Dipartimento di Farmacia – Scienze del Farmaco

Corso di Laurea in Farmacia

(corso F-N)

Chimica Farmaceutica e Tossicologica I

(9 CFU)

Prof. Enza Lacivita

e-mail: enza.lacivita@uniba.it

tel. 080 5442750

 TESTI CONSIGLIATI

A cura di Alberto Gasco, Fulvio Gualtieri, Carlo Melchiorre

Chimica Farmaceutica
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Chimica Farmaceutica
Edises, Terza Edizione 2015
 TESTI CONSIGLIATI

William O. Foye, Thomas L. Lemke, S. William Zito

Principi di Chimica Farmaceutica
Casa Editrice Piccin-Nuova Libreria

Camille G. Wermuth
Le applicazioni della Chimica Farmaceutica
Edises
 Chimica Farmaceutica e Tossicologica I: Programma
• Parte Generale: bersagli molecolari dei farmaci (recettori, enzimi ed acidi nucleici);
proprietà chimico-fisiche che influenzano l’attività dei farmaci (stereochimica,
proprietà acido-base, solubilità, coefficiente di ripartizione); farmacodinamica
(interazione farmaco-recettore, relazioni struttura-attività); farmacocinetica (reazioni
di fase I e II, modificazioni chimiche che influenzano la famacocinetica); scoperta,
progettazione e sviluppo dei farmaci.
• Classificazione dei principi attivi e delle specialità medicinali secondo il sistema
ATC e nomenclatura dei farmaci
• Parte sistematica: sistema colinergico, adrenergico, dopaminergico,
serotoninergico, istaminergico e oppoide. Farmaci attivi su canali ionici (ansiolitici,
anticonvulsivanti, ipnotco-sedativi, anestetici locali) e su meccanismi di ricaptazione
(antidepressivi). Inibitori pompa protonica. Antipertensivi. Antinfiammatori non
steroidei. Antiallergici. Anestetici generali
 CHIMICA FARMACEUTICA: definizioni

Farmaco è qualsiasi sostanza chimica che abbia la capacità o almeno la

possibilità di determinare una o più variazioni funzionali se introdotta in un
organismo vivente (definizione OMS).

Un farmaco è caratterizzato da:

FARMACODINAMICA: l’insieme delle interazioni e delle reazioni che portano
all’effetto biologico.

FARMACOCINETICA: l’insieme delle interazione che portano il farmaco a

raggiungere il tessuto, l’organo o il distretto corporeo dove si ha l’effetto biologico

TOSSICITA’: l’insieme degli effetti non voluti del farmaco a breve e a lungo
termine.
 CHIMICA FARMACEUTICA: definizioni

La CHIMICA FARMACEUTICA si occupa della scoperta, lo sviluppo,

l’identificazione e l’interpretazione della meccanismo di azione di molecole
biologicamente attive a livello molecolare. Il Farmaco costituisce il suo oggetto di
studio più importante, anche se l’interesse della Chimica Farmaceutica non è
limitato ad esso ma comprende le sostanze bioattive in generale. La chimica
farmaceutica si occupa anche dello studio, dell’identificazione e della sintesi dei
prodotti del metabolismo dei farmaci e dei composti ad essi correlati (definizione
IUPAC).

La Chimica Farmaceutica mette in relazione la struttura chimica del farmaco

con la sua attività biologica. Per raggiungere questo scopo si interfaccia con
altre discipline quali la chimica, la fisica, la biochimica, la biologia, la fisiologia, la
farmacologia e la medicina.
 CHIMICA FARMACEUTICA

OBIETTIVI:

! progettazione e produzione di farmaci che possono essere usate in

medicina per la prevenzione, il trattamento o la cura di malattie umane o
animali;

! studio dei farmaci già esistenti, delle loro proprietà farmacologiche e delle
loro relazioni struttura-attività.
 CHIMICA FARMACEUTICA

La chimica farmaceutica comprende tre fasi principali:

SCOPERTA: scelta del target terapeutico e nell’identificazione e preparazione di

nuove sostanze attive, denominate “composti guida” o composti lead, in grado
di interagire con il target selezionato.

OTTIMIZZAZIONE: miglioramento delle proprietà del lead (potenza, selettività,

tossicità) attraverso modificazioni strutturali. In questa fase vengono chiarite e
analizzate le relazioni fra struttura e attività.

