R.

Silva

GLUCONEOGÉNESIS
 DEFINICIÓN
 LOCALIZACIÓN CELULAR Y TISULAR
 FUNCIÓN BIOLÓGICA
 REACCIONES
 ESQUEMA
 INTEGRACIÓN
 REGULACIÓN
 RELACIONES CLÍNICAS

DEFINICIÓN:
La gluconeogénesis es el proceso por el cual se sintetiza glucosa a
partir de precursores no glúcidos

LOCALIZACIÓN:
Celular: El proceso inicia en el espacio intramitocondrial luego se
sigue realizando en el citosol de las células.

Tisular: La gluconeogénesis se da en el hígado y en el riñón, siendo el

hígado el principal tejido involucrado.

FUNCIÓN BIOLÓGICA:
La gluconeogénesis satisface las necesidades corporales de glucosa
en las siguientes situaciones:

1) Cuando en la dieta no se dispone de suficientes carbohidratos.

2) En situaciones de ayuno prolongado.

3) Cuando los depósitos corporales de hidratos de carbono disminuyen por

debajo de lo normal.

11. 1
 R. Silva

REACCIONES
El punto de partida de la vía gluconeogenética es el piruvato
localizado en el compartimiento intramicondrial y su finalidad es la
generación de glucosa. Para facilitar la comprensión de la vía se puede
dividir en cinco etapas:

1.TRANSFORMACIÓN DE PIRUVATO EN
FOSFOENOLPIRUVATO

La piruvatoquinasa cataliza la reacción de conversión de

fosfoenolpiruvato a piruvato, pero no es capaz de catalizar el proceso
inverso: convertir fosfoenol piruvato a partir de piruvato, lo cual obliga a
efectuar una larga serie de reacciones que comprometen tanto al
compartimiento mitocontrial como al citoplasmático y que se presentan a
continuación:
a) Síntesis de oxaloacetato por la enzima piruvato carboxilasa
b) Salida de oxaloacetato de la mitocondria y generación de fosfoenol
piruvato:

El oxaloacetato formado se convierte en fosfoenalpiruvato por

intervención de la enzima fosfoenolpiruvato carboxiquinasa. Se dan
situaciones en que la fosfoenolpiruvato carboxiquinasa no se encuentra
presente en el interior de la mitocondria y sólo está en el citoplasma,
debido a esto es necesario sacar, hacia el citoplasma, el oxaloacetato
formado en la mitocondria, para que se dé la conversión antes mencionada
( oxaloacetato a fosfoenol piruvato ).

El oxaloacetato no puede atravesar la membrana mitocondrial

interna, pero este problema se resuelve utilizando las denominadas
“lanzaderas del oxaloacetato”, reacciones mediante las cuales se sintetizan
moléculas derivadas del oxaloacetato, que sí son capaces de atravezar la
membrana mitocondrial y salir al citoplasma.

De los varios sistemas de lanzaderas se abordará uno para una

mejor comprensión, el sistema más común:

El oxaloacetato formado es reducido al malato por medio de la

enzima malato deshidrogenasa mitocondrial, con la intervención de NADH:
NADH + H+ NAD+

Oxaloacetato malato
Malato deshidrogenasa
11. 2
 R. Silva

La molécula de malato si puede abandonar la mitocondria por medio

del sistema translocasas de decarboxilatos situados en la membrana
mitocondrial interna. Una vez en el citoplasma el malato sufre el proceso
inverso:

NAD+ NADH + H+

malato Oxaloacetato
Malato deshidrogenasa
Estas dos reacciones son posibles gracias por un lado, a la elevada
relación mitocondrial NADH+ / NAD, que favorece el paso de oxaloacetato
a malato; y por otro lado a que la relación NADH / NAD+ es más baja en el
citoplasma lo que permite la reacción inversa.

Una vez que el oxaloacetato ha salido al citoplasma, actúa sobre él la

fosfoenol piruvato carboxiquinasa produciendo fosfoenolpiruvato.

