ERITROPOYETINA RECOMBINANTE.
ACTUALIZACION
Dres. Elio Rojas Escalante,
Guillermo Luchtenberg,
Hugo Sola
Hospital Materno-Infantil “Ramón Sardá”. División Neonatología.
Introducción
En la última década a medida que aumentaba la
supervivencia de los neonatos extremadamente pre-
maturos, la anemia de éstos, emergió como un pro-
blema frecuente en las Unidades de Terapia Intensi-
va Neonatal (UTIN).(1)
En la mayoría de los casos es iatrógena, conse-
cuencia de las tomas de muestras de sangre con
fines diagnósticos, en el transcurrir del tratamiento
del neonato, aun siendo éstas realizadas con técni-
cas microanalíticas.(2)
Surge fuera de la causa antes descripta una se-
gunda forma de anemia que se da en prematuros
entre la cuarta y 12a semana de edad, período en el
que suelen experimentar una disminución gradual
de la concentración de Hemoglobina. (2) En los
lactantes de término la declinación y posterior au-
mento en la concentración de Hb se denomina fisio-
lógica y generalmente suele ser asintomática, sien-
do al parecer un proceso de adaptación normal al
cambio de la circulación extrauterina y la respira-
ción pulmonar. En cambio en los prematuros, el
descenso de concentración de Hb suele ser impor-
tante al punto de requerir en la mayoría de los
casos, transfusión de eritrocitos, caracterizándose
esta anemia por reticulocitopenia, hipoplasia de la
médula ósea y concentraciones de Eritropoyetina
(EPO) muy bajas, en relación con el grado de ane-
mia, (3) por lo que ha llevado a algunos perinatólogos
a denominar la anemia de los prematuros como No
Fisiológica.(2)
Se ha señalado que los neonatos con síntomas de
anemia de la prematurez suelen presentar: apneas,
bradicardia, letargia, taquicardia, tolerancia alimen-
taria deficiente, escaso aumento de peso, elevada
concentración de Lactato en sangre, etc.
La fisiopatología de la anemia de la prematurez
aun no se conoce con absoluta claridad. Se ha obser-
vado por un lado que los prematuros suelen tener
concentraciones inadecuadamente bajas de EPO en
presencia de anemia significativa. Por otro lado
Eritropoyetina recombinante. Actualización • Escalante y col. • 53 •
mantienen concentraciones normales o elevadas de
los factores promotores de maduración eritroide.(4)
Antecedentes
Las primeras experiencias clínicas con eritropo-
yetina recombinante humana (rHuEPO) fueron rea-
lizadas en adultos con enfermedades renales en eta-
pa terminal.
En algunas experiencias clínicas, pacientes que
se encontraban en tratamiento de hemodiálisis, fue-
ron tratados con rHuEPO intravenoso tres veces
por semana, con una amplia gama de dosis, obser-
vándose incrementos en la masa de eritrocitos, por
lo cual, consecuentemente al aumento de hemato-
crito disminuyó la necesidad de transfusiones en
pacientes habitualmente dependientes de ellas.
A partir de entonces, fueron publicadas innume-
rables experiencias clínicas en adultos y niños, es-
tos últimos principalmente padeciendo nefropatías
hemodiálisis dependientes que corrigieron su ane-
mia al recibir EPO, con mejoría concomitante en la
tolerancia al ejercicio y en la calidad de vida.
También se investigó, con escaso éxito, en pacien-
te con alteraciones de la betaglobulina, como la anemia
de las células falciformes o la betatalsemia. Asimismo,
lactantes con cardiopatías congénitas con cortocir-
cuitos intracardíacos de izquierda a derecha podrían
beneficiarse con el tratamiento, previniendo o poster-
gando el descenso del hematocrito, hasta que el paciente
logre el peso adecuado para su reparación quirúrgica.
Finalmente, los recién nacidos con isoinmuniza-
ción Rh tratados con múltiples transfusiones intra-
uterinas de concentrados de eritrocitos, pueden
presentar anemia tardía, de uno a tres meses, acom-
pañada de hipoplasia eritroide relativa y disminu-
ción de las concentraciones séricas de EPO. Las
células progenitoras eritroides (CFU-E) de estos
pacientes responden muy bien con EPO in vitro, lo
que sugiere que sería de utilidad clínica en el trata-
miento de esta anemia.
 Figura 1: Jerarquía esquemática de la maduración de las células
germinativas hematopoyéticas.