SVILUPPO: ottimizzazione del processo sintetico per la produzione industriale;

miglioramento delle proprietà farmacocinetiche e studio della formulazione che
renda la sostanza attiva utilizzabile nelluso clinico.
 CHIMICA FARMACEUTICA
L’attività di un farmaco dipende dalla sequenza di eventi chimico-fisici che
iniziano quando la molecola penetra nell’organismo e culmina nell’interazione
con il target biologico.

Fase farmacodinamica: studio della natura e della modalità di interazione del

farmaco con il target biologico.

Fase farmacocinetica: studio dei parametri che governano lo spostamento del

farmaco dal sito di applicazione al sito d’azione (assorbimento, distribuzione,
metabolismo, eliminazione).

Fase farmaceutica: studio della via di somministrazione e, quindi, della

formulazione più appropriata.
 Prospettiva storica della chimica farmaceutica
(1840-1900)
Cl
Cl Cl O N2O

H gas esilarante
cloroformio etere CH3
OH O
O O O
OH OH
OH
O N O

acido salicilico aspirina

nitrito di amile
acido fenico

CH3
O CH3
O O
H3C
HN CH3 N
N CH
O N 3
O

O
antifebbrina antipirina cocaina
 Prospettiva storica della chimica farmaceutica

1929 1935
penicilline prontosil
battericida batteriostatico

1957 1960
1950 imipramina clordiazepossido
clorpromazina antidepressivo ansiolitico
antipsicotico

’90
imatinib
antitumorale
1968
propanololo ’80
Anti-ipertensivo 6-mercaptopurina
antitumorale
 Classificazione dei farmaci

" In base all’origine: regno minerale, regno animale, regno vegetale, sintesi,
ecc.

" In base alla modalità d’azione: eziologici, sostitutivi, preventivi, sintomatici,

ecc.

" In base alla natura dell’infermità (classificazione fisiologica OMS sulla base
del sistema organico su cui agiscono):
farmaci del SNC, del sistema circolatorio, ecc.

" In base alla struttura chimica: peptidi, prostaglandine, ecc

 Bersagli molecolari dei farmaci

citoplasma

nucleo

membrana nucleare

membrana cellulare

Le strutture macromolecolari su cui agiscono i farmaci sono proteine o acidi

nucleici, in misura molto minore lipidi o polisaccaridi.

L’interazione farmaco-bersaglio può essere:

IRREVERSIBILE: il farmaco non si stacca affatto dal bersaglio o si stacca molto
lentamente
REVERSIBILE
Proteine
 Proteine

Le proteine con cui agiscono i farmaci possono essere divisi in :

• recettori;
• enzimi;
• proteine coinvolte nei meccanismi di trasporto
 Classificazione dei recettori
RECETTORI

I recettori si classificano in base al mediatore al quale essi rispondono o in base a

composti esogeni che si legano in modo specifico.
Classificazione
1) Recettori accoppiati a proteine-G (G Protein-Coupled Receptor - GPCR):
sono costituiti da sette eliche idrofobiche che attraversano la membrana cellulare.
La porzione citoplasmatica è coinvolta nell’accoppiamento con la proteina-G che
ha attività ATP-asica.
2) Recettori ionotropici (o Canali ionici ad apertura ligando-dipendente):
costituiscono canali selettivi per determinati ioni e trasmettono il segnale
alterando il potenziale di membrana della cellula o la composizione ionica del
citoplasma.
3) Recettori catalitici: il legame di un agonista nella porzione extracellulare
promuove l’attività enzimatica presente nella porzione intracellulare.
4) Recettori endocellulari.
 Classificazione dei recettori