GTP CO2 + GDP

Oxaloacetato fosfoenolpiruvato
Fosfoenolpiruvato
carboxiquinasa

11. 3
 R. Silva

2. TRANSFORMACIÓN DE FOSFOENOLPIRUVATO EN
FRUCTOSA 1, 6 –DIFOSFATO

El fosfoenolpiruvato formado a partir del piruvato por las reacciones

antes indicadas se convierte ahora fácilmente en fructosa –1-6- difosfato,
por inversión de las reacciones glucolíticas, comenzando por la catalizada
por la enolasa y finalizando por la catalizada por la aldolasa:

11. 4
 R. Silva

fosfoenolpiruvato

H2 O

Enolasa

2- fosfoglicerato

Fosfoglicerato
mutasa

3- fosfoglicerato

ATP
Fosfoglicerato
quinasa

ADP

1-3- difosfoglicerato

NADH + H
Gliceraldehído –3-
fosfato deshidrogenasa

NAD+ + Pi

Gliceraldehído –3-
fosfato

Dihidroxiacetona
fosfato
Aldolasa

Fructosa –1-6-
difosfsato

11. 5
 R. Silva

3. TRANSFORMACIÓN DE FRUCTOSA 1,6 -DIFOSFATO EN

FRUCTOSA –6- FOSFATO

En esta etapa no pueden seguirse los pasos inversos de las

reacciones catalizadas por la fosfofructoquinasa y la hexoquinasa o
glucoquinasa (debido a su variación de energía libre estándar
desfavorable). En su lugar se utilizan otras rutas también irreversibles,
catalizadas por enzimas diferentes: el primer paso corresponde a la
reacción catalizada por la fructosa 1,6 disfosfatasa.
H2O
Pi

Fructosa 1,6 – fructosa – 6 –

difosfato Fructosa 1-6 difosfatosa fosfato

A continuación la fructosa – 6 – fosfato es convertida en glucosa - 6

– fosfato, por una reacción reversible y común a la glucólisis catalizada por
la glucosa fosfato isomerasa:
fructosa – 6 – fosfato glucosa 6 – fosfato
Glucosa Fosfato isomerasa

4. TRANSFORMACIÓN DE GLUCOSA -6 -FOSFATO A

GLUCOSA LIBRE

La glucosa 6 – fosfato puede seguir diferentes caminos. Puede

incorporarse al glucógeno hepático, pero en la vía de gluconeogenésis da
lugar a glucosa, por acción de la glucosa 6 – fosfatasa que cataliza la
hidrólisis irreversible del grupo fosfato.

H2O
Pi

glucosa -6 – fosfato
glucosa
glucosa -6 – fosfatasa

11. 6
 ESQUEMA DE LA α - D-
Glucosa
R. Silva

GLUCONEOGENESIS Glucosa-6-fosfatasa
Pi ATP
Hexoquinasa

Glucoquinasa
H2O ADP

α - D-Glucosa -6- fosfato H2O

Fosfohexosa
isomerasa

D-fructosa 6-fosfato

Pi ATP
Fructosa 1-6 difosfatasa
Fosfofructo
quinasa
H2O ADP Mg2+

fructosa 1,6 difosfato

GDP Aldolasa
+ CO2 Fosfato de
Fosfoenolpiruvato dihidroxiacetona
carboxiquinasa
Gliceraldehído -3-fosfato

GTP NAD
oxaloacetato + Pi
+
NAD+ H
+
NADH+H
Gliceraldehido –3- fosfato
1,3 difosfoglicerato deshidrogenasa
Malato
deshidrogenasa
ADP
NAD+
1-3 Difosfoglicerato
Malato
quinasa
ATP

3-fosfoglicerato

ADP + Pi ATP + CO2 Fosfoglicerato

NAD+ ATP mutasa
NADH+H+ ADP H2O
Mg2+ Mg2
Malato Piruvato Piruvato fosfoenol
oxalacetato 2 - fosfoglicerato
piruvato
Piruvato
Piruvato
carboxilasa
quinasa
Enolasa

Membrana
mitocondrial

11. 7
 R. Silva

INTEGRACIÓN:
Los principales sustratos de la gluconeogénesis son el lactato, los
aminoácidos glucogénicos (especialmente alanina y glutamina), y el
glicerol.