Células germinativas hematopoyéticas

Célula embrionaria
pluripotente

CFU-GEMM Célula embrionaria linfoide

BFU-E CFU GM CFU Eo CFU Baso CFU Meg Célula T Célula B

CFU-E Neutrófilo Monocito Eosinófilo Basófilo Plaqueta

Eritrocito

Las células germinativas que intervienen directamente en la eritropoyesis están

marcadas con una flecha gruesa. CFU-GEMM, unidad formadora de colonias de
granulocitos, eritrocitos, macrófagos, megacariocitos; BFU-E, célula germinativa
eritroide primitiva; CFU-E, célula germinativa eritroide madura, CFU-GM, unidad
formadora de colonias de granulocitos y macrófagos; CFU-Fo, unidad formadora de
colonias de eosinófilos; CFU-Baso, unidad formadora de colonias de basófilos; CFU
Meg, unidad formadora de colonias de megacariocitos.
Christensen R.D.: Eritropoyetina recombinante. Ped in Review 1991; 244: 12.

En base a todos estos antecedentes, los estudios se
orientaron hacia los neonatos prematuros, que no
siendo transfundidos mostraban concentraciones de
EPO en rápido descenso después del nacimiento.
Las concentraciones de EPO aumentan con la edad
Postconcepcional, siendo los lactantes más prema-
turos los que sufren las concentraciones más bajas
de EPO, presentando por lo mismo los cuadros más
acentuados de anemia.
Eritropoyesis
La EPO es una glucoproteína acídica, con un peso
molecular estimado en 34.000 daltons. La porción
proteica está formada por 166 residuos de amino-
ácidos, con predominancia de los hidrofóbicos. El
ácido siálico contiene aproximadamente el 30% de
los carbohidratos y su efecto biológico parece ser
importante, ya que la desialización trae como resul-
tado una notable pérdida de actividad.(1)
La EPO aparece inicialmente en el saco vitelino
alrededor de los 14 días de gestación, con la produc-
ción de eritrocitos macrocíticos nucleados. La eritro-
poyesis fetal típica se inicia primeramente en el
hígado y luego en el bazo, entre las 6 y 8 semanas de
gestación.
Excluyendo lo que ocurre en el saco vitelino, la
eritropoyesis en el feto está principalmente bajo
control de la EPO, fundamentalmente durante la

