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BASI FISIOPATOLOGICHE
DELLE ARITMIE
E DELLA LORO TERAPIA
Antonio Zaza
Laboratorio di Elettrofisiologia
Dipartimento di Fisiologia e Biochimica Generali,
Università di Milano

INTRODUZIONE

La potenziale letalità delle aritmie cardiache e la loro natura sporadica e imprevedibile fanno
della loro prevenzione un compito particolarmente delicato. La scelta del farmaco su basi
puramente empiriche è ostacolata dalla difficoltà della valutazione a priori dell’effetto
antiaritmico e del rischio proaritmico. Sarebbe quindi desiderabile disporre di criteri razionali
per orientare il processo di selezione della terapia, rendendolo più efficiente e sicuro.
Sebbene largamente incomplete, le attuali conoscenze sulla fisiopatologia delle aritmie
potrebbero fornire un primo orientamento nella selezione della terapia e nella interpretazione
dei suoi effetti; tuttavia, al loro utilizzo pratico spesso si oppone la vastità delle conoscenze
richieste. Lo scopo del presente manuale è quello di presentare al cardiologo, non cultore
della materia, un piccolo numero di concetti fondamentali all’interpretazione attuale dei
meccanismi di aritmogenesi e della farmacodinamica degli antiaritmici. Sebbene la
necessità di sintesi abbia imposto notevoli semplificazioni, esse non sono tali da impedire la
corretta applicazione di tali concetti alla pianificazione terapeutica. E’ però doveroso
sottolineare che per la complessità e per il numero dei fattori coinvolti, tali concetti possono
orientare, ma non eliminare, l’empirismo, ancora purtroppo necessario alla scelta del
farmaco antiaritmico.

Gli aspetti farmacocinetici della terapia antiaritmica, pur di grande rilevanza, non sono
considerati in questo manuale.

1. IL POTENZIALE D’AZIONE

Il potenziale d’azione cardiaco è schematicamente suddivisibile in 5 fasi:

Fase 0: depolarizzazione rapida

Fase 1: iniziale ripolarizzazione

Fase 2: plateau

Fase 3: ripolarizzazione rapida

Fase 4: diastole elettrica

Il potenziale d’azione ha morfologia variabile nei diversi distretti cardiaci, tuttavia differenze

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radicali si riscontrano tra il potenziale d’azione dei nodi, senoatriale (SA) e atrioventricolare
(AV), e quello del restante miocardio (fig. 1).

Figura 1

1.1. Le correnti

La gran parte delle correnti che, attraversando la membrana cellulare attraverso specifici
canali o pompe ioniche, generano il potenziale d’azione sono trasportate da ioni carichi
positivamente. Il Na+ e il Ca2+ sono maggiormente concentrati all’esterno della cellula
(tendono ad entrare), mentre il K+ è più concentrato all’interno (tende ad uscire).

Il movimento di tali ioni verso l’interno della cellula (corrente entrante) sposta il potenziale in
senso positivo (depolarizzazione), il movimento verso l’esterno ha effetto opposto
(ripolarizzazione).

Ne consegue che, durante il potenziale d’azione fisiologico, le correnti Na+ e di Ca2+ sono
entranti e causano depolarizzazione, le correnti di K+ sono uscenti e causano
ripolarizzazione.

Le correnti vengono generalmente denotate dal simbolo I (corrente), seguito dal simbolo
dello ione che trasporta la corrente (p.es. INa = corrente di Na+) ed, eventualmente, da
ulteriori simboli che definiscono vari tipi di corrente trasportata dallo stesso ione (p.es. IK=
corrente di K+ attivata in depolarizzazione; IK1 = corrente di K+ attivata in
iperpolarizzazione). Esistono però eccezioni a questa regola: Ito (transient outward) è una
corrente di K+ attivata in depolarizzazione; Ib (background) è la somma delle piccole correnti
entranti di Na+ e di Ca2+ che controbilanciano la corrente uscente IK1 durante la diastole
elettrica; If è una corrente entrante, trasportata principalmente da Na+, specifica delle cellule
dotate di automaticità normale.

