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Prof.

Giuseppe
Caliendo
Malattie Neoplastiche
Neoplasia: Stato nel quale i meccanismi di
controllo, che regolano l’attività mitotica
delle cellule, divengono insufficienti.
Si ha quindi una massa tissutale abnorme
detta Tumore.
La massa Tumorale discende da una sola
cellula capostipite che, in origine, era una
cellula Normale.
• Sia “cancro” che “tumore” sono termini
generici, mentre quello medico èneoplasia ,
che significa “crescita relativamente
autonoma di tessuto”.

Antineoplastici sono i farmaci che la


combattono.
CARATTERISTICHE GENERALI
▪ Le dimensioni di un organo ed il numero di cellule che lo
compongono sono normalmente mantenuti entro valori
abbastanza costanti ed ottimali grazie all’azione dei
meccanismi di controllo che regolano l’attività mitotica delle
cellule.
Sia “cancro” che “tumore”
sono termini generici, mentre
quello medico èneoplasia ,
che significa “crescita
relativamente autonoma di
Antineoplastici
tessuto”.
sono i farmaci che la
combattono.

▪ Quando questi complessi meccanismi di controllo vengono


alterati si genera una NEOPLASIA, cioè UN’ECCESSIVA
PROLIFERAZIONE che continua indefinitamente.

▪ Le cellule neoplastiche, quindi, si riproducono continuamente e


non hanno alcuna relazione con le funzioni proprie del tessuto
NEOPLASIA
▪ La NEOPLASIA (letteralmente nuova crescita) esita in una
massa tissutale abnorme ovvero un tumore. La velocità di
proliferazione si presenta, inizialmente, di un livello di poco superiore
alla norma ma poi rapidamente dà luogo ad una crescita incontrollata.
In questa fase il tumore si espande verso i tessuti adiacenti
provocando danni estremamente gravi.
▪ La Neoplasia non và confusa con altre due condizioni di crescita
cellulare abnormemente rapida che sono la METAPLASIA e la
DISPLASIA.
▪ METAPLASIA: Trasformazione di una cellula da un tipo in un altro in
seguito, ad esempio, ad un’irritazione cronica o un’infezione prolungata.
▪ DISPLASIA: Le cellule aumentano di numero provocando
l’ispessimento dello strato epiteliale in tessuti come la pelle o l’esofago
in seguito a stimoli irritativi cronici.
Metaplasie e Displasie sono in genere reversibili con la rimozione
della causa irritante cronica.
Pertanto la crescita sia pure abnorme di un tessuto in risposta ad
una ben definita causa che sia reversibile per rimozione della
causa stessa non viene considerata di natura Neoplastica.
EZIOLOGIA DEL CANCRO: INDUTTORI DI NEOPLASIE

• La cancerogenesi può avvenire ad opera di fattori


chimici, fisici e/o biologici detti “agenti
cancerogeni o carcinogeni”.
• Agenti cancerogeni chimici: idrocarburi
aromatici policiclici (IPA), agenti alchilanti,
ammine aromatiche, gli ioni di alcuni metalli
(Be, Bi, Cd, Cr, Ni e Pb…) e alcuni prodotti
naturali (aflatossine ).
L'azione mutagena delle aflatossine B1 ed M1 è legata alla formazione dell'
epossido, un intermedio metabolico che forma legami covalenti con la catena del
DNA. Da studi effettuati sembra che l'aflatossina tipo M1 sia più cancerogena
della B1 per quanto riguarda i reni.

Cancerogeni chimici
(fumo di sigaretta,
sostanze presenti nel
cibo o nell’aria);
EZIOLOGIA DEL CANCRO : INDUTTORI DI NEOPLASIE

• Agenti cancerogeni biologici: virus, specialmente


retrovirus, che dispongono di sistemi enzimatici in
grado di modificare il DNA cellulare.

▪ Virus (Epstein-Barr virus,


Papillomavirus, HIV);

• Agenti cancerogeni fisici: radiazioni UV, X, γ, α, β.

Tutte le sostanze che possono


causare una mutazione genetica
(mutageni) possono iniziare il
processo della CANCEROGENESI.
CAUSE GENETICHE
▪ Le mutazioni genetiche in generale danno luogo a patologie
tumorali quando interessano ONCOGENI ed ONCOSOPPRESSORI.
Questi sono i geni che in condizioni normali sono coinvolti nella
regolazione della crescita delle cellule:
o gli oncogeni (es. RAS) stimolano la proliferazione cellulare
o gli oncosoppressori (es. p53) la inibiscono.
▪ Quando intervengono delle mutazioni - cambiamenti della sequenza
del DNA - a carico di questi geni, la crescita delle cellule non
viene più regolata correttamente e può, quindi, dar luogo a un
cancro.
▪ Le MUTAZIONI genetiche possono, infatti, condurre ad
alterazioni del comportamento cellulare che sono associate con il
cancro:
o vie di segnalazione alterate
o aumento dei segnali di crescita cellulare
o anomalie nei fattori di regolazione del ciclo cellulare
o evasione dalla morte cellulare programmata (apoptosi)
o capacità di divisione cellulare illimitata
o capacità di generare nuovi vasi sanguigni (angiogenesi)
o invasione tissutale e metastasi
MUTAZIONI DELLE CELLULE TUMORALI
Anomalie nelle vie di trasduzione
▪ Le normali funzioni di crescita e divisione cellulare dipendono da
differenti segnali; tra questi, i più importanti sono i fattori di
crescita dell’epidermide e dei nervi (es. EGF, NGF).
▪ Le cellule tumorali attivano delle proteinchinasi che trasducono il
segnale all’interno della cellula attivando la trascrizione dei
fattori di crescita e degli enzimi necessari per la crescita e
divisione cellulare.

Inibizione dell’apoptosi
L’apoptosi è definita come “morte cellulare programmata” e dipende
da alcune proteine:
Le mutazioni inducono
Bcl-2 → PROTEINA nelle cellule tumorali
ANTIAPOPTOTICA un’iperespressione dei
fattori antiapoptotici
BA PROTEINE PRO-APOPTOTICHE
e l’assenza di quelli
D
BA Sono il target di p53
proapoptotici
MUTAZIONI DELLE CELLULE TUMORALI
Immortalità
• Le cellule tumorali sono definite “immortali”.
• Nelle cellule “sane”, infatti, dopo ogni mitosi i
TELOMERI, porzioni finali dei cromosomi eucariotici, si
accorciano consentendo un numero limitato di
replicazioni.
• Nelle cellule tumorali, invece, l’enzima TELOMERASI,
normalmente espressa solo nelle cellule germinali e non
attiva nelle cellule somatiche, si riattiva ed aggiunge
sequenze nucleotidiche alle terminazioni dei cromosomi
I telomeri sono
consentendo una illimitata capacità di replicazione evidenziati in giallo
cellulare.

Angiogenesi
• La crescita della massa tumorale è strettamente dipendente dallo
sviluppo di nuovi vasi sanguigni al fine di garantirsi un costante apporto
di nutrienti e di poter invadere distretti distanti (METASTASI).
• Tale processo è detto “neo-angiogenesi”. Le cellule tumorali per questo
scopo autoproducono e rilasciano un fattore di crescita specifico:

Fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF)


CLASSIFICAZIONE DEI TUMORI
• I tumori vengono classificati essenzialmente in base al tessuto di
origine, cioè alla loro istogenesi, oppure a seconda che essi siano
benigni o maligni.
• In base al tessuto di origine possiamo fare alcuni esempi di tumori
maligni:

• Carcinoma →Tumore del tessuto epiteliale


• Linfoma →Tumore dei linfociti
• Melanoma → Tumore delle cellule pigmentate
• Sarcoma → Tumore del tessuto connettivale
• Neuroblastoma → Tumore delle cellule nervose

• I tumori del tessuto emopoietico possono essere considerati dei


sarcomi, ma prendono denominazione dalle linee cellulari che
interessano (leucemie, linfomi).
• I tumori benigni proliferano localmente e risultano composti di
cellule differenziate simili a quello dei tessuti di origine; i confini
di questi tumori sono ben definiti. La loro velocità di crescita è
estremamente lenta.
• I tumori maligni (cancri) non hanno i confini ben definiti e le
cellule proprie del tumore possono diffondere agli organi
circostanti e si riscontra in esse un’aumentata attività mitotica.
LE FASI CHE PORTANO ALLA FORMAZIONE DELLE
METASTASI
PREDISPOSIZIONE FAMILIARE AL CANCRO

