzione di insulina è molto maggiore rispetto alle isole grandi. Nel
mantello troveremo poi cellule δ insieme alle α.

Nell’immagine ad immunofluorescenza le
cellule β produttrici di insulina sono
marcate in verde. Se confrontiamo
un’isola piccola (indicata con lettera S)
con una grande (L), vediamo come la
concentrazione di cellule β sia molto
maggiore nell’isola più piccola.

CARATTERISTICHE DELLE CELLULE

INSULARI
CELLULE α
PRODUCONO: glucagone (polipeptide di 29aa)
AZIONE: innalza la glicemia, agendo quindi come antagonista dell’insulina. Per farlo,
il glucagone va ad attivare la glicogenolisi del fegato, legandosi a recettori
principalmente epatici.
STIMOLO: umorale, ovvero l’ipoglicemia.
Disfunzioni delle cellule α sono riscontrate e sembrano essere coinvolte nel diabete
TIPO II. Questo ormone, come la maggior parte degli ormoni peptidici, è anche
capace di regolazione autocrina. Le cellule α, quindi, oltre a secernere glucagone,
presentano anche dei recettori per lo stesso. L’ormone appena secreto quindi ha sia
azione iperglicemizzante, sia di potenziamento sulle stesse cellule α.
TOPOGRAFIA: le troviamo soprattutto nel corpo e nella coda del pancreas, poco
presenti invece nel processo uncinato.

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ULTRASTRUTTURA: presentano granuli molto grandi ed elettrondensi con cores densi
e sferoidali e con un alone periferico elettrontrasparente (un po’ come le cell
producenti NA! ricorda)

CELLULE β
PRODUCONO: insulina e amilina (100:1)
Insulina: ormone formato da due catene peptidiche unite da ponti disolfuro,
catena A di 21aa, catena B di 30aa.
AZIONE: abbassare la glicemia facendo entrare il glucosio all’interno della cellula,
stimola mitosi, proteinosintesi, aumento della massa muscolare.
STIMOLO: umorale, ovvero l’innalzamento della glicemia.
Amilina: polipeptide a 37aa, ha lo stesso effetto finale dell’insulina, ovvero di
controllo della glicemia, ma con un meccanismo diverso: rallenta lo
svuotamento gastrico e induce il senso di sazietà.
STIMOLO al rilascio (insulina): concentrazione plasmatica del glucosio (troppo alta).
Il glucosio entra nella cellula β, attraverso il trasportatore GLUT-2 (insulino-
dipendente), e tramite una serie di meccanismi endocellulari si avrà la
depolarizzazione della membrana e l’ingresso di Ca+ nella cellula che va a stimolare
l’esocitosi dell’insulina stessa.

Da un punto di vista strutturale e funzionale le cellule β non sono una popolazione

omogenea. Si distinguono infatti sottotipi che si differenziano secondo due
parametri:
Secrezione basale di insulina;
Tipo di marker di superficie espresso (FACS).
Quindi si identificano almeno 4 sottotipi antigenicamente diversi (con marker di
superficie diversi), numerati dall’1 al 4:
In ordine decrescente di frequenza (di scarica, immagino) (1 è maggiore, 4 è
minore);

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 In ordine crescente per la secrezione di insulina (la cellula 1 rilascia meno
insulina, mentre la 4 secerne più insulina).
Il motivo di questa differenza è la variazione graduale del rilascio di insulina in
risposta a vari stimoli senza che si verifichino brusche variazioni della glicemia.
La distribuzione dei sottotipi è alterata nel diabete di TIPO II.
TOPOGRAFIA: presenti in tutte le isole di Langerhans più o meno con la stessa
frequenza (come le δ).
ULTRASTRUTTURA: core denso a struttura cristallina, alone elettrontrasparente tra
membrana e core.

