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DEL GFR
GFR = LpS x [( Pgc – Pbs ) – s (πp - πbs)] = LpS x ( Pgc – Pbs - πp)
= 95 ± 20 mL/min donne / 120 ± 25 mL/min uomini
Patologiche
Fisiologiche
(deplezione di volume)
(postura)
p sistemica
cessazione GFR
∗ Recettori di tensione nella parete AA
↓
↓ Pressione di perfusione renale tono AA (canali Ca2+ V-dip)
∗ Feedback tubuloglomerulare
∗ Angiotensina II (sistemica-locale)
↓
↓↓ Pressione di perfusione renale tono AE (tono AA)
…Implicazioni cliniche
1) Stenosi bilaterale arterie renali:
p di perfusione elevata prossimalmente alla stenosi
ridotta distalmente alla stenosi
autoregolazione IRA
Definizione:
- alterazioni del GFR in seguito a variazioni della velocità del flusso tubulare
- fenomeno mediato da
cellule specializzate nel
segmento della macula
densa alla fine del tratto
ascendente spesso corticale
dell’ansa di Henle, sensibili
alle variazioni nell’escrezione
e successivo riassorbimento
di cloro
Ipotesi 1
↑ p perfusione renale
↓ autoregolazione quando
Diuretico dell’ansa ↑ p perfusione
Iniziale ↑ GFR
Costrizione AA
↓ p idraulica intraglomerulare
↓ p perfusione renale
↓ vasocostrittori (adenosina/trombossano)
vasodilatatori (NO)
Ipotesi 2
SNS: norepinefrina
Sistema RAA
Vasocostrizione AE -> ↑ p intraglomerulare -> ↓ RPF con minime variazioni del GFR
Ciò consente uno shunt preferenziale della circolazione verso i distretti coronarici e
cerebrali, conservando il GFR e la capacità escretrice
SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA
SECREZIONE RENINA:
SNS
Volume extracellulare Barocettori cardiaci e arteriosi CA circolanti
(R beta 1)
Macula densa
Apparato juxtaglomerulare AA
(cellule granulose tunica media):
rilascio di renina
preformata/neosintetizzata
MACULA DENSA E SECREZIONE DI RENINA
1) Espansione volume -> ↓ riassorbimento prox di NaCl -> ↑ [Cl-] tubulare -> ↑ [Cl-]
nella macula densa -> rilascio di adenosina (da ATP) -> ↓ secrezione di renina
2) Diuretici ansa -> inibizione cotrasportatore Na+K+2Cl- -> ↓ riassorbimento di Cl-
nella MD -> ↑ PGE2 e PGI2 (COX 2) -> ↑ secrezione di renina
EFFETTI SISTEMICI ANGIOTENSINA II:
1) Vasocostrizione sistemica:
- per azione diretta sulle cell muscolari lisce vasali
- per azione indiretta: ↑ sensibilità alla NE e ↑ rilascio di NE
deplezione volume
ACE 2:
• espresso soprattutto a livello dell’endotelio delle coronarie e dei vasi intrarenali e
a livello dell’epitelio dei tubuli renali
• agisce sull’ang I, ma, a differenza dell’ACE, genera un nonapeptide (ang 1-9)
anziché un octapeptide (ang 1-8), che viene successivamente clivato dall’ACE in
ang 1-7 con proprietà di vasodilatazione
• a differenza di ACE, non è inibito dagli ACEi e non metabolizza le bradichinine
ACE e ACE2 sembrerebbero avere effetti opposti
EMODINAMICA GLOMERULARE ED INSUFFICIENZA RENALE PROGRESSIVA
PROSTAGLANDINE:
- Sedi sintesi : - tubuli → PGE2
- glomeruli -> PGE2 e PGI
- Sintesi: COX: COX1
COX2: espressa costitutivamente a bassi livelli nel rene
ruolo nello sviluppo renale durante l’embriogenesi
ruolo sconosciuto nell’adulto
- Hanno importanti azioni locali, mentre hanno scarsi effetti sistemici dato il
rapido catabolismo a livello della circolazione polmonare
Chininogeno (plasma/locale)
Cellule TD e TC: callicreina
Lisil-bradichinina
peptidasi
bradichinina Lume tubulare e vasi
Chininasi (TP)
inattivazione
-Funzione:
¾ La loro sede di produzione a livello del nefrone distale suggerisce anche che
potrebbero aver un effetto intraluminale sul riassorbimento di Na+ e H2O nei
tubuli collettori -> Diminuscono il riassorbimento di Na+ nella midollare interna
(chiudendo i canali del Na+ nelle membrana luminale) e riducono la capacità di
ADH di aumentare il riassorbimento locale di H2O (attraverso la produzione di
PG)
¾ Hanno probabilmente una scarsa importanza come ormoni circolanti dato che
vengono rapidamente metabolizzate nella circolazione dalle chininasi , una delle
quali è l’enzima di conversione dell’angiotensina I.