▪ Fattori ereditari, associati a numerosi altri fattori, giocano un


ruolo importante nella predisposizione a certi tumori.
▪ E’ oggi certo che le mutazioni che avvengono nella sequenza del
DNA degli Oncogeni sono "DOMINANTI": basta, infatti, che
una sola delle due copie che possediamo (ogni gene è presente in
due copie in ogni cellula) sia mutata perché la cellula sia
stimolata a crescere in maniera incontrollata.
▪ Per quanto riguarda, invece, i geni Oncosoppressori, si parla di
mutazioni "RECESSIVE": è necessario che tutte e due le copie
di quel gene siano mutate.
▪ Alcuni individui possono avere fin dalla nascita una copia
"sbagliata" di un gene Oncosoppressore: questi soggetti hanno,
quindi, una probabilità più alta rispetto alla popolazione generale
- ma non la certezza - di sviluppare un certo tipo di cancro.
▪ Un esempio di questo tipo di geni sono BRCA1 e BRCA2, geni
Oncosoppressori coinvolti nel tumore della mammella.
PREDISPOSIZIONE FAMILIARE AL CANCRO
Solo raramente si è avuta la certezza della base
ereditaria di un tumore e le categorie di tumore a
base genetica dimostrata sono:
TRATTAMENTO DEL CANCRO
Tradizionalmente ci sono tre differenti approcci per il
trattamento del cancro:

• Asportazione chirurgica
• Radioterapia
• Chemioterapia
Radioterapia e Chemioterapia si basano sulla maggiore avidità
ed il più rapido metabolismo delle cellule tumorali che così
vengono più bersagliate dai farmaci (o dai radiofarmaci).
La TERAPIA FARMACOLOGICA (CHEMIOTERAPIA) può
essere anche complementare, ma non sostitutiva, di quella
chirurgica; in tal caso può essere classificata in:
• ADIUVANTE: Utilizzata in maniera precauzionale dopo
l’intervento chirurgico.
• NEO-ADIUVANTE: Riduce le dimensioni della massa
tumorale prima dell’intervento al fine di rendere
operabili i pazienti con malattia avanzata altrimenti
inoperabili.
LA CHEMIOTERAPIA
Per ottenere risultati terapeutici soddisfacenti si deve
eradicare l’intera popolazione di cellule neoplastiche e questo
richiede una “uccisone cellulare totale”. Tale condizione è
fondamentale per una serie di motivi:
una singola cellula neoplastica può dare origine ad un
numero tale di cellule maligne da provocare la morte
dell’ospite; per ottenere la guarigione diventa, quindi,
necessario uccidere ognuna di queste cellule;
dato che il tempo di raddoppiamento della maggioranza dei
tumori è relativamente costante, il tempo di sopravvivenza
dell’ospite è inversamente proporzionale al numero di cellule
neoplastiche che sopravvivono alle misure terapeutiche;
c’è una notevole differenza rispetto alla terapia
antimicrobica dove, nella maggioranza dei casi, vi è un
notevole intervento dei meccanismi immunitari. Questi
meccanismi immunitari giocano, infatti, un ruolo
trascurabile nella terapia delle malattie neoplastiche a
meno che le cellule tumorali non siano molto scarse.
LA CHEMIOTERAPIA
La distruzione cellulare provocata dagli agenti
antineoplastici segue una cinetica di primo ordine; ciò
significa che una percentuale costante di cellule viene
uccisa in seguito ad un dato intervento terapeutico.
• Per esempio un paziente con grave leucemia linfoide
acuta potrebbe essere portatore di circa 1 kg di
cellule maligne. Un farmaco in grado di ridurre ed
uccidere il 99,99% di queste cellule porterebbe la
massa tumorale a 100 mg dando apparentemente
una remissione clinica totale. Tuttavia, le poche
cellule maligne superstiti potrebbero dare luogo ad
una recidiva della malattia.
Lo sviluppo logico di questi concetti è stato quello di
tentare di OTTENERE L’UCCISONE TOTALE DELLE
CELLULE per mezzo dell’impiego concomitante di più agenti
chemioterapici oppure con una loro somministrazione in
successioni razionali.
IL CICLO CELLULARE
▪ Molti dei più potenti agenti citotossici
intervengono durante specifiche fasi
del ciclo cellulare.
▪ Un’analisi delle fasi del ciclo cellulare è
fondamentale per poter approfondire in
maniera appropriata l’impiego dei
farmaci antineoplastici.
Il ciclo è costituito da:
o una prima fase presintetica (FASE G1) durante la quale la
cellula completa la sintesi dell’RNA, delle proteine e degli
enzimi necessari alla duplicazione del suo corredo genetico;
o segue poi la FASE S in cui si ha la sintesi del DNA cioè la
duplicazione;
o alla fine della sintesi del DNA segue una nuova fase sintetica
(FASE G2) in cui si ha la sintesi di RNA, proteine e la
formazione del fuso mitotico;
o infine, vi è la mitosi (FASE M), cioè la cellula in G2 contenente
un doppio corredo di DNA si divide nelle due cellule figlie.
IL CICLO CELLULARE
▪ Al termine della fase mitotica ogni
cellula può rientrare
immediatamente nel ciclo oppure
passare in uno stato quiescente non
proliferativo chiamato FASE G 0.
▪ La maggioranza degli agenti
antineoplastici agisce in modo
specifico su processi come:
• la sintesi del DNA
• la trascrizione
• l’attività del fuso mitotico
e quindi questi agenti vengono
considerati CICLOSPECIFICI.

Si tratta in pratica di sostanze che agiscono maggiormente sui


tessuti che presentano un indice di accrescimento elevato con una
elevata percentuale di cellule in fase di replicazione.
PRINCIPALI EFFETTI COLLATERALI

▪ Analogamente alle cellule tumorali, i tessuti “sani” a rapida


attività proliferativa (midollo osseo, follicoli piliferi,
epitelio intestinale) sono i più soggetti ad essere
danneggiati dai farmaci antineoplastici e tale tossicità
spesso limita l’impiego del farmaco.
▪ Alcuni EFFETTI COLLATERALI COMUNI delle terapie
chiemioterapiche sono:
▪ Alopecia
▪ Mielosoppressione
▪ Nausea e vomito
▪ La riduzione spinta dell’attività del midollo osseo induce a
dover praticare le terapie in cicli di somministrazione,
generalmente separati da 21 giorni uno dall’altro.
I FARMACI ANTITUMORALI
Il complesso dei farmaci antineoplastici può, in base alle
caratteristiche distintive di ciascun gruppo, essere così
suddiviso:
▪ AGENTI ALCHILANTI: mostarde azotate, triazeni,
nitrosouree, derivati etilenimminici, alchilsolfonati,
complessi del platino
▪ ANTIMETABOLITI: analoghi dell’acido folico, analoghi della
pirimidina, analoghi delle purine
▪ PRODOTTI NATURALI: alcaloidi della vinca,
epipodofillotosine, camptotecine, paclitaxel, antibiotici,
enzimi
▪ ORMONI: estrogeni, antiestrogeni, androgeni, progestinici,
adrenocorticosteroidi
▪ INIBITORI DELLE PROTEIN-CHINASI: Imatinib, Gefitinib
▪ AGENTI VARI: uree sostituite, derivati idrazinici
TARGET DEGLI ANTITUMORALI
▪ Mostarde azotate
▪ Nitrosouree
▪ Derivati etilenimminici
▪ Alchilsolfonati
▪ Complessi del platino
CARATTERISTICHE GENERALI
▪ Gli agenti chemioterapici alchilanti hanno tutti in comune la
capacità di dar luogo a reazioni chimiche fortemente elettrofile.
Queste reazioni determinano la formazione di legami covalenti
(ALCHILAZIONE) con varie sostanze nucleofile.
▪ Gli effetti citotossici degli agenti alchilanti sono funzione della
loro capacità di alchilare il DNA.
▪ L’atomo di azoto in posizione 7 della guanina è, ad esempio,
particolarmente suscettibile alla formazione del legame covalente.
▪ Altri atomi delle basi puriniche e pirimidiniche del DNA, per
esempio gli atomi di azoto in posizione 1 o 3 dell’adenina o
l’atomo di azoto in posizione 3 della citosina possono, sebbene
meno frequentemente, essere anch’essi alchilati.
Nota storica
L'iprite è stata la prima sostanza alchilante ad essere usata ed era uno
dei gas impiegati per la guerra chimica; è conosciuta anche come gas
mostarda.
Chimicamente è il tioetere del cloroetano, liquido di color
bruno-giallognolo dal caratteristico odore di aglio o senape.
È un vescicante d'estrema potenza, possedendo la spiccata
tendenza a legarsi a molte e diverse molecole organiche
costituenti l'organismo.
▪ Fu utilizzata per la prima volta in Belgio, ad Ypres (da cui il nome),
il 12 luglio 1917, durante la Prima guerra mondiale, per iniziativa
dell'esercito tedesco; già l'anno precedente i francesi ne avevano
preso in considerazione l'impiego, scartandolo per difficoltà tecniche.