• 54 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1996, XV, Nº 2

segunda mitad de la gestación. Las concentraciones
de EPO aumentan gradualmente durante el tercer
trimestre en la forma de un desarrollo aparentemen-
te regulado; este incremento de la EPO es coinciden-
te con el aumento del hematocrito requerido para
cubrir demandas crecientes de oxígeno del feto en
crecimiento, en un ambiente intrauterino de por sí
relativamente hipóxico.(2)
Posible mecanismo de producción de EPO:(5,6) pri-
mero en el hígado y luego en el riñón; se ha sugerido
que la circulación fetal puede influir en cuanto al
sitio de producción de EPO.
En el feto, la sangre oxigenada de la placenta
llega a través de la vena umbilical y pasa en gran
parte por el conducto venoso al interior del corazón
“shunteando” al hígado; este diseño biológico, deja
al hígado en un ambiente relativamente hipóxico,
permitiendo que el sensor de oxígeno hepático in-
fluya en la producción de EPO.(5)
En la última parte del tercer trimestre, el conducto
venoso comienza a estrecharse, enviando cantidades
crecientes de sangre oxigenada al hígado, de lo que se
concluyó que la constricción del Conducto Venoso se
correlaciona cronológicamente con el cambio de sitio
de la producción de EPO; de hepática a renal.
Las células del sistema retículo endotelial tam-
bién tienen capacidad de producción de EPO y posi-
blemente sean responsables de la mayor parte de
eritropoyetina producida en el feto.
La escasa contribución de la EPO de origen renal
en el feto quedó demostrada, dado que en la sangre
de los fetos con agenesia renal (Síndrome de Potter),
el hematocrito y la concentración sérica de eritro-
poyetina es normal.(3)
Posteriormente al nacimiento, cesa el flujo sanguí-
neo placentario, por lo que se cierra el conducto
venoso, cambiando el riego sanguíneo del hígado,
contando entonces únicamente con la arteria hepáti-
ca y la vena porta, en tanto va en aumento el volumen
y contenido de oxígeno del flujo de sangre a los riñones.
Los sensores de oxígeno del riñón serían más
sensibles a la hipoxia que los del hígado, lo que
haría del riñón el mejor sitio extrauterino. Los meca-
nismos específicos de acción del sensor de oxígeno
se conocen de un modo incompleto; se sugirió que
el sensor de oxígeno sería una proteína que conten-
dría una fracción Hem, sensible a los cambios en la
tensión de oxígeno a los que estarían expuestas las
células productoras de EPO.(5)
La EPO sería el enlace entre el sensor de oxígeno del
riñón o el hígado fetal y los tejidos hematopoyéticos.
Posteriormente a su secreción, la EPO se despla-
zaría por intermedio de la sangre a su blanco, el
tejido hematopoyético; se fijaría a las Células Pro-
genitoras Eritroides en su superficie celular las BFU-
Eritropoyetina recombinante. Actualización • Escalante y col. • 55 •
E (célula germinativa eritroide primitiva) y las CFU-
E (célula germinativa eritroide madura) y las esti-
mularía a diferenciarse.
Según orden de madurez se observa la participa-
ción de tres progenitores eritroides:
BFU-E primitiva (Unidades eritroaceleradoras
Formadoras de Colonias) que tendrían grandes ca-
pacidades proliferativas, y que dependerían de abun-
dantes cantidades de EPO (Estudios realizados in-
vitro por P. Gallagher y col.).(2)
Todavía se desconoce el grado de EPO que la BFU-
E primitiva requería en vivo, dado que ni la hipoxia ni
la hipertransfusión alterarían su crecimiento.
BFU-E madura: al madurar y diferenciarse disminui-
ría su capacidad proliferativa y aumentaría su sensibi-
lidad a la EPO. Las formas tempranas de las BFU-E
reaccionarían a un grupo de factores de crecimiento
hematopoyéticos, llamados: actividad eritroacelera-
doras (BPA donde entrarían: Interleuquina 3 y el Fac-
tor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos
(GM-CSF), que son producidas en distinto tipo de
células, tales como los Linfocitos T, la células endotelia-
les y Macrófagos. De todos modos la capacidad de
reacción de las BFU-E a los factores BPA disminuye
con la maduración.
CFU-E: que no posee una capacidad proliferativa
grande, teniendo necesidad obligada de EPO. Luego
de una o dos divisiones, la CFU-E se convierte en
pronormoblasto que son eritrocitos primitivos
reconocibles.
La diferenciación de las células germinativas eri-
troides a partir del estadio primitivo hasta que alcan-
zan el estadio de células progenitoras eritroides ma-
duras, se caracteriza por una merma en el requeri-
miento de factores promotores de maduración eri-
troide y por la dependencia de la eritropoyetina para
la maduración. La acción de la eritropoyetina en la célula
germinativa eritroide madura está mediada por la unión
con los receptores específicos de la superficie celular.
No hay reservas preformadas de EPO. Estudios
sobre la regulación del gen de EPO habrían demos-
trado aumentos considerables en el RNA mensajero
de EPO (RNAm) después de la exposición a la hipoxia.
