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ONCOLOGIA MEDICA

1 LEZIONE
13 aprile 2016
PROGRAMMA DI ONCOLOGIA MEDICA
 Epidemiologia dei tumori umani: diffusione nella
popolazione; distribuzione geografica dei tumori;
distribuzione secondo l’età.
 Eziologia: Fattori patogeni intrinseci o genetici. I virus
oncogeni. La risposta immunitaria nei confronti dei tumori.
Fattori patogeni estrinseci: canceriogenesi da agenti
alimentari, agenti fisici, agenti chimici, agenti biologici.
 Cancerogenesi a più stadi: iniziazione, promozione e
progressione. Metastasi e loro vie di diffusione.
 Classificazione dei tumori
 Prevenzione e diagnostica precoce: prevenzione
primaria, prevenzione secondaria, linee guida per lo
screening
 Individuazione, diagnosi e stadiazione: diagnostica
strumentale, markers tumorali; prova istologica,
stadiazione TNM.
 Terapia: terapia chirurgica; chemioterapia (tossicità;
prevenzione dell'emesi da antineoplastici); radioterapia
oncologica, terapia cellulare; terapia innovativa.
 TUMORI SOLIDI: tumori del polmone, del rene, del
fegato, del colon-retto, della mammella, dell’utero e
dell’ovaio, della prostata.
TESTI CONSIGLIATI

MEDICINA INTERNA - MASSINI R., LONGHI C.,


MARCHETTI P., PASSERETTI F., PELOSIO A., RECINE U. -
McGRAW-HILL LIBRI ITALIA – 4° Edizione (2009)
MANUALE DI ONCOLOGIA CLINICA – BIANCO A.R.
- McGRAW-HILL LIBRI ITALIA – 4° Edizione (2007)
ONCOLOGIA E CURE PALLIATIVE - CARPANELLI I.,
CANEPA M., BETTINI P., VIALE M. - McGRAW-HILL LIBRI
ITALIA

Modalità di verifica dell'apprendimento:


La verifica sarà effettuata tramite esame orale.
Docente: Dott.ssa Donatella Siepi
I tumori non sono comparsi con la civiltà
moderna.
Malattia: papiri egiziani di Smith (3000 a.
C.) e di Ebers (1500 a. C.)
Trattamento chirurgico di questo organo si
trovano nei palinsesti di Ninive (2250
a.C.).
Non si conosce la frequenza: vita media
30 aa
Rara l’asportazione per fini terapeutici
(Prigioniere e Amazzoni)
Classificazione clinica dei tumori: nel
periodo romano Celso (operante al tempo
di Augusto) divise in tumori iniziali e
tumori avanzati.
Ippocrate (460 a. C.) il bisturi e il fuoco venivano riservati ai casi più
avanzati, mentre per quelli iniziali si ricorreva all'azione locale di
sostanze emollienti quali il grasso d'oca o di maiale, oppure alle
applicazioni di mirra o alla somministrazione di brodo di lenticchie.
Esculapio (350 a. C.): I malati venivano curati con sortilegi, droghe
soporifere e toccature di serpenti. Il pagamento veniva effettuato, a fine
cura, con doni di materiale prezioso che raffiguravano l'organo che era
stato curato. (ICONOGRAFIA)
Galeno (130 a. C.) la prima vera descrizione di un tumore della
mammella, da cui derivò la parola cancro, e del suo trattamento
chirurgico.
Leonida (V-VI secolo) medico greco, trasferitosi a Roma, attuava una
chirurgia "radicale" dei tumori: "usque ad sanam partem".
Paolo Egineta, chirurgo del VII secolo nella sua una storia completa
della chirurgia della mammella fino ai suoi tempi, citò soprattutto quei
chirurghi che si erano pronunciati contro il "trionfo della tecnica sopra la
ragione" e che avevano diffidato i colleghi dall'operare i tumori troppo
estesi per non accelerare la morte della paziente.
Avicenna (980-1037) medico arabo: innovazioni tecniche della
chirurgia araba si riferiscono all'uso del cauterio anche come
tagliente per rispettare il comandamento islamico che proibiva
di "sezionare la carne.
Il Medioevo: segnò il costituirsi delle prime vere scuole
chirurgiche italiane e delle prime università.

Rinascimento: vengono
migliorate le conoscenze e
perfezionate le tecniche
chirurgiche
interventi radicali oppure no?
 dissezione dei linfonodi
ascellari oppure no?
conservazione o no dei
muscoli pettorali?
Chirurgia dei tumori della mammella
W. S. Halsted di Baltimora (1825-1925) dal 1882 cominciò ad effettuare
l'intervento di "mastectomia radicale".
sino all'affermarsi di alcune tecniche di "mastectomia modificata" (Patey,
Auchincloss, Madden, Handley, Jeis, Jesnick).
La tecnica di Patey ha lentamente sostituito la mastectomia secondo Halsted,
fino a pochi anni fa.

Terapia dei tumori


Gandolfi, 1845 parla di Salsaparilla
Strumpell, primi 900 parla di Arsenico
1946 si hanno i risultati della prima applicazione clinica di un trattamento
chemioterapico
Alfred Gilman e Louis Goodman pubblicarono i risultati del trattamento
della mecloretamina di un paziente affetto da linfoma di Hodgkin
Durante la guerra furono incaricati di trovare degli antidoti ai gas vescicanti
Ed aprirono le porte allo studio della cellula neoplastica
ONCOLOGIA MEDICA

L’ONCOLOGIA STA DIVENTANDO UNA BRANCA


DELLA MEDICINA SEMPRE PIÚ COMPLESSA E
SPECIFICA
Cosa conoscere di una
patologia?
 Definizione
 Epidemiologia
 Eziologia
 Segni e sintomi
 Diagnostica
 Terapia
Tumore = Neoformazione di tessuto che
cresce spontaneamente costituendo una
massa anomala
Neoplasia = anomala formazione di tessuto
tumorale che non ha alcuna funzione e che
cresce a spese dell’organismo sano

Metastasi gastrica di neoplasia


epiteliale
Tumori benigni e tumori maligni
I tumori non possano essere raggruppati tutti in
una classe omogenea.
È stata elaborata una prima classificazione, con
criterio clinico, suddividendo i tumori in benigni e
maligni.
Studiando, il comportamento dei tumori si è
osservato che, oltre al criterio clinico, altre
caratteristiche distinguevano l'andamento
benigno da quello maligno e che inoltre non
sempre la malignità clinica coincideva con
malignità biologica.
La differenza essenziale è che l'accrescimento dei
tumori benigni è espansivo, mentre quello dei
tumori maligni è infiltrativo.
Il tumore benigno, caratterizzato da un
accrescimento di tipo espansivo, è separato dai
tessuti sani da una capsula, che non è dovuta
alla proliferazione del connettivo del tessuto ma
al fatto che la massa tumorale, crescendo per
espansione, comprime, ammassandolo, il
connettivo circostante.

Il tumore benigno non dà metastasi e quando


viene asportato non recidiva, a differenza del
tumore maligno; l'eventuale danno che può
arrecare è dovuto in gran parte alla
compressione cui vanno soggetti i tessuti
circostanti.
Neoplasia maligna

Accrescimento infiltrativo maligno dove i


tessuti normali vengono scompaginati, la
massa tumorale risulta sprovvista di capsula
e c'è la possibilità di una riproduzione a
distanza (metastasi) del tumore rispetto
all'area d'insorgenza.
I tumori benigni possono essere molto
pericolosi, a causa della loro sede di insorgenza.
Alcuni tumori benigni che si sviluppano nel
cervello comprimono le strutture circostanti le
quali, poichè la scatola cranica è inestensibile,
si assottigliano notevolmente fino a provocare
un'alterazione profonda della loro funzione.
La loro asportazione, quando hanno raggiunto
dimensioni elevate, può presentare seri pericoli,
in quanto si viene a creare una decompressione
che espande bruscamente le strutture prima
compresse con possibilità di shock, arresto
cardiorespiratorio. E’ evidente quindi che il
criterio clinico di malignità non coincide
sempre con quello biologico.
TUMORI E MORTE
I tumori benigni possono risultare mortali solo
in alcuni casi, per la particolare sede di
insorgenza, a causa della compressione e
ostruzione che provocano.

I tumori maligni conducono a morte, se non si


interviene rapidamente e precocemente, a causa
del loro accrescimento infiltrativo che produce
la compressione, l'ostruzione e la distruzione
dei tessuti: in tal modo interferiscono con le
funzioni fisiologiche causano ulcerazioni,
emorragie, infezioni fino a un profondo
dimagramento e decadimento delle condizioni
generali dell'organismo, conosciuto con il
termine cachessia.
Le differenze esistenti tra la crescita
tumorale benigna e quella maligna sono
riscontrabili anche a livello delle cellule
componenti.
Occorre analizzare le caratteristiche
citologiche e biologiche della cellula
cancerosa, per cogliere i momenti della sua
trasformazione maligna.
La malignità può essere considerata a
diversi livelli: citologico, istologico, biologico
e clinico.
Cosa conoscere di una
patologia?
 Definizione
 Epidemiologia
 Eziologia
 Segni e sintomi
 Diagnostica
 Terapia
IL CANCRO È LA SECONDA CAUSA DI
MORTE DOPO
LE MALATTIE CARDIOVASCOLARI
207,6
ITALIA

Dati ISTAT
Dati ISTAT, 2015
PROIEZIONI WHO, 2006

Figura 1:Numero di decessi e nuovi casi di Figura 2: Incidenza di cancro nel mondo:
neoplasie nel mondo nel 2000 e nel 2020 proiezioni fino al 2020
Incidenza di neoplasia nell’infanzia e nell’adolescenza in Europa

WHO, 2006
Esiste una distribuzione geografica dei
tumori?
Incidenza
 L'incidenza può essere definita come una misura del numero di
individui di una popolazione che, in un determinato periodo di
tempo, vengono colpiti dalla malattia.
 Tale indicatore viene calcolato come rapporto tra il numero di nuovi
casi di malattia in un determinato periodo e la popolazione a rischio
nel medesimo periodo di tempo.
 Per definizione l'incidenza misura il numero di nuovi casi nel periodo
di tempo e quindi il rischio o probabilità di ammalarsi a cui è
soggetto una unità della popolazione. Si può inoltre considerare tale
misura come la velocità di spostamento dallo stato di salute allo
stato di malattia.
 L'incidenza è una misura dinamica in quanto, per costruzione, è
calcolata come variazione di una quantità sulla variazione unitaria di
un'altra quantità e quindi costituisce un tasso.
Prevalenza

 Rappresenta un indicatore della domanda sanitaria

La prevalenza è una misura di frequenza, una formula ad uso


epidemiologico mutuata dalla statistica. La prevalenza è una
relazione il cui numeratore corrisponde al numero di eventi sanitari
presenti in una popolazione in un dato momento specifico o durante
un arco di tempo. Il denominatore è costituito dal numero degli
individui della popolazione rispetto allo stesso periodo di tempo
considerato nel numeratore. "K" è una costante pari a cento o
multipla di cento, utile per estendere lo stesso risultato a campioni di
popolazione quantitativamente differenti.
Incidenza e mortalità per cancro
Distribuzione della malattia neoplastica per aree
geografiche
L’incidenza è legata non solo alle aree dove si nasce ma
soprattutto alle aree geografiche dove si vive :

Giapponesi alta frequenza carcinoma gastrico ed


epatocarcinoma rari mammella e colon

Giapponesi emigrati acquisiscono stessa


incidenza del popolo di residenza

solo dopo una o due generazioni.


Si ammalano di cancro più le donne o
gli uomini?
Distribuzione geografica rispetto al sesso
del cancro al polmone
STATO ATTUALE

Secondo le statistiche attuali 3/10 americani svilupperanno un


tumore nella loro vita e i 2/3 moriranno per questa causa
 Incidenza e mortalità > nel maschio rispetto la femmina
 Solo il maschio si ammala del tumore della prostata
 Solo nella femmina è presente del tumore dell’utero ed
ovaio
 Mortalità contenuta sia per la prevenzione che le
possibilità di terapia = 20%-25% rispettivamente per le
neoplasie della prostata e della mammella diagnosticate
precocemente
STATO ATTUALE

Negli ultimi 25 anni


 l’incidenza del tumore della cute, della
mammella, del pancreas,
della vescica e del testicolo

 dello stomaco, della cervice uterina e fegato


ONCOLOGIA MEDICA
2 LEZIONE
27 aprile 2016
Esiste un’incidenza differente rispetto
all’età?
AGE DISTRIBUTION (%) OF INCIDENCE CASES
BY SITES, 1996-2000
SITE <20 20-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84 85+

Stomach 0.1 1.7 4.9 9.6 16.0 27.2 27.9 12.7

Colon/ 0.1 1.0 3.4 9.4 16.7 27.7 29.4 12.5


rectum
males 0.1 1.0 3.6 10.3 18.9 30.0 27.6 8.6

females 0.0 0.9 3.1 8.6 14.4 25.3 31.2 16.4

Ovary 1.3 6.4 10.8 19.5 18.9 21.0 16.6 5.7

Prostate 0.0 0.0 0.4 7.1 24.6 39.3 23.6 4.9

Brain 13.3 9.9 11.5 14.4 15.1 18.1 14.4 3.4

LLA 64.6 9.0 6.2 5.6 4.4 5.1 3.7 1.3


Cancro = malattia genetica somatica
Colpisce un numero ristretto di geni:

 oncogeni
 oncosoppressori

Malattia che si sviluppa lentamente è determinata


da un accumulo di danni successivi a carico dei geni
che controllano la proliferazione

Perdita da parte della cellula di interagire


con l’ambiente circostante.
Le cellule normali si dividono solo quando il bilancio tra
segnali stimolatori e inibitori è a favore della divisione cellulare
Questi segnali sono molecole prodotte da altre cellule che
diffondono liberamente nell’ambiente e che vengono captate
da recettori superficiali questo permette di mantenere
le dimensioni, struttura e funzioni di un tessuto.

Le cellule tumorali violano la regola dell’obbedienza di


segnali comuni, e seguono un programma autonomo
di riproduzione; inoltre hanno la capacità di staccarsi, migrare
attraverso i tessuti e farsi trasportare dalla circolazione sanguinea
formando quindi tumori secondari (metastasi)
La differenza tra tumore maligno(cancro) e benigno è proprio
data dalla capacità di invadere i tessuti e formare metastasi
CHE COSA DEVE AVVENIRE
PER PARLARE DI TUMORE

Cellula progenitrice danno genetico (mutazione)

Capacità di dividersi senza rispettare i segnali di controllo

Capacità di trasmettere alle cellule figlie questa proprietà

Selezione clonale
TUMORE

Genetica
INIZIAZIONE (oncogeni e geni soppressori)

Epigenetica
PROMOZIONE (funzionamento difettoso di uno o
più fenomeni epigenetici ed
espansione clonale)

Mitogenesi
PROGRESSIONE
Immunosorveglianza
Angiogenesi
Per avere una cellula neoplastica
Apoptosi
TUMORE

Genetica
INIZIAZIONE (oncogeni e geni soppressori)

Epigenetica
PROMOZIONE (funzionamento difettoso di uno o
più fenomeni epigenetici ed
espansione clonale)

Mitogenesi
PROGRESSIONE
Immunosorveglianza
Angiogenesi
EPIGENETICA
Oltre la genetica c'e' un mondo di meccanismi
biologici ancora tutto da scoprire che si attua al di
sopra dei geni stessi e che si basa sul controllo
della loro attività mediante una serie di processi
chimici.
Non viene toccata la sequenza del Dna ma
alterano l'accessibilità fisica al genoma da parte di
complessi molecolari deputati all'espressione
genica e, quindi, alterano il grado di
funzionamento dei geni.
Questi fenomeni epigenetici sono a loro volta
tramandati nelle generazioni così come
l'ereditarietà genetica da più tempo nota e,
quindi, si parla oggi di memoria epigenetica.
Solo da poco sappiamo che interferendo con gli
enzimi di base dell'epigenetica, che rendono il
Dna più o meno accessibile ai sistemi di
produzione di proteine, possiamo controllare
l'attività dei geni.
I tumori sono malattie complesse e possono
innescarsi non solo con mutazioni sul Dna ma
anche con funzionamento difettoso di uno o più
fenomeni epigenetici.
Alterazioni del pattern epigenetico di una cellula
possono dar luogo all'accensione di geni che
invece normalmente sono spenti o viceversa al
silenziamento di altri che invece devono
funzionare.
La metilazione del DNA è una modificazione chimica del DNA
eseguita da enzimi chiamati metiltanferasi, grazie ai quali un
gruppo metilico (m) è legato ad alcune citosine (C) del DNA.
Questo processo non-mutazionale(mC) (epigenetico)è un
fattore critico regolazione dell’espressione genica.
TUMORE

Genetica
INIZIAZIONE (oncogeni e geni soppressori)

Epigenetica
PROMOZIONE (funzionamento difettoso di uno o
più fenomeni epigenetici ed
espansione clonale)

Mitogenesi
PROGRESSIONE
Immunosorveglianza
Angiogenesi
Immunosorveglianza

Il concetto di immunosorveglianza contro i tumori


presuppone che le cellule neoplastiche vengano
riconosciute come estranee e rigettate dal sistema
immunitario. Il mancato rigetto,causato da un difetto
di sorveglianza o da un elusione della stessa,
determina l’insorgenza del tumore.

Come è possibile questo?

Esistono antigeni di membrana espressi sulla


superficie delle cellule neoplastiche che le cellule
del nostro sistema immunitario riconosce come
estranee
Di solito predominano linfociti e macrofagi, ma
possono essere identificati altri tipi cellulari come
cellule dendritiche, granulociti neutrofili e mastociti
o anche plasmacellule.
I linfociti esprimono sulla loro superficie delle
molecole o "marcatori" che possono essere
utilizzate allo scopo di distinguere le diverse
sottopopolazioni cellulari.
La nomenclatura internazionale ha definito questi
marcatori come CD, "cluster of differentiation",
ovvero marcatore di differenziazione e si riferisce a
gruppi di anticorpi monoclonali ciascuno dei quali
lega uno specifico antigene di membrana
La maggior parte dei linfociti deputati alla
immunosorveglianza contro i tumori, sono Natural
Killer (NK), cioè cellule citotossiche tumore-
specifiche
BASI TEORICHE

A) C. NORMALI –– MUTAZIONE –– C. NEOPLASTICHE

B) C. NEOPLASTICHE ANTIGENICAMENTE DIVERSE


DALLE C. NORMALI (TAA-Antigene-Tumore Associati)

STIMOLAZIONE SISTEMA IMMUNE

RISPOSTA IMMUNOLOGICA

QUESTO NON AVVIENE SE

C. NEOPLASTICHE SENZA (TAA)


TUMORI IN PRESENZA DI IMMUNODEFICIT
QUESTI ANTIGENI POSSONO ESSERE

TAA DI SUPERFICIE
Glicoproteine, glicolipidi e mucine, in particolare
GLICOCALICE (Zona ricca di carboidrati tra
M. cellulare e matrice extracellulare)
TAA INTRACELLULARI
Al riparo dal S. Immune: evocano una risposta
se liberati, indenni, dalla necrosi della cellula

TAA DEI FLUIDI EXTRACELLULARI


Liberati per "Shedding" della M. Cellulare;
presenti nel siero e nelle urine
(Utili al tumore per bloccare anticorpi
permettendo al tumore di svilupparsi)
C. NEOPLASTICA
NK
T-att

IL, Tc

McF
T

LISI

B PC

A. TURSI 5
QUANDO QUESTO NON AVVIENE?
C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI NASCOSTI
Antigeni affondati nella membrana cellulare
Antigeni intracitoplasmatici
C. NEOPLASTICA CON ANTIGENI
MASCHERATI
Iperproduzione di anticorpi bloccanti
gli antigeni neoplastici, nascondendoli
al S. Immune
BLOCCO DA IMMUNOCOMPLESSI
Anticorpi legati a TAA circolanti formano I.C.
che per meccanismo di Feedback negativo
inducono una soppressione della risposta
immune anti-tumore
C. NEOPLASTICA IN SITI NON AGGREDIBILI
Le cellule neoplastiche possono sfuggire al
sistema immunitario anche mediante la perdita di
alcune espressioni di molecole, importanti per il
loro riconoscimento immunologico.
Un altro meccanismo protettivo sembra essere
l’aumentata espressione della molecola di
superficie ICAM-1, come si verifica nella
progressione neoplastica del melanoma umano.
ICAM-1 ha alcune omologie con le proteine leganti
il complemento e può proteggere il tumore dalla
lisi da questo mediata.
ANGIOGENESI
Fattori proangiogenetici:
Fattori di crescita angiogenetici
(TNF, Proliferin ecc.)