Lactato. Ciclo de Cori

El lactato es cuantitativamente el principal sustrato para la
gluconeogénesis.

El lactato se acumula en el músculo esquelético (también en los

eritrocitos y la médula renal ya que estos carecen de mitocondrias)
porque la producción contínua de piruvato en la glucólisis supera la
oxidación de este durante el ciclo de Krebs en la contracción muscular.

Ya que el lactato no se metaboliza en el sitio donde se sintetiza sale

a la circulación hasta llegar al hígado o la corteza renal; por difusión
facilitada entra al citoplasma celular donde es oxidado a Piruvato por la
baja relación de NADH/NAD+. Así se continúa la ruta de la
gluconeogénesis.

La glucosa que tiene por origen el lactato sale a la circulación

sanguínea, puede ser utilizada por el músculo esquelético y médula renal.

ESQUEMA: CICLO DE CORI

11. 8
 R. Silva

Aminoácidos glucogénicos
Se llama aminoácidos glucogénicos a aquellos que sirven de sustrato
en la síntesis (hepática o renal) de glucosa. Por ejemplo, la glutamina es
sustrato de la gluconeogénesis renal en determinadas situaciones
fisiológicas y la alanina es sustrato de la gluconeogénesis hepática.

Ciclo glucosa-alanina.
La glucosa captada por el músculo desde la circulación sanguínea
sirve directa o indirectamente como fuente glucolítica de piruvato para la
síntesis de alanina por transaminación.

Durante condiciones de ayuno, la alanina es liberada a la circulación,

esta debe entrar en el hepatocito por transporte activo. Una vez en la
célula es transaminada a piruvato por acción de la alaninatransferasa, y
El nitrógeno amínico transportado desde el músculo hasta el hígado es
eliminado por mediación del ciclo de la urea. El piruvato entra en la vía
gluconeogénesis dando lugar a la glucosa 6-fosfato y ésta a la glucosa que
saldrá de nuevo a la circulación sanguínea.

ESQUEMA: CICLO DE GLUCOSA-ALANINA

Glutamina.
En ayuno o acidosis metabólica aumenta la liberación muscular de
glutamina, la cual es captada por el riñón para la síntesis de glucosa.

Este aminoácido debe atravesar la membrana plasmática y la

membrana mitocondrial interna; en la mitocondria por acción de la
glutaminasa y la glutamato deshidrogenasa produce α-cetoglutarato, esta
molécula entra al ciclo de Krebs hasta llegar a malato de esta forma cruza
11. 9
 R. Silva

la membrana mitocondrial interna y estando en el citosol da lugar a

oxaloacetato y a partir de este se sigue la vía gluconeogenética.

Glicerol
El glicerol deriva fundamentalmente de la hidrólisis de los
triacilglicéridos almacenados en el tejido adiposo, aquí el glicerol no tiene
ninguna utilidad por lo que sale a la circulación sanguínea, hasta llegar al
hígado (o al riñón).

En cuanto el glicerol entra a la célula es fosforilado dando lugar a

glicerol-3-fosfato:

Glicerol + ATP glicerol-3-fosfato + ADP

glicerolquinasa

El glicerol-3-fosfato sintetizado experimenta una posterior oxidación a

dihidroxiacetona fosfato:
Glicerol-3-fosfato + NAD Dihidroxiacetona – 3P + NADH+H
Glicerol-DH

Una vez formada la dihidroxiacetona fosfato, esta molécula ya forma

parte de la vía gluconeogénica.

ESQUEMA: METABOLISMO DEL GLICEROL

11. 10
 R. Silva

REGULACIÓN:

La gluconeogénesis es la principal fuente de glucosa sanguínea,

después de 20 horas de ayuno aproximadamente, esto está en
dependencia de cómo se ha alimentado previo al ayuno y las
actividades físicas efectuadas durante éste.