CELLULE γ
PRODUCONO: polipeptide pancreatico, un peptide di 36 aa.
AZIONE: inibitoria sul tratto gastrointestinale, in particolare va a:
Inibire il rilascio degli enzimi del pancreas esocrino;
Inibisce le contrazioni della colecisti;
Promuovere il senso di sazietà.
STIMOLI:
Proteine di origine alimentare che si trovano nel lume gastrointestinale;
Alti livelli di colecistichinina, secretina e gastrina;
Afferenze dal nervo vago.
Vi è anche uno STIMOLO NEGATIVO: la somatostatina, che quindi inibisce la
secrezione di polipeptide pancreatico.
Questo polipeptide appartiene alla famiglia dei peptidi pancreatici che comprende
diversi elementi molto simili per sequenza amminoacidica, struttura tridimensionale
e affinità recettoriale:
Il polipeptide pancreatico e il peptide YY, nel tratto gastrointestinale e nel
pancreas;
Il neuropeptide Y, più concentrato a livello del SNC.
TOPOGRAFIA: presenti soprattutto nel processo uncinato del pancreas, ma poco nel
corpo e nella coda.
ULTRASTRUTTURA: presentano sia granuli grandi sia piccoli.

CELLULE δ
PRODUCONO: somatostatina, peptide di varie isoforme a 14aa o 28aa, ormone
ubiquitario a significato inibitorio.

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AZIONE SU:
Cellule α, β e γ, con azione paracrina;
Ormoni adenoipofisari, come GH, TSH e prolattina;
Tubo gastroenterico, riducendone la contrattilità;
Pancreas, riducendone la secrezione esocrina.
La somatostatina esiste in due isoforme e può agire anche a livello del sistema
nervoso come neuromodulatore e neurotrasmettitore. Esistono almeno 5 sottotipi di
recettore.
TOPOGRAFIA: presenti in tutte le isole di Langerhans più o meno con la stessa
frequenza (come le β).
ULTRASTRUTTURA: granuli rotondeggianti, meno elettrondensi.

CELLULE ε
PRODUCONO: grelina (“GH-relin” = stimolazione secrezione di GH), peptide a 28
aa.
Nell’individuo adulto la grelina è prodotta soprattutto a livello del fondo dello
stomaco, mentre il pancreas endocrino è la fonte principale della grelina fetale e
perinatale. Le cellule ε le troviamo alla periferia delle isole e anche disperse fra le
cellule esocrine dei dotti.
FUNZIONI:
Effetti locali come fattore trofico: regola la secrezione di insulina, promuove la
proliferazione, sopravvivenza e rigenerazione delle cellule β, inibisce l’apoptosi
insulare, modula l’espressione di geni essenziali nella fisiologia del pancreas
endocrino;
Stimolazione della fame (ormone oressigeno), attivando i neuroni a
neuropeptide Y (NPY) e Agouti-Related Protein (AgRP) nel nucleo arcuato
ipotalamico. I livelli di grelina aumentano con il digiuno.
Le cellule produttrici di grelina subiscono una netta diminuzione (dal 10% all’1%) a
fine crescita e, per questo, si pensa possano avere un ruolo nello sviluppo.
I RECETTORI sono presenti in diversi tessuti (cerebrali: es ipofisi e ipotatlamo, ma
anche nel tubo gastroenterico, timo, gonadi e cuore).
ULTRASTRUTTURA: granuli piccoli, sferici con elettrondensità variabile.

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 MECCANISMI DI REGOLAZIONE LOCALE
Le cellule endocrine delle isole si influenzano
reciprocamente con meccanismo paracrino e
autocrino. Il controllo sulle alfa e beta da
somatostatina è molto più veloce rispetto al
controllo per via endocrina.

CONTATTI TRA CELLULE ENDOCRINE ED ESOCRINE

È possibile una adesione DIRETTA tra cluster di cellule insulari e cluster di cellule
acinari attraverso diversi due tipi di giunzioni cellulari:
Strutture a tipo desmosoma;
Strutture a tipo vescicola (coated-pit): strutture a vescicole rivestite che
contengono dei fattori tropici che vanno a stimolare la secrezione delle cellule
β (es. la proteina REG1alfa) e che vengono prodotte dalle cellule esocrine
adiacenti all’isola, direttamente nelle cellule insulari.
I due cluster sono incapsulati in una struttura connettivale continua composta da
lamina basale e matrice extracellulare comune.
FUNZIONE: protezione dell’attività delle cellule endocrine tramite fattori tropici
secreti in modalità autocrina o paracrina.

