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ISTOLOGIA, prof.ssa Panzarini-Lezione N.

1 19/10/2021
Sbobinatore: Bosena Paladino
Revisore: Serena Polo

Giunzioni Cellulari
La cellula vive se comunica con le altre cellule, comunicazione basata sul trasporto di molecole,
molecole che servono per il funzionamento della cellula, ma anche una comunicazione basata sui
recettori e i ligandi; quindi, su molecole rilasciate da una cellula e che vanno ad innescare in una
cellula vicina o distante tutta una seri di processi.
Uno dei meccanismi con cui le cellule vanno a sistemarsi le une rispetto alle altre sono appunto le
giunzioni cellulari, che non sono altro che formazioni che si vengono a creare tra la membrana
plasmatica di una cellula e la membrana plasmatica di un'altra cellula. All'interno del citoplasma
della cellula è importantissimo il contributo degli elementi del citoscheletro che organizzano la
forma della cellula, la motilità e appunto, anche l’adesione intercellulare in queste strutture di
membrana che prendono il nome di giunzioni cellulari.
Le giunzioni cellulari dove le ritroviamo nei tessuti?

L'immagine mostra delle cellule intestinali, si riconoscono sempre dai microvilli presenti sugli
enterociti, microvilli che poi sono organizzati nei villi intestinali.

Perché nel tessuto epiteliale sono importantissime la giunzione cellulari?


Ovviamente perché il tessuto epiteliale, che è dato dall’insieme di cellule, dette per l’appunto
cellule epiteliali che vanno a costruire quelli che sono gli epiteli, ovvero dei rivestimenti:
- rivestimenti esterni nel nostro corpo come tegumento e la pelle;
- rivestimenti interni come quelli delle pareti dei vasi sanguigni o le pareti interne degli
organi.
vanno a costituire tutte quelle che sono le pareti che vanno a dividere due ambienti, ovviamente,
in questo contesto, si può comprendere benissimo quanto le giunzioni tra cellula e cellula siano
importanti.
A cosa servono le giunzioni cellulari?
Mettono in comunicazione le cellule tra di loro (in tutte le immagini viene mostrato il tessuto
epiteliale perché è utile a far capire i diversi tipi di giunzione, però le giunzioni cellulari non sono
esclusive per il tessuto epiteliale).
Per esempio, anche le cellule del tessuto osseo sono collegate attraverso giunzioni, nonostante
questo sia un tessuto duro essendo calcificato. L’unico tessuto che presenta delle giunzioni
diverse, le famose sinapsi, è il tessuto nervoso. Altrimenti le giunzioni cellulari riguardano tutti i
tessuti dell’organismo. Le giunzioni cellulari sono poi importanti per garantire l’adesione della
cellula alla matrice extracellulare; quest’ultima è formata da una componente di fibre e da una
componente cellulare.
In qualsiasi tipo di giunzione sono importantissime le proteine integrali di membrana, che hanno
una porzione extracellulare e una intracellulare. Le porzioni extracellulari di due cellule sono
uguali, questo vuol dire che l’interazione tra le due membrane plasmatiche è specifica, attraverso
molecole di uguale tipo, si va così a parlare di interazioni omofile. Quando invece le porzioni
extracellulari sono di tipo diverso, si va a parlare di interazione eterofile. Il versante intracellulare
di una proteina di membrana prende contatto con gli elementi del citoscheletro attraverso delle
proteine ponte.
I diversi tipi di giunzioni sono: giunzione stretta (le due membrane plasmatiche sono addossate le
une alle altre), giunzioni aderenti, desmosomi (abbiamo uno spazio tra le due membrane
plasmatiche) e giunzioni comunicanti dove le due membrane plasmatiche si mettono vicine e
attraverso proteine integrali di membrana formano un passaggio o canale tra una cellula e l’altra.
Gli emidesmosomi hanno la stessa struttura del desmosoma ma a metà perché dall’altro lato non
c’è una cellula ma matrice extracellulare. Ma perché in un epitelio la giunzione che è rivolta verso
il lume della cellula deve essere stretta? Perché questo garantisce la tenuta dell’epitelio altrimenti
si avrebbe una perdita della sostanza.
Possiamo dividere le giunzioni in tre categorie: le giunzioni occludenti che fondono le membrane
plasmatiche di cellule adiacenti in modo da impedire il passaggio di molecole attraverso lo spazio
intercellulari, le giunzioni adesive che connettono saldamente due cellule adiacenti in maniera Ca
dipendente e che comprendono le giunzioni aderenti (stabilizzate dalla partecipazione del
citoscheletro di actina) e i desmosomi (stabilizzati dalla partecipazione dei filamenti intermedi) e le
giunzioni comunicanti che mettono in continuità il citoplasma di due cellule adiacenti.