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La figura 1 illustra le principali correnti e la loro relazione con le fasi del potenziale d’azione;
il segno si riferisce alla direzione della corrente e il numero di segni alla sua intensità. E’
possibile osservare che la diversa forma del potenziale d’azione dei nodi SA e AV dipende
principalmente dall’assenza della INa e dalla IK1; e dalla presenza durante la diastole, della
If.

In ogni fase del potenziale d’azione, la direzione di variazione del potenziale dipende dal
segno della somma algebrica di tutte le correnti attive in quella fase (corrente netta). La
velocità di variazione del potenziale ("pendenza" della fase) dipende dalla quantità di
corrente netta. Per esempio la fase 0 è generata da una corrente netta entrante di grande
intensità; la fase 2 è generata da una corrente netta uscente di minore intensità.

E’ importante notare che il principale meccanismo di estrusione del Ca2+ dalla cellula
(pompa Na+ / Ca2+) è spinto dal gradiente di Na+. Quindi, ogni diminuzione dell’ingresso di
Na+ (p.es. bradicardia o blocco della INa) si associa a diminuzione del Ca2+ intracellulare e
viceversa.

2. PARAMETRI FUNZIONALI E LORO RELAZIONE CON IL POTENZIALE D’AZIONE

2.1 Eccitabilità: è la capacità di generare potenziali d’azione in seguito ad uno stimolo. E’

proporzionale alla quantità di corrente entrante disponibile per sostenere la fase 0 del
potenziale d’azione (ICa nei nodi SA e AV, INa nel resto del miocardio).

2.2. Automaticità: è la capacità di generare automaticamente potenziali d’azione. Nelle

cellule dotate di automaticità l’intervallo diastolico è caratterizzato da una progressiva
depolarizzazione (depolarizzazione diastolica). Automaticità normale è presente solo nelle
cellule del nodo SA e, in misura minore nelle cellule del nodo AV e del sistema di
conduzione (fibre di Purkinje); tale automaticità è sostenuta primariamente dalla corrente If
specifica di questi distretti.

2.3 Refrattarietà (fig. 2): è lo stato di ineccitabilità presente quando la membrana è

depolarizzata (p.es. durante il potenziale d’azione), essa è dovuta all’inattivazione della INa
(h=0).

Il recupero dell’eccitabilità avviene con la ripolarizzazione; il periodo refrattario relativo

coincide con le fasi intermedie del recupero dall’inattivazione della INa (0<h<1), durante la
quale l’eccitazione richiede stimoli di maggiore intensità e dà luogo a propagazione più
lenta, associata ad un basso fattore di sicurezza (vedi oltre). In condizioni normali, il
principale determinante della durata del periodo refrattario è la durata del potenziale
d’azione (APD) e il periodo refrattario relativo è molto breve.

Figura 2

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2.4 Conduzione: è il fenomeno per cui il potenziale d’azione si propaga nel miocardio. Essa
è caratterizzata da una velocità (CV) e da un fattore di sicurezza (probabilità che la
conduzione persista anche in condizioni sfavorevoli), entrambi proporzionali all’intensità
della INa attivata durante la fase 0 del potenziale d’azione.

3. MECCANISMI DI ARITMOGENESI

3.1 Meccanismi focali:

Automaticità anormale: in presenza di parziale depolarizzazione della membrana indotta

da sofferenza cellulare (p.es. ischemia, ipopotassiemia), qualsiasi regione del miocardio può
presentare depolarizzazione diastolica e costituisce un "focus" ectopico (fig. 3). A differenza
del meccanismo responsabile dell’automaticità normale, la corrente entrante che sostiene
tale depolarizzazione diastolica è principalmente la ICa. Essendo questa corrente aumentata
dalla stimolazione beta-adrenergica, l’automaticità anormale è favorita dall’attivazione
simpatica. Sebbene probabile che l’automaticità anormale sia alla base di forme complesse
di aritmia, come l’extrasistolia, il suo ruolo nella genesi delle tachicardie ectopiche sostenute
o nella fibrillazione è verosimilmente infrequente.