CELLULE PRESENTANTI L’ANTIGENE (APCs) RESIDENTI

FUNZIONE: mantenere l’omeostasi dell’isola pancreatica.
Sono rappresentate principalmente da:
Macrofagi, grossi produttori locali di VEGF, il quale viene rilasciato anche
dalle cellule β, che sostiene l’angiogenesi delle isole;
Cellule dendritiche, più rare.
In condizioni patologiche le cellule presentanti l’antigene delle isole possono andare
incontro a disfunzione, non riconoscendo i prodotti stessi di secrezione delle cellule
endocrine. In questa situazione queste cellule captano i granuli di secrezione delle
cellule endocrine e li processano come antigene. Si formano quindi cellule T
autoreattive, che possono essere responsabili del diabete di tipo autoimmune.

VASCOLARIZZAZIONE DELLE ISOLE DI LANGERHANS

Nonostante le isole costituiscano una piccolissima percentuale del volume pancreatico
(1-2%), ricevono ben il 20% del flusso arterioso del pancreas. Questo avviene
tramite arterie di piccolo, medio e grande calibro in base alla dimensione dell’isola da
vascolarizzare. In genere da 1-5 arteriole arrivano ad un’isola e poi si ramificano in
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capillari fenestrati. Questi formano un sistema di microvasi che decorre nell’interstizio
tra isole ed acini.
Il sistema capillare delle isole ha funzione di regolazione locale, permettendo il
trasporto degli ormoni direttamente alle cellule esocrine. Per questo il paziente con
diabete insulino-dipendente da perdita delle cellule β (come anche l’animale con
diabete sperimentale da distruzione delle cellule β) presentano anche una disfunzione
del pancreas esocrino, dovuto al mancato scambio tra componente esocrina ed
endocrina.
Questi vasi efferenti (da insula a portio esocrina del pancreas) possono essere
classificati in tre tipi di distretti capillari:
Efferente 1: questo capillare dal margine dell’isola si porta direttamente
all’acino esocrino più vicino, in maniera radiale; si ha quindi una perfusione
uniforme delle regioni peri-insulari con ormoni;
Efferente 2: uno o due capillari ampi e lunghi che escono dall’isola e vanno a
portare sangue e ormoni agli acini che sono più distanti, anastomizzandosi
direttamente con il reticolo capillare esocrino formato dai vasi E1; quindi in
questo caso c’è una diffusione di ormoni a strutture esocrine più
distanti;
Efferente 3: normale tipo di capillari che esce dall’isola e porta sangue con
tutti gli ormoni in una vena e quindi nel circolo sistemico.
Il flusso è modulato da fibre ortosimpatiche sul muscolo liscio vasale.

INNERVAZIONE DELLE ISOLE DI LANGERHANS

Fibre parasimpatiche, provenienti dal nervo vago, che stimolano la fase
iniziale della secrezione di insulina, detta fase cefalica, in anticipazione del
picco glicemico (regolazione a feedforward);
Fibre ortosimpatiche, provenienti dai neuroni pregangliari del MS, in genere
inibiscono la secrezione di insulina oppure agiscono in maniera da rendere
selettiva la captazione del glucosio (es nell’esercizio fisico inibiscono la
captazione da cell non muscolari). Come tutte le fibre ortosimpatiche vanno a
vasocostringere il muscolo liscio vasale;
Innervazione sensitiva: fibre nervose sensitive che decorrono nei nervi
splancnici e da qui nei gangli delle radici posteriori del MS. Riconoscono come
neurotrasmettitori sono neuropeptidi CGRP e la sostanza P. L’innervazione
sensitiva si occupa della:
-Trasmissione dei segnali del dolore;
-Inibizione tonica della secrezione di insulina (funzione ipotizzata, ma non certa).
A completare l’innervazione vi sono comunque anche neuroni enteropancreatici e i
neurotrasmettitori utilizzati oltre all’ACh e NA troviamo peptidi come VIP, PACAP,
sostanza P, galanina, CCK ..

