c’è un sistema g-linfatico o glinfatico, ovvero una via paravascolare per la

clearance di materiale di scarto come il β-amiloide attraverso il liquido

cefalorachidiano e il liquido interstiziale. Le zone di maggiore afflusso sono quelle in
vicinanza dei recessi del 3° ventricolo, che ha un recesso ipofisario e un recesso
pineale.

INNERVAZIONE

Mentre in passato si riteneva che l’adenoipofisi fosse scarsamente innervata, solo con
fibre vasomotrici ortosimpatiche, negli ultimi decenni è stata riconosciuta
un’innervazione ricca, soprattutto peptidergica, con funzioni modulatorie dell’attività
della ghiandola. Mentre per la neuroipofisi ci sono rami vasomotori e fasci ipotalamo-
ipofisari provenienti da neuroni magnocellulari.

GHIANDOLA PIENALE O EPIFISI: è una struttura più omogenea, produce

melatonina. L’attività è controllata soprattutto dal nucleo soprachiasmatico
(definito l’orologio centrale dell’organismo). Producendo melatonina, controlla i ritmi
circadiani, ovvero le oscillazioni endogene nell’espressione genica, nel rilascio di
ormoni e nel comportamento, con periodicità di circa 24h. Nella maggior parte degli
organismi viventi ci sono ritmi circadiani, e i processi biologici da essi regolati sono
molti: ritmo sonno veglia, ciclo cellulare, temperatura corporea, metabolismo più o
meno attivo e il comportamento.

È situata sotto lo splenio del corpo calloso. Il termine “pineale” è più usato nella
letteratura anglosassone, e deriva dalla forma ovalare a pigna che ha portato
all’antica denominazione di conarium. Poiché la ghiandola si pone sulla linea mediana
nel corso de secoli sono state fatte diverse ipotesi sulla sua funzione: si pensava che
fosse il terzo occhio (in effetti negli anfibi e negli uccelli l’epifisi ha una funzione
fotorecettoriale che però nei mammiferi è andata persa, anche se restano alcuni
segni). Si pensava, data la posizione, che fosse la sede dell’anima e il luogo in cui si
formano i pensieri. Nel 1948 è stata scoperta la sua funzione di ghiandola endocrina,
e nel 1958 è stata identificato l’ormone che l’epifisi produce e mette in circolo, ovvero
la melatonina, regolatore dei ritmi circadiani.

43
 ANATOMIA E TOPOGRAFIA:

L’epifisi si trova all’ estremità posteriore della

volta del 3° ventricolo, nella regione
epitalamica, sotto lo splenio (protuberanza
posteriore) del corpo calloso. L’epifisi è avvolta
dalla pia madre e si dispone sulla linea mediana
dell’encefalo. Può infatti servire da riferimento
per la sezione medio sagittale. L’epifisi va
considerata tra gli organi circumventricolari:
la mancanza di efficiente barriera emato-
encefalica attorno all’epifisi è importante perché
in questo modo permette il rilascio di melatonina
sia nel liquor che nel sangue.

RAPPORTI:

Superiormente: splenio del corpo calloso;

Inferiormente: c’è la lamina quadrigemina della parete posteriore del

mesencefalo;

Posteriormente: c’è il verme cerebellare;

Anteriormente ci sono i recessi posteriori del 3° ventricolo; l’abenula, sottile

cordone di sostanza bianca che rappresenta un peduncolo
anteriore.

È una ghiandola piccola, pesa meno di 200 mg con

lunghezza massima di 9 mm.

Rapporto con 3° ventricolo in immagine sagittale: il 3°

ventricolo presenta il recesso infundibolare in contatto con
l’infundibulo ipofisario, un recesso ancora più anteriore al
livello del chiasma ottico, e un recesso posteriore in stretta
adiacenza con la ghiandola pineale (ovoide rosa); presenta
infine un piccolo recesso sovrapineale o sovraepifisario tra la ghiandola e il tetto del
ventricolo.

Il volume dell’epifisi appare ridotto in soggetti obesi o in soggetti con insonnia: non
è chiaro se la riduzione di volume sia causa della condizione o conseguenze di
patologie.