GIUNZIONI CELLULA-CELLULA
Giunzioni Occludenti
La giunzione occludente (o serrata o stretta) in cui le superfici extra-cellulari di due membrane
plasmatiche adiacenti sono in intimo contatto non lascia alcuno spazio tra le membrane; esse sono
posizionate come una banda intorno all’intera cellula (la zonula occludens) e sigillano le cavità
corporee. Per tali motivi esse impediscono la diffusione delle molecole organiche, possono lasciar
passare solo piccoli ioni ed acqua e le troviamo nell’ epitelio intestinale, nelle cellule epiteliali della
pelle altrimenti avremmo una sorta di evaporazione della pelle e la perdita di sostanze, nelle
cellule endoteliali dei vasi perché il sangue non deve essere perso, nelle cellule endoteliali dei vasi
sanguigni cerebrali perché garantisce di isolare completamente il cervello da tutto il flusso
sanguigno del nostro corpo (al cervello non devono assolutamente arrivare sostanze nocive che lo
possano danneggiare (barriera ematoencefalica) e nelle cellule epiteliali della vescica perché
questa raccoglie l’acqua che è passata dopo il filtraggio del sangue da parte dei reni con tutte le
sostanze di rifiuto; la vescica è un organo a tenuta stagna

La giunzione occludenti sono formate da:

• proteine adesive, che sono le proteine della famiglia JAM (non è importante ricordarsi di tipo
uno, tipo due, basta la famiglia a cui appartengo “JAM”);
• due membrane plasmatiche;
• posizionate da una parte della membrana plasmatica e dall'altra, adese alle proteine JAM,
abbiamo delle proteine transmembrana, nelle slide sono state riportate la famiglia delle
Occludine e delle Claudine (anche in questo caso l'importante è ricordare il nome della
famiglia delle proteine e non i diversi tipi di proteine). I colori vi indicano che sono tipi di
proteine uguali e proprio perché sono uguali riescono a legarsi ed a interagire tra di loro;
• Sul versante intracellulare, ci sono i filamenti di actina, che non sono legati direttamente con
la porzione intracellulare della proteina integrale di membrana, ma sono legati attraverso le
proteine ponte (anche in questo caso sul libro ci sono riportati tutti i tipi di proteine, ma
l'importante è ricordare il concetto generale). Proteine ponte, appunto, “ponte”, indica questo,
che permettono alla proteina integrale di membrana di interagire con gli elementi del
citoscheletro. In particolare, tra le proteine ponte ricordiamo la ZO1, ZO2 e ZO3, molto
importanti perché sono quelle che indicano quella che è la zonula occludens, ovvero la fascia
che si viene a creare sull’immagine B sulle slide, che è riportata in colore verde, e non è altro
che l’insieme di tutte le zone di fusione tra le due membrane. Quindi le proteine ponte (ZO-1-
2-3) sono importanti proprio perché vanno a creare la zonula occludens ed indicano appunto i
punti di interazione tra le proteine di membrana Claudine ed Occludine con i microfilamenti di
actina.
L’immagine mostra come sono organizzate le proteine JAM.
JAM sta per molecola di adesione giunzionale (tutti gli acronimi sono riferiti in un linguaggio
scientifico e sono riferiti al nome della molecola, in questo caso della proteina in inglese).
L’immagine mostra il punto in cui si vengono a creare quindi giunzioni fra tre cellule, quindi dove
abbiamo queste zone, si vedono e sono indicate le proteine ZO1, la proteina ponte che poi prende
contatto con gli elementi del citoscheletro e tutti gli altri elementi. Questo proprio ad indicare
l'importanza di queste proteine JAM che creano proprio l'ancoraggio e poi collaborano con le
Claudine e le Occludine.

La giunzione successiva, subito sotto la giunzione occludente,


che va a delineare la zonula occludens, è la giunzione
aderente. In questa immagine si vede una cellula
tridimensionale, per cui si nota come questi punti vanno a
trovarsi sui quattro lati della cellula, immaginandola, per
semplicità, cubica, per comprendere meglio la fascia di
adesione che si viene a creare.