Fattori anti-angiogenetici
angiostatina, endostatina, ecc
ANGIOGENESI

Degradazione locale della membrana basale

Migrazione direzionale

Invasione

Proliferazione delle cellule endoteliali

Morfogenesi dei capillari

Coalescenza dei capillari

Vascolarizzazione
Tumore primario
Degradazione locale
della membrana basale
Migrazione direzionale
Invasione

Proliferazione delle
cellule endoteliali

Morfogenesi dei
capillari
Coalescenza dei
capillari

Vascolarizzazione

Angiogenesi
Crescita secondaria di un
tumore in sede diversa da
quella in cui si è avuto lo
sviluppo originario
Phases of Metastasis

Transformation Angiogenesis Detachment


Motility /
invasion
Phases of Metastasis

Embolism,
Circulation, Adherence Extravasation
Survival
Adesione alla parete
vasale di un vaso in
un organo distante Stravaso e Migrazione
Micrometastasis Metastasis
ONCOLOGIA MEDICA
3 LEZIONE
04 maggio 2016
Cosa conoscere di una
patologia?
 Definizione
 Epidemiologia
 Eziologia
 Segni e sintomi
 Diagnostica
 Terapia
for cancer.
Fattori di rischio generali per cancro sono:

•età
•Storia familiare
•Stile di vita, fumo, peso corporeo e
dieta
•Esposizione ambientale come fumo
passivo e eccessiva esposizione ai
raggi solari
FATTORI DI RISCHIO NON MODIFICABILI

FAMILIARITA’
Cause genetiche, familiari
(ereditarie)
 In certi casi si ha una penetranza del 100%.
 La gran parte di queste sindromi è dovuta a
mutazioni di oncosoppressori.
Schema delle sindromi più
frequenti.
Tumore Gene Cromosoma

Retinoblastoma Rb 13q14
Tumore di WT1 11p13
Wilms
MEN 1 (Werner S.) (parat.ed ipofisi) ? 11q13
MEN 2 Ret 10
(SippleS.) (feocrom.parat.neurinom
a)
Xeroderma P ERCC
Linch S. Hlmh1 3
(cancro del colon ered . non Hsmh2 2
poliposico)
Tumore della mammella familiare BRCA-1 17
Tumore familiare della mammella e BRCA 2 13
ovaio
Fattori di rischio estrinseci o modificabili

•Dieta (sovrappeso)
•Consumo di alcool
•Radiazioni
•Ormonoterapia
•Pillola anticoncezionale
•Pesticidi ed altri rischi ambientali
È importante la dose?
Se fumi, smetti il più presto
possibile e non fumare in presenza
di altri.
Se non fumi, non provare a farlo.
Si stima che circa il 25-30 per cento di tutti
i cancri nei paesi sviluppati siano connessi
con il tabacco….
Secondo i risultati di studi svolti in Europa, Giappone e
America del Nord, tra l'83% e il 92% dei cancri del polmone
negli uomini e tra il 57% e l'80% dei cancri del polmone nelle
donne sono imputabili al fumo delle sigarette. Tra l'80% ed il
90% dei cancri che insorgono nell'esofago, nella laringe e
nella cavità orale sono connessi con l'effetto del tabacco, sia
da solo, sia associato al consumo di alcool.
Aumenta il consumo quotidiano di verdura e di frutta fresca
Mangia spesso cereali ad alto contenuto di fibre.
Esiste un ampio e coerente corpus di riscontri epidemiologici
che indicano un elevato effetto protettivo di un più elevato
consumo di verdura e frutta contro...
il rischio di un'ampia gamma di forme di cancro,
in particolare del polmone, laringe, orofaringe,
esofago, stomaco, colon, retto e pancreas.
Ad un'analisi riguardo al tipo di verdura e di frutta,
verdura cruda e fresca e frutta, insalata, carote,
ortaggi a foglia e piante crocifere, agrumi, broccoli e
liliacee (aglio, cipolla, ecc.), questi prodotti presentano
un'associazione prevalentemente negativa con il rischio
di cancro. I legumi, benché continuino a presentare
un'associazione negativa, hanno l'effetto meno pronunciato
Altro parametro è il
tempo di esposizione
Tempo di esposizione può essere
più importante della dose
Evita l'esposizione eccessiva al sole ed evita scottature,
soprattutto nell'infanzia.
L'incidenza del cancro della pelle è aumentata drammaticamente
in questo secolo soprattutto nell'Europa del Nord. Le statistiche più
affidabili riguardano...
L'incidenza del cancro della pelle è aumentata drammaticamente
in questo secolo soprattutto nell'Europa del Nord. Le statistiche
più affidabili riguardano il melanoma la cui incidenza è
raddoppiata ogni 10 anni in numerosi paesi. Infatti il tasso di
incremento ha superato quello di ogni forma di cancro, eccetto il
cancro del polmone nelle donne, benché vi siano indizi negli
Stati Uniti che il tasso di incremento rallenti in certi giovani.
L'incidenza annuale del melanoma maligno nel Regno Unito e in
Germania è attualmente ad esempio di 10 per 100.000
persone/anno pari ad un rischio approssimativo per la durata
della vita di 1 a 200.
 I VIRUS POSSONO
ESSERE FATTORI
DI RISCHIO PER
L’ONCOGENESI?

HCV
HBV

 Virus a DNA,responsabile del carcinoma del


fegato
 1. Sue parti possono integrarsi nel nostro
DNA
 2.Proteina X: transattivatore di numerosi
oncogeni
 3.Causa epatite cronica e cirrosi epatica
HCV

Responsabile di:
Carcinoma del fegato
Linfomi NH?
a) Infiammazione cronica, epatite e cirrosi epatica
b) Angiogenesi
c) Disturbi sistema immune
d) NS-3 ed NS-5 hanno capacità trasformanti
HTLV-1:

Retrovirus (RNA)
 Possiede proteine con capacità di transattivatori
 E’ implicato nella patogenesi dei Linfomi NH
HPV:

Virus a DNA coinvolto nella patogenesi di


papillomi e cancro di:
 1. Esofago
 2. Cervice uterina
 3. Cavità orale
HPV =
Herpes Papilloma Virus
 EBV: Responsabile del Linfoma di Burkitt
 Batteri: Helicobacter Pilory per il tumore
dello stomaco
Secondo una definizione classica la
prevenzione primaria è quella che
agisce in assenza di sintomi ed è
centrata sulle cause del fenomeno da
prevenire;
la seconda è quella che interviene dopo
l'emersione dei primi sintomi e lavora
soprattutto su questi;
la prevenzione terziaria interviene dopo
la diffusione e reiterazione di un
fenomeno, e punta alla riduzione del
suo incremento o dell'aggravamento.
Secondo il modello di Caplan, il primo che
distinse fra prevenzione primaria, secondaria e
terziaria, questa e' la distinzione:
PREVENZIONE PRIMARIA: per ridurre la
probabilità che insorgano disturbi
(INCIDENZA)

PREVENZIONE SECONDARIA: ridurre la durata


e la diffusione del disturbo (PREVALENZA)

PREVENZIONE TERZIARIA: ridurre le


conseguenze e l'impatto di un particolare
disturbo (cronicizzazione, handicap)
Qualcun altro afferma che la terziaria si
concentra sulla "prevenzione delle recidive".
Le 12 regole tratte dal nuovo Codice Europeo
contro il Cancro
Adottando uno stile di vita più salutare è possibile evitare
alcuni tumori e migliorare lo stato di salute
PREVENZIONE PRIMARIA
1. Non fumare; se fumi, smetti. Se non riesci a smettere puoi
ricorrere al supporto del medico e dei centri atifumo delle
Aziende sanitarie. Non fumare mai in presenza di non-fumatori
2. Evita l'obesità
3. Fai ogni giorno attività fisica
4. Mangia ogni giorno frutta e verdura: almeno cinque porzioni.
Limita il consumo di alimenti contenenti grassi di origine
animale
5. Se bevi alcolici, che siano birra, vino o liquori, modera il loro
consumo. Limitati a due bicchieri di vino al giorno se sei uomo,
ad uno se sei donna
6. Presta attenzione all'eccessiva esposizione al
sole. È di importanza fondamentale proteggere
bambini ed adolescenti. Gli individui che hanno la
tendenza a scottarsi al sole devono proteggersi per
tutta la vita dall'eccessiva esposizione
7. Osserva scrupolosamente le indicazioni che ti
vengono fornite per evitare di esporti, nell’ambiente
di vita e di lavoro, agli agenti cancerogeni noti,
incluse le radiazioni ionizzanti
Se diagnosticati in tempo molti tumori sono
curabili
PREVENZIONE SECONDARIA
8. Rivolgiti al medico se noti la presenza di: una
tumefazione; una ferita che non guarisce, anche
nella bocca; un neo che cambia forma, dimensioni o
colore; ogni sanguinamento anormale; la
persistenza di alcuni sintomi quali tosse, raucedine,
acidità di stomaco, difficoltà a deglutire, cambiamenti
inspiegabili come perdita di peso, modifiche delle
abitudini intestinali o urinarie
Esistono programmi di salute pubblica che possono
prevenire lo sviluppo di neoplasie od aumentare la
probabilità che una neoplasia possa essere curata
9. Per le donne dai 25 ai 64 anni è importante aderire allo
screening dei tumori del collo dell’utero, effettuando il pap-test
ogni 3 anni, in quanto è programma regionale organizzato,
gratuito e sottoposto a controllo di qualità
10. Per le donne dai 50 ai 69 anni è importante aderire allo
screening mammografico, eseguendo ogni due anni una
mammografia, in quanto è programma regionale organizzato,
gratuito e sottoposto a controllo di qualità
11. Dopo i 50 anni è importante diagnosticare precocemente
un eventuale tumore del colon-retto. Il tuo medico può
consigliarti gli esami più appropriati
12. E’ consigliata la vaccinazione contro l'epatite B. Il Servizio
di Igiene Pubblica la esegue ai richiedenti e propone il
programma vaccinale, gratuitamente, alle categorie a rischio
Prevenzione terziaria

Riguarda le possibilità terapeutiche (vedi


chirurgia..., radioterapia..., chemioterapia...) ed il
controllo delle eventuali recidive dopo una cura
efficace.
Cosa conoscere di una
patologia?
 Definizione
 Epidemiologia
 Eziologia
 Segni e sintomi
 Diagnostica
 Terapia
Quali sono i segni e i
sintomi dei tumori?

I tumori non hanno segni e sintomi


tipici, ma disturbi comuni a molte
altre malattie.
ONCOLOGIA MEDICA
4 LEZIONE
11maggio 2016
Cosa conoscere di una
patologia?
 Definizione
 Epidemiologia
 Eziologia
 Segni e sintomi
 Diagnostica
 Terapia
Che cosa sono i markers neoplastici?

-Sono prodotti di alcuni tumori maligni che


possono venire identificati nelle cellule o nei fluidi
corporei
-Sono prodotti che derivano dalla
specializzazione funzionale della cellula d’origine
-Il marker ideale dovrebbe permettere di
identificare in modo sicuro una cellula maligna da
una normale. Sfortunatamente tale marker non
esiste
REQUISITI DI UN MARKER TUMORALE IDEALE

•DIFFERENZAZIONE SICURA AL 100% TRA SOGGETTO


SANO E MALATO
•IDENTIFICAZIONE DI TUTTI I SOGGETTI MALATI,
POSSIBILMENTE IN FASE PRECOCE
•ORGANOSCPECIFICITA’(PER LOCALIZZARE LA
NEOPLASIA)
•CORRELAZIONE TRA STADIO DI SVILUPPO E LIVELLO
DEL MARKER CIRCOLANTE
•CORRELAZIONE CON LE VARIAZIONI CLINICHE
PRESENTATE DAL PAZIENTE IN RELAZIONE DELLA
TERAPIA
•CORRELAZIONE TRA CONCENTRAZIONE DEL MARKER E
PROGNOSI
UN MARKER

•NON DIFFERENZIA TRA SOGGETTO SANO E MALATO


•NON IDENTIFICA PRECOCEMENTE I SOGGETTI MALATI,
(Puç presentare una cinetica d’incremento)
•ORGANOSCPECIFICITA’ (solo per Cr prostatico, Cr
differenziato e il Cr midollare della tiroide, Cr testicolare
e Cr polmonare a piccole cellule)
•CORRELAZIONE TRA STADIO DI SVILUPPO E LIVELLO
DEL MARKER CIRCOLANTE
•CORRELAZIONE CON LE VARIAZIONI CLINICHE
PRESENTATE DAL PAZIENTE IN RELAZIONE DELLA
TERAPIA
•CORRELAZIONE TRA CONCENTRAZIONE DEL MARKER E
PROGNOSI
POICHE’ NON HANNO I PRIMI TRE
REQUISITI

NON POSSONO ESSERE UTILIZZATI COME


SCREENING
sebbene
POSSONO ESSERE UTILIZZATI IN NEOPLASIE A
CARATTERE FAMILIARE O NEI SOGGETTI A RISCHIO
DI Cr EPATICO
POSSEDENDO GLI ULTIMI TRE
REQUISITI CONSENTONO

•CONTROLLO CLINICO
•MONITORAGGIO TERAPEUTICO
•VALUTAZIONE DECORSO DELLA MALATTIA
•RIATTIVAZIONE DEL PROCESSO NEOPLASTICO
•INSORGENZA DELLA DIFFESIONE METASTATICA
Conseguente

GIUDIZIO PROGNOSTICO
Quali sono i markers neoplastici più utilizzati?

Esempi di markers tumorali sono i seguenti:


- Le citocheratine (filamenti intermedi) sono
markers istologici di differenziazione epiteliale
- La maggior parte dei tumori del colon esprimono
l’antigene carcinoembrionico (CEA), un antigene
circolante
- Alcuni carcinomi tiroidei mettono in circolazione
la tireoglobulina, i tumori midollari la calcitonina
-Alti livelli di HCG sono indicativi di tumori
trofoblastici ed il dosaggio della gonadotropina
corionica si usa per valutare l’effetto della terapia
Il CEA è presente nel siero durante la vita fetale per poi
scomparire quasi del tutto nella maggior parte degli individui
adulti. È ritenuto il marcatore più idoneo delle neoplasie
maligne del tratto gastroenterico, senza tuttavia essere un
marker con caratteristiche ideali. Oltre il 50% dei pazienti con
cancro del colonretto presentano valore del CEA normale,
inoltre è possibile avere livelli di CEA abnormi (superiori a 5
ng/ml) in patologie non neoplastiche come malattie
infiammatorie del colonretto, malattie epatiche croniche (90%
dei casi) o acute (15% dei casi), o in assenza di condizioni
patologiche specifiche come nel caso dei fumatori. Il CEA non
è pertanto utilizzabile come test di screening in persone
asintomatiche;il suo ruolo è da collocarsi nel follow up
oncologico. Per esempio, una elevazione del CEA in paziente
operato di cancro del colon-retto è predittiva di recidiva
neoplastica. ·
Il CA125 è un antigene di differenziazione presente nell'
epitelio celomatico e nei suoi derivati normali e neoplastici.
I suoi livelli sierici sono elevati in oltre l' 80% delle
pazienti con carcinoma ovarico istologicamenete
confermato, con valori più elevati nell' istotipo sieroso
rispetto al mucinoso e nelle fasi avanzate di malattia
piuttosto che in quelle precoci. Anche il CA125 non è un
marcatore specifico. Il ruolo fondamentale del CA125 è nel
follow up delle donne trattate per carcinoma ovarico: un
incremento persistente è invariabilmente associato a una
ripresa neoplastica. ·
Il CA15.3 è un antigene di membrana mucinosimile
che può associarsi al cancro della mammella. Risulta
infatti elevato nel 9% dei carcinomi mammari in
Stadio I e nel 75% di quelli in Stadio IV; bassi livelli
di CA15.3 non escludono la presenza di metastasi; non
ha significato prognostico. L'impiego clinicamente più
importante è nel follow-up dove un suo innalzamento
può fornire un segnale precoce di ripresa di malattia
L' Alfafetoproteina è una glicoproteina che possiede una struttura
simile alla sieroalbumina, presente durante la vita fetale, che
diminuisce gradualmente nel neonato per assestarsi ai livelli dell'
adulto intorno al decimo mese; valori elevati si ritrovano durante la
gravidanza. Sono considerati normali valori nel range 2 - 10 ng/ml,
anche se si considerano patologici solo valori superiori ai 20
ng/ml. Le condizioni neoplastiche nelle quali si riscontrano livelli
abnormi di AFP sono essenzialmente l' epatocarcinoma ed i tumori
a cellule germinali del testicolo con frequenze di positività intorno
all' 80%.Le concentrazioni sieriche possono raggiungere valori
molto elevati. (anche superiori a 10.000 ng/ml).L' alfafetoproteina,
associata alla beta HCG ed alla valutazione della
latticodeidrogenasi (LDH),è un marker fondamentale nel follow up
dei tumori germinali del testicolo che la esprimono e può avere un
significato prognostico. In questi tumori è importante anche per
monitorare la risposta alla chemioterapia.
PSA L' antigene prostatico specifico è una glicoproteina prodotta dal tessuto
prostatico. Nel siero è possibile trovare il PSA in forma libera (PSA free) o legato a
delle antiproteasi. I livelli di PSA libero possono elevarsi in soggetti con patologia
prostatica benigna, questo accade meno, in rapporto al PSA totale, nel carcinoma
prostatico, pertanto il rapporto PSAfree/PSAtotale è stato introdotto nella diagnostica
del carcinoma prostatico quando i valori del PSA non sono particolarmente elevati.
Si considerano elevati valori di PSA superiori a 4 ng/ml, anche se in assoluto non
sono indicativi di carcinoma prostatico. Il PSA è un indicatore fondamentale nel
monitoraggio del paziente che ha ricevuto una diagnosi di carcinoma prostatico e nel
monitoraggio della risposta alla terapia antiblastica. Il PSA ha un ruolo nella diagnosi
precoce del carcinoma prostatico. Non è però stato dimostrato che l' anticipo
diagnostico del ca. prostatico in una popolazione si traduca in un aumento di
sopravvivenza di quella popolazione, non è pertanto raccomandato come esame di
screening, al di fuori di alcune situazioni sperimentali. Molti Autori suggeriscono che
nel rapporto individuale medico/paziente, il medico consigli la esecuzione di un
dosaggio di PSA annuale oltre i 50 anni di età. Per soggetti anziani la richiesta di
PSA con finalità di diagnosi precoce andrebbe limitata a individui in buone
condizioni generali con una aspettativa di vita presunta di almeno 10 anni, per evitare
un overtreatment in soggetti che comunque non sarebbero mai morti per il ca.
prostatico. (si consideri che in riscontri autoptici di individui ultraottantenni deceduti
per cause varie, un carcinoma nella prostata è presente in circa il 30% dei casi).
alcuni punti fondamentali per l'utilizzo dei marcatori nella
diagnosi oncologica tratti dalle LINEE GUIDA recentemente
messe a punto dall'associazione dei Biochimici Clinici irlandesi:
· nessun marcatore è specifico per il cancro (forse con l'eccezione
del PSA);
· la concentrazione dei marcatori è aumentata di rado nelle fasi
precoci del cancro;
· nessun marcatore possiede una specificità assoluta d'organo;
· l'unico marcatore aumentato virtualmente in tutti i casi di un
tipo particolare di cancro è HCG nel corioncarcinoma;
· tentare d'identificare il tumore primitivo chiedendo insieme due
o più marcatori, per esempio CEA e uno o più antigeni mucinici,
è inutile;
· gli intervalli di riferimento per i marcatori sono mal definiti.
Sono più utili le variazioni nel tempo piuttosto che i valori
assoluti.
Carcinoma della Mammella

MARKERS DA
USARE
Obiettivo prima seconda Tempi Criterio di
clinico scelta scelta interpretazione
diagnosi differenziale con malattia nessuno nessuno - -
benigna
bilancio di base » CA15.3 CEA prima della livelli decisionali
(estensione, prognosi) (A!) chirurgia o
radioterapia
prechirurgica o
chemioterapia
neoadiuvante
risposta al trattamento primario CA15.3 CEA a un mese dal variazioni rispetto
(A!) trattamento al
primario valore di base
riconoscimento precoce della recidiva » CA15.3 CEA regolarmente variazioni rispetto
(A!) durante il follow- al
up (prima di ogni valore precedente
controllo)
monitoraggio terapia malattia avanzata * CA15.3 CEA prima di ogni variazioni rispetto
(A!) TPS (A!) nuovo al
ciclo terapeutico valore precedente
Carcinoma del Colon-Retto

MARKERS DA
USARE
Obiettivo prima seconda Tempi Criterio di
clinico scelta scelta interpretazione
diagnosi differenziale con malattia benigna nessuno nessuno - -
bilancio di base » CEA CA19.9 prima della livelli decisionali
(estensione, prognosi) (A!) chirurgia
TPA (A!)
risposta al trattamento primario » CEA CA19.9 a un mese dal variazioni rispetto
(A!) trattamento al
TPA (A!) primario valore di base
riconoscimento precoce della progressione » CEA CA19.9 regolarmente variazioni rispetto
(A!) durante il follow- al
TPA (A!) up (prima di ogni valore precedente
controllo) (1)
monitoraggio terapia malattia avanzata » CEA CA19.9 prima di ogni variazioni rispetto
(A!) nuovo al
TPA (A!) ciclo terapeutico valore precedente

(1): Alcuni Autori suggeriscono di dosare il CEA ogni 2 mesi; questo schema permetterebbe
Carcinoma della prostata

MARKERS DA USARE
Obiettivo prima seconda Tempi Criterio di
clinico scelta scelta interpretazione
diagnosi differenziale con malattia PSA totale nessuno Prima della -
benigna PSA comp ispezione
PSA rettale e della
lib/tot biopsia
bilancio di base PSA totale CromograninaA(nelle prima della livelli decisionali
(estensione, prognosi) PAP neoplasie chirurgia
neuroendocrine)
risposta al trattamento primario PSA totale CromograninaA(nelle a un mese dal variazioni rispetto
PAP neoplasie trattamento al
neuroendocrine) primario valore di base
TPS
riconoscimento precoce della PSA totale CromograninaA regolarmente variazioni rispetto
progressione durante il al
follow-up valore precedente
(prima di ogni
controllo)
monitoraggio terapia malattia PSA totale CromograninaA prima di ogni variazioni rispetto
avanzata PAP TPS nuovo al
ciclo valore precedente
terapeutico
QUINDI SERVONO SOPRATTUTTO
A MONITORARE
I PAZIENTI
DURANTE E DOPO
IL TRATTAMENTO
SVILUPPO DELLA DIAGNOSTICA
STRUMENTALE
EVOLUZIONE E PROGRESSO TECNOLOGICO

fisica applicata
elettronica
informatica
bioingegneria
biochimica
Raggi X
Risonanza Magnetica Ecografia

WC Rongten, 1895 (premio 1946 Felix Bloch e Edward Purcel JC Doppler, Austria 1842
Nobel per la fisica nel 1901) (premio Nobel per la chimica nel 1952)
PRESTAZIONI DI UN TEST DIAGNOSTICO

*: Valore predittivo pos.