Figura 3

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Triggered activity: è sostenuta da "post-potenziali", cioè, anormale oscillazioni del

potenziale di membrana che seguono un potenziale d’azione. A differenza dell’automaticità,
i post-potenziali dipendono dal precedente potenziale d’azione (il "trigger") e l’aritmia che ne
risulta mantiene una relazione con esso. Esistono due tipi di "post-potenziali":

Early afterdepolarizations (EADs) (fig. 4): insorgono durante la ripolarizzazione

del potenziale d’azione (fasi 2 e 3 ), quando varie correnti entranti (ICa, INa) e
uscenti (IK, IK1) contribuiscono a determinare il corso del potenziale. Le EADs
mostrate in fig. 4 sono indotte da diminuzione della conduttanza (gK) del canale
della IK, la causa di più frequente riscontro clinico. L’ipokaliemia e la bradicardia,
che riducono le correnti di K+, favoriscono la genesi di EADs. Le EADs, vengono
inibite da tutte le condizioni che diminuiscono le correnti entranti (blocco di INa o
ICa) o che aumentano le correnti uscenti (tachicardia, attivatori dei canali di K+).

Figura 4

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Delayed afterdepolarizations (DADs) (fig. 5): insorgono durante la diastole elettrica in

condizioni di sovraccarico cellulare di Ca2+. Esse conseguono all’attivazione di correnti
depolarizzanti da parte di anomale oscillazioni della concentrazione intracellulare di Ca2+
([Ca2+]i), generalmente promosse dal precedente potenziale d’azione (il trigger), e vengono
favorite dalla tachicardia (per aumento di [Ca2+]i).

L’intossicazione digitalica è la più tipica, ma non unica, causa di DADs, che compaiono
anche in altre condizioni di sofferenza metabolica associata a sovraccarico cellulare di Ca2+
(p.es. ischemia), specie se associate ad attivazione adrenergica.

Figura 5

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La triggered activity può sostenere forme semplici e complesse di aritmia, comprese le

tachicardie ectopiche. Un caso particolare è rappresentato dalla tachicardia ventricolare tipo
"torsione di punta", caratteristicamente associata a tutte le condizioni favorenti le EADs e,
quindi, comunemente attribuita a triggered activity. E’ tuttavia possibile che tale aritmia sia
sostenuta da rientro, di cui le EADs costituiscano il meccanismo iniziante (vedi oltre).

3.2 Rientro

La genesi di un circuito di rientro (fig. 6) richiede un dissincronismo di attivazione, tale per

cui all’interno di uno stesso ciclo cardiaco, coesistano zone ancora attivate e zone che
hanno già superato il periodo refrattario e possono, quindi, venire riattivate dalle prime. Tale
condizione è favorita da riduzione della velocità di conduzione, accorciamento del periodo
refrattario (RP) e presenza di conduzione unidirezionale.

Figura 6

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Tanto più piccolo è il perimetro minimo del circuito (WL = CV*RP), tanto più alte la
probabilità di un rientro e la frequenza dell’aritmia che ne risulta. A causa della non
uniformità elettrica del miocardio, il perimetro reale di un circuito è sempre maggiore della
sua WL teorica; tra la testa e la coda del circuito esiste quindi un intervallo eccitabile
(excitable gap = EG). Se, per aumento di CV e/o RP, tale intervallo si annulla il circuito
tende ad estinguersi.

Circuiti il cui percorso non è definito da ostacoli fissi (circuiti funzionali) hanno EG breve e
sede variabile, quelli delimitati da aree connettivali o strutture anatomiche (circuiti anatomici)
hanno sede fissa e generalmente, EG più ampio.

La genesi dei circuiti di rientro è favorita dalla disomogeneità della conduzione e della
ripolarizzazione del miocardio. Tale disomogeneità può avere base anatomica e permanente
(p.es. infiltrazione connettivale) o funzionale e temporanea (p.es. differenze regionali di ADP
dovute a EADs).

Il rientro è probabilmente il più comune meccanismo alla base delle tachicardie ectopiche
sostenute ed è sicuramente coinvolto nella genesi di flutter e fibrillazione. Circuiti a breve
EG e a sede variabile (di tipo funzionale) sono necessari a spiegare la fibrillazione.