EMBRIOLOGIA DELLE ISOLE DI LANGERHANS

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La differenziazione endocrina avviene precocemente (10°-15° sg) da elementi
progenitori multipotenti al margine dei
clusters di cellule endodermiche che si
stanno differenziando in dotti acinari. Le
isole di Langerhans quindi, come il
pancreas esocrino, sono di origine
endodermica. Si hanno 2 ondate di
differenziazione:
1. Distinzione tra progenitori
ENDOCRINI ed esocrini;

2. Differenziazione dei TIPI cellulari

endocrini, tramite l’espressione bifasica
di neurogenina 3 (NGN 3): grazie all’espressione differenziata di diversi fattori
di trascrizione ha inizio la formazione delle diverse popolazioni pancreatiche.

Le prime a comparire saranno le cell alfa (7° sett) poi beta-delta e gamma dall’8°
alla 10°.
Da un punto di vista strutturale del pancreas in formazione le Cellule Multipotenti
Progenitrici (MPCs) epiteliali che proliferano, formano:
1. MPCs in Sacchi a fondo cieco, i quali danno
origine a cellule degli acini precoci e tardivi;
2. Tronchi di epitelio bipotente, che può
differenziarsi in:
a. epitelio duttale
b. lamine di cellule endocrine
A questo punto le MPC perdono la loro
multipotenzialità e si differenziano in cellule
acinari che formano dei cluster o acini.
NICCHIE NEOGENICHE:
La ricerca ha dimostrato che all’interno del pancreas umano, alla periferia sono
presenti cellule β vergini verosimilmente transdifferenziate da α mature.
NEOGENESI DELLE CELL β DA PRECURSORI:
Nuove β mature tramite 3 processi differenti:
Neogenesi duttale: a partire da precursori duttali, cioè precursori non β
possono differenziarsi in cellule β;
Trans differenziazione: a partire da cellule pancreatiche già differenziate
(che fanno parte degli acini o dei dotti, quindi cellule esocrine) o addirittura
cellule non pancreatiche;
Neogenesi intrainsulare: a partire da precursori delle nicchie insulari, cioè
elementi endocrini o potenzialmente endocrini all’interno dell’isola.

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 In questo ambito di ricerca della differenziazione
delle cellule β ha studiato anche il professor
Bertelli. Ha osservato la possibilità di trans--
differenziazione tra cellule endocrine ed esocrine.
Questi studi hanno lo scopo di creare in vitro
cellule β mature e soprattutto isole pancreatiche
mature da poter essere trapiantate, dopo essere
state coltivate, nel diabete di tipo mellito.
Lavoro del 2019.

GHIANDOLE ENDOCRINE UNICELLULARI (sistema endocrino diffuso)

Le cellule endocrine sparse formano il cosiddetto sistema endocrino diffuso o
sistema neuroendocrino, che viene chiamato anche sistema APUD (Amine
Preucursor Uptake and Decarboxylation, sistema dell’uptake e della decarbossilazione
dei precursori amminici), che è formato da:
Cellule endocrine che troviamo a livello di diversi apparati (digerente,
respiratorio, circolatorio, urogenitale);
Cellule C della tiroide;
Cellule della midollare del surrene;
Melanociti cutanei.
Caratteristiche:
Attività endocrina o paracrina.
Natura del secreto polipeptidica e/o aminica.
Caratteri citochimici comuni: reattività comune per le cromogranine, in particolare
si può evidenziare e dosare la cromogranina A (ricorda che l’avevamo trovata tra i
neuropeptidi prodotti dalle cellule C della tiroide!)
Origine embriologica varia.
L’ORIGINE EMBRIOLOGICA delle cellule endocrine unicellulari è varia. Vale la regola
che la ghiandola ha origine dal foglietto embrionale che dà origine agli organi
di quella regione.