**: Valore predittivo neg.

Sensibilità: vero positivo/vero positivo + falso negativo


Specificità: vero negativo/falso positivo + vero negativo
DIAGNOSTICA STRUMENTALE:
PRINCIPI DI SCELTA

• Riferirsi a protocolli diagnostici orientati (linee guida,


casistiche internazionali, prescrizioni OMS o società
scientifiche)
• Favorire, a parità di prestazione:
l’esame più innocuo rispetto al più invasivo
l’esame più semplice rispetto al più complesso
l’esame più economico rispetto al più costoso
• Ridurre il più possibile gli esami inutili
Principio fondamentale è non chiedere un esame che non
offra ragionevoli probabilità che le informazioni ottenute
possano incidere sulle scelte terapeutiche
ECOGRAFIA
L'ecografia è una metodica di indagine che produce
immagini del corpo umano utilizzando gli ultrasuoni
(suoni ad altissima frequenza), grazie alle proprietà
tissutali di rifletterli: i principi alla base dell'esame sono
gli stessi del radar e del sonar.
Le apparecchiature più sofisticate permettono di
analizzare con maggiore dettaglio gli ultrasuoni riflessi
(echi), ottenendo informazioni anche sul flusso del sangue
negli organi esplorati (eco-Doppler e color Doppler).
L'attraversamento dei tessuti da parte degli ultrasuoni
non produce conseguenze apprezzabili: per questo motivo
non sono stati sinora documentati effetti dannosi
imputabili all'ecografia, che può essere quindi
considerata un esame privo di rischi e senza alcuna
controindicazione.
NODULO TIROIDEO
ECOGRAFIA

MASTOPATIA MASTOPATIA
FIBROADIPOSA FIBROCISTICA
PAPILLOMA
CISTI SEMPLICE INTRACISTICO
FIBROADENOMA CARCINOMA
MAMMARIO
RADIOGRAFIE POLMONARI E STRATIGRAFIE
(TUMORE POLMONARE )
Non-small cell lung cancer, presenting as cough and haemoptysis

Non-small cell lung cancer, presenting as cough and


haemoptysis
Lung cancer, lateral chest X-ray

A lateral view of a CXR in a patient with central


cancer of the lung.
MAMMOGRAFIA

E' una particolare radiografia delle mammelle che


impiega una bassissima dose di raggi X, grazie alle
moderne apparecchiature e alla particolare
sensibilità delle pellicole utilizzate.
Proprio in virtù della bassissima dose di raggi X è
possibile eseguire periodicamente mammografie,
senza significativi rischi.
Questo permette di ripetere l'esame anche una volta
l'anno, cominciando dopo i 35 anni a seconda dei
casi.
Non procura dolore, al massimo solo un lieve e
momentaneo disagio per il delicato sistema di
compressione sulla mammella, necessario per
ottenere immagini più nitide e precise
MAMMOGRAFIA
ESAMI COTRASTOGRAFICI
•che cosa sono?
Sono tecniche già note (Rx) che si avvalgono
di mezzi di contrasto

•quali sono?
Rx digerente, clisma opaco a contrasto
semplice o doppio, urografia, ecc

•che cosa vedono?


Irregolarità delle mucose dei visceri
Formazioni aggettanti nel lume dell’organo
Masse
Clisma in
technicolor
PASTO baritato con sondino naso-gastrico
UROGRAFIA
TOMOGRAFIA ASSIALE
COMPUTERIZZATA (TAC)
“TAC” o TC è il termine usato per descrivere un esame
radiologico noto come Tomografia Assiale
Computerizzata. L’esame si ottiene con
un’apparecchiatura radiologica capace di acquisire
sezioni trasversali del corpo umano in cui sono riprodotti
organi e apparati non visibili con i comuni esami
radiologici.
L’esame è completamente indolore.
Alcune indagini necessitano dell’iniezione e.v. di un mezzo
di contrasto iodato e/o la somministrazione per os di una
sostanza baritata necessaria all’opacizzazione del tratto
gastro-enterico.

La TAC fa uso di raggi X, tuttavia l’ammontare delle


radiazioni non comporta danni al paziente anche per
esami che prevedono lo studio di più distretti corporei.
La modificazione del fascio di radiazioni dipende dal
coefficiente di assorbimento del tessuto. Un algoritmo
computerizzato consente la visualizzazione di "fette di
tessuto" in diverse gradazioni di colore dal nero al
bianco attraverso le gradazioni di grigio. È un esame
morfologico che ci dà un’immagine dell’organo (forma,
dimensioni, lesioni strutturali, ecc.) ma non ci dice nulla
sulla funzionalità.
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
La Risonanza Magnetica Nucleare (RMN) è, dal punto
di vista tecnologico, molto più recente rispetto alla
TAC ed è tuttora in piena evoluzione.

Si è iniziato ad utilizzarla soltanto nel 1980 ed offre


notevoli vantaggi rispetto alle altre tecniche
diagnostiche:

Può essere considerata innocua, in quanto non


vengono utilizzati raggi X

Fornisce immagini dettagliate non solo del piano


trasversale del corpo (cosiddetto a "fetta di
salame" come la TAC), ma anche dei piani orientati
in qualsiasi modo nello spazio (sagittale e
frontale), ottimizzando la visualizzazione dell’area
corporea in esame.
L’eventuale mezzo di contrasto, a volte
necessario per localizzare senza possibili
ambiguità eventuali lesioni, si basa sulle
caratteristiche paramagnetiche del gadolinio
(un metallo della famiglia dei lantanidi) che
accelerano il rilassamento tissutale delle
regioni in cui si accumula, rendendole più
“luminose” nelle immagini.
Le forze generate nel campo magnetico fanno
sì che i momenti magnetici delle molecole del
paziente si allineino alla direzione del campo
esterno, inducendo temporanee alterazioni
dei nuclei che, quando le onde radio vengono
interrotte, ritornano alla normalità dando
luogo a segnali che vengono trasmessi a un
computer e trasformati in immagini
tridimensionali. In queste immagini i tessuti
si presentano di colore chiaro se ricchi di
acqua, a causa dell'abbondante presenza di
atomi di idrogeno (elemento basilare dei
tessuti biologici) e scuri se ne sono poveri.
La risonanza magnetica può essere usata per
la diagnosi di una grande varietà di condizioni
patologiche che coinvolgano gli organi e i
tessuti del corpo.

È una tecnica adatta principalmente per lo


studio dei tessuti molli (muscoli, vasi
sanguigni, fegato, legamenti, sistema nervoso,
cuore e tutti gli organi interni), ricchi come
sono di acqua e quindi di atomi di idrogeno, e
meno per l'esame delle strutture anatomiche
"dure", carenti di acqua.

Informazioni di tipo fisico e chimico sui


tessuti, nonché sulla loro densità.
ONCOLOGIA MEDICA

6° LEZIONE
11 maggio 2016
Cosa conoscere di una
patologia?
 Definizione
 Epidemiologia
 Eziologia
 Segni e sintomi
 Diagnostica
 Terapia
La terapia oncologica
RADIOTERAPIA
CHIRURGIA
CHIRURGIA ONCOLOGICA

Questo tipo di trattamento viene utilizzato per:

 ottenere una resezione chirurgica totale; è il


trattamento di scelta per le neoplasie solide
localizzate
(trattamento specifico per il cancro del seno)

 per ottenere un effetto palliativo


ostruzioni intestinali e biliari
emorragie, perforazioni, compressione di
strutture vitali
CHIRURGIA ONCOLOGICA

Questo tipo di terapia è di solito integrata con


altre metodiche:
carcinoma mammario trattato con
metodica chirurgica, radio e
chemioterapia
CHIRURGIA ONCOLOGICA

La chirurgia ricostruttiva e plastica partecipa


alla riabilitazione dei pazienti oncologici già
trattati; basti pensare alla ricostruzione del
seno dopo mastectomia, e alla risoluzione delle
contratture indotte dalla radioterapia.
Radioterapia
RADIOTERAPIA (Terapia fase non specifica)

L’effetto biologico delle radiazioni si esplica attraverso


un processo detto ionizzazione, consistente nell’emissione
di elettroni dalle molecole bersaglio.

Le onde elettromagnetiche impiegate sono solitamente


i raggi x, generati con acceleratore lineare, e i raggi
gamma derivanti da isotopi radiattivi quali il cobalto
60.
RADIOTERAPIA
(Terapia fase non specifica)
La radioterapia è generalmente somministrata in frazioni da 1.8
a 2,5 Gy\die 5 giorni a settimana. Tale frazionamento migliora
l’indice terapeutico (margine di sicurezza tra dose terapeutica e
tossica) poiché il danno provocato da dosi subletali è più
facilmente riparabile nel tessuto normale che in quello tumorale.

Vengono effettuati, inoltre, intervalli settimanali del


trattamento per permettere al paziente di riprendersi dalla
tossicità acuta, e per la riossigenazione.
La riossigenazione è molto importante: l’ipossia, cioè la
mancanza di ossigeno cellulare, normalmente esistente al
centro della neoplasia, la rende 2-3-volte più resistente
alle radiazioni, rispetto agli altri distretti ben
ossigenati: la riossigenazione, quindi, rende la neoplasia
più suscettibile alla successiva applicazione radiante.

Lo scopo della radioterapia è quello di distruggere le


cellule neoplastiche, risparmiando quelle sane.

In effetti la differenza tra tessuto sano e neoplastico è data


dalla differente velocità proliferativa, che rende il tessuto
neoplastico maggiormente sensibile alla radioterapia
La probabilità di arrecare nocumento alle cellule sane
aumenta con la dose. I tessuti che richiedono una rapida e
continua proliferazione delle cellule come la cute, il midollo
osseo e la mucosa gastrointestinale sono i più soggetti a
tossicità acuta (stomatiti, diarrea, leucopenia).

Le manifestazioni tossiche tardive quali fibrosi,


necrosi ed ulcerazioni dipendono dalla dose totale
somministrata e al tipo di frazionamento.
3DCRT is made possible by the use of modern tumor
imaging and advanced software tools. A detailed CT
scan, with the patient in the treatment position, is
obtained for the treatment planning process. On each
CT image, the tumor and normal tissues are
TOSSICITÀ DA RADIAZIONI

TOSSICITÀ ACUTA E CRONICA

LA TOSSICITÀ può manifestarsi sia in


maniera acuta che cronica

LA TOSSICITÀ acuta può mimare la


tossicità tumorale cellulare

LA TOSSICITÀ cronica può avere un


esordio acuto o peracuto mesi od anni dopo
la fine della radioterapia
TOSSICITÀ DA RADIAZIONI -SENSIBILITÀ
Organo/tessuto Danno dose (Gy)

Midollo Aplasia/pancitopenia 2,5/3


Linfociti Apoptosi <1.0
Fegato Epatite 25
Polmone ARDS/polmoniti 20
Reni ARF/CRF 15
Feto Morte/mutazione 2.0
Cristallino Cataratta 5.0
TOSSICITÀ DA RADIAZIONI -RESISTENZA

Organo/tessuto Danno dose (Gy)


Stomaco Ulcera/perforazione 45
Intestino Ulcera/perforazione 50
Cervello Infarto 50
Midollo spinale Infarto 50
Cuore Pancardite 70
Muscoli Miosite/fibrosi 75
Osso Necrosi/osteoporosi 70+
Nervi periferici demielinizzazione ??
PATOLOGIE DA RADIAZIONI

 SI INCONTRANO RARAMENTE
 SI POSSONO AVERE NAUSEA E
VOMITO CON IRRADIAZIONE
ADDOMINALI
fegato
piccolo intestino
 ANORESSIA CON IRRADIAZIONE
OROFARINGEA
Mucosite
Necrosi tumorale
BRACHITERAPIA

LA BRACHIERAPIA, O RADIOTERAPIA “A CORTA


DISTANZA” si effettua piazzando le sorgenti
radioattive vicino o a contatto con una superficie
corporea o con una cavità o con un tessuto.
Infatti la Brachiterapia include:
 Applicazioni superficiali
 Insersioni intracavitarie
 Impianti interstiziali
Breast
In cases involving conservation breast therapy, HDR is ideal for use as
a boost to the primary target area adjacent to the lumpectomy. This is
where most recurrences are found.
INTERSEZIONE INTRACAVITARIE
Prostate
Brachytherapy offers fewer complications than surgery or external beam alone in the
treatment of prostate cancer. There is greater control of dose conformation than
permanent seed placement. Encouraging results have been shown for HDR as a boost to
therapy for external beam. Mono therapy protocols are being developed for early stage
disease. The VariSource 200 offers the thinnest needles available, making this procedure
easier for the physician and the patient.
ONCOLOGIA MEDICA

6° LEZIONE
19 maggio 2015
CHEMIOTERAPIA
CHEMIOTERAPIA
A causa di una crescita esponenziale le neoplasie si
raddoppiano circa 30 volte prima di diventare
clinicamente rilevabili (10 milioni di miliardi di cellule
danno una massa di un cm cubo)

Qualsiasi tumore ha un caratteristico tempo di


raddoppiamento che va da 2 giorni a tre mesi ed
oltre. In un primo tempo la crescita è di tipo
esponenziale, in seguito una percentuale sempre
maggiore di cellule entra nel pool non proliferativo
a causa della morte cellulare e della
differenziazione, ed entra nella fase di riposo del
ciclo cellulare.
CINETICA DELLA CRESCITA TUMORALE

I principali fattori che


determinano la velocità di
crescita di un tumore sono:

 la vicinanza ai vasi sanguigni

 la disponibilità di ossigeno
La crescita delle cellule non proliferanti diminuisce la
suscettibilità dei tumori agli agenti antineoplastici,
che sono più attivi nei riguardi delle cellule che si
dividono più rapidamente.

Questo principio costituisce il razionale del


"debulking" tumorale (con chirurgia o irradiazione),
così da favorire il passaggio delle cellule dallo
stadio di riposo ad uno di attiva proliferazione con
un aumento della suscettibilità alla chemioterapia.
La salsaparilla somministrata in decotto
contemporaneamente all’uso dei bagni di mare…,
io considero questi, quali mezzi efficacissimi per
indurre… un pronto riordinamento della crassi
sanguinea. Inoltre lo iodio… agente validissimo
per facilitare la risoluzione dei tumori…, o
almeno atto a rendere più difficile la
riproduzione del male dopo estirpazione del
tumore
Gandolfi, 1845
“Noi abbiamo molto maggiore fiducia nella
somministrazione dell’arsenico, e questo rimedio
dovrà certamente sperimentarsi in dosi
notevoli, sotto forma di pillole, o meglio di
iniezioni sottocutanee. Naturalmente anche da
questo medicinale solo nei casi iniziali è lecito
ripromettersi un miglioramento duraturo”

Strumpell, primi del Novecento


Solo nel 1946 si hanno i risultati della prima applicazione
clinica di un trattamento chemioterapico
Alfred Gilman e Louis Goodman pubblicarono i risultati del
trattamento della mecloretamina di un paziente affetto
da linfoma di Hodgkin
Durante la guerra furono incaricati di trovare degli
antidoti ai gas vescicanti
e scoprirono anche la sua tossicità
Ed aprirono le porte allo studio della cellula neoplastica
scoperta e sintesi di altri farmaci:
metotressato, 5-fluorouracile, citarabina,
mercaptopurina, ciclofosfamide
doxorubicina e daunorubicina
Per somministrare tali sostanze con la massima sicurezza
bisogna conoscere le loro vie di metabolismo ed
eliminazione.
La forte correlazione fra la dose e la possibilità di
cura di tumori maligni quali il linfoma di Hodgkin,
giustifica la tossicità dei trattamenti aggressivi.

Tossicità che anche in corso di chemioterapia


può essere di tipo acuto con nausea, vomito,
alopecia, insufficienza renale, cistite
emorragica, mielosoppressione;
e tossicità cronica con leucemia, fibrosi
polmonare, sindrome emolitico-uremica,
neuropatia periferica e sterilità.
La causa più frequente del fallimento della chemioterapia
è la resistenza ai farmaci e la probabilità di svilupparla è
proporzionale alle dimensioni del tumore e alle
caratteristiche farmacoresistenza (in questo caso si
produce una proteina che impedisce l’accumulo
intracellulare del farmaco).

Sono nati così i protocolli polichemioterapici che


trovano il loro razionale nel fatto che agendo con
meccanismi diversi, rendono più difficile lo sviluppo
della resistenza a tutti.
Affinchè un protocollo
chemioterapico dia ottimi risultati
debbono essere presi in
considerazione alcuni fattori sia
per quanto riguarda il tipo di
cellule tumorale che per quanto
riguarda le caratteristiche legate
al chemioterapico
Fattori legati alla biologia della cellula tumorale:
•Diagnosi istologica
•Marcatori biologici e molecolari
Permettono Classi prognostiche
•(rabdosarcoma embrionale  adenocarcinoma
del pancreas)
•Stadiazione della malattia(TNM)
•Crescita gompertziana
•Cinetica cellulare
Fattori legati ai farmaci antineoplastici utilizzati:
•Accessibilità per il farmaco del sito tumorale
•Selettività del farmaco nei confronti del tumore da
trattare
•Attività specifica
•Tossicità
•Indice terapeutico
•Farmacocinetica
•Farmacodinamica
•Fenomeni di resistenza
Terapia dei tumori
Stadio I-II Stadio III Stadio IV

chirurgia chemioterapia chemioterapia


primaria della malattia metastatica

radioterapia chirurgia

remissione chirurgia

prolungamento
della sopravvivenza
remissione palliazione
prolungamento
della sopravvivenza
Riduzione della
massa tumorale
Obiettivi della
chemioterapia
antitumorale negli
stadi avanzati Aumento della
(stadio IV) sopravvivenza

Beneficio sui
sintomi
PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA
ANTITUMORALE

 I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero


costante, di cellule (LOG CELL KILL)
FRACTIONAL (LOG) CELL KILL HYPOTHESIS:
Una data concentrazione
di farmaco, applicata per
un periodo di tempo
definito, uccide una
frazione costante della
popolazione cellulare,
indipendentemente dal
numero assoluto di cellule

I risultati del trattamento


sono una funzione diretta
(a) della dose di farmaco
somministrata
(b) del numero e della
frequenza di ripetizione dei
trattamenti
(c) delle dimensioni del tumore
all’inizio del trattamento
PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA
ANTITUMORALE

 I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero


costante, di cellule

 La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco


PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA
ANTITUMORALE

 I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero


costante, di cellule

 La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco

 Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci


citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare
PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA
ANTITUMORALE

 I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero


costante, di cellule

 La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco

 Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci


citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare

 I farmaci citotossici rallentano la progressione delle cellule nel


ciclo cellulare
PRINCIPI DI TERAPIA CITOTOSSICA
ANTITUMORALE

 I farmaci uccidono una frazione costante, non un numero


costante, di cellule

 La citotossicità è proporzionale all’esposizione totale al farmaco

 Le cellule possono manifestare diversa vulnerabilità ai farmaci


citotossici a seconda della fase del ciclo cellulare

 I farmaci citotossici rallentano la progressione delle cellule nel


ciclo cellulare

 La citotossicità dei farmaci non è selettiva verso le cellule


tumorali
FARMACI ANTIBLASTICI
Possibili applicazioni
ADIUVANTE
serve ad eliminare tutte le cellule
neoplastiche che probabilmente sono in circolo
dopo un intervento chirurgico
NEO-ADIUVANTE
prima di un intervento chirurgico per ridurre
la massa neoplastica
CURATIVO
come unico trattamento di neoplasie
ematologiche
PALLIATIVO
ridurre la massa tumorale per prolungare la
vita o diminuire i disturbi
Sviluppo storico della chemioterapia
antineoplastica
Mecloretamina 1945

Metotrexato 1950
6-Mercaptopurina
Busulfan
Clorambucil 1955
Ciclofosfamide
Vinblastina, vincristina 1960
Fluorouracile, actinomicina D
Melfalan Prima chemioterapia
Procarbazina, 6-tioguanina 1965 adiuvante con
Citosina arabinoside actinomicina D nel tumore
di Wilms
Adriamicina
Bleomicina, dacarbazina 1970
da G. Bonadonna, 1999 (modificata)
Sviluppo storico della chemioterapia
antineoplastica (II)
1975
CCNU, BCNU, cisplatino •
CMF adiuvante nel ca. mammario
• Terapia adiuvante nell’osteosarcoma
• Trapianto di midollo osseo
1980 • PVB nei tumori del testicolo
Etoposide, mitoxantrone • Inizio chemioterapia primaria
in
vari tumori solidi resecabili
1985
Carboplatino • Trapianto autologo con GM-CSF
Ifofosfamide + MESNA • Espansione chemioterapia primaria

1990
Paclitaxel, docetaxel
Topotecan, irinotecan
• Terapia antiemetica
Gemcitabina
Oxaliplatino
1995
Target
therapy
2000

da G. Bonadonna, 1999 (modificata)


FARMACI
ANTINEOPLASTICI

AGENTI PRODOTTI
ALCHILANTI NATURALI

ORMONI ED
ANTIMETABOLITI MISCELLANEA
ANTAGONISTI
PENTOSTATINA Sintesi Sintesi ACIDO FOSFONACETIL-L-ASPARTI
•Inibisce l’adenosina deaminasi purinica pirimidinica•Inibisce la biosintesi purinica

6-MERCAPTOPURINA IDROXIUREA
6-TIOGUANINA •Inibisce la ribonucleotide reduttasi
•Inibisce la biosintesi ribonucleotidi
dell’anello purinico 5-FLUOROURACILE
•Inibiscono le intercorversioni •Inibisce la sintesi dell’acido timidilico
nucleotidiche
CITARABINA
METOTREXATO desossiribonucleotidi FLUDARABINA
•Inibisce la riduzione 2-
dell’acido diidrofolico CLORODEOXIADENINOSIN
A
•Blocca la sintesi purinica •Inibiscono la sintesi del DNA
e dell’acido timidilico
DNA
AGENTI ALCHILANTI
BLEOMICINA MITOMICINA C
ETOPOSIDE CISPLATINO
TENIPOSIDE PROCARBAZINA
RNA DACARBAZINA
•Danneggiano il DNA e
ne impediscono il riparo (transfer, messaggero, •Formano addotti con il DNA
ribosomiale) L-ASPARAGINASI
•Deamina l’asparagina
DACTINOMICINA •Inibisce la sintesi proteica
DAUNORUBICINA PACLITAXEL
DOXORUBICINA ALCALOIDI DELLA VINCA
proteine
MITOXANTRONE COLCHICINA
•Si intercalano nel DNA •Inibiscono le funzioni dei
•Inibiscono la sintesi dell’RNA
enzimi (ecc.) microtubuli microtubuli
PENTOSTATINA Sintesi Sintesi
PURINE PIRIMIDINE PALA
Inibisce Inibisce la sintesi
adenosina delle Pirimidine
desaminasi
Ribonucleotide
6-MERCAPTOPURINE
6-TIOGUANINA IDROXIUREA
Inibisce la biosintesi Inibisce la
dell’anello Purinico Deossiribonucleotidi Ribonucleotide
Inibisce interconversione reduttasi
del Nucleotide

METOTREXATE
5-FLUOROURACILE
Inibisce la riduzione
Inibisce la sintesi
Blocca il TMP e la del TMP
DNA
sintesi delle Purine
CITARABINE
BLEOMICINA FLUDARABINA
ETOPOSIDE 2-CLORODEOSSI
TENIPOSIDE ADENOSINA
Danneggia il DNA e DNA Inibisce la sintesi
previene la riparazione del DNA

DACTINOMICINA AGENTI ALCHILANTI


DAUNORUBICINA MITOMICETINA
DOXORUBICINA CISPLATINA
MITOXANTRONE RNA PROCARBAZINE
Inibisce la sintesi RNA DACARBAZINE
Intercalandosi nel DNA

PROTEINE PACLITAXEL
A-ASPARAGINASI
ALCALOIDI VINCA
COLCHICINA
Inibisce la sintesi
Inibisce la funzione
Delle proteine Enzima Microtubuli Dei microtubuli
Tutti i chemioterapici agiscono sulla divisione cellulare.
Gli antimetaboliti, agendo come analoghi di substrati
fisiologici vitali, inibiscono la sintesi del DNA: il
methotrexate, analogo dell’acido folico; la citosina
arabinoside, analogo della pirimidina; la 6-
mercaptopurina, analogo della purina.