3.3. L’evento scatenante

Essendo le aritmie fenomeni episodici, spesso basati su un substrato permanente, è

necessario ipotizzare la presenza di eventi scatenanti. Quelli di significato più comune sono:

Ischemia miocardica acuta: depolarizzazione, accorciamento del potenziale

d’azione e sovraccarico di Ca2+ favoriscono tutti i meccanismi di aritmogenesi

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sopra elencati.

Attivazione parasimpatica: l’acetilcolina accelera la ripolarizzazione (riduce la

refrattarietà) dei miociti atriali; ne risulta facilitazione delle aritmie
sopraventricolari, in particolare fibrillazione atriale. A livello ventricolare
l’attivazione vagale è protettiva, per antagonismo dell’attivazione simpatica (vedi
oltre).

Attivazione simpatica: stimolando la ICa, facilita l’automaticità anormale e la

triggered activity. Una facilitazione del rientro, non chiaramente dimostrata,
potrebbe dipendere da disomogeneo accorciamento della refrattarietà.

Battiti prematuri: l’attivazione prematura e la pausa che ne segue sono causa

di disomogeneità nella conduzione e nella ripolarizzazione. E’ quindi possibile
che i battiti prematuri costituiscano un meccanismo di facilitazione della genesi di
circuiti di rientro.

4. MECCANISMO D’AZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI

Tutti i farmaci antiaritmici disponibili sono bloccanti dei canali ionici.

Il principio si cui si basa il loro utilizzo è quello di indurre una alterazione delle proprietà
elettriche del miocita tale da opporsi al meccanismo di aritmogenesi più probabilmente
coinvolto. Per comprendere il meccanismo dell’azione attesa dal farmaco, oltre alla funzione
delle correnti bloccate (vedi sopra), è necessario considerare la dipendenza del blocco dal
voltaggio e dalla frequenza cardiaca.

Figura 7

Voltaggio e uso-dipendenza del blocco: alcuni farmaci si legano al canale, bloccandolo,

durante la depolarizzazione e dissociano da esso durante la diastole elettrica. Tale
comportamento è tipico dei bloccanti della INa e della ICa. Per alcuni di essi, definiti a
"cinetica lenta", il processo di dissociazione perdura lungo tutto l’intervallo diastolico,
simulando un più lento recupero dell’inattivazione della INa. Ciò è illustrato in figura 7, dove
la frazione della INa disponibile ad attivarsi (non inattiva e non bloccata) è rappresentata
dalla variabile h; la linea tratteggiata rappresenta il valore di h al di sotto del quale c’è
refrattarietà assoluta. Ciò ha due conseguenze:

a) la corrente rimane parzialmente inibita durante la diastole, dando luogo ad un

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prolungato periodo refrattario (refrattarietà post-ripolarizzazione)

(fig. 7)

b) se la diastole è troppo corta per permettere una dissociazione completa, la

quantità di farmaco legato al canale e, quindi, l’entità del blocco, accumula di
ciclo in ciclo
(fig. 8).

L’effetto di una data concentrazione di farmaco (potenza) sarà allora proporzionale alla
frequenza cardiaca (uso-dipendenza diretta). Il caso opposto, cioè di farmaci il cui legame
viene sfavorito dalla depolarizzazione, seppur possibile, è molto raro.

Tuttavia, alcuni farmaci presentano uso-dipendenza inversa (potenza che aumenta col
diminuire della frequenza) perchè la corrente da loro bloccata ha un ruolo prevalente alle
frequenze più basse. Questo è il caso della maggior parte dei bloccanti della IK, che
bloccano solo la componente di tale corrente prevalente alle basse frequenze cardiache
(Ikr).

Figura 8

4.1. Effetti del blocco delle singole correnti

Molti dei farmaci disponibili bloccano, con potenza diversa, più di un canale ionico. Qui
elencheremo gli effetti attesi dal blocco di ogni corrente; l’effetto di un farmaco sarà
condizionato da tutte le azioni presenti alla concentrazione somministrata.