▪ Sostituendo all'atomo di zolfo un atomo d'azoto, si sintetizzano le


azoipriti (mostarde azotate), molto meno tossiche ed impiegate come
agenti chemioterapici nel trattamento di neoplasie, in particolar
modo la leucemia.
Meccanismo d’azione
Al fine di illustrare l’effetto degli agenti alchilanti sul DNA prendiamo in
considerazione la reazione della mecloretamina (una mostarda azotata) con la guanina.

La catena laterale 2-cloroetilica da’ una


ciclizzazione intramolecolare con liberazione
di uno ione cloruro e formazione di un L’ammina terziaria viene convertita in un
intermedio aziridinico altamente reattivo. composto ammonico quaternario che può
reagire avidamente con numerose molecole
organiche mediante reazioni SN2
Meccanismo d’azione
▪ I residui di guanina del DNA esistono
soprattutto sotto forma tautomera
chetonica e stabiliscono facilmente
accoppiamenti di basi di Watson-Crick
mediante formazione di legami ad
idrogeno con residui di citosina.

▪ Quando l’atomo di N in posizione 7


della guanina viene alchilato (diventando
un azoto quaternario) viene favorita la
forma tautomera lattimica di tipo
enolica.
La guanina in questa forma può dare luogo a cinque condizioni,
tutte dannose per il DNA, che sono:
▪ accoppiamenti non naturali “guanina-timina”, invece di
guanina-citosina
▪ apertura dell’anello imidazolico
▪ depurinazione
▪ formazione di legami crociati tra i due filamenti di DNA
o con proteine.
Meccanismo d’azione
CICLOFOSFAMIDE
▪ La ciclofosfamide è un profarmaco in grado di
rilasciare una mostarda azotata in seguito alla
sua metabolizzazione. E’ stata ottenuta da una
progettazione razionale partita dalla struttura
della mecloretamina.
▪ La mecloretamina (mostarda azotata detta anche
clormetina), infatti, è una sostanza troppo reattiva
e reagisce persino con l’acqua; pertanto non era
somministrabile per os.

La progettazione della ciclofosfamide è stata basata su 2


considerazioni:
1. Il gruppo N-metilico della mecloretamina è stato sostituito da un gruppo
ciclofosfamidico, così il composto può essere considerato relativamente
inerte in quanto il gruppo bis(2-etile) della molecola non può ionizzarsi fino
a che il gruppo fosfamidico ciclico non è scisso in corrispondenza del legame
fosforo-azoto.
2. I tessuti neoplastici posseggono una elevata attività fosfatasica e
fosforamidasica in grado di realizzare tale scissione dando così luogo ad
una produzione selettiva di una mostarda azotata attivata e localizzata in
corrispondenza delle cellule maligne.
CICLOFOSFAMIDE

▪ In accordo alle previsioni la ciclofosfamide esercita solo una


debole attività citotossica in vitro ; quando, invece, viene
somministrata in animali da esperimento o pazienti portatori di
tumori si manifestano i suoi marcati effetti chemioterapici.
▪ L’attivazione del farmaco prevede una sua iniziale attivazione da
parte delle ossidasi a funzione mista presenti a livello epatico:
• Il citocromo P-450 converte la ciclofosfamide a 4-idrossi-
ciclofosfamide la quale si trova in uno stato di equilibrio con il
tautomero aciclico, l’aldofosfamide.
• Questi composti vengono ulteriormente ossidati dall’aldeide
ossidasi epatica dando origine ai metaboliti carbossi-
fosfamide e 4-chetociclofosfamide nessuno dei quali è in
grado di esercitare attività biologica significativa.
• L’aldofosfamide viene trasportata alle sedi bersaglio per
mezzo del sistema circolatorio e viene scissa (per mezzo di
una reazione di β-eliminazione) dando luogo a quantità
stechiometriche di mostarda fosforamide ed acroleina
ATTIVAZIONE DELLA CICLOFOSFAMIDE
4-idrossiciclofosfamide

4-chetociclofosamide
β eliminazione
Mostarda formazione
fosforamide di quantità

stechiometriche

aldofosfamid
e carbossifosfamide

acrilaldeide

cloroetilaziridina
Nor -mecloretamina

1-cloroetil-2 cheto
tetraidro ossazolo
SAR
Sebbene siano stati sintetizzati numerosi agenti alchilanti
analoghi delle mostarde azotate, la mecloretamina resta il
farmaco dotato di maggiore potenza.
L’aggiunta di porzioni cicliche o di gruppi fenilici sostituiti ha
dato origine a una serie di derivati che hanno mantenuto intatta
la capacità di reagire con un meccanismo SN1;
La proprietà di attrarre elettroni dell’anello aromatico diminuisce
la velocità di formazione del carbocatione e questi composti
possono però raggiungere siti posti a distanza dalla sede di
introduzione nell’organismo prima di reagire con i costituenti del
sangue e degli altri tessuti e possono essere somministrati per
via orale.
Altre mostarde azotate impiegate in chemioterapia
sono:
SINTESI DELLA CICLOFOSFAMIDE
SINTESI DEL MELFALAN

Bis-2-idrossietil .....

Bis-2-cloroetil...
Acido 2-amino-3-(4(bis(2-cloroetil)
amino)fenil)propanoico
SINTESI DEL CLORAMBUCILE

Etilene
ossido
ANDAMENTO DOSE-TOSSICITA’
Se si riporta in un grafico il valore % di incremento della
vita dei ratti da laboratorio in funzione della dose di
chemioterapico somministrata, si ottiene un andamento di
tipo bilineare:

• L’esperimento viene condotto


somministrando dosi crescenti di
farmaco a diversi gruppi di ratti
e paragonando i risultati a quelli
di un gruppo di “controllo” non
trattato.
• Il farmaco presenta un ristretto
intervallo terapeutico e, oltre una
certa dose, non si registrano più
i suoi benefici, bensì solo i suoi
effetti tossici. Tale condizione è
comune a tutta la categoria degli
alchilanti.
NITROSOUREE
I principali farmaci appartenenti a questa categoria sono:
NITROSOUREE
-Meccanismo d’azione-

▪ Esercitano la loro azione citotossica liberando


residui alchilanti e carbamoilanti.
▪ Le nitrosouree antineoplastiche, infatti, in
seguito ad un processo spontaneo, non
enzimatico, di degradazione producono varie
specie reattive:

il 2-cloroetil carbocatione è
fortemente elettrofilo e può
alchilare varie sostanze comprese
le basi puriniche e pirimidiniche
del DNA.

Derivato 1,2,3 ossadiazolico


NITROSOUREE
-Meccanismo d’azione-
NITROSOUREE
-Meccanismo d’azione-
Lo stesso meccanismo di azione
(questa volta a partire dalla
lomustina) ci consente di
evidenziare come oltre al LOMUSTIN
carbocatione si formi anche un A
isocianato organico in grado di
carbamoilare i residui di lisina delle
proteine deputate alla riparazione
del DNA. N-cloroetil Cicloesil isocianato
idrossidodiazonio scissione
eterolitica
Sintesi della carmustina

BCNU –1,3 bis cloroetil 1


nitrosourea
DERIVATI ETILENIMMINICI
❑ Dato che la formazione di un nucleo aziridinico costituisce la
reazione iniziale delle mostarde azotate, non deve
sorprendere il fatto che i derivati etilenimminici siano dotati
di attività antitumorali.
❑ Tutte queste molecole subiscono N-demetilazione da parte dei
sistemi microsomiali epatici con liberazione di CH2O. Si .
ritiene che sia proprio la CH2O responsabile dell’azione
alchilante di queste molecole impiegate come antineoplastici.

Sebbene siano ancora disponibili per uso clinico le etilenimmine vengono ormai
raramente impiegate.
SINTESI DEI DERIVATI ETILENIMMINICI
-TIOTEPA E TEPA -

Trietilentiofosforamide

TIOTEPA

TEPA

Trietilenfosforamid
e
SINTESI DEI DERIVATI ETILENIMMINICI
-TRIAZIQUONE -
ALCHILSOLFONATI
È un farmaco che è stato molto
BUSULFANO impiegato nel trattamento della leucemia
mieloide cronica

• Il suo meccanismo d’azione è basato sull’alchilazione che induce la


formazione di legami crociati guanina-guanina intracatena.
• Questa reazione è dovuta al carattere nucleofilo dell’azoto in
posizione 7 della guanina che va ad attaccare con meccanismo SN 2 il
gruppo uscente mesilato.
• Il danno al DNA che ne deriva non può essere riparato dagli enzimi
preposti alla riparazione del DNA e, pertanto, la cellula va in apoptosi.
• E’ stabile alla somministrazione per os e veniva somministrato sotto
forma di compresse da 2 mg di principio attivo. Oggi è stato
soppiantato nella terapia della leucemia da un farmaco molto recente
che è l’IMATINIB, inibitore enzimatico.
SINTESI DEL BUSULFANO
COMPLESSI DEL PLATINO
I complessi di coordinazione del platino costituiscono una classe di agenti
citotossici, identificati per la prima volta da Rosemberg nel 1965.

Michigan
State
University L’esperimento di
Rosenberg
V

Barnett Anodo Catodo

Rosemberg di Pt di Pt
Rosemberg notò l’azione
inibitoria di una corrente
elettrica tra elettrodi di
E. Coli
platino sulla crescita di batteri mediu
m
COMPLESSI DEL PLATINO
Si dimostrò che l’effetto inibitorio era dovuto alla formazione di composti
contenenti platino inorganico, in presenza di ioni ammonio e cloro.
Cl
Cl
Il terreno di coltura per le cellule conteneva NH 4Cl
Cl Pt Cl
All’anodo si verificava l’ossidazione di 2Cl- a Cl 2 Cl
Cl 2 ossidava l’elettrodo di Pt dando luogo a PtCl62- Cl

Esacloro platinato
PtCl62- reagiva con NH 4+ dando luogo a (IV)
Cl
Cl
• Da quel momento sono stati preparati molti H3N Pt Cl
complessi di Pt(IV) e Pt(II) con ligandi amminici H3N
e cloruro e aggiunti al mezzo di coltura di E. Coli. Cl
Diammino-
• Il composto più efficiente nell’arrestare la tetracloroplatino (IV)
replicazione cellulare è risultato il cis -
diamminodicloroplatino(II).
Cisplatino
▪ Nonostante la propria spiccata nefrotossicità ed
ototossicità il cis-platino è molto utile nella terapia
dei carcinomi metastatizzati del testicolo e nei tumori
della vescica.
▪ E’ un complesso idrosolubile che entra nelle cellule per
diffusione; successivamente gli ioni cloruro vengono
perduti per idrolisi, liberando due siti di coordinazione
attivi per la formazione di legami.

• L’azione del farmaco non è ciclospecifica.


• Il complesso in configurazione trans è completamente
inattivo.
Meccanismo d’azione

▪ Il farmaco crea dei legami crociati intra-


catena o intercatena legandosi all’azoto in
posizione 7 dei residui di guanina del DNA.
L’effetto è simile a quello dell’alchilazione con
le mostarde azotate. I complessi del DNA col
cisplatino e analoghi inibiscono trascrizione e
replicazione.
▪ Non è somministrabile per os, viene
Derivati del cis-platino

carboplatin oxaliplatin
o o
• uguale spettro d’azione • spettro d’azione più ampio
• minore attività • attività ≥
• minore nefro- e neurotossicità • minore tossicità
• resistenza crociata • mancanza di resistenza crociata
▪ Il carboplatino differisce dal cisplatino per la porzione ciclobutan-
dicarbossilica che si comporta da legante bidentato; la porzione
ciclobutandicarbossilica è un gruppo uscente peggiore rispetto agli
atomi di cloro del cisplatino e questo si traduce in una minore
reattività ed in minori effetti collaterali rispetto al progenitore.
▪ L’oxaliplatino è il derivato più recente (approvato nel 1997). E’
ampiamente utilizzato nella terapia del cancro al colon in politerapia
con un trattamento detto FOLFOX (acido folinico; 5-fluorouracile;
oxaliplatino).
▪ Analoghi dell’acido folico
▪ Analoghi della pirimidina
▪ Analoghi delle purine
Principali antimetaboliti di impiego clinico
ANALOGHI DELL’ACIDO FOLICO
Questa classe di antimetaboliti analoghi dell’acido folico
agisce inibendo la diidrofolatoreduttasi. Il farmaco principale
è il METOTRESSATO.

ACIDO
FOLICO
▪ Per agire da coenzima nelle reazioni di trasporto delle
unità monocarboniose il folato deve essere ridotto, dalla
diidrofolatoreduttasi, a tetraidrofolato.
▪ Unità monocarboniose vengono aggiunte enzimaticamente
al tetraidrofolato per poi essere opportunamente
trasferite in specifiche reazioni di sintesi.
ANALOGHI DELL’ACIDO FOLICO
• Una reazione metabolica chiave,
che viene catalizzata dalla
timidilato sintetasi, è quella della
conversione del 2-deossi uridilato
in timidilato, componente
essenziale del DNA.
• Il gruppo metilico trasferito al
residuo di uracile del dUMP viene
donato dall’acido N(5-10-metilen)
tetraidrofolico.
• Risulta evidente che gli inibitori
con un’elevata affinità verso la
diidrofolato reduttasi (DFHR)
impediscono la formazione
dell’acido tetraidrofolico e danno
così luogo a gravissime alterazioni
del metabolismo cellulare.
4

1
ANALOGHI DELL’ACIDO FOLICO
▪ Gli antifolici uccidono le cellule neoplastiche durante la fase S (Fase
di sintesi del DNA e reduplicazione dei cromosomi) del ciclo cellulare
e, dunque, il metotressato è molto più efficace quando la popolazione
cellulare si trova nella fase logaritmica di accrescimento.
▪ Dato che è capace anche di inibire la sintesi proteica e dell’RNA
(Fase G1), il metotressato rallenta l’entrata delle cellule nella fase S
e la sua azione citotossica è stata definita come “autolimitante”.
▪ Recentemente è stata messa appunto una tecnica di salvataggio
rescue
( therapy ) delle cellule normali durante la terapia con
metotressato al fine di ridurre gli effetti collaterali; questo tipo di
terapia consiste nella co-somministrazione di metotressato e
leucovorina (acido folinico o acido 5-formil-tetraidrofolico).
LEUCOVORINA/METOTRESSATO
▪ La Leucovorina viene convertita mediante deformilazione, dopo
essere penetrata nelle cellule, ad acido tetraidrofolico, con un
meccanismo non dipendente dall’enzima diidrofolato reduttasi.

▪ Le cellule eucariote normali assorbono il metotressato e la


leucovorina solo mediante un meccanismo di trasporto attivo;
ciò significa che la leucovorina riesce a sopperire alla mancanza
di acido folico e, quindi, l’azione citotossica del farmaco viene
superata.

▪ La cellula neoplastica, invece, meno differenziata assorbe il


metotressato anche mediante diffusione passiva.

▪ Raggiunta, quindi, la concentrazione tale da saturare il carrier


del trasporto attivo solo la cellula neoplastica potrà
accumularne ancora METOTRESSATO per diffusione.

▪ L’incidenza di gravi effetti collaterali (depressione midollare e


piastrinopenia) è molto minore.
ANALOGHI DELL’ACIDO FOLICO
• Il pemetrexed è un composto di recente
scoperta, appartenente alla categoria dei
nuovi farmaci antifolici.
• Il suo meccanismo d’azione coinvolge sia la
sintesi de novo delle purine sia quella
PEMETREXED
della timidina, mediante l’inibizione di tre
enzimi folato-dipendenti: timidilato
sintetasi (TS), diidrofolato reduttasi
(DHFR) e glicinamide ribonucleotide
formiltransferasi (GARFT).
• Molti studi hanno, inoltre, dimostrato il
NOLATREXED ruolo del pemetrexed nella modulazione
del ciclo cellulare e nelle modificazioni
deipools di nucleotidi, che potrebbero
influenzare l’attività di diversi
Il nolatrexed agisce sempre chemioterapici somministrati in
come antifolici; attualmente si associazione.
trova in FASE III di• Nel 2008, l’associazione pemetrexed-
sperimentazione clinica cisplatino è stata approvata dalla FDA
per il trattamento del mesotelioma
pleurico maligno.
SINTESI DEL METOTRESSATO
…SINTESI DEL METOTRESSATO

Per sintetizzare l’acido 2-(4-metilammino)benzammido)pentandioico


si parte dal cloruro dell’acido p -nitrobenzoico che viene fatto
reagire con l’acido glutammico. Il prodotto ottenuto viene
sottoposto a idrogenazione catalitica fornendo il derivato amminico.

L’alchilazione riduttiva con formaldeide in presenza di


sodiocianoboroidruro fornisce l’intermedio desiderato.
ANALOGHI PIRIMIDINICI
Questi farmaci hanno in
comune la capacità di
impedire la biosintesi dei
nucleotidi pirimidinici
oppure di imitare questi
metaboliti naturali in
misura tale da interferire
con attività vitali della
cellula quali sintesi e
funzionamento degli acidi
nucleici.
5-FLUOROURACILE (5-FU)
Il 5-Fluorouracile, come tale, non presenta attività farmacologica
in quanto necessita, per poter inibire la crescita cellulare, di
essere convertito enzimaticamente in un nucleotide.
Tale conversione in nucleotide-5-monofosfato (F-UMP) può
avvenire in 2 modi:
Il 5-fluorouracile può essere
convertito prima a fluoro-
uridina da parte dell’uridina
fosforilasi e poi a F-UMP
dall’uridina chinasi.
Il farmaco può reagire
direttamente con 5- Attivazione
fosforibosil-1-pirofosfato metabolica del 5-
(metabolita essenziale per la Fluorouracile
sintesi sia delle purine che
delle pirimidine) con una
reazione catalizzata
dall’enzima orotato
fosforibosiltransferasi e
formare F-UMP.
Meccanismo d’azione del 5-FU
• Molte vie metaboliche sono disponibili per il F-UMP come
ad esempio l’incorporazione nell’RNA, con tutte le
comprensibili alterazioni utili che ne conseguono
nell’esplicare l’azione citotossica.

• Una sequenza di reazioni essenziali per la realizzazione


dell’attività antineoplastica del composto comprendono:

▪ Conversione in nucleotide difosforilato (F-UDP)

▪ Riduzione ad opera dell’enzima ribonucleotide


defosforilasi reduttasi dal nucleotide difosfato al
deossinucleotide monofosfato (F-dUMP), che è
l’inibitore della crescita cellulare vero e proprio in
quanto inibisce la timidilato sintetasi.
Meccanismo d’azione del 5-FU
• Questa trasformazione può essere accelerata somministrando
direttamente il deossiribonucleoside del fluorouracile, cioè LA
FLOXURIDINA che è un substrato per la timidina chinasi
intracellulare e quindi, l’inibitore della timidilato sintetasi, F-
dUMP, può essere sintetizzato in un’unica tappa enzimatica.
Sfortunatamente la floxuridina viene, però, rapidamente
degradata a 5-fluorouracile.
L’enzima diidropirimidina Meccanismo d’azione
deidrogenasi (DPD), a livello epatico,
metabolizza il 5-FU a del 5-FU
diidrofluorouracile (DHFU). Il fluorouracile viene convertito in
fluorouridin-monofosfato (FUMP), o
direttamente ad opera della orotato
fosforibosiltransferasi (OPRT) con il
fosforibosil pirofosfato (PRPP) come cofattore
o, indirettamente, attraverso la fluorouridina
(FUR) in seguito all’azione sequenziale di
uridina fosforilasi (UP) e uridina chinasi (UK).
FUMP viene quindi fosforilata a fluorouridin-
difosfato (FUDP), che può sia essere
fosforilato al metabolita attivo fluorouridin-
trifosfato (FUTP), o convertito a
fluorodeossiuridin-difosfato (FdUDP) dalla
ribonucleotide reduttasi (RR). FdUDP può
essere sia fosforilata che defosforilata
generando i metaboliti attivi
fluorodeossiuridin-trifosfato (FdUTP) e
–monofosfato (FdUMP), rispettivamente.
Un pathway di attivazione alternativo
coinvolge la timidina fosforilasi (TP) che
catalizza la conversione del 5-FU a
fluorodeossiuridina (FUDR), che viene, quindi,
fosforilata dalla timidina chinasi (TK) a
Meccanismo d’azione del 5-FU
In sintesi, quindi, l’azione del 5-FU si esplica per inserzione
nell’RNA (al posto dell’uracile, con la creazione di RNA
errati) o nell’inibizione della sintesi del DNA per inibizione
dell’enzima TIMIDILATO SINTETASI :
• La CITARABINA (Ara-C) è molto utilizzata nella
terapia della leucemia mieloide acuta.

• Viene degradata nel tratto gastrointestinale, tanto che


dopo somministrazione orale solo il 20% del farmaco
raggiunge la circolazione sistemica. Di conseguenza viene
somministrata per iniezione endovenosa.

• E’ stata introdotta una preparazione iniettabile a


lento rilascio di Ara-C (DepoCyt®) in cui l’Ara-C è
incapsulata in una matrice composta da lipidi simili alla
membrana della cellula umana normale.

• Una singola iniezione di DepoCyt® è capace di mantenere


in gran parte dei pazienti concentrazioni citotossiche
di Ara-C per oltre 14 giorni (contro le 24 ore delle
formulazioni classiche).

• Questa formulazione, che garantisce alte concentrazioni


di Ara-C nelle cellule tumorali per prolungati periodi di
tempo, aumenta l’efficacia del chemioterapico.
• La gemcitabina è un analogo nucleosidico fase-
specifico, in quanto colpisce in prima istanza cellule
che sintetizzano DNA (fase S), ma è capace anche di
bloccare la progressione delle cellule dalla fase G1
alla fase S.

• La gemcitabina difosfato inibisce l’enzima


ribonucleosidodifosfato reduttasi (NDPR), con
conseguente riduzione nella concentrazione di
desossinucleotidi, inclusa la desossicitidina trifosfato.
• La gemcitabina trifosfato compete con dCTP
per l’incorporazione nel DNA. Una volta che la
gemcitabina nucleotide è stato inserito nel
DNA, un solo altro nucleotide può essere
aggiunto alla catena di acido nucleico in
crescita: dopo questa aggiunta si blocca la
sintesi ulteriore di DNA.

• E’ diventata la terapia standard del cancro


pancreatico avanzato e nel 1998 la FDA ha
approvato la sua combinazione con cisplatino
per il trattamento del cancro polmonare a
piccole cellule.
• La capecitabina è una fluoropirimidina carbammato che
viene somministrata oralmente e metabolizzatain vivo a
5-FU.
• Studi di farmacocinetica hanno dimostrato un rapido
assorbimento della capecitabina, seguito da estesa
conversione in 5’-desossi-5-fluorouridina, con bassi
livelli plasmatici di 5-FU.
• E’ interessante osservare che la capecitabina sembra in
grado di rilasciare selettivamente il farmaco attivo
nelle cellule tumorali dove si verifica una up-regulation
della timidina fosforilasi.
• A livello clinico l’efficacia della capecitabina uguaglia o
supera quella del 5-FU.
• La capecitabina trova impiego nel trattamento del
cancro mammario e del colon-retto. La facilità di
dosaggio e di somministrazione per os la rende
particolarmente gradita ai pazienti.

Esterasi
epatiche

5’-desossi-5- 5’-desossi-5- 5-FU


fluorocitidina fluorouridina
SINTESI DEL 5-FU
SINTESI DEL 5-FU
Il meccanismo della ciclizzazione è il seguente:

L’addizione di H 2O in ambiente acido


comporta il distacco concertato di CH3SH
ANALOGHI PURINICI
La TIOGUANINA e la 6-
MERCAPTOPURINA sono degli
analoghi delle purine naturali
guanina e ipoxantina, nei quali
il gruppo chetonico del
carbonio in posizione 6
dell’anello purinico è sostituito
da un atomo di zolfo.

Libera lentamente la
mercaptopurina
(profarmaco) e viene usato
soprattutto come
immunosoppressore

La pentostatina (o 2’-desossicoformicina)
è un composto naturale isolato da colture
diStreptomyces antibioticus
Meccanismo d’azione
▪ Mercaptopurina e tioguanina sono tra gli antimetaboliti più efficaci e più utili in
clinica. Sono entrambe substrati eccellenti per l’enzima ipoxantina-guanina
fosforibosiltransferasi (HGPRT) e vengono convertite rispettivamente nei
ribonucleotidi 6-tioinosina-5’-monofosfato (T-IMP) e 6-tioguanosina-5’-
monofosfato (6-tioGMP), che, essendo viceversa substrati deboli per la
guanilil-chinasi (l’enzima che trasforma il GMP in GDP), si accumulano
all’interno della cellula ed inibiscono varie tappe cruciali della conversione
dell’IMP a nucleotidi guaninici e adeninici.
▪ Seppure lentamente,
possono essere fosforilate
a trifosfati ed essere
incorporate nel DNA.
▪ Infine possono causare
inibizione da pseudo-
feedback della prima tappa T-
nella biosintesi de novo IMP
delle purine, la reazione di
glutamina e PRPP a formare
ribosilamina-5-fosfato.