La demora en el cambio de la producción de EPO
hepática a renal puede desempeñar un papel impor-
tante en la patogenia de este padecimiento, debido
a la disminución en la capacidad de respuesta de los
sensores de oxígeno hepático a la hipoxia. Los sen-
sores de oxígeno renales inmaduros también pue-
den contribuir a la anemia de la prematurez.
Se identificaron factores adicionales que contribu-
yen a la anemia de la prematurez. La mayoría de los
prematuros enfermos, reciben múltiples transfusio-
nes durante las primeras semanas de vida; este méto-
do tiene el efecto de reemplazar la Hemoglobina Fetal
 RESUMEN DE LOS PRINCIP ALES TR ABAJOS DE INVESTIG ACION PUBLICADOS
SOBRE ERITROPO YETINA RECOMBINANTE HUMANA Y ANEMIA DE L A PREMA TUREZ
(10)
AUTORES Halperin (1990)
CARACTERÍSTICAS 7 lactantes, PN 860-1800g.
EG 30 a 33 sem.
DE LOS P ACIENTES 21-33 días de edad
Hcto <32% a las 3 sem. de
edad, o <30% a las 4 sem.
de edad.
Sin problemas médicos
mayores.
TR ATAMIENTO rHuEPO; 25 U/k (n=1); 50
U/ksc (n=3); 100 U/ksc
(n=3); 3 veces/sem. por 4
sem.
Fe: 2 mg/kg/día.
Supl Vit E: 5 mg/día.
• 56 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1996, XV, Nº 2
COMENT ARIO Estudio abierto con dosis
escalonada. El recuento
de reticulocitos se
duplicó en todos los
lactantes después de 14
días de tratamiento. Se
observó corrección o
estabilización de la
anemia en 6 de 7
lactantes; el hcto. se
incrementó de 26,3 a
29,6% después de 21 días
de tratamiento.
El vol. total de eritrocitos
aumentó en 49% a
diferencia del incremento
pronosticado de 18%. El
Fe, ferritina y sat de
trans-ferrina séricos dis-
minuyeron durante el
tratamiento; 2 lactantes
tratados con 300U/k/sem.
desarrollaron def. de Fe
El rec. de plaq. aumento
de manera transitoria; el
rec. absoluto de
neutrófilos estuvo ligera-
mente disminuido.
No se observaron efectos
tóxicos.
(15) (14)
Shannon (1991) Ohis (1991)
20 lactantes, PN = o 19 lactantes
<1250g EG EG 26-30 sem.
33 sem. o menos 3-10 sem. de edad
10-35 días de edad Hcto <o= 30% con rec. de
Hcto < o= 35% en primera reticulocitos corregidos
dosis. <o= 3%
Sin problemas médicos Características clínicas
mayores. de anemia levemente
sintomática.
rHuEPO: 100U/k/dosis EV, rHuEPO: 200U/k/dosis, sc
2 veces por sem. por 6 c/tercer día, por 20 días
sem. (un total de 10 dosis).
Fe: 3 mg/k/día Fe: 2 mg/k/día.
Supl Vit E: 5 UI/día Supl. Vit E: 25 UI/día.
Estudio con asignación Aleatorio, p/recibir ya
aleatoria y testigos que sea transf. de conc.
recibieron placebos. eritrocítico (paq glob)
Incremento temprano del n=9, o rHuEPO (n=10).
recuento de reticulocitos El tratamiento con
en los pacientes tratados. rHuEPO se acompañó de
Después de 6 sem. no incremento del hcto. (27
hubo diferencia en el rec. ± 2% a 30% ± 4%), aumen-
de reticulocitos, hcto to en el rec. corregido de
(28,1% vs 28,2%, tratados reticulocitos (2 a 7%) y
en comparación con una disminución de la
control) o requisitos o ferritina sérica (236,6 ±
requisitos de transfusión 73,6 ng/ml a 107,1 ± 30,7
(6 de 10 tratados en ng/ml).
comp. con 8 de 10 Ningún lactante tratado
lactantes testigos que con rHuEPO requirió
recibieron una o más transfusión 5 de 9
transfusiones durante la lactantes en el grupo de
exp. de 6 sem.). transf. tuvieron síntomas
atribuidos a anemia 10 a
No hubo diferencias en el 14 días después de la
rec. de neutrófilos o transf. inicial y recibieron
plaquetas. transf. adicionales.
El rec. de plaq. no varió
No se observaron efectos El rec. absoluto de
tóxicos. neutrófilos disminuyó.
(13)
Obladen (1991)
93 lactantes
(43 tratamiento; 50 test)
EG 28 a 32 sem.,
Estratificados para
ventilación artificial y
espontánea.
rHuEPO 30U/k/dosis sc c/
tercer día del 4 al 25 de
edad.
Fe: 2mg/día a partir del
día 14 de edad.
Supl Vit E: no especificado.
Diseño aleatorio, de grupo
paralelo, con testigos y
abierto. Hb, hcto., rec. de
reticulocitos y ferritina
sérica fueron similares en
el día 25.
No hubo reducción en
requisitos de transfusión.
No hubo diferencia en los
recuentos de leucocitos o
plaquetas.
No se observaron efectos
adversos.
(16)
Shannon (1992)
8 lactantes, PN= o<1250g
EG: =o<33 sem.
8 a 28 días de edad.
Hcto= o<37% en primera
dosis.
Clínicamente estables.
Sin problemas médicos
mayores.
rHuEPO 100U/k/dosis sc,
5 días por sem., por 6
semana (aum a 200U/k/
dos. si la “meta” en rec de
retic. no se alcanzó).
Fe: 6 mg/k/día.
Supl Vit E: 15 UI/día.
Estudio con asignación
aleatoria y test que reci-
bieron placebo. Los rec.
de retic. promediaron
262.600/mm 3 v. 136.400/
mm 3 en los grupos trata-
miento y test., durante el
estudio.
Después de 6 sem. el
hcto. fue de 34% en
lactantes trat. vs. 25,2%
en los testigos.
Se requirieron transfusio-
nes en 1 de 4 lactantes
tratados, vs. 3 de 4
lactantes testigos, duran-
te el estudio.
No hubo diferencia en
neutrófilos.
No se observó toxicidad.
 (5) (18) (19) (9) (8) (11)
AUTORES Carnielli (1992) Soubassi(1991) Stewart(1991) Haley(1991) Haga(1992) Messer(1992)