Blocco della INa (effetto di classe I): diminuzione di eccitabilità, velocità e

fattore di sicurezza della conduzione nei tessuti ad eccitazione sostenuta da INa;
accorciamento di APD. L’effetto sulla refrattarietà dipende dal bilancio fra
accorciamento di APD e induzione di refrattarietà post-ripolarizzazione: i farmaci

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a cinetica lenta (p.es. flecainide) allungano il periodo refrattario relativo, quelli a

cinetica rapida (p.es. lidocaina) no. Soppressione di EADs.

Diminuzione inotropismo. Tutti gli effetti aumentano a frequenza elevata (uso-

dipendenza diretta).

Blocco della Ik: (effetto di classe III): prolungamento di APD e refrattarietà

assoluta. Facilitazione di EADs. Inotropismo invariato o leggermente aumentato.
Tutti gli effetti aumentano a bassa frequenza (uso-dipendenza inversa).

Blocco della ICa (effetto di classe IV): diminuzione di eccitabilità, velocità e

fattore di sicurezza della conduzione nei tessuti ad eccitazione sostenuta da ICa.
Soppressione automaticità anormale, EADs e DADs. Diminuzione inotropismo.
Tutti gli effetti aumentano ad elevata frequenza (uso-dipendenza diretta).

Alcune azioni farmacologiche che interferiscono con l’evento scatenante (p.es. beta-
bloccanti, antagonisti muscarinici) o il substrato aritmogeno (p.es. ACE-inibitori), hanno
effetto antiaritmico che, anche se indiretto, può assumere notevole rilevanza terapeutica.

4.2 Azione farmacologica e meccanismo di aritmogenesi:

Selettività d’azione.

In molti casi, le azioni farmacologiche degli antiaritmici interferiscono con i

meccanismi fondamentali alla normale eccitazione cardiaca. Il loro effetto
terapeutico dipende quindi da circostanze che rendono la loro azione "selettiva"
per il miocardio direttamente coinvolto nella genesi dell’aritmia. Ad esempio: la
genesi del circuito di rientro richiede un segmento di tessuto con bassa velocità
di conduzione e fattore di sicurezza (p.es. blocco unidirezionale); la conduzione
in tale segmento è verosimilmente più sensibile all’azione di blocco della INa di
quanto non sia il tessuto sano. L’uso-dipendenza diretta permette al farmaco di
agire durante tachiaritmia a concentrazioni che hanno poco o nulla effetto a
frequenza sinusale, etc.

Azione sui meccanismi focali.

Automaticità anormale e triggered activity hanno maggiore probabilità di essere

soppressi da un blocco della ICa. Tuttavia, anche l’inibizione della INa, riducendo
l’eccitabilità, la concentrazione di Ca2+ intracellulare e la corrente entrante
durante le fasi 2 e 3 del potenziale d’azione può inibire tutti i tipi di aritmogenesi
focale.

Azione sul circuito di rientro.

Un EG breve (circuito funzionale) può essere eliminato da un modesto aumento

di RP, con arresto del circuito per collisione del fronte con la coda. L’aumento di

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RP assoluto rende inoltre improbabile la formazione dei microcircuiti necessari

alla fibrillazione: ha quindi uno specifico effetto antifibrillatorio. Aumento di RP
può essere ottenuto sia con bloccanti della Ik sia con bloccanti della INa a
cinetica lenta.

I primi hanno il vantaggio di non ridurre CV, facilitando l’eliminazione dell’EG, ma

hanno un effetto quantitativamente più modesto e sfavorito dall’uso-dipendenza
inversa. I secondi riducono anche CV, per cui l’eliminazione dell’EG è più difficile,
ma contano sul potenziamento da uso-dipendenza diretta. In caso di EG lungo
(circuito anatomico), è difficile ottenere un aumento di RP sufficiente ad
interrompere il circuito. Si ricerca allora l’inibizione della conduzione (blocco di
INa o, nei nodi di ICa), che può indurre blocco lungo il circuito o , aumentando
l’EG, facilitare l’invasione del circuito da parte di stimoli esterni (p.es. attivazioni
sinusali) che possono interromperlo (resetting). E’ utile tenere presente che
circuiti anatomici che sfruttano miocardio normale (p.es. certi casi di flutter
atriale) possono essere molto resistenti all’azione di concentrazioni terapeutiche
di farmaco.