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CELLULE ENTEROENDOCRINE
Presenti in tutte le mucose di tutto il tratto GI fino al retto;
Produzione di ormoni peptidici che vanno ad agire sulla digestione e
metabolismo: controllano la secrezione, la motilità GI, regolano l’assunzione di
cibo, modulano il rilascio di insulina;
Attive nell’ immunità intestinale;
Vita breve, max. 1 settimana (rinnovo continuo);
Origine comune: dalle cellule staminali delle cripte;
Differenziazione in tipi diversi: fattori di trascrizione differenziati;
Frequente sintesi di più peptidi da un singolo tipo cellulare;
Suddivise in 3 gruppi principali
1. cellule endocrine pan-GI (tutto il canale digerente);
2. cellule endocrine gastriche;
3. cellule endocrine intestinali.

Le cellule enteroendocrine, possono essere di due tipi:

Tipo chiuso (c): vicine alla lamina
basale, prive di microvilli, non sono a
contatto con il lume gastrointestinale e
con il materiale alimentare, quindi la
stimolazione gli è data per via
indiretta, nervosa o umorale (cellule
ECL, produttrici di istamina).
Tipo aperto (a, b e d): con microvilli
al loro apice rivolti verso il lume
gastroenterico, sono descritte come a
collo di bottiglia. La stimolazione gli è
data dagli alimenti.

La stimolazione delle cellule di tipo aperto rilascia delle molecole di segnale che
possono:
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 Prendere la via ematica e agire come ormoni classici su bersagli distinti;
Agire localmente con meccanismo paracrino sulle cellule vicine;
Agire sulle vie neuronali enteriche ed estrinseche.
Queste cellule hanno recettori di membrana sensibili a stimoli chimici, ovvero sensibili
al contenuto luminale, che consistono chemosensori luminali, che possono essere:
Recettori accoppiati a proteina G (GPCRs), per nutrienti e molecole
saporose, analoghi a quelli presenti nella lingua con proteina G gusto specifica,
gustducina;
Recettori toll-like (TLRs): specializzati nei legami con antigeni microbici,
che possono innescare la secrezione EEC.
Ricevono in generale poi connessioni afferenti ed efferenti.
Ogni popolazione di EEC possiede recettori per uno o più specifici nutrienti
e il secreto globale delle EEC varia con la dieta (se introduciamo molte proteine,
andiamo a stimolare la sintesi di grelina, motilina, colecistochinina; se introduciamo
molti zuccheri, stimoleremo le cellule che producono enteroglucacone).
Le cellule possono comunicare TRA DI LORO attraverso dei processi basali: brevi
nelle cellule secernenti colecistochinina; lunghi nelle cellule che producono
somatostatina o il peptide YY. In realtà le EECs possono anche comunicare con
NEURONI tramite sinapsi, la cui esistenza è stata accertata da vari studi. In questo
modo si forma un asse cervello-canale digerente con connessioni bidirezionali tra
EEC e il SN.
CONNESSIONI con: neuroni enterici (plesso sottomucoso e muscolare), SNC (n. vago
e neuroni sensitivi del MS).
Ruolo in: obesità, dismotilità, patologie immunitarie del canale digerente.
SEDE DEI DIVERSI TIPI DI EEC
Sono presenti in tutto il tratto
GI, dove producono ormoni
peptidici.
Cellule endocrine pan-GI,
diffuse in tutto il canale
digerente. Producono 5HT e
somatostatina;
Cellule endocrine
gastriche, quindi limitate allo
stomaco. Producono grelina,
prevalentemente a questo
livello, e gastrina, SOLO a
questo livello;
Cellule endocrine
intestinali. In particolare:
a) A livello dell’intestino tenue prossimale producono secretina, CCK, GIP, GLP-
1 e motilina (prodotte prevalentemente a questo livello, ma anche in altre
sedi);

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 b) A livello dell’intestino tenue distale e dell’intestino crasso producono PYY, PP
e enteroglucagone.