CARACTERÍSTICAS 22 lactantes 20 lactantes 28 lactantes 5 lactantes. 20 lactantes. 31 lactantes (3 gru-

EG <33 sem. 12 tratados PN 1176 ± EG 28-32 sem. Eg 27,8 ± 1,6 sem. PN 900 a 1400g. pos: 2 tratados, 1
DE LOS P ACIENTES PN <1750g 234 PN medio 1390g. Edad pos-natal 5,6 ± 9 tratados. control)
11 tratados PN 1328 ± EG 28,2 ± 2,2 sem. 1,9 sem. 11 controles. Gr A: PN 1273 ± 342g
290 8 testigos PN 1132 ± Sin problemas médi- EG 30,6 ± 1,6 (n=10)
EG 29,9 ± 2,1 sem. 239g cos mayores. GR B: PN 1328 ± 300g
11 testigos PN 1343 ± EG 29,3 ± 1,6 sem. EG 29,7 ± 1,6 (n=11)
260g Gr C: PN 1268 ± 271g
EG 29,5 ± 2,5 sem. (test) EG 29,2 ± 1,6
sem.

TRATAMIENTO rHuEPO 400 U/kg/ rHuEPO 150 U/k/dosis rHuEPO 60-400 U/k/ rHuEPO 200 U/k/tres rHuEPO 100 U/k/dosis rHuEPO sc 3 v. por
dosis sc c/tercer día; 6 sem. sc. v. por sem. sc, 3 v. por sem., de la sem. del día 10 al 5
EV o sc 3 veces/sem. semanas desde la sem. 3 a la 7 de edad. de edad.
desde el día 2 de vida primera semana de Fe no especificado. Fe 2 mg/k/día. A 100; B 200 U/k/
hasta el alta. vida. Fe 18mg/día (aum. a dosis
Supl. vit. E no Supl. vit. E no 36/día si el Fe sérico
Fe 20 mg/k/sem. EV. Fe 3 mg/k/d desde el especificado. especificada. <16 µ mol/L). Fe 2 a 18 mg/k/día,
día 14. aum según toler.
Supl vit E 10mg/k/iM Supl. vit. E 15 UI/día. durante el trat.
2v por sem. Supl vit E no
especificado. Supl. vit. E 5 UI/día.