Gli agenti alchilanti come la ciclofosfamide interagiscono


chimicamente con il DNA causandone la rottura: il
cisplatino (un metallo pesante).

Molti antibiotici ad attività antitumorale: come le


antracicline, la daunomicina e la doxorubicina si
intercalano nella doppia elica del DNA.
Gli alcaloidi della vinca,
vincristina e vinblastina sono prodotti
vegetali che
arrestano il ciclo cellulare
inibendo la funzione dei microtubuli.
FARMACI ANTIBLASTICI
classificazione in base alla fase
FASE-NON SPECIFICA
AGENTI ALCHILANTI = che agiscono su tutte le
cellule sia proliferanti sia quiescenti

FASE-SPECIFICA (3 tipi)
distruggono elettivamente solo le cellule in ciclo mitotico
ANTIMETABOLITI (citotossici in fase S)
INIBITORI MITOTICI (citotossici in fase M)
ANTIBIOTICI CITOTOSSICI
AGENTI ALCHILANTI (MOSTARDE,
NITROUREE, TETRAZINE,
AZIRIDINE)
MOSTARDE (CCNS)
MECLORETAMINA, CICLOFOSFAMIDE,
ISOSFAMIDE, BUSULFANO

Interagisce chimicamente con DNA e


ne causa la rottura
ANTIMETABOLICI

METHOTREXATE (analogo dell’acido folico),


CITOSINA ARABINOSIDE (analogo della pirimidina),
6-MERCAPTOPURINA e 6-TIOGUANINA
(analoghi della purina)

Agendo come analoghi di substrati


fisiologici vitali,
inibiscono la sintesi del DNA
ANTIBIOTICI CITOTOSSICI o AD ATTIVITA’
TUMORALE
INIBITORI DELLE TOPOISOMERASI
ANTRACICLINE
DAUNOMICINA E DOXORUBIMICINA
EPIPODOFILLOTOSSINE
ETOPOSIDE E TENIPOSIDE

SI INTERCALANO
NELLA DOPPIA ELICA DEL DNA E NE
MODIFICANO LO STATO DI
AVVOLGIMENTO
INIBITORI MITOTICI - GLI AGENTI
ANTIMICROTUBULI
ALCALOIDI DELLA VINCA
VINCRISTINA E VINBLASTINA (prodotti
vegetali)
TAXANI
TAXOLOLO E TAXOTERE
EXTRAMUSTINA
ARRESTANO
IL CICLO CELLULARE INIBENDO
LA FUNZIONE DEI MICROTUBULI
(divisione cellulare, trasporto intracellulare,
processi di secrezione cellulare, movimento
cellulare, ancoraggio dei recettori cellulari
di membrana)
MISCELLANEA: CISPLATINO E
ANALOGHI
CISPLATINO
CARBOPLATINO
OXALIPLATINO

Interagisce chimicamente con DNA


e ne causa la rottura
ENZIMI

L-ASPARAGINASI

PRIVA
LA CELLULA NEOPLASTICA
DI ASPARAGINA. ALCUNE CELLULE
TUMORALI QUALI QUELLE DI ORIGINE
LINFOIDE SONO INCAPACI DI SINTETIZZAR
QUESTO AA E QUINDI NON POSSONO
DARE L’AVVIO ALLA SINTESI
PROTEICA

Si usa in alcune leucemie


ORMONI STEROIDEI
ESTROGENI: estradiolo e dietistibestrolo
ANTIESTROGENI: Tamoxifen
INIBITORI DELL’AROMATASI: Anastrazolo
ANALOGHI DEGLI ORMONI DI RILASCIO IPOFISARIO
PROGESTINICI
ANDROGENI
GLUCOCORTICOIDI:prednisone e prednisolone
NECESSITANO
DI QUESTI ORMONI PER LA CRESCITA
E IL MANTENIMENTO DELLE
FUNZIONI.
L’EFFETTO FINALE DI QUESTA TERAPIA
•DEPRIVAZIONE
•ANTAGONISMO ORMONALE
CARATTERISTICHE FARMACOLOGICHE
Che cosa devono avere i farmaci antineoplastici per
essere utilizzati:
•Accessibilità del farmaco al sito tumorale
•Selettività del farmaco nei confronti del tumore da
trattare
•Attività specifica (per patologia)
•Tossicità
•Indice terapeutico
•Farmacocinetica
•Farmacodinamica
•Fenomeni di resistenza
AGENTI ALCHILANTI (MOSTARDE,
NITROUREE, TETRAZINE,
AZIRIDINE)
MOSTARDE (CCNS)
MECLORETAMINA

SI USA:
Malattia e Linfoma di Hodgkin, Leucemie
Cancro del:
polmone, seno, ovaio, testicoli,
cervello
Da solo o combinato con altri agenti
•Accessibilità del farmaco al sito tumorale
•Selettività del farmaco nei confronti del tumore da
trattare
•Attività specifica
•Tossicità
•Indice terapeutico
•Farmacocinetica
•Farmacodinamica
•Fenomeni di resistenza
AGENTI ALCHILANTI (MOSTARDE,
NITROUREE, TETRAZINE, AZIRIDINE)
MOSTARDE (CCNS): CICLOFOSFAMIDE
• Nome commerciale • Stabilità
ENDOXAN Flaconi intatti x 36 mesiTA
• Forma farmaceutica ricostituita 24 ore a TA
Polvere per iniezioni consiglia prima di 8 ore

• Ricostituzione • Incompatibilità

Dissolvere la polvere con Barbiturici e Cimetidina


acqua bidistillata fino a • Stravaso: Procedura standard
concentrazione di 20
mg/ml. Agitare molto • Effetti collaterali
bene Mielosoppressione, alopecia,
nausea e vomito, mucositi,
• Modalità di somministrazione cisti emorragiche,
via endovenosa senzazione di sapore strano
e rash cutaneo durante la
somministrazione
AGENTI ALCHILANTI (MOSTARDE,
NITROUREE, TETRAZINE, AZIRIDINE)
MOSTARDE (CCNS): CICLOFOSFAMIDE
• Gestione del trattamento
•Prima della somministrazione:
•Fare controlli urine per verificare la presenza di tracce di
sangue
•Far controllare, dal pz, sangue nelle urine,domandare se c’è
bisogno impellente di urinare, consigliare una minzione
frequente
•Avvertire il pz che potrà avere capogiri, vampate di calore,
strano sapore in bocca, rassicurarlo sulla transitorietà di
questi sintomi
•Controllare lo stato di idratazione del malato prima e per 72 ore
dopo la somministrazione; fornire un’idratazione adeguata
Che cosa considerare per
prendere la decisione di
fare o meno un nuovo ciclo
di chemio?

SCALA DI KARNOFSKY
O
PERFORMANCE STATUS
SINTOMI
ATTIVITÀ ATTIVITÀ CURA
SUPPORTO
LAVORATIVA QUOTIDIANA PERSONALE
SANITARIO
Completa Completa Completa Nessuno 100
Segni/sintomi
"minori" (*1)
Lieve difficoltà
Lieve difficoltà Completa ± calo ponderale 90
a camminare
≤ 5%
± calo energie
"Alcuni"
Difficoltà segni/sintomi
lieve → (*2)
Difficoltà Lieve
moderata a ± calo ponderale 80
lieve → grave difficoltà
camminare e/o ≤ 10%
guidare ± moderata ↓
energie
Difficoltà "Alcuni"
moderata (si segni/sintomi
Moderata
Inabile muove (*2) 70
difficoltà
prevalentemente ± moderata ↓
a casa) energie
Segni/sintomi
Grave difficoltà Difficoltà
"maggiori" (*3)
a camminare e/o moderata → 60
± grave calo
guidare grave
ponderale ≤ 10%
Supporto
Alzato per più
Grave sanitario
50% ore del 50
difficoltà frequente (pz
giorno
ambulatoriale)
Assistenza
A letto per più sanitaria
Limitata cura
50% ore del straordinaria (per 40
di sé
giorno frequenza e tipo
di interventi)
Indicazione al
ricovero od
ospedalizzazione
Inabile Inabile a domicilio 30
(supporto
sanitario molto
intenso)
Quale sono i compiti
dell’infermiere?
EFFETTI collaterali OBIETTIVO INTERVENTO
Nausea e vomito Prevenire questi sintomi, Somministrare
se presenti ridurli antiemetici,prime e per
le 24 ore succcessive la
chemio
Anoressia Peso corporeo ± 5% Far assumere picccoli
pasti, frequenti ad alto
contenuto calorico.
Controllare peso
corporeo e segnalare
variazioni
Stomatiti Mantenere intatte le Insegnare al malato una
mucose e prevenire le corretta igiene orale e
infezioni sollecitarlo a segnalare
la minima insorgenza di
stomatiti
Diarrea Ridurre al minimo la Farsi segnalare ogni
presenza di diarrea episodio/somministrare
antidiarroici
Epatotossicità Identificare precocemente Monitorare Enzimi
i segni di epatotossicità epatici
EFFETTI collaterali OBIETTIVO INTERVENTO
Mielodepressione Evitare le infezioni Monitorare i valori
Identificare dell’emocromo
precocemente segni e Pianificare profilassi
sintomi di infezione antiinfettiva
Cistite emorragica Prevenire la cistite •Monitorare la creatinina
emorragica urinaria
•Mantenere
un’iperidratazione durante e
dopo la somministrazione
del farmaco
•Incoraggiare il malato a
svuotare la vescica ogni 2
ore
•Valutare i segni e i sintomi
precoci di cistite
emorragica
•Verificare la presenza di
ematuria
•Evitare l’accumulo di
farmaco in vescica
EFFETTI collaterali OBIETTIVO INTERVENTO
Alterazione funzioni •Identificare Pianificare la rilevazione
cardiache precocemente i segni e e il monitoraggio dei
sintomi di una parametri
cardiomiopatia
Alterazioni •Informare e sostenere il •Pianificare interventi
dell’immagine corporea malato per gestire la perdita
•Alopecia •Identificare con il malato dei capelli
strategie per far fronte ai •Discutere con il malato
problemi legati alla perdita per valutare l’impatto
dei peli e capelli del problema e le
eventuali strategie
•Gestire tutti i disagi
legati alla perdita dei
peli (perdita dei peli
della mucosa nasale, cigli
degli occhi)
EFFETTI collaterali OBIETTIVO INTERVENTO
Iperpigmentazione •Informare e pianificare •Discutere con il malato
cutanea con il malato strategie di e valutare l’impatto del
aiuto problema per
identificare strategie
per minimizzarlo
•Pianificare interventi in
relazione ai problemi
dati dal trattamento
Potenziali alterazioni •Informare ed identificare •Informare riguardo la
della funzionalità con il malato le strategie possibilità di conservare
sessuale d’aiuto il seme prima del
trattamento per avere la
garanzia di una possibile
paternità (banca del
seme)
Endocrinoterapia

Ablativa
Ovarectomia
Ablativa Surrenectomia
Ipofisectomia

Estrogeni
Androgeni
Additiva Progestinici
Corticosteroidi

Inibitori delle aromatasi


Inibente
Agonisti LH-Rh

Antiestrogeni
Competitiva Antiandrogeni
Progestinici ad altedosi
Immunoterapia

Attiva Attiva
Stimolazione della risposta
Immunitaria del paziente

Passiva Mediatori della risposta


immune

Indiretta
Terapie di supporto

• Correzione delle complicanze metaboliche


• Correzione delle complicanze ematologiche
• Correzione delle complicanze trombo-
emorragiche
• Correzione delle complicanze infettive
• Trattamento dei versamenti neoplastici
• Trattamento della nausea e del vomito
• Trattamento delle mucositi e degli stravasi da
farmaci
Terapia genica
Consiste nella introduzione di nuovo materiale
genetico nelle cellule a fine terapeutico.

Tre condizioni:

1.Dobbiamo avere un buon metodo per inserire il


gene giusto al posto giusto(nelle cellule giuste)
2.Il gene inserito deve esprimere la proteina nella
cellula dove è stato inserito
3.La procedura non deve avere rischi eccessivi
per il singolo ne per la specie umana
Terapia genica(2)

Virus:retrovirus; Lenti-v; Adeno-v


Non Virus:vaccini
Fisici: lipidi (liposomi,microsfere..)
Antisenso (DNA)
STATO DELL’ARTE DEI
FARMACI
CONTRO IL CANCRO
Relativamente
«nuove» terapie contro
il cancro
CURA: Fattori anti-metastatici

OBIETTIVO: Vari tipi

FUNZIONAMENTO:
Ciò che uccide molti malati non è il tumore in se ma le sue
metastasi. E' stata identificata una classe di enzimi che
impedisce alle cellule tumorali di entrare nel sangue
dissolvendo tessuti e creando buchi nelle pareti dei vasi
sanguigni.
PROGRESSO:
Gli studi sull'uomo sono appena cominciati.
CURA: Anticorpi monoclonali

OBIETTIVO: Melanoma, Linfoma non-Hodgkin


colon, seno

FUNZIONAMENTO:
Come missili teleguidati si dirigono sui ricettori delle cellule
tumorali ignorando le cellule sane. Trasportano farmaci o
sostanze radioattive direttamente sul tumore o impediscono il
passaggio alle sostanze che lo nutrono.
PROGRESSO:
Alcuni anticorpi sono in fase di avanzata sperimentazione.
Altri stanno per ottenere l'approvazione delle FDA. Alcuni
sono gia in uso.
CURA: Fattori anti-oncogeni

OBIETTIVO: Vari tipi

FUNZIONAMENTO:
Gli oncogeni sono gli interruttori del processo tumorale.
Possono essere attivati da ripetuti incontri con sostanze
nocive, ormoni, raggi. Uno degli oncogeni identificato in
numerosi tumori è il cosiddetto RAS. Alcune aziende stanno
lavorando
PROGRESSO:su preparati capaci di bloccarlo.

I test sull'uomo sono appena iniziati su un ristretto gruppo di


pazienti.
Ras e Cancro nell’uomo
•Tre geni per le proteine Ras: H-, K-and N-
•30% -40% dei tumori umani presenta un gene ras
mutato
•90% dei cancri del pancreas presenta un K-ras
mutato
•30% -50% dei cancri mieloidi ospita un N-ras
mutato
•40% degli adenocarcinomi al colon mostra un K-ras
mutato
•Praticamente non si riscontrano mutazioni in ras in
carcinomi al seno, neuroblastomi e cancri linfoidi
differenziati
CURA: Terapia genica

OBIETTIVO: Vari tipi

FUNZIONAMENTO:
Virus modificati vengono introdotti nelle cellule malate per
rimpiazzare i geni danneggiati. Per il momento ci sono molte
speranze, ma le prove cliniche sono ancora poche.

PROGRESSO:
Sull'uomo sono state registrati poche decine di casi .
CURA: Vaccini

OBIETTIVO: Melanoma, colon, seno,


pancreas, ovaie, ecc.

FUNZIONAMENTO:
I tumori appaiono innocui al nostro sistema immunitario.
Con vaccini contenenti antigeni tumorali i ricercatori sono
riusciti a convincere il sistema immunitario ad attaccare il
cancro.
PROGRESSO:
Decine di vaccini sono sperimentati su animali e sull'uomo
siamo ancora alle prime fasi.
CURA: Chemio-prevenzione

OBIETTIVO: Seno, testa, collo.

FUNZIONAMENTO:
Con farmaci si cerca di prevenire il tumore. Il tamoxifen, per
es., ha dimostrato di prevenire quasi la metà dei tumori al
seno nelle donne a rischio. Il raloxifen sembra dare gli stessi
benefici con minori effetti collaterali.

PROGRESSO:
Il tamoxifen e già in uso. Il raloxifen è già in uso contro
l'osteoporosi nella terapia della menopausa.
ONCOLOGIA MEDICA

7°-8° LEZIONE
18 maggio 2016
TUMORE DEL SENO
EPIDEMIOLOGIA
Era il terzo
Care
tumore per
incidenza e
mortalità nel
mondo
Attualmente
l’incidenza sta
aumentando ma
la mortalità si
sta riducendo
Sopravvivenza.
I dati nazionali e internazionali coincidono su
un punto importante: la sopravvivenza libera
dalla malattia dopo cinque anni dalla diagnosi
e dall'intervento chirurgico oscilla dal 65
all'85% dei casi a seconda delle diverse aree
geografiche ed è strettamente correlata
agli interventi sanitari. Alle donne protette
da una fitta rete assistenziale a cominciare
dalla prevenzione primaria, viene garantita
una maggiore sopravvivenza e una migliore
qualità della vita. In tal senso il nostro Paese
con una media di sopravvivenza del 77%, e in
particolare la Romagna con una media
dell'86%, si pongono ai primi posti rispetto
ad altri Paesi europei e agli Usa.
 Le terapie adiuvanti - ormonali, chemioterapiche,
radioterapiche programmate subito dopo
l'intervento nei casi a maggiore rischio di ricaduta
hanno permesso di ridurre il rischio e la mortalità
di circa il 30-35%. Quando la malattia si
ripresenta e metastatizza, sono disponibili molte
strategie terapeutiche che possono essere
utilizzate, a volte combinate tra loro.

 La sopravvivenza media, ovvero il tempo nel quale


il 50% delle pazienti è ancora viva, si attesta
intorno ai 24 mesi.
 Tra le pazienti che rispondono in modo completo
alle cure la sopravvivenza è molto più lunga fino a
raggiungere nel 6-7% dei casi i 10-15 anni.
Sopravvivenza dei vari tipi di tumore
Tipo istologico Frequenza (%) Sopravviv. 5 aa (%)
Infiltrating Ductal Carcinoma 63.6 79
Infiltrating Lobular Carcinoma 5.9 84
Infiltrating Ductal & Lobular
1.6 85
Carcinoma
Medullary Carcinoma 2.8 82
Mucinous (colloid) Carcinoma 2.1 95
Comedocarcinoma 1.4 87
Paget's Disease 1.0 79
Papillary Carcinoma 0.8 96
Tubular Carcinoma 0.6 96
Adenocarcinoma, NOS 7.5 65
Carcinoma, NOS 3.5 62
Carcinoma del seno non-invasivo

Frequency 5-year Survival


Tipo istologico
(%) (%)
Intraductal Carcinoma 3.6 >99
Lobular Carcinoma in situ
1.6 >99
(LCIS)
Intraductal & LCIS 0.2 >99

Papillary Carcinoma 0.4 >99

Comedocarcinoma 0.3 >99


Esiste una distribuzione geografica
del tumore del seno?
Esiste un’incidenza differente
rispetto all’età?
Frequenza del cancro al seno in riferimento alle varie
età*

La maggioranza dei tumori colpisce la donna dai 40


anni ed oltre
EZIOLOGIA
for cancer.
FATTORI DI RISCHIO MAGGIORI

Sesso:
Il più importante fattore di rischio
per sviluppare il tumore del seno è
essere donna.
Età:
IL rischio di sviluppare il cancro del
seno aumenta regolarmente dopo i 40
anni di età.
ALTRI FATTORI DI RISCHIO

Storia personale:
La donna che ha avuto un tumore al
colon, endometrio, o ovaie è più
predisposta.
Storia familiare:
IL rischio aumenta se in famiglia si
sono avuti casi nei parenti di primo
grado (madre, sorelle o figlie)
ALTRI FATTORI DI RISCHIO

Genetica:Vi sono anche alcuni geni


che predispongono a questo tipo di
tumore: sono il BRCA1 e il BRCA2.
Le mutazioni di questi geni sono
responsabili del 50 % circa delle
forme ereditarie di cancro del seno e
dell'ovaio.
Gravidanze:
IL rischio aumenta se la prima
gravidanza è avvenuta dopo i 30 aa
Gli ormoni: svariati studi hanno
dimostrato che un uso eccessivo di
estrogeni (gli ormoni femminili per
eccellenza) facilitano la comparsa del
cancro al seno. Per questo tutti i
fattori che ne aumentano la presenza
hanno un effetto negativo e viceversa
(per esempio, le gravidanze, che
riducono la produzione degli estrogeni
da parte dell'organismo, hanno un
effetto protettivo).
 il carcinoma del seno è un tumore
ormonosensibile, vale a dire che sia
nell’insorgenza sia nello sviluppo intervengono
gli ormoni, in particolare l’estrogeno, che
stimola le cellule della mammella a dividersi più
rapidamente, aumentando il rischio di crescita
cellulare incontrollata caratteristica del cancro.