Epinefrina e NOREPINEFRINA:
- Sede sintesi: SNS, midollare surreni
- Azione: ipovolemia -> ↑ attività simpatica renale (NE):
vasocostrizione -> ↓ RPF per preservare il flusso ematico cerebrale e
coronarico
aumentato riassorbimento di sodio attraverso tre meccanismi:
1) stimolazione diretta (R alfa-1-adrenergici) del trasporto di Na a livello dell’ansa
e del TP
2) alterazione dell’emodinamica dei capillari peritubulari per un aumento delle R
arteriolari
3) attivazione sistema RAA (R beta-1-adrenergici)
NE incrementa il riassorbimento di sodio man mano aumenta la PA sistemica,
impedendo così una perdita eccessiva di sali da natriuresi da pressione.
… Implicazioni cliniche:
1) Utilizzo della DA a basse dosi (0,5-3 microg/kg/min) per incrementare l’output
urinario e preservare la funzione renale nei pz oligurici a rischio di NTA post-
ischemica.
Non esiste tuttavia alcuna evidenza di un effetto renoprotettivo nei pz a rischio
di NTA o con NTA avvenuta. L’uso di DA a basse dosi comporta inoltre
potenziali rischi (tachicardia, aritmie, ischemia miocardica, ischemia intestinale)
2) Uso della DA per mantenere la PA sistemica nei pz ipotesi con sepsi
Attenzione: in alcuni pz, per meccanismi non chiari, vi è un potenziamento
dell’azione natriuretica con rischio di natriuresi e poliuria marcate
3) Alcuni propongono l’uso di DA nei pz con edema resistente per potenziare
l’effetto dei diuretici
4) Strategie terapeutiche future: agenti selettivi per R DA1 nell’IRA
Fenoldopam: agonista R DA 1 relativamente selettivo che incrementa
l’escrezione di Na e il RPF nei soggetti sani e ipertesi-> evidenze preliminari in
modelli animali suggeriscono che possa essere utile nell’IRA
PEPTIDE NATRIURETICO ATRIALE:
Azione:
↑ volemia
↑ p glomerulare capillare
Endotelio
Acetilcolina
Endotelina NO
Prostacicline
vasocostrizione AA e AE vasodilatazione AA e AE
↑ p perfusione renale
iniziale ↑ GFR
macula densa Dopo minuti-ore (adattamento
In acuto temporale del FBTG)
costrizione AA Vasodilatazione AA
↓ p idraulica intraglomerulare
↑GFR
↓ GFR
Angiotensina II renale
Espressione nNOS
ACEi, dipiridamolo,
Ipertensione sensibile a NaCl:
bloccanti R alfa1,
soppressione di nNOS dieta a basso
contenuto di sodio,
bicarbonato di sodio:
Fase precoce del diabete: ↑ espressione nNOS
↑ nNOS e ↑ NADPH ossidasi, che
riduce la disponibilità di NO
↑ età
Disfunzione endoteliale
Estrogeni
↓ NO
↓GFR
Baylis. Changes in renal hemodynamics and structure in the aging kidney; sexual dimorphism and the nitric
oxide system. Exp Gerontol 2005 Apr; 40 (4): 271-8.
ENDOTELINA
Endoteline
R ETA: R ETB:
ET1=ET2 < ET3 ET1=ET2=ET3
Vasocostrizione Vasodilatazione (cellule endoteliali)
Proliferazione cellule mesangiali Vasocostrizione (cellule muscolari
lisce)
Proliferazione cellule tubulari
Ritenzione tubulare di Na+
Liberazione di PG e NO
Contrazione Chemiotassi
Apoptosi: Proliferazione:
-glomeruli ET 1 -cellule mesangiali
-tubuli -cellule tubulari
-cellule interstizio -cellule endoteliali glomerulari
Angiogenesi Fibrosi
Angiotensina II e ET 1 come elementi trigger e promotori del danno renale progressivo
ANG II ET 1
↑ gene ↑ gene
angiotensinogeno Attivazione NF-kB
pre-pro-endotelina
Proliferazione fibroblasti
CHEMOATTRAZIONE
↑ sintesi matrice
INFIAMMAZIONE
FIBROSI
… Implicazioni cliniche:
Adenosina extracellulare
↑ riassorbimento tubulare di NaCl
=> ↑ lavoro di trasporto
↑ ipossiemia
↓ GFR
UROTENSINA II:
-Sede sintesi: rene (vasi arteriosi, tubuli distali e collettori)
- Azioni: