Avaliação clínica dos marcadores CA 15.3 e CEA em câncer de mama.

Clinical evaluation of markers CA 15.3 e CEA in breast tumor.

Graziella Alebrant Mendes

Resumo
O câncer de mama é um grave problema de saúde, atingindo mulheres
preferencialmente após os 40 anos de idade. Objetivos: Verificar a distribuição
dos casos de câncer de mama e a relação com a positividade dos marcadores
CA 15.3 e CEA. Material e métodos: Conforme o Protocolo de Coleta de Dados
analisou-se prontuários de 62 pacientes com câncer de mama diagnosticados
entre Janeiro de 2003 e Janeiro de 2008 em um serviço médico privado. Os
marcadores foram considerados positivos quando a sua quantificação resultou
acima do valor normal. Utilizaram-se estatísticas descritivas como freqüência,
média e desvio-padrão e análises exploratórias como tabelas e Teste de
Correlação. Resultados: A média de idade foi de 56,6 anos. O estádio clínico II
correspondeu a 46,8% da amostra. O carcinoma ductal invasor representou
75,8% dos casos. Detectou-se positividade dos marcadores em 5 pacientes
(8%) para o CA 15.3 e em 3 pacientes (4,8%) para CEA. Metástases a
distância foram diagnosticadas em 9 pacientes, sendo que 4 (44,4%) tiveram
positividade para CA 15.3 ou CEA. Na análise de correlação entre a
positividade dos marcadores com a presença de metástase, obteve-se
significância estatística para CA 15.3. Conclusão: O uso de marcadores
tumorais é útil para a detecção de recidivas e metástases à distância. O CA
15.3 parece ser mais eficiente na detecção de metástases quando comparado
ao CEA. Verificou-se ainda que o acompanhamento das pacientes com câncer
mamário após tratamento cirúrgico utilizando apenas marcadores tumorais é
insuficiente.

Palavras-chave: marcadores tumorais, câncer de mama, CA 15.3, CEA

Abstract
Breast cancer is a serious health problem, affecting women specially when they
are over their 40’s. Objectives: To assess the distribution of cases of breast
cancer and the relation with markers´s positivity CA 15.3 and CEA. Methods:
According to the Protocol for Data Collection were analyzed medical records of
62 patients with breast cancer diagnosed between January 2003 and January
2008 in a private medical service. The markers were considered positive when
their quantification was above the normal value. It was used descriptive
statistics as frequency, average e standard deviation and analysis exploratory
as tables and Test Correlation. Results: The average age was 56.6 years. The
clinical stage II accounted for 46.8% of the sample. The infiltrating ductal
carcinoma accounted for 75.8% of cases. It turned out positive for markers in 5
patients (8%) for CA 15.3 and in 3 patients (4.8%) to CEA. Distance metastases
were diagnosed in 9 patients, of which 4 (44.4%) were positive for CA 15.3 or
CEA. In the correlation analysis between the markers’ positivity and the
presence of metastases were obtained statistical significance for CA 15.3.
Conclusion: The use of tumor markers is useful for the detection of recurrence
and distant metastasis. The CA 15.3 seems to be more efficient for the
detection of metastases when compared to CEA. The monitoring of patients
with breast cancer after surgery using only tumor markers is insufficient.