Per questo motivo si è parlato della regolazione


ormonale come promotore tumorale: si
considera cioè un fattore determinante per lo
sviluppo della malattia la prolungata esposizione
agli estrogeni.
ALTRI FATTORI DI RISCHIO

Età prima mestruazione:


<12 aa aumenta il rischio di cancro

Menopausa tardiva
STILI DI VITA
Fattori dietetici:
Dieta occidentale ricca di grassi
animali e povera di fibre
Alcool:
+ di 2 bicchieri al giorno
predispongono a questo tipo di cancro
Tabacco:
di per sè non è un fattore legato alla
comparsa del tumore, ma si è visto
che le donne che fumano hanno una
prognosi peggiore
ALTRI FATTORI DI RISCHIO

Biopsia del seno:


Se è stata diagnosticata in
precedenza una fibrosi cistica ci sono
maggiori possibilità di sviluppare il
tumore del seno
Esistono programmi di salute pubblica che possono
prevenire lo sviluppo di neoplasie od aumentare la
probabilità che una neoplasia possa essere curata
9. Per le donne dai 25 ai 64 anni è importante aderire allo screening
dei tumori del collo dell’utero, effettuando il pap-test ogni 3 anni, in
quanto è programma regionale organizzato, gratuito e sottoposto a
controllo di qualità
10. Per le donne dai 50 ai 69 anni è importante aderire
allo screening mammografico, eseguendo ogni due anni
una mammografia, in quanto è programma regionale
organizzato, gratuito e sottoposto a controllo di qualità
50 anni è importante diagnosticare precocemente un eventuale
tumore del colon-retto. Il tuo medico può consigliarti gli esami più
appropriati
12. E’ consigliata la vaccinazione contro l'epatite B. Il Servizio di
Igiene Pubblica la esegue ai richiedenti e propone il programma
vaccinale, gratuitamente, alle categorie a rischio
linfonodi

Tessuto
adiposo

Ghiandola
Dotti lattiferi mammaria
In teoria si potrebbero formare
tumori da tutti i tipi di tessuti del
seno, ma i più frequenti nascono dalle
cellule ghiandolari (dai lobuli) o da
quelle che formano la parete dei dotti.
Le forme non invasive e le forme
invasive.
Le forme non invasive sono due:
• il carcinoma duttale in situ (o CDIS): è una forma iniziale di
cancro al seno limitata alle cellule che formano la parete dei
dotti. Se non viene curata può diventare invasiva.
• il carcinoma lobulare in situ (CLIS): benchè anche questo tipo
di tumore non sia invasivo, è un segnale di aumentato rischio di
formare tumori in ambedue i seni.
Le forme invasive sono due:
• il carcinoma duttale infiltrante: si chiama così quando supera
la parete del dotto. Rappresenta tra il 70 e l'80 per cento di tutte
le forme di cancro del seno.
• il carcinoma lobulare infiltrante: si chiama così quando il
tumore supera la parete del lobulo. Rappresenta il 10-15 per
cento di tutti i cancri del seno. Può colpire contemporaneamente
ambedue i seni o comparire in più punti nello stesso seno.
clinica

 Il quadro clinico del carcinoma mammario è


piuttosto povero, specie per quanto riguarda la
sintomatologia iniziale.
La maggior parte dei tumori al seno non provoca
dolore né dà alcun segno di sé: la sua comparsa è
visibile solo con la mammografia
Nella maggioranza dei casi (70 / 80 %) si presenta alla
donna e al medico come un nodulo non dolente, duro
alla palpazione, con margini irregolari e difficilmente
delimitabili, fisso ai tessuti sottostanti.
Oltre al nodulo mammario, altri segni
(più rari) devono essere considerati:
 indurimento della mammella
 edema cutaneo
 retrazione, ispessimenti, gonfiore, increspature o
irritazione della pelle
 arrossamenti localizzati o diffusi
 erosione, retrazione o cambiamento del capezzolo, con
dolore e fragilità
 secrezione ematica o sierosa abbondante dal capezzolo
 aumento delle dimensioni di un linfonodo all’ascella
 ulcerazione ed emorragia.

Alcuni di questi sono segnali di uno stadio avanzato di tumore,


nel quale ormai la diagnosi non pone più alcun problema, mentre
la terapia ne pone molti.
Carcinoma della Mammella

MARKERS DA
USARE
Obiettivo prima seconda Tempi Criterio di
clinico scelta scelta interpretazione
diagnosi differenziale con malattia nessuno nessuno - -
benigna
bilancio di base » CA15.3 CEA prima della livelli decisionali
(estensione, prognosi) (A!) chirurgia o
radioterapia
prechirurgica o
chemioterapia
neoadiuvante
risposta al trattamento primario CA15.3 CEA a un mese dal variazioni rispetto
(A!) trattamento al
primario valore di base
riconoscimento precoce della recidiva » CA15.3 CEA regolarmente variazioni rispetto
(A!) durante il follow- al
up (prima di ogni valore precedente
controllo)
monitoraggio terapia malattia avanzata * CA15.3 CEA prima di ogni variazioni rispetto
(A!) TPS (A!) nuovo al
ciclo terapeutico valore precedente
Metodica poco sensibile
ECOGRAFIA

MASTOPATIA MASTOPATIA
FIBROADIPOSA FIBROCISTICA
PAPILLOMA
CISTI SEMPLICE INTRACISTICO
FIBROADENOMA CARCINOMA
MAMMARIO
MAMMOGRAFIA
A breast biopsy using stereotactic
equipment helps doctors pinpoint the exact
location of abnormal tissue.
Ultrasound Guided Needle Biopsy
IL MAMMOTOME

Il Mammotome è una strumentazione di straordinario


valore, perché permette di fare diagnosi affidabili
anche su calcificazioni microscopiche, senza dover
ricorrere all’intervento chirurgico.

Il Mammotome consente, attraverso una piccolissima


sonda che viene introdotta nel seno, non solo di
raccogliere i campioni di tessuto per la biopsia, ma
anche di rimuovere l’intera lesione, limitando
l’intervento chirurgico vero e proprio solo ai casi
positivi
Con il Mammotome è possibile raggiungere con precisione
la calcificazione attraverso un’unica incisione lunga
soltanto 6 millimetri.
Il punto in cui incidere, e la profondità alla quale spingere
la sonda, vengono determinati con un sistema di stereotassi
digitale, la localizzazione esatta della lesione viene ricavata
grazie a due mammografie prese con angolazioni differenti
elaborate poi da un computer.
Una volta raggiunta la lesione, questa viene in pratica
aspirata in parte o completamente per poi essere avviata al
laboratorio di istologia.
Essendo molto piccola e mobile, la sonda del
Mammotome può effettuare prelievi in punti diversi
senza dover procedere a una nuova inserzione.
In caso di lesioni dubbie, che possa essere necessario
seguire nel tempo, si può applicare nell’area del
prelievo una minuscola clip di titanio, non più grande
di una capocchia di spillo, così da contrassegnarla in
modo permanente.
Clip in titanio assolutamente sicura e non interferisce
con l’eventuale esecuzione della risonanza magnetica
di controllo.
Disagi ridotti al minimo

L’esame non è solo più preciso e affidabile, ma presenta anche


meno disagi per la paziente.
E’ sufficiente l’anestesia locale, non vi è sanguinamento (il
sangue viene aspirato dallo strumento stesso.
Preparazione al test è assolutamente non impegnativa: è
sufficiente sospendere qualche giorno prima la somministrazione
dei farmaci che ostacolano la coagulazione (per esempio gli
antinfiammatori non steroidei o gli antiaggreganti).
E’ ridotto anche lo stress psicologico” perché la donna durante il
prelievo è in posizione prona, quindi non può vedere
l’operazione.
Concluso l’esame, è sufficiente applicare un bendaggio adesivo
alla ferita.
RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE
.

Acquisizione trasversale
Risonanza sagittale di un seno
con contrasto
FIBROADENOMA
Galattocele
Close up of a mammogram shows a
well circumscribed lesion
containing mixed fat and fluid
density
Close up view of mammogram shows a small, well circumscribed
lesion
CISTE CON CALCIO E LATTE
Close up view of the mammogram
reveals a single mass with
spiculated borders
Close up view of the
mammogram shows a cluster of
branching, pleomorphic
calcifications associated with a
poorly defined mass.
Phylloides tumor is a
fibroepithelial lesion. It has
also been called "giant
fibroadenoma" and
cystosarcoma phylloides.
Although usually indolent
and benign, up to 10 percent
may metastasize.
Mammographically
phylloides tumors are large,
VOLUMINOSA well circumscribed lesions
MASSA BEN without calcification or
CIRCOSCRITTA spiculation. Case material
provided by: E. Pissano,
M.D.
RECETTORI ORMONALI

ESTROGENI (ER) MAMMELLA E RENE PER


STABILIRE
L’ORMONODIPENDENZA
PROGESTERONE (PgR)

CORTICOSTEROIDI (SrR) LEUCEMIE LINFOIDI


ACUTE
BIOLOGIA MOLECOLARE

Ricerca di alcuni oncogeni

HER o p53 nei tumori mammari

Bcl-2 nei linfomi


TNM Classification of Malignant
Tumours
by L. H. Sobin (Editor), et al (Paperback
La stadiazione viene dunque compiuta seguendo lo schema in
tabella:
stadio T N M
stadio 0 Tis N0 M0
stadio 1 T1 N0 M0
stadio 2A T0 N1 M0
T1 N1 M0
T2 N0 M0
stadio 2B T2 N1 M0
T3 N0 M0
stadio 3A T0 N2 M0
T1 N2 M0
T2 N2 M0
T3 N1 o N2 M0
stadio 3B T4 ogni N M0
ogni T N3 M0
stadio 4 ogni T ogni N M1
Sopravvivenza a 5 aa basata sullo stadio TNM:
•Stadi 0 and I --97%%
•Stadio II--88%
•Stadi III(a-b)--67%
•Stadio IV (the most advanced stage)--24%.
FATTORI PROGNOSTICI

•Età
•A stadio equivalente le donne più giovani hanno una
prognosi peggiore
•Grandezza del tumore
•Diametro del tumore correlato direttamente con la
sopravvivenza
•Stato dei linfonodi
•Correlazione diretta tra numero e livelli di linfonodi
coinvolte e sopravvivenza
•Metastasi
•Metastasi distanti peggiorano la sopravvivenza
Complicazioni = Metastasi

 Le complicazioni più frequenti del carcinoma


mammario in fase avanzata sono, oltre alla
adenopatia neoplastica ascellare, le
metastasi scheletriche, cerebrali ed epatiche,
molto spesso accompagnate da versamenti
sierosi determinati da localizzazioni
secondarie del tumore in sede pleurica,
pericardica e peritoneale.
Complicazioni =
Metastasi
 Nel cancro metastatizzato, cioè quello che
ha già colpito altri organi al di fuori del seno
(in genere, il fegato, le ossa, il cervello e i
polmoni), la sopravvivenza media delle
pazienti curate con chemioterapia è di due
anni, ma ciò significa che vi sono casi in cui la
sopravvivenza è molto più lunga, anche fino a
dieci anni.
Terapia
•Ci sono differenti tipi di trattamenti per i pazienti con
cancro del seno.
Sono usati quattro tipi di trattamenti standard:
•Chirurgia
•Radioterapia
•Chemoterapia
•Ormonoterapia
•Altri tipi di trattamenti sono testati in trials clinici. Questi
includono i seguenti:
•Biopsie dei linfonodi sentinella seguiti da chirurgia
•Alte dosi di chemioterapia con trapianto del midollo o
trapianto della cellula staminale
Tipi di chirurgia
Chirurgia conservativa:
•Lumpectomy escissione della una massa
neoplastica
•Mastectomia parziale o segmetale
Mastectomia:
•Mastectomia Totale (o semplice)
•Mastectomia radicale modificata
•Mastectomia radicale
The female breast is either of two mammary glands (organs of milk
secretion) on the chest.
Definitione di MASTECTOMIA
Una mastectomia è la rimozione chirurgica di un seno intero, usualmente eseguita
per una patologia seria del seno come il cancro del seno.
Ci sono quattro tipi di mastectomia:
A MASTECTOMIA SUBCUTANEA rimuove un’intero seno, ma lascia il
capezzolo e l’areola.
MASTECTOMIA TOTALE (O SEMPLICE) è la rimozione di tutto il seno, ma non
i linfonodi sotto il braccio (linfonodi ascellari).
MASTECTOMIA RADICALE MODIFICATA, sono rimossi tutto il seno e la
maggior parte dei linfonodi sotto il braccio (linfonodi ascellari). La remozione di
questi linfonodi è chiamata dissezione ascellare.
MASTECTOMIA RADICALE coinvolge la rimozione dei muscoli pettorali in
aggiunta al seno e ai linfonodi ascellari. Per molti anni questa operazione era
considerata specifica per le donne con il cancro del seno, oggi invece è raramente
usata. Viene ormai considerata di interesse storico.
IL LINFONODO SENTINELLA NEL TRATTAMENTO DEL
TUMORE DEL SENO
La procedura del linfonodo sentinella nel trattamento
chirurgico del tumore del seno è diventata standard
internazionale con la pubblicazione dell’agosto 2003.
Consiste nell’identificare con sicurezza il linfonodo più
vicino al tumore, per poi analizzarlo rapidamente per
accertare se contiene cellule maligne. Ciò consente di
procedere alla rimozione dei linfonodi dell'ascella solo
quando è veramente necessario.
In pratica, alcune ore prima dell'intervento chirurgico si inietta
una minima quantità di un marcante radioattivo intorno alla sede
del tumore primitivo.
Una piccola incisione ascellare della lunghezza di circa 3 cm.
viene poi effettuata e la ricerca del linfonodo sentinella è
direzionata dalla sonda a raggi gamma. II linfonodo sentinella
viene quindi prelevato ed inviato per esame istologico
estemporaneo.
I risultati di alcuni studi dimostrano che, dopo 5 anni
dall’operazione, le pazienti trattate con questa tecnica
presentano una percentuale di guarigione del 98%,
analoga o addirittura migliore rispetto a quella delle
donne sottoposte a rimozione dei linfonodi
dell’ascella.

Lo svuotamento ascellare infatti è un'operazione maggiore, e


può provocare spiacevoli complicanze quali dolore,
parestesie e linfedema. Nella maggior parte dei casi
l’operazione completa svolta in passato è risultata inutile e
perfino potenzialmente dannosa perché effettuata su donne
che non avevano metastasi ascellari”.
Terapia Radiante

Il programma usuale è di 5 gg per settimena per 5-


8 settimane. Il trattamento attuale viene
effettuato per pochi minuti. La radioterapia è
usata per ridurre la massa neoplastica prima di un
intervento chirurgico. La radioterapia può essere
fatta da sola od anche con la chemioterapia per
distruggere tutte le cellule cancerogene e
debellare la neoplasia.
La Radioterapia può essere usata dopo mastectomia
solo se:
•Il cancro è più grande di due pollici;
•Il cancro interessa soprattutto i linfonodi
sottoascellari;
•Il tumore è circoscritto
Possibili effetti in loco della terapia radiante:
•Sensazione di stanchezza, soprattutto nelle ultime
settimane di trattamento;
•Problemi dermatologici prurito, rossore, indolenzimento,
desquamazione, pelle scura o lucida;
•Diminuzione od aumento della sensibilità del seno

Possibili cambi a lungo termine:


•Cambio della forma e del colore del seno trattato;
•Sensazione di pesantezza o di durezza del seno.
ELIOT, LA RADIOTERAPIA DURANTE L’OPERAZIONE
CHIRURGICA
Eliot (Electron IntraOperative Therapy) è una tecnica
radioterapica che permette di concentrare direttamente sul
tumore alte dosi di radiazioni, in un’unica somministrazione,
al momento dell'operazione chirurgica.
A questo scopo viene utilizzato un acceleratore lineare
mobile che può essere posizionato sul campo operatorio,
dove emette una dose di radiazioni sovrapponibile alla dose
totale somministrata tradizionalmente con la radioterapia
esterna, mentre sono decisamente ridotti gli effetti collaterali
e i danni ai tessuti.
Con questa tecnica l’intervento al seno (in caso di tumori
piccoli) riduce significativamente il suo “peso”, anche
psicologico: la cura viene infatti concentrata in due giorni di
ospedalizzazione.
Chemioterapia del carcinoma della mammella

Anche nei casi iniziali di cancro (stadio I e II), la


chemioterapia è utile, forse persino più che nelle
forme avanzate dato che il tumore non ha potuto fare
molti danni e quindi il guadagno, in termini di anni di
sopravvivenza, è maggiore.
Negli ultimi anni si è diffuso anche l'uso della
chemioterapia neoadiuvante, ovvero
somministrata prima dell'intervento per ridurre la
dimensione e l'aggressività del tumore.
Chemioterapia del carcinoma della mammella
Alcuni farmaci alchilanti

Sottoclassi Farmaci Somministra Effetti collaterali


zione
Mostarde Ciclofosfamide Endovena, Mielotossicità,
orale immunosoppressione,
alopecia, amenorrea,
cistite asettica
Nitrosouree Carmustina Endovena Mielotossicità, nausea e
vomito, processi flebitici,
epatossicità, tossicità
polmonare
Aziridine Mitomicina C Endovena,int Mielotossicità, nausea e
rapleurica, vomito, nefrotossicità,
intraarteria, cardiotossicità in
intravescicale associazione con
antracicline.
Tiotepa Endovena,int Mielotossicità, nausea e
ravescicale vomito, anoressia, dolore
nella sede di inoculo
ormonoterapia

Quando un tumore del seno viene asportato, viene mandato in


laboratorio per studiare la presenza di vari recettori , in
particolare dei recettori per gli estrogeni e per il progesterone,
due degli ormoni femminili.
Le pazienti il cui tumore è positivo per i recettori degli
estrogeni possono utilizzare farmaci che bloccano gli
estrogeni come il tamossifene, che viene prescritto in
pillole per cinque anni dopo l'intervento. Questo farmaco
riduce drasticamente le ricadute, ma ha alcuni effetti
Esistono altri farmaci con la stessa funzione, chiamati
collaterali dato che induce, di fatto, una menopausa su base
inibitori delle aromatasi, per ora riservati alle donne che
chimica.
sono già in menopausa.
L'oncogene HER-2 (C-erbB2) conferisce ai tumori
mammari un comportamento biologico più aggressivo e si
associa all'assenza dei recettori ormonali, elevata
proliferazione delle cellule tumorali e resistenza alla
terapia ormonale con tamossifene. Da alcuni anni è
disponibile un'arma terapeutica mirata che neutralizza gli
effetti biologici di HER-2, rappresentata dall'anticorpo
monoclonale trastuzumab. Questo farmaco agisce
bloccando lo specifico recettore dell'oncogene e potenzia
l'efficacia della chemioterapia, in particolare dei tassani e
vinorelbina.
Trastuzumab associato a questi chemioterapici ha
migliorato la sopravvivenza di circa il 35-40% rispetto
alla sola chemioterapia nelle pazienti affette da carcinoma
mammario metastatico. Sulla base di questi risultati il
TUMORE DEL UTERO
TUMORE DELL’UTERO
Epidemiologia

Nell’ultimo ventennio il carcinoma dell’endometrio (tumore


all'utero) è diventata la neoplasia pelvica più frequente
nella donna.
Si stima che ogni anno in Italia si verifichino circa 5.000
nuovi casi di carcinoma dell’endometrio, corrispondenti a
circa il 15% di tutte le neoplasie.
Il carcinoma dell’endometrio è il quarto per frequenza dopo
quelli della mammella, del polmone e del colon.
Pur essendo una malattia della postmenopausa, il 25% dei
casi si verifica nelle donne in età premenopausale, e il 2%
in donne con meno di 40 anni.
 L’uso di contraccettivi estroprogestinici esercita un
effetto protettivo proporzionale alla durata di
assunzione, e persistente nel tempo per alcuni anni dopo
la sospensione del farmaco. L’impiego di una terapia
sostitutiva ormonale per la menopausa secondo uno
schema bilanciato (con l’aggiunta cioè agli estrogeni dei
progestinici) non aumenta il rischio di sviluppare la
malattia.