Nonostante la validità di queste semplici considerazioni, evidenze sperimentali suggeriscono

che le modalità con cui alterazioni di CV ed RP possono interrompere il rientro sono
molteplici e talvolta così complesse da non essere prevedibili. Quindi, nella manipolazione
farmacologica di queste variabili, un certo grado di empirismo sembra giustificato.

4.4. Azione proaritmica

L’effetto proaritmico è legato a meccanismi diversi a seconda del tipo di azione

farmacologica:

Blocco della INa: le stesse alterazioni della conduzione, responsabili

dell’effetto antiaritmico, possono facilitare la genesi di rientro. Il rischio
proaritmico è maggiore con i bloccanti a cinetica lenta. La persistenza, durante la
diastole, di una conduzione di refrattarietà relativa aumenta infatti la finestra
temporale in cui un potenziale d’azione prematuro verrà condotto lentamente e
con basso fattore di sicurezza. Come conseguenza dell’uso-dipendenza diretta,
gli effetti sulla conduzione e, verosimilmente, il rischio proaritmico sono
aumentati dalla tachicardia.

Blocco della IK: in questo caso il rischio è legato primariamente alla genesi di
EADs. Le tachiaritmie che ne risultano possono rappresentare triggered activity o
rientro, facilitato dalla grande dispersione della refrattarietà conseguente alla
EAD. Parziale inibizione della Ik può conseguire a ipokaliemia e all’azione di una
varietà di farmaci (tabella 1).

Tale effetto si somma a quello del farmaco antiaritmico, aumentandone il rischio

proaritmico. A causa dell’uso-dipendenza inversa, l’azione proaritmica è
aumentata dalla bradicardia.

Blocco della ICa : essendo la ICa meno rilevante per la propagazione

dell’impulso nei ventricoli, i bloccanti di questa corrente hanno poche probabilità
di indurre tachiaritmie ventricolari. Il rischio è legato all’amplificazione dei disturbi
della conduzione SA e AV o alla facilitazione della preeccitazione, attraverso vie

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AV anomale (insensibili al farmaco), durante fibrillazione atriale.

4.5. Interazioni farmacodinamiche

Diversi tipi di azione possono coesistere nello stesso farmaco o risultare dall’associazione di
farmaci diversi. La loro interazione può dar luogo ad effetti antagonisti o sinergici.
Illustreremo le interazioni, desiderabili o meno ai fini terapeutici, potenzialmente derivanti da
comuni associazioni di effetti.

Il tentativo di eliminare l’EG in un circuito funzionale mediante blocco IK (per

aumento RP) può essere teoricamente vanificato dall’aggiunta di un bloccante
INa (per diminuzione CV): la frequenza del’aritmia diminuisce, ma il circuito è più
stabile. Si deve però considerare che:

1) l’aumento di APD (blocco IK), riducendo la durata della diastole,

potenzia il blocco uso-dipendente della INa ;

2) nel caso di bloccanti INa a cinetica lenta, il prolungamento di RP

relativo (blocco INa) si somma al prolungamento di APD (blocco IK).
Esistono quindi anche sinergismi che possono risultare in
potenziamento dell’azione.

Il rischio di EADs, associato al blocco di IK, può venire significativamente diminuito dalla
concomitante riduzione di INa e/o ICa, le principali correnti depolarizzanti attive durante la
fase di ripolarizzazione.

Tavola 1: farmaci che prolungano la ripolarizzazione

Antiaritmici: sotalolo, amiodarone, chinidina

Antiipertensivi: ketanserina (antiserotoninergico)

Antibiotici: eritromicina, spiramicina, pentamidina

Antimicotici: miconazolo, ketoconazolo

Sulfamidici: trimetoprim + sulfametossazolo

Antistaminici: terfenadina, astemizolo

Antidepressivi: tutti i tri- e quadriciclici

Fenotiazine: potenzialmente tutti i farmaci di questa classe

Anestetici generali: alotano

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