Key words: tumor markers, breast cancer, CA 15.3, CEA

Introdução
O câncer de mama é um grave problema de saúde em todo mundo. A
Organização Mundial Saúde estima que, por ano, ocorram mais de 1.050.000
casos novos de câncer de mama em todo o mundo, constituindo a principal
causa de morte por câncer entre as mulheres. No Brasil, na década de 90, este
foi o câncer mais freqüente, registrando uma variação percentual relativa de
mais de 80% em pouco mais de duas décadas 1.
A oncogênese é um mecanismo genético no qual células normais são
transformadas em células cancerosas 2. O câncer de mama é uma doença
maligna, heterogênea e complexa, que atinge mulheres preferencialmente após
os 40 anos de idade 3.
Os marcadores biológicos são componentes celulares, estruturais e
bioquímicos que estão presentes em células normais e também tumorais. Em
células tumorais definem alterações celulares e moleculares associadas à
transformação maligna. Tais marcadores podem ser úteis no manejo clínico
dos pacientes, auxiliando no diagnóstico, no estadiamento, na avaliação da
resposta terapêutica, na detecção de recidivas e na avaliação do prognóstico 4.
Segundo a literatura, o marcador mais sensível e específico para o
câncer de mama é o CA 15.3, cuja sensibilidade varia de acordo com a massa
tumoral e estadiamento clínico, sendo de 88 a 96% na doença disseminada 5.
A grande utilização do CA 15.3 é para o diagnóstico precoce da recidiva,
precedendo os sinais clínicos em até 13 meses 6.
O antígeno carcinoembrionário (CEA) está elevado em diversas doenças
malignas, especialmente de linhagem epitelial. Encontra-se em níveis elevados
em 25 a 50% dos tumores gástricos e da mama, 60 a 90% dos carcinomas
colorretais e 50 a 80% dos cânceres pancreáticos 7.
O Instituto Nacional do Câncer estima para o ano de 2008 mais de 49
mil novos casos de câncer de mama, e destes, quase 5 mil apenas no estado
do Rio Grande do Sul 8. O estado possui uma taxa estimada para o ano de
2008, de 85,5 casos para cada 100.000 mulheres. Internacionalmente observa-
se que o número de novos casos é crescente devido às mudanças ambientais,
urbanização e adoção de estilos de vida favoráveis à carcinogênese9.
Este estudo justifica-se devido a grande incidência do câncer de mama
na população, e ainda pela falta de estudos brasileiros que avaliem o uso dos
marcadores CEA e CA 15.3 em pacientes com neoplasia mamária. Com o
objetivo de verificar a distribuição dos casos de câncer de mama e a relação
com a positividade dos marcadores CA 15.3 e CEA, este estudo busca levantar
dados que demonstrem a realidade da região, já que não se tem dados na
literatura sobre o tema proposto.

Material e métodos
Estudo transversal descritivo, onde foram analisados prontuários de
pacientes com câncer de mama diagnosticados entre Janeiro de 2003 e
Janeiro de 2008 em um serviço médico privado de saúde, localizado ao norte
do Rio Grande do Sul.
Os dados foram coletados de acordo com o Protocolo de Coleta de
Dados, no qual consta a idade da paciente, a positividade ou negatividade para
os marcadores CA 15.3 e CEA, a histologia do tumor, o estadiamento tumoral e
a presença de metástase à distância.
Os marcadores séricos foram considerados positivos quando a sua
quantificação resultou acima do valor normal, conforme descrito no Protocolo
de Coleta de Dados. A histologia do tumor foi classificada de acordo com os
critérios da Organização Mundial da Saúde e o estadiamento de acordo com a
classificação dos Tumores Malignos TNM, proposta pela União Internacional
Contra o Câncer (UICC).
Para esta pesquisa foi utilizado o pacote estatístico SPSS 10.0 e
Windows Microsoft Excel. Foram analisadas estatísticas descritivas como
freqüência, média e desvio-padrão, assim como análises exploratórias como
tabelas e Teste de Correlação entre as variáveis.
Este trabalho foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da
Universidade Luterana do Brasil, conforme o protocolo 2008-502H.
Resultados
A amostra foi composta por 62 pacientes do sexo feminino que possuem
câncer de mama. A média de idade obtida foi de 56,6 anos, com desvio-padrão
de ±13,54.
Na distribuição dos estádios clínicos iniciais encontrados na amostra
(Tabela 1) notou-se que o estádio II foi o mais evidente, correspondendo a
46,8%. Já para os estádios avançados, 24,2% das pacientes corresponderam
ao estádio III, sendo que não ocorreram casos em estádio IV.

TABELA 1: Distribuição dos estádios clínicos iniciais encontrados na amostra

Estádios Freqüência Porcentagem
0 3 4,8%
I 15 24,2%
IIA 14 22,6%
IIB 15 24,2%
IIIA 5 8,1%
IIIB 3 4,8%
IIIC 7 11,3%
IV 0 0%
Total 62 100,0%

Em relação aos tipos histológicos mais freqüentes encontrados na

amostra, como citados na Tabela 2, percebeu-se que a maioria dos carcinomas
mamários é do tipo ductal invasor, representando 75,8% dos casos, seguido
pelo carcinoma lobular que totalizou 19,4%.