SVILUPPO
Sul fondo delle cripte abbiamo delle cellule staminali (precursore di tutte le cellule
della mucosa GI) che poi possono differenziarsi in:
Cellule committed assorbenti, che si trasformerà in enterociti, migrando
rapidamente verso la superficie luminale;
Cellule committed secernenti, che daranno origine a:
1. Cellule caliciformi, che vanno rapidamente verso il lume;
2. EEC, che migrano LENTAMENTE verso il lume;
3. Cellule di Paneth, che migrano verso la base della cripta.
La cromogranina A fa parte dei DCGs (quindi del core denso vescicolare degli ormoni
polipeptidici). Viene considerata un marker generale di tutte le EECs, ma anche di
tutte le cellule endocrine produttrici di ormoni peptidici ed ha un valore clinico: il suo
dosaggio ci aiuta infatti a valutare la presenza di un tumore endocrino.

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 La modalità di secrezione (mediante vescicole
di storage) tipica delle catecolammine è
presente anche in altri tipi cellulari. Gli
ormoni polipeptidici vengono infatti
sintetizzati come precursori più lunghi, i pre-
pro-ormoni, che devono essere poi processati
fino alla loro secrezione. Il precursore viene
quindi immesso in granuli a core denso
(detti granuli cromaffini o DCG) che si
distaccano dal Golgi. All’interno di questi
granuli i precursori subiscono una
processazione specifica: nel granulo
troveremo infatti delle proteine particolari, le
Granine o Cromogranine. Queste hanno
particolari evidenze nelle cellule
enteroendocrine del tubo digerente, dove agiscono nella formazione del granulo a
core denso e nella secrezione regolata.
In una tipica cellula endocrina e in una tipica cellula cromaffine troviamo dunque
un’alta densità di granuli a core denso e qui abbiamo un alto contenuto di
catecolammine insieme a queste cromogranine.

CARATTERI GENERALI
Le EEC sono meno dell’1% dell’epitelio della mucosa gastrointestinale. Sono ben
riconoscibili per i granuli di secrezione in posizione basale o basolaterale, pronti a
riversare il loro prodotto a livello ematico. Le cellule esocrine, invece, come anche le
cellule caliciformi o le cellule che riversano i loro succhi digestivi, hanno i granuli in
posizione apicale, rivolti verso il lume.

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[In particolare]
Grelina: cellule che la producono anche a livello intestinale, ma diverse. Nello
stomaco infatti non esprimono la motilina e sono di tipo chiuso. È un ormone
oressigeno che presenta recettori nel n arcuato su neuroni NPY che stimolano
l’appetito e contemporaneamente inibiscono la produzione di a-MSH che sarebbe
inibtore dell’appetito stesso.
Leptina: prodotta dal tessuto adiposo primariamente, ma anche dal muscolo e dalla
placenta;
Somatostatina: prodotta dalle cellule D di tipo aperto e chiuso. Quelle nello stomaco
bloccano la produzione di HCl delle cell parietali inibendo le parietali stesse o inibendo
le cellule G (che producono la gastrina). Quelle dell’antro sono tipo aperto e
inibiscono le G; quelle del corpo sono tipo chiuso e inibiscono le cell parietali e le cell
che producono istamina. Quelle intestinali producono 2 tipi diversi di somatostatina:
dai neuroni enterici o dalle cellule D.
Gastrina: prodotta dalle cell G che in risposta a amminoacidi e calcio luminali, si
attivano le cellule a istamina del corpo, si attivano le parietalI, e si attiva la secrezione
acida.
EEC DELL’INTESTINO (vedi slide per ulteriore approfondimento personale)
*< 1%, densità che decresce dal duodeno al colon
RICORDIAMOCI! Incretina: ormone peptidico GI, prodotto a seguito dell’ingestione
di nutrienti e stimolano la secrezione di insulina.
[ci saranno altre diapositive riguardanti le incretine, delle note circa le cell. endocrine
presenti in cuore, polmone che vi prego di leggere ma non vi chiederò all’esame].

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