En la regulación de la gluconeogénesis intervienen

principalmente cuatro enzimas:

Piruvato carboxilasa.
La actividad de esta enzima es dependiente de la concentración
de acetil-CoA, ya que este aumenta la actividad catalítica de la
enzima.

Esta enzima convierte el piruvato en oxaloacetato en presencia

de ATP, siendo entonces el ADP inhibidor de esta acción

El glucagón contribuye a la estimulación de la piruvato

carboxilasa al aumentar la lipólisis de triacilglicéridos, por ende la
disponibilidad de ácidos grasos por parte del hígado, puede aumentar
la concentración de acetil-CoA, activador de la piruvato carboxilasa.
En tanto la insulina disminuye la disponibilidad de los sustratos
gluconeogénicos.

Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa.
Cataliza la conversión del oxaloacetato en PEP, así uno de los
factores determinantes de la velocidad de catálisis de la
fosfoenolpiruvato- carboxiquinasa es la disponibilidad de
oxaloacetato. Así mismo estimulan la actividad de la enzima el
glucagón, el AMPc, y los glucocorticoides. Por el contrario la insulina
inhibe la acción de ésta.

Fructosa -1,6-bisfosfatasa.
Esta enzima que convierte a la fructosa 1,6-bifosfato a fructosa
6-fosfato, es estimulada por el glucagón, esta hormona provoca una
rápida disminución de los niveles de fructosa-2,6-bisfosfato que a su
vez inhibe la acción de la enzima. La fructosa-2,6-bifosfato se forma
por la fosforilación de la fructosa 6-fosfato. Cuando hay abundante
glucosa, la concentración de fructosa 2,6-bifosfato aumenta y activa
la fosfofructoquinasa-1, esta a su vez inhibe la fructosa 1,6-
bifosfatasa, dándose una estimulación de la glucólisis. Por el
11. 11
 R. Silva

contrario una escacez de glucosa, disminuye la concentración de

fructosa 2,6-bifosfato, desactivándose la fosfofructoquinasa-1 que
inhibe la fructosa 1,6-bifosfatasa, estimulándose así la
gluconeogénesis. La fructosa-1,6-bisfosfatasa es también estimulada
bajo acción de los glucocorticoides.

Esta enzima es inhibida por la acción de la insulina antagónica

al glucagón, también es inhibida alostéricamente por AMP.

ESQUEMA : REGULACIÓN MEDIANTE LA FRUCTOSA 2-6

BIFOSFATO

(-)
GLUCAGÓN PFK2 FRUCTOSA-6-P

(-) (+)
(+)

GLUCONEOGENESIS PFK1
PFK2
FRUCTOSA-6-P FRUCTOSA-2-6-P

Pi

Glucosa-6-fosfatasa
La conversión de la glucosa 6-fosfato a glucosa está dada por
esta enzima que es inhibida por, altas concentraciones de citrato ya
que éste es indicador de altas concentraciones de glucosa, y la
insulina que provoca la disminución de la actividad enzimática. La
estimulación de la glucosa-6-fosfatasa está dada por el glucagón y
los glucocorticoides.

RELACIONES CLINICAS
Deficiencia de la fructosa-1,6-bifosfatasa.
El déficit de fructosa-1,6-bifosfatasa bloquea la gluconeogénesis a
partir de los precursores normales lactato, glicerol y alanina. El
mantenimiento de la glicemia depende de la administración exógena de
glucosa.

La acidosis láctica produce hiperventilación, somnolencia y coma

generalmente con hipoglucemia y cetosis.

11. 12
 R. Silva

Hipoglucemia del recién nacido.

El recién nacido es susceptible a hipoglucemia debido a la deficiente
gluconeogénesis hepática de lípidos y aminoácidos, falta de suministro de
sustrato, particularmente lípidos al hígado, o por una combinación de estas
dos causas.

Hallazgos clínicos asociados con hipoglucemia son temblores,

cianosis, convulsiones, apnéa, apatía, voz de tono agudo o llanto débil,
rechazo de los alimentos, rotación de los ojos y respiración irregular.

11. 13