TABELA 2: Tipos histológicos mais freqüentes encontrados na amostra

Tipo Histológico Freqüência Porcentagem
Carcinoma ductal invasor e 47 75,8%
subtipos
Carcinoma lobular invasor 12 19,4%
Carcinoma in situ ductal 3 4,8%
Carcinoma in situ lobular 0 0%
Total 62 100,0%

Após a análise dos marcadores tumorais CA 15.3 e CEA, foi detectado

positividade em 5 pacientes (8%) para o CA 15.3 e em 3 pacientes (4,8 %)
para CEA (TABELA 3). Ao correlacionar o tipo histológico do tumor com a
positividade dos marcadores, observou-se que todas as pacientes positivas
para os marcadores possuíam carcinoma ductal invasor ou seus subtipos.
TABELA 3: Distribuição dos casos em relação a positividade do marcadores tumorais
Positividade Porcentagem
Positividade CA 15.3 Não 57 92,0%
Sim 5 8,0%
Positividade CEA Não 59 95,2%
Sim 3 4,8%

Os casos de metástase a distância foram diagnosticados em 9

pacientes, sendo que 4 (44,4%) tiveram positividade para CA 15.3 ou CEA.
Quando comparado à positividade dos marcadores com a presença ou
ausência de metástase, foram encontradas as seguintes situações:

A) Presença de metástase com ausência de positividade dos marcadores:

Observou-se que 8 pacientes (13%) tiveram presença de metástase sem a
positividade do marcador CEA, enquanto que para o marcador CA 15.3 foram
observadas 6 pacientes (9,7%) nesta mesma condição.

B) Ausência de metástase com ausência de positividade dos marcadores:

Percebeu-se que 51 pacientes (82%) não apresentaram metástase nem
positividade do marcador CEA. Dados muito semelhantes foram encontrados
para o marcador CA 15.3, perfazendo 50 pacientes (81%) com ausência de
metástase e negatividade para o marcador.

C) Presença de metástase com positividade dos marcadores:

Foi verificado que 3 pacientes (4,8%) possuíam metástase e positividade para
CA 15.3, enquanto que apenas 1 paciente (1,6%) apresentou metástase e
positividade para o marcador CEA. Ressalta-se que dentre as pacientes com
presença de metástase, 33,3% apresentaram positividade para CA 15.3 e
11,1% para CEA.

D) Ausência de metástase com positividade dos marcadores:

Entre os casos pesquisados, 1 paciente (1,6%) com ausência de metástase
apresentou positividade tanto para CA 15.3 quanto para CEA e 1 paciente teve
ausência de metástase mas apresentou positividade para CA 15.3.
 Quanto à análise de correlação entre a positividade dos marcadores
tumorais com a presença de metástase, obteve-se significância estatística
apenas para CA 15.3, ao valor p = 0,03. Contudo, não houve significâncias
estatísticas para a amostra quando se correlacionou a positividade dos
marcadores tumorais com o estadiamento e a histologia. Também não ocorreu
significância estatística na correlação entre a histologia e metástase.