Le giunzioni aderenti
Cominciamo a considerare delle giunzioni che tengono sì le due membrane plasmatiche adese le
une alle altre, ma che lasciano uno spazio tra le due membrane per il passaggio di molecole. Sono
importantissime perché questo tipo di giunzioni garantiscono anche la trasmissione di segnali
dall'esterno della cellula verso il citoscheletro (necessarie per la segnalazione cellulare).
Le giunzioni aderenti vanno a creare una fascia intorno alla cellula che prende il nome di zonula
adherens.
Come sono organizzate? La struttura delle varie giunzioni è uguale, cambia solo la famiglia di
proteine.
• In questo caso le proteine integrali di membrana sono le Caderine, nel caso delle giunzioni
occludenti erano le Occludine e Claudine;
• Sul versante intracellulare si hanno elementi del citoscheletro, microfilamenti in particolare.
• Le proteine ponte sono le Catenine.
Il concetto è uguale: proteine transmembrana, proteine ponte ed elementi del citoscheletro
seguono lo stesso concetto descritto per le giunzioni occludenti. Cambiano ovviamente la famiglia
di proteine che vanno ad interagire le une con le altre quindi nel caso di una giunzione aderente,
sulla membrana plasmatica si avranno le Caderine e sul versante intracellulare le Catenine
(Nell'immagine si evidenziano i diversi tipi di proteine, ma l'importante è ricordare il concetto e la
famiglia di proteine che sono coinvolte in questo tipo di interazione proteica).
• Vi sono delle proteine adattatrici, ovvero tutte le proteine che sono associate ai
microfilamenti.

Questa immagine fa vedere per bene come sono organizzate le varie giunzioni, si nota la giunzione
stretta (occludente) con Claudine ed Occludine e con le proteine ZO, mentre nella giunzione
aderente si vedono le Caderine e sul versante intra-citoplasmatico le catenine con gli elementi del
citoscheletro e con proteine ponte, che, in generale, appartengono alla famiglia delle catenine e di
cui si hanno vari tipo. In particolare, in figura, vengono mostrate le Nectine e le Afadine
(l'importante è ricordare le famiglie proteiche senza andare nello specifico del tipo di proteine).
DESMOSOMI
Ci stiamo muovendo dalla porzione apicale verso la porzione basale. Sotto la giunzione aderente,
si ha un altro tipo di giunzione aderente, ma che differisce da quelle precedentemente descritte
sia per il tipo di componente citoscheletrica coinvolta, infatti, in questo caso, entrano in gioco i
filamenti intermedi e sia per la zona che vanno a lineare: in effetti, mentre le giunzioni aderenti
creano una fascia intorno alle cellule (zonula adherens), i desmosomi creano dei punti di
ancoraggio, ovvero degli addensamenti, che prendono il nome di macula adherens.
A cosa servono e dove li troviamo? Si possono trovare all’interno del muscolo cardiaco, quindi le
cellule cardiache sono legate tra loro da desmosomi.
Perché è il desmosoma e non la giunzione aderente a fare una fascia intorno alle giunzioni?
Perché questo tipo di giunzione, oltre a garantire il passaggio di molecole tra una cellula e l'altra
(essenziale per il funzionamento delle cellule), permettono di distribuire lo stress meccanico. Si
pensi al cuore, che deve contrarsi e rilassarsi contemporaneamente. Per permettere la vita, il
muscolo cardiaco deve garantire sempre questo battito sincrono (sincrono significa che mentre
delle le cellule si contraggono altre si rilassano). Il cuore pompa sangue in tutto il corpo, quindi, è
sottoposto a uno stress di tipo meccanico quando si riempie di sangue, questo tipo stress può
essere sopportato dal tessuto, senza che questo si rompa per la presenza dei desmosomi.
Attraverso i desmosomi le forze si dissipano in modo da non creare problemi al tessuto.
Oltre al muscolo cardiaco, i desmosomi sono presenti nell’epidermide e nella vescica. Se si osserva
la funzione di questo tipo di tessuti, si può comprendere la
necessità di resistere ad uno stress meccanico. Nella vescica la
giunzione stretta garantisce che l'urina non ritorni in circolo,
mentre la presenza dei desmosomi invece va a garantire la tenuta
della pressione man mano che si riempie.

Come sono organizzati i desmosomi?