44
VASCOLARIZZAZIONE:

come tutte le ghiandole endocrine, l’epifisi è riccamente vascolarizzata, con capillari

che originano dalle arterie corioidee posteriori e dalle arterie cerebrali
posteriori. Si formano veri e propri capillari sinusoidali che si insinuano nei setti
connettivali che separano i lobuli ghiandolari. Le vene epifisarie confluiscono nella
grande vena cerebrale di Galeno. La vascolarizzazione è provvista dalle arterie
pineali laterali, medie e rostrali.

STRUTTURA:

La ghiandola pineale è formata da lobuli parenchimali delimitati da

setti connettivali ben sviluppati. Nei lobuli ci sono: pinealociti, che
costituisce il tipo cellulare principale; numerosi tipi di cellule di
supporto e l’arrivo di terminazioni nervose. Si riscontrano anche
nell’epifisi voluminosi accumuli di elementi linfocitari e monocitari: il
cosiddetto PALT. Questi linfociti e monociti modulano l’attività
dell’epifisi. È infatti noto che l’infiammazione e la stimolazione
antigenica sono in grado di modulare l’attività dell’epifisi (stretta
correlazione tra stimolazione nervosa e immunitaria). A livello
dell’epifisi si trovano frequentemente cisti gliali o ependimali senza
significato clinico. La ghiandola è avvolta da una sottile capsula di tipo
gliale.

I lobuli contengono i diversi tipi cellulari:

1. Pinealociti: sono cellule neurosecretorie che producono la

melatonina. Sono cellule fornite di processi citoplasmatici
diretti ai capillari. Filogeneticamente derivano dai
fotorecettori della retina, di cui mantengono alcuni caratteri
strutturali e funzionali, ma nei mammiferi non sono stimolati
direttamente dalla luce come i fotorecettori. Possono
comunque essere considerati neuroni fotorecettoriali
modificati che rispondono ad esposizioni a luce e buio con
variazioni strutturali. Quando è buio i pinealociti sintetizzano
e rilasciano melatonina: funzione inibita durante il giorno.
Quindi ha funzioni fotoperiodiche. I pinealociti vengono
suddivisi in due popolazioni che rappresentano il 95% degli
elementi in tutto, ed entrambi i sottotipi presentano i processi

45
 e analogie strutturali con coni e bastoncelli. Le terminazioni
nervose, soprattutto adrenergiche, con noradrenalina attorno
ai terminali dei pinealociti sono abbondanti e sono ricche in
mitocondri e ormoni.

Distinguiamo pinealociti di tipo 1 e 2, evoluzioni funzionali

di uno stesso tipo cellulare:

- Pinealociti di tipo 1 sono chiari, stanno sintetizzando

melatonina, sono una grossa percentuale del totale, il 90% e
sono metabolicamente più attive, con maggiore attività e
densità mitocondriale e un grosso nucleo eucromarico con
nucleoli. All’interno dei pinealociti di tipo 1 c’è serotonina
5idrossi-triptamina, precursore della melatonina. Si ha una
formazione particolare dei pinealociti in synaptic ribbons
soprattutto a livello dei pinealociti di tipo 1;

- Pinealociti di tipo 2 sono più scuri e meno numerosi,

contengono melatonina già sintetizzata.

I synaptic ribbons sono formazioni

presinaptiche citoplasmatiche dei pinealociti.
Abbiamo detto che ci sono delle strutture
all’interno dei pinealociti che ricordano la loro
verosimile origine e funzione comune con i
fotorecettori. In particolare questi
bastoncelli elettrondensi o synaptic
ribbons sono capaci di legare grandi quantità
di vescicole sinaptiche contenenti melatonina.
Sono strutture in grado di regolare il rilascio di
melatonina, e infatti sono vicini alla membrana, e convogliano le vescicole piene di
melatonina verso la membrana per il rilascio. Sono strutture altamente dinamiche.
Di notte c’è una maggiore quantità di nastri sintetici e anche maggiori dimensioni.
Sono accostati come struttura e funzione agli organuli specializzati delle sinapsi a
nastro dei fotorecettori e dei neuroni sensitivi di orecchio interno. Qui hanno infatti
la (stessa) funzione di convogliare le vescicole sinaptiche alla membrana presinaptica
perché il neurotrasmettitore venga poi rilasciato nello spazio sinaptico.