COMENT ARIO Estudio con Diseño de grupos Diseño de grupos Sin testigos, abierto. Diseño de grupos Estudio con testigos
asignación aleatoria paralelos, con paralelos abierto, con Aumentos tanto en el paralelos, con que no recibieron
con testigos que no asignación aleatoria testigos, seguido de hcto. como en la asignación aleatoria, placebo y no hubo
recibieron placebo abierta y con testigos dosis escalonada. proteína receptora de testigos y abierto. asignación aleatoria.
En comparación con Los recuentos de Los recuentos de la transferrina del El trat. se acompañó El trat. se acompañó
los testigos, el trat. retic. y plaq. leucocitos plasma (indicador de de incremento en el de reducción en las
con rHuEPO se aumentaron en los aumentaron en los la actividad de la número de retic. necesidades de
vinculó con menos lactantes tratados, días 13 y 25, en médula ósea). después de 1 sem., transfusiones (0/10,
transfusiones 0,8 ± después de la tercera lactantes que Respuestas de hcto. 8,5% vs 4,5%, y un 3/11, 5/10 en los
1,5 vs. 3,1 ± 2,1) hcto. sem. recibieron 300 a 400 muy dependientes de aum. en la conc. de grupos A, B y C
más alto (48,1 ± 7,3% La ferritina del suero U/k/sem., en las reservas de Hb después de la 3 y respectivamente) y
vs 43,8 ± 4,7%) y disminuyó después comparación con hierro. 4 sem., 11,6g/dl y un aumento en re-
recuentos más altos de 6 sem. de trat. con controles. No se comunicaron 12,3g/dl, en compara- cuento de retic. a los
de reticulocitos (4,46 rHuEPO. No se comunicaron efectos tóxicos. ción con 10,2 y 9,8g/ 50 días de edad.
± 0,8% vs 1,49 ± 1,1%) No hubo diferencias efectos tóxicos. dl, respectivamente. Se observó reducción
No hubo diferencias en hcto., Ningún lactante trat. asintomática
en los recuentos de hemoglobina, requirió transfusión transitoria del
plaquetas ni de leucocitos totales, en comparación con 2 recuento de
leucocitos. neutrofilos o lactantes testigos. neutrófilos.
No se observó requisitos de No hubo diferencia en
toxicidad. transfusión. los recuentos de
leucocitos.
No se observaron
efectos adversos.

Eritropoyetina recombinante. Actualización • Escalante y col. • 57 •

por Hemoglobina adulta. La Hemoglobina adulta cede
el oxígeno a los tejidos más fácilmente que la Hemo-
globina Fetal, por lo que disminuye el estímulo hipóxico
para el incremento de producción de EPO.
Como demostraron algunos autores, lactantes con
concentraciones más altas de Hb adulta tenían cifras
más bajas de EPO, que los lactantes con el mismo
Hcto., pero concentraciones más altas de Hb Fetal.
Finalmente, el período de vida acortado de los
eritrocitos neonatales es de 70 días, en compara-
ción con los 120 días en la edad adulta, por lo que
impone exigencias adicionales en la eritropoyesis.
Tratamiento con eritropoyetina
Se presenta en las siguientes tablas un resumen
de los principales trabajos de investigación publica-
das sobre Eritropoyetina recombinante Humana y
Anemia de la Prematurez. (Modificado de Gallagher
P.D.).(2)
Conclusiones
Observamos que en casi la totalidad de los traba-
jos considerados el número de lactantes incluidos
es menor a 30, en algunos casos sólo 5 ó 7 lactantes,
lo que nos aleja de la posibilidad de considerar
definitorios los resultados.
En un solo caso, el trabajo de Obladen,(13) el
número de lactantes es de 93, lo que es considera-
blemente mayor, pero la dosis utilizada fue de 30 U/
k/dosis, muy baja, por lo que el hecho de que en este
trabajo no obtuvieran reducción en los requisitos
de transfusión no resulta un dato significativo, salvo
para afirmar que la dosis administrada era insufi-
ciente.
En cuanto a las dosis utilizadas se puede apreciar
que en los distintos trabajos el rango va de las 25 a
las 400 U/k/dosis.
El Fe fue suplementado en todos los trabajos, en
un caso sin especificar dosis y en el resto, con un
rango que va de los 2 a los 36 mg por día. Por otra
parte no se especifica la edad o el parámetro que
decide el inicio del suplemento de Fe. Tampoco hay
comentarios sobre la tolerancia gástrica al mismo.
Un elemento en común que merece ser tenido en
cuenta es que todos reportan no haber observando
efectos tóxicos o adversos.
En general, observamos una gran disparidad en
los criterios con que fueron llevados a cabo los
trabajos de investigación clínica en lactantes, lo que
unido al escaso tamaño muestral de cada estudio,
nos lleva a concluir que queda pendiente una
• 58 • Rev. Hosp. Mat. Inf. Ramón Sardá 1996, XV, Nº 2
profundización de las investigaciones, con la reali-
zación de estudios de mayor envergadura en cuanto
al número de pacientes incluidos y uniformidad de
criterios, lo que nos permita contar con un plan de
tratamiento definido a una dosis efectiva, afirma-
ción que por el momento no es posible hacer.
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