T- T-
dIMP dITP
Meccanismo d’azione
-pentostatina-
• La pentostatina è un analogo dello stato di
transizione della reazione catalizzata
dall’adenosina deaminasi e, come tale,
rappresenta un potente inibitore (Ki = 2.5
pM) di questo enzima.

• Il farmaco ha un’affinità per l’enzima 107


volte superiore a quella del substrato
naturale. Il complesso enzima-inibitore è
molto stabile e si dissocia con un t1/2 di
circa 25-30 ore.

• La pentostatina, quindi, blocca non solo la


deaminazione dei nucleosidi naturali ma
anche di molti analoghi impiegati in
Stato di transizione nella chemioterapia.
conversione adenina→guanina
catalizzata dalla adenosina
• Come inibitore dell’adenosina deaminasi
deaminasi
determina elevati livelli intracellulari di
adenosina e conseguente inibizione della
ribonucleosidodifosfato reduttasi (NDPR).
• Fludarabina e cladribina sono analoghi
alogenati dell’adenosina resistenti
all’enzima adenosina deaminasi.

• Dopo trasformazione nel corrispondente


trifosfato da parte della desossicitidina
chinasi, la fludarabina inibisce la DNA
polimerasi e la ribonucleosidodifosfato
reduttasi (NDPR) e viene anche
incorporato nel DNA e nell’RNA.

•La cladribina, sempre dopo fosforilazione,


viene incorporata nel DNA provocandone
la rottura della catena ed inducendo
apoptosi in alcune linee cellulari.
• La clofarabina è un nuovo membro di questa classe introdotto in terapia nel
2005. Sebbene simile strutturalmente alla fludarabina ed alla cladribina, si
differenzia da queste per la presenza del fluoro in 2’, che la rende meno
suscettibile di scissione fosforolitica da parte della purina nucleoside
fosforilasi.

• La sua maggior potenza citotossica rispetto alla fludarabina ed alla cladribina


è attribuita alla efficienza con cui viene fosforilata ed al lungo tempo (>24
h) di emivita intracellulare del suo metabolita trifosfato.
SINTESI DELLA 6-MERCAPTOPURINA
La 6-mercaptopurina è stata ottenuta mediante reazione del
pentasolfuro di fosforo sull’ipoxantina (6-idrossipurina) di cui
rappresenta il tioanalogo oppure per reazione della tiourea con la
6-cloropurina.
▪ Alcaloidi della vinca
▪ Epipodofillotossine
▪ Camptotecine
▪ Paclitaxel
▪ Antibiotici
▪ Enzimi
ALCALOIDI DELLA VINCA
Le proprietà terapeutiche della pervinca del
Madagascar Catharanthus
( roseus oVinca rosea
Linn. ), una specie di mirto, sono state
descritte nella medicina popolare per molti
anni, in varie parti del mondo.

Negli anni ’60 si ottennero degli estratti


vegetali contenenti gli alcaloidi che mostravano
nei ratti granulocitopenia e mielodepressione.

La purificazione ed il frazionamento di tali


estratti portò alla identificazione di 4 dimeri
attivi di natura alcaloidea:

▪ VINBLASTINA
▪ VINCRISTINA
▪ VINDESINA
▪ VINORELBINA.
Meccanismo
• Agiscono legandosi ai dimeri di α-tubulina-β-tubulina
d’azione
impedendone l’incorporazione nei microtubuli. In tal modo non
consentono la segregazione dei cromosomi.

• La tubulina è una proteina citoplasmatica strutturale, la cui


polimerizzazione costituisce il primo stadio dell’assemblaggio
dei microtubuli.

• La formazione dei microtubuli e’ essenziale per il processo


mitotico (replicazione cellulare) e replicazione della cellula,
pertanto, si arresta in metafase.
ALCALOIDI DELLA VINCA
Dal punto di vista strutturale gli alcaloidi della vinca sono molto
simili tra di loro. Essi sono composti dimerici asimmetrici:

VINCRISTIN VINBLASTIN
A A
• La vinblastina è presente negli estratti in quantità prevalente, ma
può essere convertita chimicamente in vincristina che è clinicamente
più utile.

• L’idrolisi del gruppo acetato, l’esterificazione dei gruppi alcolici e


l’idrogenazione del doppio legame portano alla riduzione o completa
perdita dell’attività antitumorale.
EPIPODOFILLOTOSSINE
• La podofillotossina è un principio attivo ricavato dalla
pianta della mandragola. Da questo sono stati realizzati
due glucosidi semisintetici (etoposide e teniposide) che
dimostrano una significativa attività terapeutica nei
confronti di numerose neoplasie umane.
• Agiscono formando un complesso ternario con
topoisomerasi II e DNA.
TAXANI
Il Paclitaxel (Taxolo), capostipite della famiglia dei taxani,
veniva originariamente estratto da conifere del genere
Taxus (da qui il nome dei composti), e la resa migliore si
Taxus Brevifolia del Pacifico.
otteneva dal
Tale vegetale è molto raro e si ottenevano rese basse;
oggi viene prodotto anche per semisintesi organica (molto
complessa), dalla 10-deacetil baccatina III presente nel
tasso EuropeoTaxus
( Baccata ) in quantità maggiori.

10-deacetil baccatina
III
TAXANI

Acido 3-benzammido-2-
idrossi-3-fenillpropanoico

Il Paclitaxel è un diterpene ed è composto da due


strutture principali:
• un sistema taxanico, riscontrabile in tutti i taxani
• una catena laterale derivante dalla esterificazione del
gruppo ossidrilico posto sul carbonio-13 del sistema
taxanico
PACLITAXEL/DOCETAXEL
• Il paclitaxel in alcune forme
tumorali è meno attivo
rispetto ad un suo analogo più
idrosolubile, il Docetaxel
(Taxotere®).

• L’attività  farmacologica e
terapeutica dei taxani è
dovuta alla loro capacità di
legarsi specificamente alla β-
tubulina mediante interazioni
dovute, principalmente, alla
catena laterale.

• Il legame dei taxani impedisce la depolimerizzazione dei


microtubuli (meccanismo è inverso a quello degli alcaloidi della
vinca) causando l’arresto del ciclo cellulare alla tarda fase G2 o
durante la mitosi.
CAMPTOTECINE
La Camptotecina (CPT) è un alcaloide isolato nel 1966 dalla radice
e dalla corteccia di Camptoteca acuminata , un albero nativo della
Cina. I primi studi clinici mostrarono buona azione antitumorale,
ma il farmaco aveva una scarsa solubilità in acqua e generava molti
effetti collaterali.

Si decise, pertanto, di
sviluppare dei suoi analoghi e
si pervenne a TOPOTECAN
ed IRINITECAN.
CAMPTOTECINE
• Le Camptotecine esplicano la loro azione mediante l’inibizione
della TOPOISOMERASI I.
• Camptotecina e Topotecan (che può essere considerato un suo
analogo solubile) si legano al complesso costituito dal DNA e
dalla Topoisomerasi I andando a costituire un complesso
ternario. In questo modo il DNA non può richiudersi in una
struttura a doppia elica e la cellula và in apoptosi.
• L’Irinotecan, invece, è un profarmaco che viene attivato
mediante idrolisi da cui si forma il composto detto SN-38,
che è l’effettivo inibitore della Topoisomerasi I.
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
- DACTINOMICINA -
• L’ACTINOMICINA A fu il primo
antibiotico antitumorale isolato
da un ceppo di Streptomyces
negli anni ’40. Solo nel 1974 si
isolò, invece, l’actinomicina D (o
DACTINOMICINA), che viene
impiegato ancora oggi in
chemioterapia.