I pinealociti sono connessi tra loro da canalicoli che permettono l’arrivo della
melatonina alle cellule ependimali del recesso ventricolare. In questo modo la
melatonina entra attraverso l’ependima o tra le cellule ependimali direttamente nel
3° ventricolo

2. Cellule gliali, cellule di supporto appartenenti soprattutto agli astrociti fibrosi

e della microglia. La microglia è una una glia particolare, la cosiddetta glia
spazzina poiché ha la possibilità di presentare l’antigene, infatti risulta
positiva per il complesso MHC II; ma è anche in grado di modulare il rilascio
di melatonina. Le cellule gliali aumentano nell’invecchiamento a discapito del
numero di pinealociti.

46
 3. Macrofagi puri in
posizione perivasale,
lavorano come cellule
presentanti l’antigene.

4. Terminazioni nervose, terminazioni parasimpatiche, ortosimpatiche che

giungono dai gangli cervicali superiori e hanno una notevole importanza per la
funzione dell’ipofisi; popolazione peptidergica con alta densità negli spazi
perivasali (modulazione nervosa del rilascio della melatonina)

LE FIBRE NERVOSE: sono ortosimpatiche,

parasimpatiche o peptidinergiche.

Le ortosimpatiche sono fibre postgangliari

provenienti dai gangli cervicale superiori, riconoscono
noradrenalina e NPY, e possono essere sia in contatto
diretto con il pinealocita, che rilasciare i
neurotrasmettitori negli spazi perivasali, con diffusione
più lenta di noradrenalina.

Le fibre parasimpatiche arrivano dal nucleo

salivatorio superiore, tramite ganglio sfenopalatino, e
sono acetilcolinergiche e utilizzano anche VIP (vasoactive intestinal peptide).

Le fibre sensitive utilizzano sostanza P e CGM come neurotrasmettitore.

L’epifisi presenta caratteristicamente calcificazioni epifisarie dette anche corpora

arenacea o brain sand o sabbia pineale, sono presenti circa nel 70% della
popolazione. Sono concrezioni stratificate formate dalla combinazione di sali di
calcio e magnesio. Non è chiara l’origine, ma si ritiene che calcio e magnesio si
depositino su depositi intracellulari o extracellulari di materiale residuo di origine
proteica, nel caso dei depositi interstiziali esocitati da neuroni della glia, e su residui
della membrana cellulare. Questi corpuscoli sono poi circondati a livello dei vasi da
un‘alta quantità di mastociti. La sede delle
calcificazioni epifisarie può essere intra o
extrapineale. Le calcificazioni intrapineali si
dispongono: tra i pinealociti e presentano una
superficie globulare. Sono riscontrate più
frequentemente tra i giovani; o intorno alle
cellule gliali, con struttura a lamine concentriche
in cui si ha la successione di lamine chiare e scure
più o meno ricche di calcio. Sono più frequenti
negli anziani. La struttura delle calcificazioni a lamine concentriche si può trovare
anche fuori dalla ghiandola, a livello delle regioni circostanti (leptomeningi,
commessura abenulare e plesso corioideo). Non è chiaro il significato funzionale delle
calcificazioni, per lungo tempo si è pensato che non avessero nessun effetto perché
sono già visibili alla nascita anche se tendono ad aumentare con l’età. Negli ultimi
anni i ricercatori tendono a individuare degli effetti funzionali delle calcificazioni
47
ipofisarie: una riduzione della funzione di secrezione dell’ipofisi, anomalie
metaboliche e, nella forma a strati laminari, si riscontra una corrispondenza tra
numero di strati ed età. Quindi ci potrebbero essere delle variazioni circannuali,
oppure un’espressione di un controllo ad opera delle paratiroidi. Studi di
neuroimaging su popolazione affetta da disturbi del sonno e da sonnolenza diurna,
sembrano evidenziare correlazioni con la densità delle calcificazioni epifisarie.

MELATONINA

La melatonina, o n-acetil 5 metossi triptammina, ha attività sui melanofori negli

anfibi, di cui controlla la pigmentazione cutanea in base al caldo/freddo o alle
necessità di nascondersi, spostando i granuli di melanina nei melanofori, strutture
specializzate. Nell’uomo ha funzioni cronobiologiche di orologio e calendario, sui
ritmi circadiani con il ritmo sonno veglia e i picchi ormonali diurni; ma anche sui
ritmi circannuali (stagionalità di tono dell’umore, concentrazione spermatozoi in
eiaculato e i livelli ormonali). Inoltre, la melatonina ha proprietà neuroprotettive
antinfiammatorie e antiossidanti, perché agisce come scavenger di radicali liberi. È
prodotta dai pinealociti a partire dal triptofano. La serotonina è un prodotto
intermedio, e agisce tramite recettori accoppiati a proteina G. Può agire sia a livello
liquorale che per via ematica, agendo sulle ghiandole endocrine, sull’ovaio, sul
testicolo e sull’ipotalamo.