Classificazione (semplificata) dei recettori

recettori glucocorticoide
citosolici
mineralcorticoidi

recettori
intracellulari

steroidei

tiroidei
recettori nucleari
acido retinoico

vitamina D
 GABAA,C
glicina
recettori canale
glutammato (AMPA; NMDA, kainato)
(ionotropici)
5-HT3
nicotinico
adenosinico
adrenergico
cannabinoide
accoppiati a dopaminergico
recettori proteine G
GABAB
transmembranali
istaminergico
muscarinico
oppoide
della somatostatina
recettori serotoninergico
metabotropici
EGF
tirosino-chinasici
IGF
eritropoietina

peptide natriuretico
guanil-ciclasici
guanilina

citochine
Bersagli molecolari dei farmaci
 Bersagli molecolari dei farmaci

RECETTORI
 Enzimi
Enzimi

Gli enzimi hanno la funzione di catalizzare delle reazioni chimiche che

determinano la conversione di un substrato in un un nuovo prodotto. La reazione
avviene in un sito specifico, noto come sito catalitico.
Hanno una struttura globulare che ne facilità la solubilità. La denaturazione
conduce alla perdita dell’azione biologica.
Interazione di farmaci e metaboliti con i loro recettori
Schematizzazione della interazione dell’adrenalina con uno recettore adrenergico
Interazione dell’acetilcolina con i propri target biologici

muscarina
OH

N
+
Recettori
O
Muscarinici (M)

O
+
N O

+
N O
O

Recettori
Nicotinici (N)
N

nicotina
Interazione dell’acetilcolina con il sito attivo dell’acetilcolinesterasi
Interazione della nicotina con il recettore nicotinico a4b2

Lah = Leucine α-hydroxy analog

Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

! legame ionico: - si stabilisce tra gruppi di carica opposta

- è il più forte dei legami intermolecolari (15-20 kcal/mol)
- la forza del legame è inversamente proporzionale alla
distanza
- le interazioni più forti avvengono nelle zone idrofobiche
- la forza dell’interazione diminuisce meno rapidamente con
distanza rispetto alle altre interazioni
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

! legame ionico
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio
!legami idrogeno: - la sua forza dipende dei gruppi coinvolti
- è più debole di un legame ionico (2-5 kcal/mol)
- è un legame direzionale
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

!legami idrogeno

Energia di alcuni legami idrogeno

Tipo di legame Energia media (Kcal/mole)

O-H- - N 7
O-H - - O 6
C-H - - O[Cl3CH - - OC(CH3)2] 2.6
N-H - - O 2.3
N-H - - N 2.4
N-H - - F 5
F-H - - F 7
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

!legami idrogeno
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

!interazioni dipolo-dipolo: - si verificano in molecole che hanno legami

polarizzati;
- sono interazioni molto deboli
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

! complessi a trasferimento di carica tra porzioni elettron-ricche e porzioni

elettron-povere (interazioni p-p, p-p stacking)

I carboni sp2 di un benzene sono più

elettronegativi dell’H. Di conseguenza,
si creano 6 dipoli locali che, sommati,
determinano una distribuzione di carica
totale che è negativa al centro
dell’anello e positiva in periferia.

Accettori : polinitro composti, composti carbonilici,

alogeno composti, ioni di transizione, tetracianoetilene.

Donatori: Areni, alcheni, cicloalcheni, alchini, amine

Energia del legame: 1-7 Kcal/mole
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

!forze di Van der Waals - sono forze di legame molto deboli (0.5-1 kcal/mol)
- si instaurano tra regioni idrofobiche del farmaco e del
recettore
- sono dovute all’attrazione tra aree transitorie di alta e
bassa densità elettronica
- la forza dell’interazione diminuisce notevolmente con la
distanza
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio
!Legame covalente
E’ il legame più forte che si possa instaurare tra un farmaco e un recettore (40-140
kcal/mol).
Un farmaco che forma legami covalenti si lega irreversibilmente con il proprio
target e determina una modificazione permanente della funzionalità della
proteina.

Ser COX Ser AChE

H O H O

O OH

O CH3 CH3
H3C O N
O N
CH3 O
aspirina
penicillina
H H S rivastigmina
N

O N
O COOH

H O
Ser TPasi/CPasi
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio
!Legame covalente: esempi
 Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio
!Legame covalente

Progettazione razionale di un inibitore irreversibile

SH
F F

N
Cl NH H Cl NH
H O H
N CH3 N CH3
N N N N
O CH3 O CH3
N O N O

N
H
O
Afatinib (BIBW2992)
Forze in gioco nell’interazione farmaco-bersaglio

Ognuna di queste strutture interagisce con un bersaglio biologico. Indicare il

tipo di interazione di legame possibile con il target biologico.

O
O N O
H
OH OMe
H3C OH
CH3
HO
O

OH
H
N
HO O

HO