Per le pazienti affette da carcinoma della mammella in


trattamento con tamoxifen è stato segnalato un maggior
rischio di sviluppare una neoplasia endometriale
EPIDEMIOLOGIA
 L’incidenza aumenta con l’età
 Più frequente nella razza nera (2-2,5 volte
superiore)
Patogenesi
Il rischio più elevato è presente nei soggetti con:

 obesità;
 menopausa tardiva e, per alcuni, anche menarca precoce;
 sindrome dell’ovaio policistico - iperestrogenismo abituale
con cicli anovulatori
 utilizzazione per lunghi periodi di terapie estrogeniche non
associate alla somministrazione di progestinici, (come per
esempio accade nei soggetti che dall’età puberale in poi
vengono trattati per una disgenesia gonadica).
Fattori di rischio per il carcinoma endometriale

Fattore Rischio
 Obesità 3,2-10
 Menarca < 11 anni 3,9
 Nulliparità 2-5
 Menopausa > 53 anni 2,6
 Terapia estrogenica in menopausa 2-12
 Terapia con tamoxifene 1,7-7,5
 Pregresso carcinoma mammario 1,7-3,7
 Diabete 1,8-2-7
 Ipertensione 1,2-1-7
 Fumo 0,5
Sintomatologia

 E‘ frequente una perdita ematica vaginale in


età peri o postmenopausale, o una perdita
ematica intermestruale ricorrente in epoca
premenopausale.
 Una perdita ematica in età postmenopausale è
espressione di un carcinoma dell’endometrio in
un’elevata percentuale di casi.
Diagnosi
 L’isteroscopia è una metodica che permette di valutare la
topografia e l’estensione macroscopica del tumore, di
visualizzare gli angoli tubarici, l’istmo ed il canale cervicale.
Consente inoltre di effettuare, in maniera orientata
dall’esame panoramico, prelievi bioptici. In casi selezionati
permette anche di effettuare prelievi sotto controllo visivo.
L'ecografia endovaginale permette la valutazione dello
spessore della rima endometriale mediante ecotomografia.
 Lo screening attraverso la citologia vaginale e cervicale
secondo Papanicolau (il ben noto Pap test), utile nel
carcinoma cervicale, non ha alcun ruolo nella diagnosi
endometriale: l’eventuale riconoscimento del carcinoma
dell’endometrio è del tutto occasionale.
Istopatologia
Terapia

Il trattamento primario del carcinoma dell’endometrio è chirurgico
 Per le pazienti, nelle quali per condizioni generali (età avanzata) viene
esclusa la fattibilità della chirurgia per via addominale deve essere
valutata, prima di altre scelte terapeutiche, l’operabilità per via vaginale.
La scelta chirurgica come approccio terapeutico di prima istanza si basa
sulla considerazione che la maggior parte delle neoplasie sono confinate
al corpo uterino e che la chirurgia può essere di per sé atto terapeutico
sufficiente e definitivo; consente inoltre l’identificazione dei fattori di
rischio definiti dalla stadiazione patologica.
 Dopo l’intervento chirurgico e prima di eventuali terapie adiuvanti può
essere indicato programmare accertamenti volti ad individuare
alterazioni postchirurgiche con particolare riferimento ad alterazioni
della minzione, della funzione renale o intestinale.
 La radioterapia radicale esclusiva (come monoterapia) è indicata nelle
pazienti con neoplasia in fase localmente avanzata, clinicamente e
strumentalmente accertata in modo inequivocabile, ovvero nelle pazienti
inoperabili per condizioni patologiche associate.
Terapia allo Stadio I
 La semplice isterectomia per via laparotomica con ovarosalpingectomia
bilaterale ed asportazione di un colletto vaginale di 1-2 cm, preceduta dal
lavaggio peritoneale per l’esame citologico, è il trattamento adeguato
nelle pazienti con malattia allo Stadio Ia con:

 elevato grado di differenziazione (GI);


 penetrazione miometriale assente;
 linfonodi negativi alla verifica intraoperatoria;
 citologia peritoneale negativa.
 Sono in queste condizioni circa il 40-50% delle pazienti con carcinoma
endometriale. In questi casi la sopravvivenza a cinque anni si avvicina al
98% e la prognosi migliore sembrano averla le pazienti in età
premenopausale. I tumori con invasione limitata alla metà interna del
miometrio (stadio Ib), se il grado di differenziazione è favorevole (G1-G2)
non richiedono un ulteriore trattamento, mentre nei casi con grado di
differenziazione o istotipo sfavorevoli viene generalmente impiegato un
trattamento adiuvante. Nei tumori che invadono la metà esterna del
miometrio (Ic), qualunque sia l’istotipo e il grado di differenziazione,
viene generalmente impiegata una terapia adiuvante.
Terapia post-chirurgica
 I tumori limitati al solo endometrio (stadio Ia) o diffusi alla
sola mucosa del canale cervicale (stadio IIa) non richiedono
una terapia postchirurgica. I tumori con invasione limitata
alla metà interna del miometrio (stadio Ib), se il grado di
differenziazione è favorevole (G1-G2) non richiedono un
ulteriore trattamento, mentre nei casi con grado di
differenziazione o istotipo sfavorevoli viene generalmente
impiegato un trattamento adiuvante. Nei tumori che
invadono la metà esterna del miometrio (Ic), qualunque sia
l’istotipo e il grado di differenziazione, viene generalmente
impiegata una terapia adiuvante. Il trattamento adiuvante
piú diffuso e accettato è la radioterapia esterna sulla pelvi, la
cui efficacia è dimostrata però solo per il controllo locale
della malattia.
Recidive e metastatizzazione
 Le recidive vengono distinte in: · recidiva vaginale isolata
(cupola o parete);
 · recidiva pelvica centrale;
 · recidiva pelvica regionale (pareti e/o linfonodi);
 · recidiva a distanza.
 Le riprese a distanza piú frequenti sono quelle polmonari,
epatiche ed ossee. Il 75% delle recidive compare entro 2
anni.
 I trattamenti di elezione delle riprese a distanza sono la
chemioterapia e la terapia ormonale. La chemioterapia si
avvale del platino e dei suoi derivati, e delle antracicline, con
risposte intorno al 20-25%. La terapia ormonale si avvale dei
progestinici a dosi medio alte
Prognosi
 La prognosi nel caso di neoplasia limitata al corpo dell’utero (stadio I) varia dal 70
al 95% di sopravvivenza a cinque anni, in funzione del grado istologico e
dell’infiltrazione miometriale, essendo migliore per le neoplasie ben differenziate
con minima o assente infiltrazione miometriale, e peggiore per quelle con questi
elementi prognostici di segno sfavorevole. Anche le pazienti con una neoplasia a
diffusione cervicale, quando trattate con una terapia chirurgica adeguata ed una
terapia adiuvante se necessario, hanno una buona sopravvivenza a cinque anni
(70-80%).
 Le neoplasie al terzo stadio dimostrano una prognosi diversa in rapporto alla
sede della diffusione extrauterina (30-60%); in tale ambito la prognosi è migliore
in caso di sola citologia peritoneale positiva (fino all’80%) ed inferiore per
neoplasie con ampia diffusione pelvica e linfonodale e/o metastasi ovariche.
 La prognosi delle pazienti con neoplasia al quarto stadio è di solito pessima (0-
15%) in rapporto alla presenza o meno di localizzazioni secondarie extrapelviche
e alle condizioni generali (performance status) che possono condizionare le scelte
terapeutiche personalizzate.
Terapia allo Stadio IV

 Per fortuna questa condizione viene diagnosticata


in una paziente con carcinoma endometriale
piuttosto raramente e di solito si tratta delle varietà
più aggressive della neoplasia (carcinoma squamo-
adenomatoso, carcinoma indifferenziato, ecc.). In
questo stadio l’irradiazione ha per lo più valore
palliativo avendo lo scopo di diminuire le
metrorragie ed i dolori. Molte di queste pazienti
possono venire trattate solo con alte dosi di
progestinici e/o con la polichemioterapia.
 Indicazione ai trattamenti adiuvanti

Il trattamento adiuvante più diffuso e accettato è la radioterapia esterna


sulla pelvi, la cui efficacia è dimostrata però solo per il controllo locale
della malattia.
La radioterapia adiuvante è indicata in funzione del rischio di recidive
pelviche e/o di recidiva vaginale. Nel primo caso il trattamento è
costituito dall’irradiazione con fasci esterni; nel secondo caso dalla
brachiterapia endovaginale. In presenza di entrambi di rischio, le due
metodiche vanno associate.

 I tumori con invasione dello stroma cervicale (stadio IIb) non sottoposti a
chirurgia adeguata (isterectomia radicale con annessiectomia bilaterale e
linfadenectomia pelvica) devono essere trattati con radioterapia
postoperatoria.
 Nei tumori con diffusione alla tuba e all’ovaio (stadio IIIa) non è
documentata l’utilità di un trattamento adiuvante post-chirurgico, anche
se i dati delle serie retrospettive sembrano suggerire un trattamento
chemioterapico soprattutto per gli istotipi sfavorevoli (sierosopapillifero,
adenosquamoso e a cellule chiare).
 Nei tumori con coinvolgimento della vagina (stadio IIIb) il trattamento
radioterapico è il trattamento di scelta.
Prognosi

 La prognosi per una paziente con neoplasia limitata al corpo dell’utero


(stadio I) varia dal 70 al 95% di sopravvivenza a cinque anni, in
funzione del grado istologico e dell’infiltrazione miometriale,
 Le pazienti con una neoplasia a diffusione cervicale, quando trattate
con una terapia chirurgica adeguata ed una terapia adiuvante se
necessario, hanno una buona sopravvivenza a cinque anni (70-80%)
 Le neoplasie al terzo stadio dimostrano una prognosi diversa in
rapporto alla sede della diffusione extrauterina (30-60%); in tale
ambito la prognosi è migliore in caso di sola citologia peritoneale positiva
(fino all’80%) ed inferiore per neoplasie con ampia diffusione pelvica e
linfonodale e/o metastasi ovariche.
 La prognosi delle pazienti con neoplasia al quarto stadio è di solito
pessima (0-15%) in rapporto alla presenza o meno di localizzazioni
secondarie extrapelviche e alle condizioni generali (performance status)
che possono condizionare le scelte terapeutiche personalizzate.
Ca endometrio: sintesi

 Una delle neoplasie maligne più frequenti


 Tumore epiteliale (adenocarcinoma)
 Legato soprattutto ad iperestrogenismo: frequente in
pazienti obese, diabetiche
 Sintomi (metrorragia) precoci
 Diagnosi: ecografia, isteroscopia
 Terapia chirurgica coadiuvata ev. da radioterapia
 Ottimi risultati con diagnosi precoce
 Proposto ma controverso uno screening di massa con
ecografia transvaginale (sintomi precoci, alto tasso di
falsi positivi con procedure invasive inutili)
Cancro della cervice uterina (incidenza/100.000 abitanti)
Tumore cervice uterina
L’infezione da HPV risente dei fattori di rischio
tipici delle IST

Rapporti NON protetti da condom

Numero di partners

Partners nuovi e/o occasionali

Tipo di rapporto

Presenza di altre IST facilitanti


(HSV, HIV…)
Rischio cumulativo di infezione da HPV dal
momento del primo rapporto sessuale

Studio su studentesse di college (USA, 1990–2000)‫‏‬


Rischio cumulativo di infezione da HPV (%)

70

60
L’infezione da HPV si
40
acquisisce nel tempo
dopo la prima
20
esperienza sessuale

0 12 24 36 48

Mesi dal primo rapporto

Winer RL. et al. Am J Epidemiol. 2003


I tipi HPV 6 e 11 sono coinvolti in più del 90% dei
condilomi e nel 4-25% delle CIN 1
I condilomi hanno un forte impatto sull’immagine di sé,
sull’attività sessuale, generano ansia e senso di colpa
Recidivano nel 20-30% dei casi nei 6 mesi successivi alla
1° diagnosi e richiedono trattamenti ripetuti.

Esistono diverse opzioni di trattamento, tutte gravate da


percentuali variabili di recidiva e di disagio significativo per
il paziente
Dai dati della letteratura nessun trattamento presenta
una chiara superiorità rispetto agli altri
La scelta del trattamento deve tenere conto:
- dell’esperienza del singolo centro e/o professionista
- della preferenza della paziente
HPV
, ,31, 33, 35, 39, 45,
51, 52, 55, 56, 58, 59, 66

% attribuibile a HPV
Carcinoma cervicale 100%
Carcinoma vagina 64-91%
Carcinoma vulva 40%
Carcinoma ano 88-94%
Carcinoma faringe 25%
Carcinoma cavità orale 10%
Carcinoma pene 40%
Prevalenza CIN
Popolazione generale 0,5-5%
Popolazione HIV+ 19-42% Rischio 10 x

Prevalenza carcinoma cervice


Popolazione generale 10:100.000
Popolazione HIV+ Rischio 2-15 x

Prevalenza VIN
Popolazione generale 2.1:100,000
Popolazione HIV+ Rischio 10 x
HPV e carcinoma della cervice
INFEZIONE PERSISTENTE (10%)
5 anni
Displasia / CIN

CIN 1 40% CIN 2-3 20 anni


Scompare Scompare
spontaneamente spontaneamente
nel 60% dei casi nel 30% dei casi

1% carcinoma

Età media donne con carcinoma cervice  48 aa


Lesioni Cervicali

Esame I livello: citologico cervicale

L-SIL (Lesione Squamosa H-SIL (Lesione Squamosa


Intraepiteliale di Basso grado) Intraepiteliale di Alto Grado)

Esame II livello: Colposcopia

Biopsia mirata
Classificazione e stadi della malattia
Carcinoma della cervice:
sintesi
 Una delle neoplasie maligne più frequenti
 Tumore epiteliale (carcinoma) della mucosa della
cervice
 Legato soprattutto alla infezione da HPV trasmessa
da rapporti sessuali
 Sintomi tardivi  necessità di programmi di
screening (Pap test)
 Diagnosi: colposcopia, biopsia
 Terapia chirurgica coadiuvata ev. da radioterapia
 Ottimi risultati con diagnosi precoce
 Disponibile un vaccino per ceppi oncogeni di HPV
Metastatizzazione

il tumore può invadere gli organi vicini


(vescica o retto) e può anche dar origine
a metastasi in organi più lontani.
TUMORE COLON-RETTO
TUMORE COLON RETTO
EPIDEMIOLOGIA
 Rappresenta la quarta neoplasia per incidenza nel mondo
(vengono maggiormente colpiti i Paesi economicamente più
avanzati); come causa di morte occupa il 2° posto dopo il cancro
polmone nei maschi e il 3 ° posto dopo cancro mammella e il
cancro del polmone nelle femmine).
 ¨ Colpito prevalentemente il sesso maschile ( più evidente per il
cancro del retto dove il rapporto maschi/femmine è di 2:1)
 ¨ Picco di incidenza tra 60-70 aa
 ¨ Sede:
 - Retto: 25-30 %
 - Colon prossimale:15-20 %
 - Discendente: 20%
 - Trasverso:12%
 - Sigma:15-20 %
EZIOLOGIA
 Fattori Genetici
 ¨ I parenti di primo grado dei pazienti affetti da cancro colon-
retto hanno un rischio 2-4 volte maggiore di sviluppare la
malattia
 ¨ Sindromi ereditarie: la più importante è la PAF (poliposi
adenomatosa familiare). Si tratta di una forma autosomica
dominante caratterizzata dalla presenza di numerosi polipi (a
volte 1000) in tutto il grosso intestino ( con preferenza sigma e
retto). In 3 su 4 pazienti prima dei 40 anni si sviluppano uno o più
carcinomi. La lesione molecolare responsabile è dovuta alla
mutazione del gene APC (5q21). Altre sindromi ereditarie
comprendono la Sindrome di Gardner, la Sindrome di Turcot, la
Sindrome di Lynch (di tipo I e II), la Sindrome di Muir-Torre.
 Numerosi geni sono implicati nella genesi del cancro colon-retto:
proto-oncogeni (K-ras, c-myc, Src), oncosoppressori (APC, p53),
riparatori del DNA.
EZIOLOGIA
 Fattori Dietetici
 ¨ Diversi studi sperimentali hanno dimostrato che una dieta ricca di grassi
animali favorisce lo sviluppo del Cancro colon-retto: tra le tante ipotesi sul
meccanismo carcinogenetico si ritiene che l’incremento degli acidi biliari
promuova la cancerogenesi attraverso un aumento dell’attività proliferativa
delle cellule delle cripte intestinali.
 ¨ Le fibre avrebbero un azione protettiva così come l’assunzione di vegetali,
frutta,cereali, vitamina C.
 ¨ Il calcio agisce in modo protettivo legando in maniera irreversibile gli acidi
grassi e biliari liberi nel lume intestinale evitando i danni sulla mucosa.
 Fattori occupazionali
 ¨ L’esposizione professionale a certi agenti fa sì che alcune categorie lavorative
siano a rischio: operai esposti all’asbesto, metalmeccanici, operai di fibre tessili
sintetiche, lavoratori del cuoio e del legno.
 Pregressa patologia colorettale
 ¨ La colite ulcerosa è associata ad un aumentato rischio di cancro colorettale,
mentre la malattia di Crohn rappresenta una condizione favorente
 Polipi
EZIOLOGIA
 Pregressa patologia colorettale
 ¨ La colite ulcerosa è associata ad un aumentato
rischio di cancro colorettale, mentre la malattia
di Crohn rappresenta una condizione favorente
EZIOLOGIA

 Polipi
 ¨ Il cancro si sviluppa attraverso una serie di modificazioni
sequenziali che precedono l’insorgenza della neoplasia:
iperplasia displasia lievedisplasia moderatadisplasia
gravecarcinoma. Il polipo di tipo adenomatoso, sottotipo
villoso, con dimensione elevate e più alto grado di displasia ha
un maggiore rischio di cancerizzare.
Patologia e storia naturale
 Il tipo istologico più frequente è l’adenocarcinoma (98% dei
casi).
 La diffusione del cancro avviente secondo 4 modalità:
 - invasione locale: dalla mucosa il cancro può estendersi
direttamente nei tessuti e organi adiacenti
 - diffusione linfatica: metastasi ai linfonodi sono comuni
quando il tumore si estende oltre la muscolaris propria
 - diffusione ematogena: la sede più colpita è il fegato, altre
sedi comprendono polmone, ossa, surreni, ovaie, cervello.
 - impianto peritoneale
Diagnosi
 Ha una sintomatologia iniziale aspecifica potendosi presentare con
modeste turbe dell’alvo, algie addominali, sporadiche perdite di
sangue.
 - Colon destro: ha un diametro maggiore ed è più distensibile, il
contenuto intestinale ha di solito una consistenza fluida. Il tumore ha
più tempo per accrescersi prima di dare segni di sé. Tende al
sanguinamento continuo ma non eccessivo. Può dare dolore, anemia,
presenza di una massa addominale. L’ostruzione è poco frequente a
meno che non origini vicino alla valvola ileocecale.
 - Colon sinistro: ha un diametro minore, contiene feci più solide, per
cui i segni ostruttivi sono più precoci.
 - Retto: si manifesta con turbe dell’alvo ed emorragia. Importante
eseguire una esplorazione rettale.
1. Endoscopia: è la metodica di scelta per la
prevenzione, diagnosi e follow up di questo
tipo di neoplasia.
 2) Clisma opaco: tecnica con doppio contrasto, può evidenziare dei
piccoli segni che allarmano il radiologo. Falsi negativi nel 5-10%.
 3) TC: può fornire informazioni sulle dimensioni del processo npl,
rapporti con le strutture vicine e situazione linfonodale. Valuta inoltre
le sedi più freq. di metastasi.
 4) RMN: permette di distinguere bene i linfonodi dalle strutture
vascolari ma non ha una miigliore risoluzione della TC con mdc. Esiste
anche una RM con analisi d'immagine che consente di "ricostruire" il
colon. (Colonscopia virtuale).
 5) Ecografia: è la metodica di prima istanza per la ricerca delle
metastasi epatiche. L’ecografia transrettale è la migliore metodica
per definire il livello di infiltrazione di un carcinoma rettale
 6) Marcatori: sono il CEA e il CA19.9, non specifici ma utili per
monitorare l’evoluzione della malattia.
Prevenzione
 Dopo i 50 aa di età ogni persona dovrebbe
eseguire annualmente una esplorazione rettale e
la ricerca del sangue occulto nelle feci. Là dove
questo sia positivo viene effettuata una
colonscopia.
 Lo screening dei soggetti con storia famigliare di
cancro colonrettale nei parenti di primo grado
dovrebbe iniziare all’età di 40 anni.
Stadiazione
 Classificazione di Dukes modificata sec. Astler-
Coller
 Stadio A: tumore limitato alla mucosa
 B1: il tumore si estende attraverso la muscolaris
mucosae ma non attraverso la muscolaris propria.
 B2: il tumore si estende oltre la muscolaris propria
 C1: stadio B1 con linfonodi regionali positivi
 C2: stadio B2 con linfonodi regionali positivi
 D: metastasi a distanza
Fattori prognostici
Si sono moltiplicati in questi anni i fattori che sembrano
influenzare la prognosi del Cancro colon-retto:
 il maggiore rimane lo stadio della malattia
 l’aspetto della crescita tumorale sul margine di invasione
(espansivo o infiltrativo)
 il grado di infiltrazione linfocitaria peritumorale (intensa o
scarsa)
 l’istotipo della npl
 il grading
 le caratteristiche biomolecolari (forma aneuploide, basso livello
di p53, elevato valore della fase S come indice di proliferazione
sono associati ad una prognosi peggiore)
 tipo e numero di mutazioni cromosomiche
Rischio di ricaduta
 La ricaduta si può presentare come recidiva locale o
metastasi a distanza o entrambe le lesioni.
 La recidiva locale riguarda quasi esclusivamente le
forme rettali o del retto-sigma e si può manifestare con
l’interessamento dell’area di resezione o della linea
anastomotica.
 Si presenta nel 15-20 % dei casi in correlazione allo
stadio del tumore ( 30 % dei casi nello stadio C).
 Inoltre più la neoplasia si allontana dal margine anale e
meno recidiva.
 Anche le metastasi a distanza sono in rapporto allo
stadio iniziale della malattia (preferenza fegato e
polmone).
Terapia
 A1. Chirurgia del colon
 La chirurgia del colon può essere di elezione o di urgenza. La ch.
di elezione viene praticata nell’80% dei casi: la radicalità
dell’intervento consiste nella resezione del tratto colico
interessato con margini liberi da malattia, dalla legatura del
peduncolo vascolare principale con asportazione del mesocolon
relativo e dei linfonodi regionali e dall’asportazione degli organi
contigui infiltrati ( colectomia destra, colectomia sinistra,
colectomia segmentaria per coinvolgimento del trasverso ). Per
le neoplasie a partenza dalla giunzione retto-sigmoidea viene
praticata una resezione anteriore del retto e anastomosi retto-
colica. Per i carcinomi sincroni del colon si effettua una
colectomia totale.
 La chirurgia d’urgenza viene praticata nel 20% dei casi per
occlusione o perforazione intestinale ed è dotata di una mortalità
perioperatoria tripla rispetto all’intervento di elezione.
Terapia