Nell’uomo e negli animali è sintetizzata e secreta la notte, rilasciata

immediatamente nei capillari. Il picco di produzione si ha a notte fonda tra le 2 e le
4. In inverno poiché le notti sono più lunghe la secrezione sarà più prolungata.
Fornisce una rappresentazione neurochimica della durata della notte. Nei lavoratori
che fanno turni notturni, il picco di secrezione è spostato in avanti (picco tra le 5 e le
6).

Correlazioni cliniche: bassa secrezione di serotonina è coinvolta in diverse forme di

insonnia (le compresse di melatonina si vendono in farmacia, si assumono 30 min
prima di andare a letto). Questo è particolarmente vero in soggetti anziani e in
soggetti affetti da Alzheimer. Proprio la correlazione con la malattia di Alzheimer è
stata indagata anche per la funzione neuroprotettiva della melatonina sui fenomeni
patogenetici della malattia di Alzheimer, primo tra tutti la deposizione di β-amiloide
dei neuroni con formazione di secreti amiloidi e aumentato stress ossidativo con tutti
gli effetti che portano poi a una morte neuronale. Tuttavia, la letteratura più recente
solleva dei subbi sul se il livello di melatonina basso nel liquor di pazienti con
Alzheimer risulti da una diminuita produzione di melatonina o piuttosto da un
aumentato consumo di melatonina dato lo stress ossidativo e quindi maggiore utilizzo
della melatonina stessa. La melatonina entra nel liquor attraverso i recessi ipofisari,

48
 diffonde nel sistema ventricolare delle cisterne e
arriva al tessuto nervoso per diffusione liquorale
grazie ai taniciti. Le concentrazioni maggiori di
melatonina si ritrovano nel 3° ventricolo (si sa
perché in interventi di neurochirurgia per
risoluzione di situazioni di idrocefalo si fanno
campionamenti di liquor contenuto nelle diverse
cavità).

Oltre alla melatonina, i pinealociti producono

anche il DMD-nn-dipropiltriptamina
(un’ammina), agente psichedelico. Il ruolo di
questa molecola non è chiaro: si pensa che agisca
alla nascita e nel sonno REM. È stato riportato
anche nelle esperienze di premorte. Avviene
anche la secrezione di neurosteroidi: l’epifisi è
in grado di produrre piccole quantità di
testosterone, diidrotestosterone, ma anche ormoni
sessuali femminili. Questi lavorano nel ritmo
circadiano ma sembra che l’alta produzione di
questi fattori renda il soggetto più vulnerabile a
epilessia, stress e ansietà. La melatonina viene
prodotta anche da altri tipi cellulari extra ipofisari.

RUOLO DEL NUCLEO

SOPRACHIASMATICO:

I tre vincitori del Nobel della medicina del 2017 hanno vinto il Nobel per le
scoperte sull’orologio rappresentato dal nucleo soprachiasmatico: la luce colpisce la
retina, da cui origina un fascio retino-ipotalamico che va al nucleo

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 soprachiasmatico dell’ipotalamo. Questo, inibito
dalla luce, e stimolato dal buio, regola la sintesi e il
rilascio di melatonina con un a via multisinaptica
abbastanza complessa:

1. Dal nucleo soprachiasmatico dell’ipotalamo,

lo stimolo discende a livello della colonna
intermedio laterale del midollo spinale, una
colonna neuroni ortosimpatici, da cui fuoriescono fibre
che vanno al ganglio cervicale superiore

2. Dal ganglio cervicale superiore si dipartono

fibre post-gangliari dirette all’epifisi dove
stimolano il rilascio di melatonina.

Quindi la ghiandola pineale è simile alla

midollare del surrene perché trasduce un
segnale nervoso ortosimpatico in un segnale
ormonale, e la luce è il fattore inibitore.

SVILUPPO:
Alla 7° settimana, a livello della regione diencefalica
ependimale, sul tetto diencefalico del 3° ventricolo, si forma
questa piccola formazione che può andare incontro a sviluppo
completo dopo la chiusura del tubo neurale.

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