Discussão
A neoplasia mamária é uma doença heterogênea e complexa,
constituindo-se em um grave problema de saúde. A OMS estima que por ano
ocorram mais de 1.050.000 novos casos de câncer de mama em todo mundo,
representando o câncer mais freqüente e o que causa maior mortalidade entre
as mulheres. No Brasil, para o ano de 2008, estima-se que mais de 49 mil
mulheres serão acometidas por câncer de mama. 3,1.
A média de idade em pacientes com câncer de mama, encontrada em
estudos como o descrito por Souza RM et al (1998)10 e Moraes AB et al
(2006)11 é em torno de 54 anos e Bergmann A, Mattos IE, Koifman RJ (2003)12
descreve idade média de 55 anos. Dados esses que corroboram com os
achados deste estudo.
A presença do carcinoma ductal invasor esteve presente em 185
(73,4%) casos de câncer de mama em um estudo realizado por Moraes AB et
al (2006)11, já para o carcinoma lobular invasor foram detectados 15 (6%)
casos. Outro estudo, realizado por Clagnan WS et al (2008)13 também
demonstra este resultado, onde o tipo histológico predominante foi também
ductal invasor, o que condiz com este estudo que apresentou um percentual de
75,8% para esse tipo de carcinoma.
No presente estudo, a maior concentração de estadiamento inicial
encontrou-se no estádio II, correspondendo a 46,8% da amostra. Em estudo
realizado por Thuler LCS et al (2005)14, 42,8% dos casos de câncer de mama
foram diagnosticados no estádio II, e 45,3% dos casos foram diagnosticados
em estádios avançados (III e IV). Em nossa amostra, 24,2% das pacientes
foram diagnosticadas em estádios avançados. Esta diferença pode estar ligada
ao fato de que nossa amostra foi originada de serviço médico privado e,
portanto, provavelmente tenha acesso mais facilitado aos procedimentos
médicos. Nos países desenvolvidos, 80% dos casos de neoplasia mamária são
diagnosticados em estádios mais precoces (I e II), devido principalmente ao
rastreamento por mamografia, capaz de detectar lesões de poucos
15
milímetros . A Sociedade Americana do Câncer (American Cancer Society)
recomenda a realização do exame clínico de mamas em mulheres entre 20 a
39 anos preferencialmente a cada 3 anos. Para mulheres acima de 40 anos,
recomenda a realização de mamografia e exame clínico de mamas
anualmente16. No Brasil é recomendada a realização de mamografia a cada
dois anos para mulheres com idade entre 50 e 69 anos. Já para mulheres
acima de 35 anos com risco elevado de desenvolver câncer de mama
recomenda-se a realização anual de exame clínico de mamas e mamografia.
Entre os fatores de risco para desenvolvimento de neoplasia mamaria estão à
história familiar da doença, história pessoal de doença benigna de mama e
influências hormonais que propiciam a maturação da mama e podem aumentar
a chance de mutações celulares, como menarca precoce, menopausa tardia,
gravidez sem termo e primeiro filho após 30 anos de idade 1. No país, verifica-
se uma tendência a detecção mais precoce do câncer de mama, já
predominando o estádio clínico II, sendo que até a década de 80, 45 a 75% dos
tumores eram diagnosticados em estádio avançado. Esta melhora nos índices
brasileiros se deve as campanhas de prevenção ao câncer de mama, que
advertem sobre a importância do exame clínico e rastreamento mamográfico.
Estudos demonstram que a elevação dos marcadores tumorais pode ser
o primeiro sinal da recorrência. Este aumento pode ser observado até 13
meses antes do diagnóstico clínico da recidiva, sendo que em torno de 40%
das pacientes apresentam elevação do CEA, e mais de 70% apresentam
elevação do CA 15.3. Estes dados demonstram a superioridade do CA 15.3
quando comparado ao CEA17,18,6.
Em relação à doença metastática, a positividade do CA 15.3 chega a
mais de 80%. Quando associado à imagem, a mensuração do marcador pode
ajudar a implementar o tratamento precoce de metástases19. No presente
estudo, observou-se uma porcentagem menor de pacientes que apresentaram
metástase e tiveram positividade deste marcador, cerca de 33% dos casos.
Entretanto, percebe-se a necessidade de estudo com maior número amostral
para avaliar melhor estes parâmetros. Sabe-se que concentrações mais
elevadas dos marcadores CA 15.3 e CEA se associam com estádios mais
avançados da doença, nos quais se observam maior massa tumoral e maior
comprometimento nodal 20,21.
Os valores pré e pós-operatórios dos marcadores CA 15.3 e CEA são
fortes fatores prognósticos para recidiva e a sobrevida das pacientes com
22
câncer de mama . Elevações persistentes de CA 15.3 após a quimioterapia,
juntamente com a presença de invasão linfo-vascular e positividade para HER2
23
prediz uma diminuída sobrevida livre de doença . Embora as concentrações
de CA 15.3 possam detectar recorrência e doença metastática, não está claro
se ocorre melhora significativa na sobrevida livre de doença, na sobrevida total
24
e na qualidade de vida das pacientes . Autores demonstram que o
monitoramento da terapia na doença avançada parece ser a maior utilidade do
CA 15.3 24,25.
Ao término deste estudo conclui-se que a mensuração de marcadores
tumorais é uma ferramenta importante para detecção de recidivas e
metástases à distância, sendo que o marcador CA 15.3 parece ser mais
eficiente para a detecção de metástases quando comparado ao CEA. Devido
ao alto número de pacientes que não elevam os marcadores na presença de
doença metastática, percebe-se que o acompanhamento das pacientes com
câncer mamário após tratamento cirúrgico utilizando apenas marcadores
tumorais é insuficiente.
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