• Le actinomicine chimicamente
sono dei cromopeptidi perché
contengono un cromoforo
triciclico, un gruppo
fenossazinico planare,
responsabile del colore rosso di
questi composti.
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
- DACTINOMICINA -
• L’attività biologica e la
citotossicità delle actinomicine
è attribuibile alla loro capacità
di intercalarsi tra le basi del
DNA.
• Il sistema planare
fenossazinico della
dactinomicina si intercala
infatti, in corrispondenza di
due paia di basi adiacenti,
guanina-citosina, del DNA con
conseguente blocco dell’attività
della RNA polimerasi.
I gruppi metilici delle N-metilvaline (cerchiati in
verde) giocano un ruolo importante nel meccanismo
d’azione in quanto si inseriscono tra le coppie di
basi del DNA.
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
- ANTRACICLINE -
• Gli antibiotici antraciclinici Daunorubicina e
Doxorubicina sono alcuni dei più importanti
agenti antitumorali. La storia di questi
farmaci risale agli anni ’50, quando una
azienda farmaceutica italiana, la
FARMITALIA, iniziò la ricerca di composti
antitumorali prodotti da microbi presenti
nel terreno. Castel del
Monte
• In un campione di suolo, prelevato nell’area di Castel del Monte
(vicino ad Andria in Puglia), venne isolato un nuovo ceppo di
Streptomyces Streptomyces
( Peucetius var. caesius ) in grado di
produrre un pigmento rosso dotato di spiccate attività
antitumorali.
• La sostanza venne chiamata Daunorubicina, fondendo il nome
Daunia (il nome greco della parte della settentrionale della
Puglia) con il termine “rubro” che ne indicava il colore rosso
scuro.
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
- ANTRACICLINE -
I ricercatori della FARMITALIA continuarono a studiare il nuovo
micete e scoprirono che modificando la composizione del terreno
di coltura si poteva ottenere un’altra sostanza, più potente della
precedente, che essi chiamarono Adriamicina (dal nome del Mare
Adriatico) e che oggi viene indicata come Doxorubicina.

Sebbene differiscano solo


lievemente dal punto di
vista strutturale, la
daunorubicina viene
impiegata per lo più nel
trattamento delle
leucemie acute mentre la
doxorubicina è attiva
contro un ampio spettro
di neoplasie umane
compresi anche molti
tumori solidi.
Il MITOXANTRONE - dialchilammino
antrachinone, analogo strutturale
delle antracicline in cui gli
amminozuccheri sono stati sostituiti
con catene lineari che presentano
diversi possibilità di formare legami a
idrogeno (gruppi –OH) o di protonarsi
al pH fisiologico (gruppi –NH). MITOXANTRON
E

• Il meccanismo d’azione è
analogo a quello delle
antracicline.

• Produce radicali reattivi


che sono responsabili
della tossicità cardiaca
Meccanismo d’azione
Il meccanismo di azione di questi farmaci è
basato su due effetti:
• essi si intercalano nelle sequenze di DNA
ed interagiscono con la TOPOISOMERASI
II stabilizzando il suo legame con le
eliche del DNA che così non possono
essere rilasciate prontamente dopo la
fase di sintesi.
• la chelazione di uno ione ferro da parte
della porzione idrossichinonica ed il
legame con una molecola di ossigeno Due molecole
di doxorubicina
portano alla formazione di RADICALI che legate al DNA
danneggiano il DNA.
Soltanto pochissimi analoghi di sintesi hanno raggiunto la fase
di sperimentazione clinica; tra questi ci sono la epirubicina
(EPI) e la idarubicina (IDA).
EFFETTI COLLATERALI
• L’impiego di questi farmaci è limitato dalla cardiotossicità,
possono causare scompenso cardiaco anche dopo lungo tempo
dal trattamento antitumorale.
• La cardiotossicità delle antracicline può, infatti, essere
classificata in acuta e subacuta, cronica e sequele tardive:

▪ Tossicità acuta e subacuta: si verifica entro alcune ore o


pochi giorni dalla somministrazione.

▪ Tossicità cronica: è caratterizzata dalla comparsa di uno


scompenso cardiaco congestizio, entro 1 mese dalla
somministrazione dell'ultima dose di antraciclina.

▪ Sequele tardive si verificano dopo 1 anno o più dalla fine del


trattamento chemioterapico con antracicline.

• La cardiotossicità è dovuta alle interazioni con il Fe ed alla


formazione dei radicali liberi.
• Questi esplicano la loro azione tossica a livello cardiaco
mediante la perossidazione dei lipidi delle membrane
mitocondriali.
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
- BLEOMICINE -

Sono prodotte per fermentazione dallo Streptomyces verticillus.


Il farmaco che viene attualmente impiegato in clinica comprende
una miscela di glicopeptidi chelanti costituita soprattutto da due
agenti molto simili tra loro: la bleomicina A2 e la bleomicina B2.
- BLEOMICINE -

• La parte centrale della


molecola della bleomicina è una
struttura complessa
contenente un cromoforo
pirimidinico unito alla
propionamide, una catena
laterale β-amino-alanin-
amidica e gli zuccheri L-
glucosio e 3-O-carbamil-D-
mannosio.
• Essa comprende anche una catena laterale costituita dagli amminoacidi
L-istidina ed L-treonina, un residuo metilvalerianato ed un acido
carbossilico ditiazolico.
• Le bleomicine formano dei complessi con gli ioni rameici ai quali si
uniscono la β-amino-alanin-amide, l’anello pirimidinico e l’imidazolo
dell’L-istidina. Il farmaco in questa conformazione rompe i filamenti di
DNA in quanto i complessi metallo-bleomicina sono in grado di generare
radicali liberi grazie alla loro capacità di trasferire elettroni
all’ossigeno molecolare.
ANTIBIOTICI ANTITUMORALI
- MITOMICINA C-

È un antibiotico prodotto dallo


Streptomyces caespitosus . Contiene
un gruppo chinonico e un gruppo
aziridinico legati all’unità centrale di
due anelli pentatomici condensati.

La mitomicina subisce
un’attivazione metabolica
che porta alla formazione
di un alchilante
bifunzionale per riduzione
del chinone, da parte di
reduttasi intracellulari, e
successiva eliminazione di
metanolo.
ENZIMI
- L-ASPARAGINASI -
La maggioranza dei tessuti normali sintetizza L-asparagina in
quantità sufficienti a soddisfare le proprie esigenze metaboliche.
Certi tessuti neoplastici invece richiedono fonti esogene di questo
amminoacido.
La L-asparginasi, idrolizzando l’asparagina ad acido aspartico
ed NH3, priva queste cellule maligne dell’asparagina presente nel
liquido extracellulare provocandone così la morte.

ASPARAGIN ACIDO
A ASPARTICO
L’enzima viene purificato da colture di E.Coli. Questo farmaco
trova un’applicazione ben precisa e limitata nella leucemia
linfoblastica acuta.
▪ Uree sostituite
▪ Derivati
idrazinici
UREE SOSTITUITE
-IDROSSIUREA-

• L’idrossiurea è il lead coumpound di un gruppo di molecole che


hanno il loro sito d’azione primario sull’enzima Ribonucleoside
Difosfato Reduttasi.
• Questo enzima, che catalizza la conversione riduttiva dei
ribonucleotidi a deossiribonucleotidi, controlla una tappa
cruciale della biosintesi del DNA.
• Questo composto è specifico per la
fase S del ciclo cellulare e provoca
perciò il blocco delle cellule
nell’interfase G1-S.

• Dato che le cellule in fase G1 sono


particolarmente sensibili alle lesioni
delle radiazioni, idrossiurea e terapia
radiante hanno mostrato un’utile
attività sinergica.
DERIVATI IDRAZINICI
-PROCARBAZINA e DACARBAZINA-
• Procarbazina e dacarbazina, come tali non sono agenti
citotossici in quanto devono essere prima sottoposte ad
attivazione metabolica per produrre gli agenti
citotossici.

• La prima tappa comprende l’ossidazione del gruppo


idrazinico con formazione di un azoanalogo. Ulteriori
ossidazioni danno poi luogo al metabolita attivo, il
diazometano, che alchila prevalentemente i residui di
guanina (posizione 7).
DACARBAZINA
- Derivato triazenico -

Chimicamente corrisponde al composto 5-(3,3-


dimetil-1-triazeno)-imidazol-4-carbossiammide
(DTIC).