 A2. Chirurgia del retto


 Dagli interventi demolitivi del passato la ch. del
retto si è fatta più conservativa rispettando
comunque la radicalità oncologica. Per i tumori
dei 2/3 prossimali del retto l’intervento di scelta è
la resezione anteriore bassa mentre per le forme
del retto distale la procedura standard è la
resezione addomino-perineale sec. Miles. Sono
disponibili procedure atte a risparmiare la
funzione degli sfinteri ( sphincter-sparing) per
mezzo della conservazione dei plessi nervosi
simpatici e parasimpatici del plesso sacrale.
Terapia

 A3. Resezioni delle metastasie epatiche e


polmonari
 La ripresa di malattia a livello epatico come unica
sede interessa circa il 30 % dei pazienti, la resezione
ch. può portare il 25% di essi alla guarigione.
Affinchè siano operabili è necessario che vi sia un
numero di lesioni non superiori a 4, con
coinvolgimento complessivo del parenchime epatico
non > al 50%, assenza di infiltrazione cavale o dell’ilo
epatico o delle vene sovraepatiche allo sbocco. Deve
essere presente un margine di resezione di almeno 1
cm. Risultati analoghi vengono ottenuti anche nelle
metastasi polmonari.
Terapia

 La Radioterapia
 Nel cancro del colon la RT ha una funzione solo
palliativa come terapia complementare nelle
forme T4 con infiltrazione della parete posteriore
dell’addome. Nel cancro del retto può avere uno
scopo sia curativo che palliativo ( per alleviare i
disturbi dovuti a un tumore inoperabile o ad una
recidiva). In senso curativo viene utilizzata in fase
preoperatoria nei casi localmente avanzati per
ridurre la massa e renderla asportabile, in fase
postoperatoria in senso adiuvante.
Terapia
La Chemioterapia
La CT adiuvante
 Si basa sul presupposto che la chirurgia è in grado di guarire il 45-
50% dei casi. I primi studi sulla tp adiuvante (primi anni ’90)
mostravano la capacità di una CT a base di 5-FU+Levamisolo
oppure a base di 5FU+ Ac.Folinico di ridurre l’incidenza delle
recidive ed aumentare la sopravvivenza nei pz con stadio C di
Dukes. In Europa la combinazione 5-FU+Ac.Fol. è considerata
standard, deve durare 6-8 mesi e l’indicazione assoluta è per i pz
in stadio C di Dukes. Per i pz in stadio B2 il problema è ancora
dibattuto: il trattamento viene individualizzato sulla base di
alcuni fattori prognostici come il Grading, la perforazione o
l’intervento di urgenza , l’età del pz. I nuovi farmaci comprendono
l’utilizzo dell’Oxaliplatino o del CPT11 in associazione al 5FU, l’uso
delle fluoropirimidine orali come la capecitabina.
Terapia
La CT nella fase avanzata
 Scopo della CT in questo caso deve essere il
miglioramento della qualità della vita e della
sopravvivenza, dal momento che la guarigione non si
può perseguire. E’ stata infatti dimostrata la superiorità
della CT rispetto alla sola terapia di supporto. La terapia
deve essere iniziata il prima possibile senza aspettare
che si presentino i sintomi. Farmaco cardine è ancora il
5FU che è possibile associare al CPT11 o irinotecan e
l’oxaliplatino. Altro farmaco è il Raltitrexed (Tomudex),
la Capecitabina (Xeloda) e l’UFT (formulazione orale di
Uracile + Tegafur).
Sopravvivenza a 5 anni

Cancro colon: Cancro retto:


 Stadio A: 75-100% • A: 78-93%
 B1: 65% B2: 50% • B: 40-60%
 C1: 40% C2: 15% • C: 15-33%
 D:<5% • D: 0-5%
TUMORI EPATICI
Le lesioni epatiche sono
inizialmente asintomatiche e
MASSA possono essere identificate
EPATICA occasionalmente durante
l’esecuzione di esami diagnostici o
durante un intervento. La
resezione chirurgica rappresenta
l’unica possibilità di cura.
Anamnesi ed esame obiettivo
• Neoplasia maligna in altra sede
• Calo ponderale
• Etilismo Il riscontro di una
• Cirrosi epatomegalia inspiegata
• Epatomegalia richiede immediati
• Dolore accertamenti. Calo
• Contracettivi orali ponderale e dolore sono
• Esposizione a cancerogeni
segni di neoplasia
avanzata; un improvviso
peggioramento dello
stato di compenso di
MASSA una cirrosi è suggestivo
EPATICA di una neoplasia.
L’alfafetoproteina viene usualmente impiegata per
lo screening dell’epatocarcinoma nel cirrotico;
valori elevati si possono tuttavia evidenziare in
MASSA presenza di danno epatico con valori proporzionali
al danno stesso. La specificità del marker raggiunge
EPATICA il 100%, considerando la tendenza all’aumento per
almeno due prelievi successivi, ed è assai scarsa per
lesioni < 3 cm.
alfa-fetoproteina Per quanto riguarda l’imaging, l’ecografia è l’esame
fondamentale di primo livello; la TAC è sensibile
imaging per lesioni > 2 cm ma non consente un giudizio sulla
natura delle stesse. Angiografia, Angio-TAC e Porto-
TAC raggiungono il 95% di sicurezza nella
diagnostica delle masse epatiche benigne e maligne.
La biopsia eco- o TAC-guidata fornisce una diagnosi
definitiva ma deve essere evitata nelle lesioni
superficiali e nel sospetto di angiomi od adenomi per
il rischio di emorragia.
MASSA
EPATICA

alfa-fetoproteina
imaging

TUMORE BENIGNO TUMORE TUMORE METASTATICO


MALIGNO
PRIMITIVO
TUMORI DEL FEGATO

BENIGNI MALIGNI

Primitivi
Secondari
I tumori BENIGNI del fegato sono gli adenomi epatici
e sono molto rari.
Gli adenomi possono in alcuni casi degenerare in
tumori maligni e se possibile devono essere asportati
chirurgicamente.
La crescita è favorita dagli estrogeni per cui vanno
sospese le pillole anticoncezionali.
Sono invece molto frequenti alterazioni focali (cioè
in una zona) della struttura epatica che possono
assomigliare ad una prima valutazione a tumori.
Le alterazioni più frequenti sono gli angiomi e le
cisti epatiche
di solito si tratta di alterazioni riscontrate per caso
in corso di ecografie del fegato
la diagnosi è facile e sicura nella maggior parte dei
casi con la sola ecografia.
In casi dubbi la diagnosi si precisa con tomografia
computerizzata (TC) spirale e/o con risonanza
magnetica nucleare ( RMN).
MASSA
EPATICA

alfa-fetoproteina
imaging

TUMORE BENIGNO TUMORE TUMORE METASTATICO


MALIGNO
PRIMITIVO
EMANGIO
MA • IPERPLASIA NODULARE
CAVERNO FOCALE
SO • ADENOMA
TUMORE BENIGNO

EMANGIOMA • IPERPLASIA NODULARE


CAVERNOSO FOCALE
• ADENOMA
TUMORE BENIGNO

• IPERPLASIA
EMANGIOMA NODULARE FOCALE
CAVERNOSO • ADENOMA

L’ emangioma è la lesione più frequente (2-4%). Può


manifestarsi con trombosi acuta o embolia polmonare
ricorrente (sindrome di Kasabach-Merrit). Il trattamento
è indicato per lesioni sintomatiche o di grandi dimensioni
a rischio di rottura (meno dell’1% del totale).
TUMORE BENIGNO

EMANGIOMA • IPERPLASIA NODULARE


CAVERNOSO FOCALE
• ADENOMA

L’ iperplasia nodulare focale e l’adenoma hanno in


comune l’associazione con l’impiego di
estroprogestinici orali e l’elevato rischio di
emorragia. In presenza di quest’ultima o di
sintomatologia devono essere resecati; gli
estroprogestinici devono essere sospesi.
TUMORE BENIGNO

EMANGIOMA • IPERPLASIA NODULARE


CAVERNOSO FOCALE
• ADENOMA
< 4 cm

Asintomatico

Osservazione
> 4 cm, multicentrico,
sintomatico Sintomatico

RESEZIONE
TUMORI DEL FEGATO PRIMITIVI MALIGNI
Il carcinoma epatocellulare è il tumore
epatico maligno primitivo più frequente (nove su
dieci) e si sviluppa quasi sempre in pazienti con
epatopatie croniche o cirrosi.

Più rari sono i colangiocarcinomi derivati


dall'epitelio delle vie biliari che spesso si associano
ad infiammazioni o infezioni delle vie biliari.

I tumori primitivi del fegato sono frequenti con


oltre 500.000.000 di morti ogni anno nel mondo.
I tumori del fegato sono la terza causa di morte
per tumore nel mondo.
In Italia , in Giappone , negli Stati Uniti ed in
molti paesi occidentali i tumori del fegato sono
molto cresciuti negli ultimi 20 anni.
In Italia sono più che raddoppiati con 15 - 20
nuovi casi ogni 100.000 abitanti e ciò ci colloca
fra i paesi con frequenza medio-elevata
rendendo il tumore epatico un grave problema
sanitario e sociale.
CARCINOMA EPATOCELLULARE

È il più comune cancro epatico primitivo.


È uno dei dieci più comuni nel mondo
La maggiore incidenza si ritrova in Cina, sud-est
Asiatico, nella regione del Pacifico occidentale e
nell’Affrica Saharana.
EZIOLOGIA

•CIRROSI EPATICA
•È strettamente relato con infezioni da HBV e
HCV
•Esposizione alla aflotossina
MASSA
EPATICA

alfa-fetoproteina
imaging

TUMORE BENIGNO TUMORE TUMORE METASTATICO


MALIGNO
PRIMITIVO

EPATOCARCINO
COLANGIOCARCINO ALTRI
MA
MA
SEGNI E SINTOMI

Generalmente si manifesta con un peggioramento


di una cirrosi

QUADRO CLINICO

•Perdita di peso
•Ascite emorragica e resistente
•Epatomegalia
•Dolori addominali
•Accentuazione‫‏‬dell’ittero
DIAGNOSTICA
ESAMI DI LABORATORIO

Tra gli esami del sangue è importante


l'alfafetoproteina, esame dotato di una buona
specificità soprattutto se il valore supera i 400
ng/ml nel sangue (valori normali fino a 10
ng/ml), ma di modesta sensibilità in quanto solo
nel 30-40% dei casi si osserva il suo
incremento.
DIAGNOSTICA
ESAMI STRUMENTALI
I metodi per una diagnosi consistono
nell'esecuzione di un'ecografia e/o di una TAC
e/o di una risonanza magnetica. La certezza si
raggiunge con la biopsia epatica guidata
dall'ecografia.

Oggi le diagnosi sono fatte abbastanza


frequentemente e, spesso quando il tumore è
in fase iniziale in quanto i cirrotici sono seguiti
con attenzione determinando semestralmente
l'alfafetoproteina nel sangue e facendo
eseguire l'ecografia epatica.
Fig. 1A - Home de 67 anys amb cirrosi i
hepatocarcinoma. El sonograma de flaix de la
fase arterial mostra l'enhancement precoç de
la lesió.
Epatocarcinoma (H) con coinvolgimento della vena
porta
DIAGNOSTICA
Bisogna valutare i pazienti a rischio e no: per cui è
diverso l’approccio al paziente a rischio rispetto a
quello che non lo è; in ogni caso una buona riuscita
terapeutica nel trattamento di Epatocarcinoma
dipende da una buona DIAGNOSI PRECOCE.
1) INDIVIDUARE LA LESIONE
2) ANALISI STRUTTURALE DELLA LESIONE
3) STADIAZIONE
PREVENZIONE

Le tecniche vanno dalle ECO, oggi ampliata da


analisi vascolare, come metodica di screenig di
massa associata a ricerca di alfa Feto Proteina.
RMN e TAC per stadiazione ed analisi vascolare
ECOGRAFIA

Se‫‏‬si‫‏‬tratta‫‏‬di‫‏‬piccole‫‏‬lesioni‫‏‬l’aspetto‫‏‬può‫‏‬essere‫‏‬ipo‫‏‬o‫‏‬
iperecogene;
Epatocarcinoma non è sempre differenziabile da
angioma;
E’‫‏‬possibile,‫‏‬tuttavia,‫‏‬potenziare‫‏‬la‫‏‬tecnica‫‏‬e‫‏‬la‫‏‬capacità‫‏‬
diagnostica servendosi di ulteriori metodiche ausiliare:
COLOR DOPPLER E POWER DOPPLER
TAC

TC VOLUMETRICA O SPIDER TC è la migliore tecnica


per lo studio del tumore e la stadiazione, anche nel
paziente non collaborante; la TC spirale è diffusa sul
territorio ed è agevole anche nel paziente non
collaborante,‫‏‬perchè‫‏‬l’esame‫‏‬è‫‏‬rapido.‫‏‬
Il tumore si caratterizza ovviamente per
ipervascolarizzazione arteriosa e si identifica, perciò,
in fase arteriosa.
RMN
INDICAZIONI:
1) Caratterizzazione tissutale,
2) Vascolare,
3) Stadiazione
4) individuazione (cioè n. lesioni).
STADIAZIONE TNM
•tumore primitivo (T) •linfonodi •metastasi a
regionali (N) distanza (M)

•TX: tumore primitivo non definibile •NX: linfonodi •MX: metastasi a


regionali non distanza non
valutabili accertabili

•T0: tumore primitivo non evidenziabile •N0: linfonodi •M0: metastasi a


regionali liberi da distanza assenti
metastasi

•T1: tumore unico senza invasione •N1: metastasi •M1: metastasi a


vascolare nei linfonodi distanza presenti
regionali

•T2: tumore unico con invasione vascolare


o tumori multipli con diametro = 5 cm

•T3: tumori multipli con diametro > 5 cm o


tumore con interessamento di un ramo
principale della vena porta o delle vene
epatiche
•T4: tumore unico o tumori multipli che
invadono organi adiacenti oltre che la
cistifellea
•stadio •T •N •M
•I •T1 •N0 •M0
•II •T2 •N0 •M0
•IIIA •T3 •N0 •M0
•IIIB •T4 •N0 •M0
•IIIC •ogni T •N1 •M0
•IV •ogni T •ogni N •M1
•4.1.3 Altri sistemi di stadiazione
Esistono altri sistemi di stadiazione che, a differenza del TNM, prendono in
considerazione anche l'eventuale presenza di cirrosi e la funzionalità epatica
residua, due elementi importanti per la determinazione della prognosi. I più
importanti sistemi di stadiazione sono:

•il punteggio di Child Pugh: si basa su parametri di laboratorio e clinici


(bilirubina, albumina, protrombina, presenza di ascite, compromissione
dello stato neurologico), che consentono di valutare la funzionalità del
fegato (vedi tabella).,

•la classificazione di Okuda,

•la classificazione del Cancer of the Liver Italian Program (CLIP): identifica
le categorie prognostiche in relazione allo stato funzionale del fegato
(Child), all'estensione del tumore, all'eventuale presenza di trombosi della
vena porta e ai livelli di alfafetoproteina. Questa classificazione è utile per
selezionare pazienti con malattia localizzata al fegato, che potrebbero
essere sottoposti a una terapia chiamata chemioembolizzazione.
•parametri •punteggi

•1 •2 •3

•bilirubina (mg/dl) •< 2 •2-3 •>3

•albumina (g/dl) •> 3,5 •2.8-3,5 •< 2,5

•protrombina (secondi) •1-3 •4-6 •>6

•ascite •assente •lieve •moderata

•encefalopatia (grado) •0 •I-II •III-IV

•grado A •5-6

•grado B •7-9

•grado C •10-15
TERAPIA

Le attuali metodiche diagnostiche


fortunatamente consentono di porre la diagnosi
quando ancora il tumore è di piccole dimensioni,
permettendo la scelta tra numerose opzioni
terapeutiche.
TUMORE MALIGNO
PRIMITIVO
EPATOCARCINOM
A COLANGIOCARCINOMA ALTRI

>2 <2

Cirrosi No cirrosi

< 3 cm, unico > 3 cm, doppio

Child B-CChild A
TRAPIANTO
RESEZIONE
Chemioterapia, Alcolizzazione
Embolizzazione, Crioterapia
TRATTAMENTO‫‏‬DELL’‫‏‬EPATOCARCINOMA‫‏‬:‫‏‬
1) locoregionale
2) chirugica
3) segmentaria e subsegmentaria
LOCOREGIONALE
Nei tumori piccoli sono andate sviluppandosi metodiche
alternative alla chirurgia, capaci di causare la completa
distruzione del tumore nel 70-80% dei casi e con risultati
sovrapponibili a quelli della chirurgia per quanto riguarda i
rischi di recidiva, ma in assenza di complicazioni importanti.
ALCOOLIZZAZIONE l'iniezione nel nodulo, sotto guida
ecografica di alcol etilico puro o di acido acetico diluito al
50%.
EFFETTI COLLATERALI: dolore, febbre, leucocitosi,
rialzo delle transaminasi, gas intratumorale. Si può fare
lidocaina per il dolore nella massa tumore.
COMPLICANZE: emoperitone, trombosi portale,
disseminazione tumorale, ascesso epatico, pleurite.
MORTALITA’:‫‏‬1,7‫‏‬- 4,6 % a 30 gg è < 1%.
TACE
Può essere utilizzata la chemioembolizzazione che
consiste nell'introdurre un sottile catetere attraverso
l'arteria femorale e l'aorta per raggiungere l'arteria
epatica ed iniettare un chemioterapico, un olio (lipiodol)
che l'aiuta a fissarsi nel tumore ed alla fine della
procedura una sostanza (spongostan) che interrompe per
breve tempo il flusso di sangue nell'arteria epatica ,
togliendo ossigeno al tumore ed evitando che i farmaci
vengano subito dispersi nell'intero organismo.

•se il nodulo ha dimensioni di > 5 cm,


•in caso di noduli multipli come trattamento
palliativo o prechirugico.
TUMORE MALIGNO
PRIMITIVO

Le attuali indicazioni al trapianto sono il


carcinoma epatocellulare fibrolamellare,
l’emangioblastoma epitelioide,
l’epatoblastoma, le metastasi di tumori
neuroendocrini e l’epatocarcinoma unico
di diametro < 3 cm in pazienti in stadio
TRAPIANTO Child-Pugh B-C; solo in quest’ultimo caso
il trapianto garantisce sopravvivenze
migliori rispetto all’enucleazione.
Controindicazioni formali sono
rappresentate dalla diffusione extraepatica
o dalla multicentricità degli
epatocarcinomi, e dalla diagnosi di
colangiocarcinoma, emangiosarcoma o
metastasi di tumori neuroendocrini.
TUMORE MALIGNO
PRIMITIVO

La resezione standard è rappresentata dalla


lobectomia, anche se una resezione atipica
sottosegmentaria comprendente un margine di
tessuto sano peritumorale di almeno 1 cm appare
adeguata. L’impiego dell’ecografia
intraoperatoria è fondamentale. La resezione
degli epatocarcinomi singoli o doppi di diametro <
RESEZIONE 3 cm garantisce sopravvivenze del 40-60% a 3
anni in pazienti non cirrotici o in stadio Child-
Pugh A-B. Gli epatocarcinomi sono associati ad
un’alta percentuale di recidive a 2 anni dalla
resezione (50-70%). Nei tumori metastatici i
migliori risultati (15-40% di sopravvivenza)
vengono raggiunti trattando non più di 3
metastasi unilobari, in assenza di diffusione
extraepatica (linfonodi ilari compresi).
MASSA EPATICA

alfa-fetoproteina
imaging

TUMORE
TUMORE BENIGNO MALIGNO TUMORE METASTATICO
PRIMITIVO

COLO-RETTALE CARCINOIDE ALTRI


ENDOCRINI
TUMORE METASTATICO

CARCINOIDE
COLO-RETTALE ENDOCRINI ALTRI
TUMORE METASTATICO

CARCINOIDE
COLO-RETTALE ENDOCRINI ALTRI

Primitivo Primitivo
non controllato
controllato
N° metastasi

<4 >3

RESEZIONE TRAPIANTO
hemioterapia, Alcolizzazione
Embolizzazione, Crioterapia
TUMORE DEL POLMONE
EPIDEMIOLOGIA
Care

È la patologia
che ha
maggiore
incidenza e
mortalità nel
mondo
Esiste una distribuzione geografica del
tumore del polmone?
Esiste
un’incidenza
differente
rispetto all’età?
Il carcinoma polmonare è raro prima
dei 25 anni di età - soltanto 1% dei casi
si presentano prima di 40 anni; 85% dei
casi si presentano dopo i 60 anni.
E’ il cancro con minore sopravvivenza.
EZIOLOGIA
for cancer.
EZIOLOGIA
7/10 casi
sono fumatori
Rischio
relativo dei
fumatori
rispetto ai
non fumatori
è di 14
dei forti
fumatori è di
20

Gli ex-fumatori
riduco il
rischio dopo
10-15 aa
Rischio relativo 1,19
FATTORI DI RISCHIO MINORI

•Amianto
•Clorometil eteri
•Plutonio, uranio
•Gas mostarda
•Nichel,Cromo, Zinco
•Cloruro di vinile
•Dieta povera di carotenoidi (vit C, E
selenio
•Radon
•Genetici (storia familiare per cancro del
polmone)
CLASSIFICAZIONE
Secondo l’OMS il carcinoma del polmone può
essere distinto in:
1. Carcinoma a cellule squamose (epidermoide)
e carcinoma fusiforme
2. Carcinoma a piccole cellule:
· A chicco d’avena
· A cellule intermedie
· Combinato
3. Adenocarcinoma
· Acinoso
· Papillare
· Bronchioalveolare
· Mucosecernente
4. Carcinoma a grandi cellule
· A cellule giganti
CLASSIFICAZIONE

Carcinoma a cellule squamose

Rappresenta circa il 30% dei casi si carcinoma


polmonare ed è un istotipo a lenta crescita.
Si è visto, infatti, che sono necessari 3-4 anni
per passare dal carcinoma in situ al tumore
clinicamente evidente.
Origina dai bronchi prossimali ed invade la
membrana basale, estendendosi all’interno del
lume bronchiale e dando luogo ad ostruzione ed
atelectasia.
CLASSIFICAZIONE
•A piccole cellule
•Tipicamente dei fumatori
•Si sviluppa in uno dei bronchi più grossi,
cresce e si diffonde rapidamente/MOLTO
AGGRESSIVO-METASTATIZZA Linfonodi
regionali, Midollo osseo, Fegato, Sistema
Nervoso Centrale Surrene
•Difficile diagnosticarne precocemente la
presenza
•Risponde bene chemioterapia
CLASSIFICAZIONE

•A grandi cellule Rappresenta il 15% dei


casi di carcinoma polmonare.
•Si sviluppa e si diffonde più lentamente
•Associato al fumo anche passivo e
all’esposizione al radon
•La prognosi è molto simile a quella
dell’adenocarcinoma.
Classificato in tre sottotipi
CLASSIFICAZIONE

In base alle caratteristiche clinico-


biologiche dei quattro istotipi, essi possono
essere classificati anche in:

· Carcinoma polmonare non a piccole


cellule:
1. Carcinoma a cellule squamose
2. Carcinoma grandi cellule
3. Adenocarcinoma

· Carcinoma polmonare a piccole cellule


o microcitoma
CLASSIFICAZIONE

Adenocarcinoma Rappresenta circa il 40% dei


casi di carcinoma polmonare.
•Si sviluppa in zone periferiche del
polmone dalle cellule secernenti muco
bronchiale
•Dimensioni variabili

L’andamento di questo istotipo è più


severo rispetto a quello del carcinoma a
cellule squamose, tranne che per le
forme di piccole dimensioni che non
presentano metastasi a carico di
linfonodi regionali.
CLASSIFICAZIONE

Esistono altri tipi di cancro polmonari meno


comuni
•Carcinoide
•Cilindroma
•Mucoepidermioide
•Mesotelioma maligno
SEGNI E SINTOMI

Il tumore del polmone può essere asintomatico (6% dei


casi), oppure presentarsi con:
1. Sintomatologia generale.
Sintomi legati alla crescita del tumore:

· Centrale: tosse, emottisi, dolori, sintomi da


polmonite

· Periferica: Tosse, dolore toracico, dolore alla spalla


ed al braccio (tumore di Pancoast), dispnea,
versamento pleurico,
sintomi da ascesso polmonare (tumore squamoso

cavitario),
SEGNI E SINTOMI
2. Sintomatologia regionale.
Sintomi associati all’estensione del tumore primario ed
all’invasione extracapsulare di metastasi linfonodali:
disfonia (paralisi del nervo laringeo), dispnea (paralisi del
nervo frenico), disfagia (compressione, invasione
dell’esofago), sindrome della vena cava superiore
(compressione o invasione della VCS), segni di
tamponamento pericardico (polso paradosso, turgore
delle giugulari, tachicardia, sfregamento pericardio, toni
parafonici)

3. Sintomatologia sistemica.
Sintomi secondari alla presenza di metastasi ed al loro
trattamento:
ittero, dolore addominale, dolori ossei, fratture
SINDROMI PARANEOPLASTICHE
Per sindromi paraneoplastiche si intende una
serie di segni e/o sintomi in organi lontani dal
tumore e non dovuti ad una metastasi.
· Cardiovascolari: tromboflebiti, endocardite trombotica non
batterica.
· Neuromuscolari: degenerazione cerebellare subacuta,
demenza, encefalite libica, retinopatia, miopatia necrotica
subacuta, neuropatia vegetativa (associata in genere al
carcinoma polmonare a piccole cellule), sindrome miastenia.
· Gastrointestinali: sindrome da carcinoide (carcinoma a
piccole cellule). Anoressia e cachessia.
· Ematologiche: eritrocitosi, leucocitosi.
· Metaboliche: inappropriata secrezione di ADH
(carcinoma a piccole cellule), inappropriata secrezione di ACTH
(carcinoma a piccole cellule), ipercalcemia (carcinoma
Metastatizzazione
 1. Via diretta con invasione della pleura viscerale e parietale,
dei grossi vasi, del pericardio, del diaframma, della parete
toracica e della colonna vertebrale.

 2. Via linfatica con metatsatizzazione dei linfonodi prossimali


alla sede di insorgenza (peribronchiali ed ilari) e,
successivamente, di quelli posti più distalmente (a destra:
paratracheali, tracheobronchiali, della loggia di Barety,
subcarenali; a sinistra: tracheobronchiali, della finestra aortica e
mediastinici anteriori).

 3. Via ematica con metastatizzazione a distanza di qualsiasi


organo.
 Gli organi colpiti più frequentemente sono :
 Polmone, Fegato, Cervello, Scheletro, Ghiandole
surrenaliche, Pancreas
 Rene, Cute e il tessuto sottocutaneo, Milza, Tessuti molli
 Ghiandole endocrine
La diagnosi di neoplasia polmonare non è quasi mai
precoce.
L’attuazione di campagne di screening è risultato
fallimentare.

I principali fattori di prognosi per tutte le neoplasie


polmonari sono:
•l’estensione delle malattia
•perdita di peso nei 6 mesi precedenti la
diagnosi
•iposodiemia
•ipoalbuminemia
•elevati livelli di LDH
•presenza di sindromi paraneoplastiche
APPROCCIO
DIAGNOSTICO
Diagnosi di laboratorio
 1. Esami biumorali, sono rivolti alla valutazione delle condizioni
generali e metaboliche del paziente. In particolare sono utili:
 · Esame emocromocitometrico che rivela o un contenuto normale
di emoglobina e di globuli rossi o un’iperglobulia, espressione di
insufficienza respiratoria cronica legata alla broncopatia cronica
ostruttiva.
 · Esami di funzionalità epatica.
 · Esami di funzionalità renale.
 · Determinazione del calcio e del fosforo per svelare
un’inapprpriata secrezione di paratormone.
 2. Esame elettrocardiografico per escludere la presenza di
patologia cardiaca in atto, quale ishcemia, aritmie e deficit della
conduzine.
 3. Esame citologico dell’espettorato: per confermare la diagnosi di
malignità. L’ esame citologico può essere condotto su materiale
raccolto mediante broncoaspirato o con spazzolato bronchiale in
corso di broncoscopia o con puntura pleuro perocardica.
 4. Determinazione sierica di marcatori tumorali: la
determinazione dell’enolasi neurone-specifica dà valori elevati nel
70% dei casi di microcitoma.

NEOPLASIA OBIETTIVO CLINICO MARCATORE MARCATORE
PRIMA SCELTA SECONDA SCELTA

CA POLMONE DIAGNOSI DIFFERENZIALE NSE (SLC)


CYFRA 21-1 (NSLC) NESSUNO

BILANCIO DI BASE NSE (SLC) FERRITINA, CA125, CT, TK


(Estensione, Tipo CYFRA 21-1 (NSLC) FERRITINA, CA19-9, CA125, SCC
Istologico, Prognosi) CEA (Adenocarcinoma)

RISPOSTA AL NSE (SLC) FERRITINA, CA125, CT, TK


TRATTAMENTO PRIMARIO CYFRA 21-1 (NSLC) FERRITINA, CA19-9, CA125, SCC
CEA (Adenocarcinoma)

RICONOSCIMENTO NSE (SLC) FERRITINA, CA125, CT, TK


PRECOCE PROGRESSIONE CYFRA 21-1 (NSLC) FERRITINA, CA19-9, CA125, SCC
CEA (Adenocarcinoma)

MONITORAGGIO TERAPIA NSE (SLC) FERRITINA, CA125, CT, TK


MALATTIA AVANZATA CYFRA 21-1 (NSLC) FERRITINA, CA19-9, CA125, SCC
CEA (Adenocarcinoma)
Sospetto diagnostico di carcinoma polmonare

Radiografia del torace e/o TAC torace +


addome superiore

Lesione periferica Lesione centrale

Opzioni diagnostiche Opzioni diagnostiche

•Biopsia transparietale •Citologia escreato


•Fibrobroncoscopia •Fibrobroncoscopia
•Biopsia transbronchiale •Biopsia bronchiale
•Spazzolato bronchiale •Spazzolato bronchiale
•Videotoracoscopia •Biopsia transparietale
•Toracotomia+ biopsia •Toracotomia+ biopsia
Diagnostica per immagini
 1. Radiografia del torace: importante per localizzare e caratterizzare masse
polmonari e per stabilire la presenza di metastasi linfonodali ilari e mediastiniche;
In genere la crescita rapida delle dimensioni di un nodulo, con assenza di
calcificazione, in soggetti fumatori di età superiore ai 40 anni depone per la
natura maligna della lesione.

 2. Tomografia assiale computerizzata: è indispensabile per escludere la


presenza di masse benigne, per evidenziare e localizzare masse sospette, per
valutare la presenza di linfonodi metatstatici a carico del mediastino e per
documentare il coinvolgimento del corpo vertebrale nei carcinomi del solco
superiore.‫‏‬E’‫‏‬opportuno‫‏‬praticare‫‏‬la‫‏‬TAC‫‏‬addominopelvica‫‏‬per‫‏‬valutare‫‏‬la‫‏‬presenza‫‏‬
di metastasi a carico del fegato, surrene, linfonodi sottodiaframmatici. Infine la
TAC‫‏‬dell’encefalo‫‏‬consente‫‏‬di‫‏‬evidenziare‫‏‬la‫‏‬presenza‫‏‬di‫‏‬malattia‫‏‬metastatica‫‏‬a‫‏‬
carico del Sistema Nervoso Centrale.

 3. Risonanza Magnetica Nucleare: consente di avere informazioni


sovrapponibili a quelle otenibili con la TAC, ad eccezione della regione ilare
polmonare‫‏‬e‫‏‬dell’encefalo,‫‏‬dove‫‏‬l’informazione‫‏‬ottenibile‫‏‬con‫‏‬l’RMN‫‏‬dà‫‏‬una‫‏‬
maggiore specificità.

 4. Scintigrafia polmonare con Gallio67: identifica la presenza del


microcitoma e di localizzazioni linfonodali metastatiche a carico di linfonodi
mediastinici ed ilari.

 5. Scintigrafia ossea con Tecnezio99: serve‫‏‬per‫‏‬valutare‫‏‬l’estensione‫‏‬di‫‏‬una‫‏‬


RADIOLOGIA
•Screening radiografia toracica
•Accuratezza del 70-88% nei pz con sintomi
•Accuratezza del 61-71% x linfonodi ilari
•Accuratezza del 47-60% x linfonodi
mediastinici
•TAC toracica
•Permette di evidenziare linfonodi ingranditi,
masse surrenaliche, metastasi epatiche
Non-small cell lung cancer, presenting as cough and haemoptysis

Non-small cell lung cancer, presenting as cough and


haemoptysis
Lung cancer, lateral chest X-ray

A lateral view of a CXR in a patient with central


cancer of the lung.
CITOLOGIA DELLO SPUTO

•Diagnostico fino al 20% di tutti i pz con cancro


polmonare
•Positivi in meno del 5% con cancro periferico
•Non ci sono falsi positivi
Procedure diagnostiche di tipo invasivo
 1. Broncoscopia a fibre ottiche: è la procedura di elezione per la
tipizzazione istologica della lesione primitiva bronchiale, fatta eccezione per le
lesioni periferiche. Tale esame consente la diagnosi di malignità nel 90% delle
lesioni visibili, nel 60% delle lesioni peroferiche ed in meno del 30% dei casi
quando la lesione ha dimensioni inferiori ai 2 cm.
 2. Agobiopsia con ago sottile per via transtoracica: è utile per le lesioni
periferiche‫‏‬o‫‏‬addossate‫‏‬alla‫‏‬parete‫‏‬toracica,‫‏‬con‫‏‬negatività‫‏‬dell’esame‫‏‬citologico‫‏‬
dell’espettorarto.‫‏‬Ha‫‏‬un’accuratezza‫‏‬superiore‫‏‬al‫‏‬95%.‫‏‬Può‫‏‬causare‫‏‬
pneumotorace‫‏‬nel‫‏‬20%‫‏‬dei‫‏‬casi‫‏‬con‫‏‬rischio‫‏‬di‫‏‬dover‫‏‬ricorrere‫‏‬all’intubazione‫‏‬
toracica‫‏‬per‫‏‬dover‫‏‬risolvere‫‏‬lo‫‏‬pneumotorace‫‏‬nel‫‏‬6%‫‏‬dei‫‏‬casi.‫‏‬L’agobiopsia‫‏‬con‫‏‬
ago sottile è inoltre indicata in presenza di lesioni palpabili come nel caso del
linfonodo‫‏‬prescalenico,‫‏‬allo‫‏‬scopo‫‏‬di‫‏‬documentare‫‏‬l’eventuale‫‏‬presenza‫‏‬di‫‏‬
metastasi.
 3. Mediastinoscopia: permette la visualizzazione e la biopsia dei linfonodi
paratracheali, tracheobronchiali e subcarenali anteriori, mentre non sono
accessibili le stazioni linfonodali paraortiche, aortopolmonari e subcarenali
posteriori.
 4. Mediastinotomia anteriore parasternale: indicata nei tumori del lobo
superiore di sinistra per eslcudere la presenza di linfonodi metastatici a carico
del‫‏‬mediastino‫‏‬di‫‏‬sinistra,‫‏‬dell’ilo‫‏‬e‫‏‬della‫‏‬finestra‫‏‬aortopolmonare‫(‏‬linfonodi‫‏‬
subartici e laterali aortici)
 5. Biopsia osteomidollare: consigliata da molti nel carcinoma polmonare a
piccole cellule, ma risulta positiva solo nel 10-15% dei casi, in assenza di
sintomatologia clinica sospetta per localizzazione ossea.

Tutto questo serve per la
definizione dell’istotipo
TNM Classification of Malignant
Tumours
by L. H. Sobin (Editor), et al
(Paperback
The TNM system for classification of non-small cell lung cancer

(1) Tumor (T)


TX - primary tumor cannot be assessed
T0- no evidence of primary tumor
Tis - carcinoma in situ
T1 - tumor 3 cm or less, surrounded by lung or visceral pleura and
not in mainstem bronchus
T2 - tumor > 3 cm OR tumor in mainstem bronchus OR tumor
invading visceral pleura OR tumor with atelectasis or pneumonia
extending to the hilum but not involving the entire lung
T3 - tumor invading the chest wall, diaphragm, mediastinal pleura,
or pericardium OR tumor < 2 cm from the main carina but not
involving the main carina OR tumor with atelectasis or pneumonia
involving the entire lung
T4 - tumor invading the mediastinum, heart, great vessels, trachea,
esophagus, vertebral body, or main carina OR tumor with malignant
The TNM system for classification of non-small cell lung cancer

(2) Lymph nodes (N)


NX - regional nodes cannot be assessed
N0 - no regional node involvement
N1 - ipsilateral peribronchial or hilar nodes
N2 - ipsilateral mediastinal or subcarinal nodes
N3 - contralateral mediastinal or hilar nodes OR any scalene nodes
OR any supraclavicular nodes

3) Distant metastasis (M)


MX - distant metastases cannot be assessed
M0 - no distant metastases
M1 - distant metastases present
STADIAZIONE
1. Tumore del polmone a piccole cellule: è controverso
l’uso del sistema TNM
1. Limited/extensive system

2. Tumore del polmone grandi cellule: si usa il sistema


TNM
1. Tumore - basato sulla grandezza e
localizzazione
2. Linfonodi - basati sulla presenza e
localizzazione
3. Metastasi distanti - basati sulla presenza
ITER LOGICO PER LA STADIAZIONE DEL CARCINOMA
POLMONARE
Esame obiettivo
Rx torace
Broncoscopia Se
TAC torace + add. M1 AVVIO AD
Sup UNA TERAPIA
Enzimi epatici CON INTENTI
Scintigrafia ossea NON
Sospetto M1 Sospetto N2-N3 Mediastino N0
RADICALI
(biopsia ossea
Indagini mirate Agobiopsia Lesione Lesione
Mediastinoscopia centrale periferica
videotoracoscopia

Mediastinoscop Mediastinosco
ia pia ?
Positiva X (*) Negativa X Trattamrnto
adenopatie radicale (*)
ITER LOGICO PER LA STADIAZIONE DEL CARCINOMA
POLMONARE
Mediastinoscopia Mediastinosco
pia ?
Positiva X (*) Negativa X Trattamrnto
adenopatie radicale (*)

Linfonodi N2 Linfonodi N3 Trattamento


radicale (*)

Chirurgia + ter Neoadiuvante +


adiuvante ? chirurgia
Neoadiuvante Radio+chemio?
+ Chirurgia ? Chirurgia+ trat.
Adiuvante?
TERAPIA

•TUMORE DEL POLMONE A PICCOLE


CELLULE
•Estensione limitata:
chemioterapia+radioterapia
•Stadio esteso:
chemioterapia
TERAPIA
•TUMORE DEL POLMONE A GRANDI
CELLULE
•Stadio I-II
chirurgia e riabilitazione respiratoria
•Stadio IIIA:
chemioterapia pre-operatoria <+
radioterapia post-operatoria
•Stadio IIIB:
radioterapia con/senza chemioterapia
•Stadio IV:
chemioterapia (non curativa- per 6-8
settimane)
TRATTAMENTO PALLIATIVO

•Terapia radiante esterna


•Brachiterapia endobronchiale
•Stents endobrochiali
•Laser terapia endobronchiale
•Crioterapia endobronchiale
•Pleurodesi
•Pneumonectomia
•Lobectomia
•Segmentectomia
•Resezione atipica per via toracotomica classica o per via
videotoracoscopica
La scelta dipende dallo stadio e dalla espansione della
massa
T. non operato o con 1) Campi che comprendono il T o il suo
residuo micro o macro residuo e le stazioni di drenaggio
linfonodali locoregionali
2) A 45-50 <gy le dimensioni del campo
sono ridotte. Si arriva sino a 60-66 Gy
sul T e stazioni di drenaggio
linfonodali locoregionali
T. operato radicalmente Dose 50 Gy, il volume bersaglio
comprendo ilo omolaterale, mediastino e
regioni sovraclaveari.
Trattamento degli stadi Dose radicale di 60 Gy in 30 frazioni è
avanzati considerata lo standard di prima scelta.
Risultati deludenti aggiungere chemio
Trattamento radiante Trattamento radiante del CAPC in stadio
del CAPC limitato è considerato momento
fondamentale della strategia
terapeutica. Sebbene questo tipo di
tumoore sia più sensibile non deve
essere erogata una dose inferiore ai 40
Gy
Irradiazione profilattica La ferquenza con cui il CAPC recidiva
cronica nell’encefalo fa divenire primario il
trattamento profilattico del sistema nervoso
centrale per ridurre la frequenza di
metastasi cerebrali. Sono ritenuti necessari
30Gy in 15 frazioni
Chemioterapia del In associazione con la radio è in grado di
CAPC in stadio limitato dare un tasso di risposte obiettive
compreso fra l’80 e il 95%, con il 40-
70% di risposte complete ed una
sopravvivenza fra i 12 e 20 mesi
Chemioterapia del I risultati che si ottengono sono molto
CAPC in stadio esteso inferiori a quelli ottenibili con le forme
e trattamento delle limitate
ricadute
Chemioterapia del Non esiste ancora oggi un trattamento che
CPNPC sia di riferimento per questo tumore, in
effetti la chemio del CPNPC è sempre
sperimentale
Chemioterapia Non è ancora certo se una chemio unita
adiuvante del CPNPC con una radio possa migliorare la
prognosi dei pazienti operati con
criteri di radicalità. La materia è
ancora oggetto di studio
Chemioterapia di Non è giustificato proporre questo
seconda linea del trattamento in pazienti ricaduti dopo
CPNPC un precedente trattamento
chemioterapico
Chemioterapia del Non si ritiene giustificato proporre un
paziente anziano trattamento chemioterapico con età
biologica >70 aa.

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