▪ Questo composto presenta una notevole somiglianza con il metabolita 5-


aminoimidazolo 4-carbossiamide che è in grado di essere convertito ad
acido inosinico da parte degli enzimi deputati alla sintesi purinica e
pertanto si pensò che agisse inibendo il metabolismo purinico
(antimetabolita). Oggi è chiaro che il farmaco agisce, invece, mediante
alchilazione.
▪ La Dacarbazina, per essere chemioterapicamente efficace, deve essere
inizialmente attivata nel sistema del citocromo P-450 del fegato
tramite una reazione di N-demetilazione. Nella cellula bersaglio poi si
verifica una scissione spontanea con liberazione della 5-
amminoimidazolo-4-carbossammide e di una porzione alchilante
costituita dal diazometano.
Meccanismo di azione della dacarbazina

Scissione eterolitica in ambiente H +


ATTIVAZIONE METABOLICA DELLA PROCARBAZINA

Per scissione si intende in chimica si intende in chimica la rottura di un legame si intende in chimica la
rottura di un legame. A seconda che questa sia seguita da una equipartizione degli elettroni si intende in
chimica la rottura di un legame. A seconda che questa sia seguita da una equipartizione degli elettroni tra i
due atomi o che questi siano trattenuti da uno solo degli atomi, si avrà una scissione omolitica (spesso detta
anche radicalica) o una scissione eterolitica (spesso detta anche ionica).
Una scissione omolitica porta generalmente alla formazione di due radicali porta generalmente alla
formazione di due radicali. Ad esempio in una molecola porta generalmente alla formazione di due radicali.
Ad esempio in una molecola di cloro:
ATTIVAZIONE METABOLICA
DACARBAZINA
SINTESI DELLA PROCARBAZINA

/H +
▪ Estrogeni
▪ Antiestrogeni
▪ Androgeni
▪ Progestinici
▪ Adrenocorticosteroidi
GENERALITÀ
• È noto da tempo che i tumori originati da tessuti
ormonosensibili conservano una certa dipendenza dagli ormoni
che può essere sfruttata per inibire la loro crescita.

• Così, l'ovariectomia, cioè la soppressione della produzione di


estrogeni, ha rappresentato per lungo tempo l'unico
intervento per la terapia del carcinoma della mammella, un
tumore che contiene recettori per gli estrogeni, che
stimolano la proliferazione delle cellule tumorali.

• Analogamente, l'asportazione del testicolo, l'organo


produttore del testosterone, l'ormone che attiva specifici
recettori presenti nella prostata, è stata utilizzata nel
trattamento del carcinoma di questo organo.

• Oggi sono state introdotte TERAPIE SPECIFICHE BASATE


SULL’IMPIEGO DI ORMONI, loro analoghi e loro antagonisti
GLUCOCORTICOIDI
• A causa dei loro effetti immunodepressivi e della loro capacità di
sopprimere le mitosi nei leucociti, la principale utilità di questi
steroidi si ha nel trattamento della leucemia acuta nei bambini e
nel linfoma maligno.

• Le remissioni si manifestano più rapidamente con i corticosteroidi


che con gli antimetaboliti e non vi sono manifestazioni di
resistenza crociata tra questi agenti.

Per questa ragione il trattamento


viene spesso iniziato con uno steroide
e poi con un altro tipo di agente,
solitamente la vincristina.
PROGESTINICI
Gli agenti progestinici si sono dimostrati utili nel
trattamento dei pazienti con carcinoma endometriale
(utero).
I farmaci adoperati sono:
ESTROGENI ED ANDROGENI
possono dimostrarsi utili nella terapia di carcinomi che insorgono in
certi organi, come la prostata e la ghiandola mammaria, e che
dipendono dagli ormoni per il loro accrescimento.

Alterando l’ambiente endocrino di tali tumori diventa pertanto


possibile modificare l’andamento del processo neoplastico.

Gli estrogeni adoperati in terapia sono:

Tra gli androgeni utilizzati in terapia


troviamo invece:
ANTIANDROGENI
Un farmaco molto interessante è il ciproterone che antagonizza gli
effetti degli androgeni senza procurare un’azione femminilizzante.

L’attività principale antiandrogena viene infatti esercitata a livello


del SNC riducendo le sensazioni e gli atteggiamenti sessuali.

La sua struttura è data da:

La ricerca di composti che


inibiscano la sintesi o l’azione degli
androgeni venne stimolata da
importanti considerazioni cliniche,
come il trattamento del carcinoma
della prostata o del testicolo che
sono sicuramente dipendenti dalla
presenza degli ormoni maschili.
• Imatinib
• Gefitinib
PROTEIN CHINASI

• Sono enzimi che fosforilano aminoacidi di altri substrati


proteici. Alcune sono intracellulari e sono attivate da
proteine G associate a specifici recettori o da secondi
messageri intracellulari; altre sono dei veri e propri
recettori transmembranari con il sito recettoriale
extracellulare e il sito catalitico intracellulare.

• I messaggeri chimici coinvolti nella loro funzione sono:


ormoni e fattori di crescita che normalmente portano
all’attivazione delle vie di segnalazione intracellulari
culminanti con l’attivazione e la trascrizione dei geni
che portano alla crescita cellulare.

Possono essere suddivise in due categorie:


• tirosin chinasi
• serina-treonina chinasi
GEFITINIB
• È un inibitore della protein-chinasi detta EGF-R, una tirosin
chinasi di membrana, con la porzione recettrice extracellulare
che lega il fattore di crescita epidermico (EGF, epidermal grow
factor).

• Tale recettore è over-espresso in numerosi tipi di tumore


(polmone, prostrata, colon), in quanto una sua continua
stimolazione (autoindotta dal tumore stesso) determina una
continua replicazione cellulare.

Il GEFITINIB (Iressa®,
AstraZeneca™) è impiegato per il
trattamento del cancro ai polmoni.
GEFITINIB
Il gefitinib è un derivato chinazolinico sostituito in posizione 4
con una anilina ed in posizione 6 con una morfolina (unita
tramite una catena carboniosa):

• La porzione morfolinica
garantisce una buona
solubilità ed il derivato è
somministrabile per os.
N-(3-cloro-4-fluoro-fenil)-7-metossi-6-
-(3-morfolin-4-ilpropossi)chinazolin-4-
ammina

Il farmaco da solo non è efficace nell’eradicare la patologia tumorale,


ma quando viene associato ad altri chemioterapici classici può
allungare significativamente la sopravvivenza del paziente di mesi o
anni. Attualmente, siccome non tutti i pazienti rispondono bene al
farmaco (in alcuni è inefficace) è allo studio la determinante genetica
responsabile della risposta da parte dei pazienti.
Il meccanismo d’azione prevede che il farmaco si
sostituisca all’ATP nel sito catalitico del
recettore EGF-R impedendo la trasduzione del
segnale nel citosol.
ERLOTINIB
E’ un analogo del Gefitinib. Ha le stessi indicazioni (carcinoma del
polmone e del pancreas) e lo stesso meccanismo d’azione.

Attualmente l'unica forma farmaceutica i commercio è quella in


compresse (Tarceva®, Genentech™)

Confronto strutture
Gefitinib-Erlotinib
CETUXIMAB
Sullo stesso target, cioè il Recettore EGF-R, è stato
sviluppato anche un anticorpo monoclonale
ingegnerizzato (CETUXIMAB) che agisce come
antagonista recettoriale dall’esterno.
Dunque il recettore può essere bloccato in 2 modi:

CETUXIMA GEFITINI
B B
IMATINIB
È un farmaco che trova impiego nella terapia della luecemia mieloide
cronica. In questo tipo di tumore le cellule presentano un gene
particolare, definito Bcr-Abl che è sempre attivo.
Questo gene deriva dalla mutazione di due geni: Abl e Brc. Questi due
geni sono presenti su due cromosomi distinti, ed ognuno codifica una
propria chinasi. Dalla loro unione si forma un gene ibrido, detto
Philadelphia, che codifica per una tirosin-chinasi che sfugge dai
normali controlli di attivazione.
Cromosom Cromosom
a9 a9+

Si realizza uno scambio


con l’unione di due Cromosom Cromosom
segmenti di DNA a
22 a
Ph
provenienti dal
cromosoma 9 e dal
cromosoma 22. bcr
Bcr-Abl

abl
Proteina di fusione
con elevata attività
TRASLOCAZIONE tirosina-chinasica
IMATINIB
• Il nuovo cromosoma che si forma porta l’istruzione genetica per una nuova
proteina, Bcr-Abl, dotata di attività enzimatica (è una tirosina chinasi) in
grado di indurre una incontrollata proliferazione delle cellule leucemiche.
• L’Imatinib è un derivato della 2-fenilamminopirimidinico e agisce inibendo
un gran numero di enzimi ad attività tirosin-chinasica. La molecola si lega
al dominio tirosin-chinasico dell'enzima provocando una diminuzione
dell'attività chinasica.

IMATINI
B

MECCANISMO D’AZIONE
DELL’IMATINIB
Sintesi del gefitinib
SINTESI DELL’IMATINIB
MECCANISMI MOLECOLARI DELLA UP-
REGULATION
In seguito ad un trattamento prolungato
con antagonisti si può F
osservare un aumento della risposta
recettoriale definita
up regulation R

Dipende dall’aumento della espressione


genica di alcune
delle subunità (parti) del recettore

È peculiare dei recettori delle cellule


nervose e muscolari
Aumento della
Il fenomeno della up regulation è stato risposta recettoriale
studiato dettagliatamente
per il recettore nicotinico muscolare

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