Sono sempre presenti delle proteine transmembrana, famiglia delle Caderine (la stessa famiglia
delle giunzioni aderenti perché comunque si parla di un tipo di giunzione aderente, quindi che non
è stretto e che non fonde le membrane plasmatiche). In particolare, tra le Caderine, si hanno le
desmonogleine e le desmocoline. Sul versante intracellulare si hanno gli elementi del
citoscheletro, i filamenti intermedi. A fare da ponte tra la proteina transmembrana, la Caderina,
con i filamenti intermedi, sono un'altra famiglia di proteine che sono le desmoplachine, che,
ovviamente, anche in questo caso hanno poi delle proteine accessorie che permettono la
costruzione del punto in cui elementi del citoscheletro e proteine interagiscono sul versante intra-
citoplasmatico.

GIUNZIONI COMUNICANTI
Spostandoci sempre verso la porzione basale di un epitelio si vedono le giunzioni comunicanti o
Gap Junctions.

Quando due membrane plasmatiche, vicine tra loro,


interagiscono, vi sono delle proteine transmembrana che
creano un canale tra le due cellule, canale che è
importantissimo perché permette il passaggio di ioni. Quali
ioni? Nelle slide sono stati indicati il sodio e il potassio
proprio per comprendere l'importanza di questo tipo di
giunzione comunicante, visto che è noto che la pompa
sodio/potassio garantisce la trasmissione di un impulso
elettrico. Il passaggio di questi ioni crea uno sbilanciamento di
cariche tra interno ed esterno della cellula.

Cosa succede quando c'è uno sbilanciamento di carica? Si innesca il potenziale d'azione, quindi
c'è una depenalizzazione della membrana. La depolarizzazione comporta un impulso elettrico di
membrana che è importantissimo nei tessuti che devono contrarsi e rilassarsi. Proprio per questo
sono indicati i tessuti del muscolo liscio, che si contrae e si rilassa in maniera involontaria.
Dove si trova il muscolo liscio? Lo si trova in tutti gli organi cavi, tipo la muscolatura dello
stomaco. Quando si parla di muscoli, ovviamente si parla sempre di segnali elettrici: i muscoli si
contraggono e si rilassano sulla base di un impulso elettrico e la presenza di giunzioni comunicanti
nelle cellule del muscolo liscio e in quelle cellule cardiache permette appunto il funzionamento del
tessuto muscolare liscio. Questo tipo di funzionamento avviene grazie al passaggio dello ione
sodio e dello ione potassio, che creano uno sbilancio di carica tra ambiente extracellulare ed
ambiente intracellulare.

Le giunzioni comunicanti permettono il passaggio da una cellula all'altra di messaggeri chimici e


questi sono importanti per far funzionare una cellula.
Ritornando sul muscolo cardiaco, che è quello che permette più facilmente di comprendere il
concetto, le cellule, come detto in precedenza, si contraggono e si rilassano in maniera sincrona,
questo grazie alle giunzioni comunicanti che, formando un canale di passaggio tra due cellule,
fanno sì, che nello stesso momento ci sia uno spostamento di ioni, che permette la
contrazione/rilassamento di tutte le cellule che compongono il tessuto contemporaneamente.

Tra le due membrane plasmatiche interessate da una giunzione comunicante si ha uno spazio di
circa 2-4 nanometri; quindi, sono molto vicine tra di loro, senza però essere fuse.
Come si formano dal punto di vista strutturale?

• In viola è rappresentato il canale che si viene a formare;


• Sono rappresentate le membrane plasmatiche delle due cellule;
• Le proteine transmembrana (Viola sulla superfice) prendono il nome di connessine. Sei
connessine formano una struttura che prende il nome di connessone.
• In questo caso non c'è coinvolgimento del citoscheletro perché non è una giunzione che deve
garantire la tenuta di un tessuto, ma deve garantire solamente che ci sia comunicazione tra
tutte le cellule di quel tessuto.

In maniera più specifica nell’immagine vengono mostrate sempre le sei connessine organizzate a
formare il connessone nella membrana plasmatica; quindi, proteine integrali di membrana
significa che passano tutta la membrana plasmatica. La parte destra della figura mostra la
connessina, che presenta quattro domini transmembrana, presenta quindi quattro porzioni che
possono interagire con l’ambiente idrofobo del doppio strato fosfolipidico e quattro porzioni che
sporgono nel versante intra/extracellulare. Nell’immagine, la proteina è mostrata aperta, ma
ovviamente, bisogna immaginarla in una struttura chiusa tridimensionale.
Questa immagine mostra appunto la struttura tridimensionale di una connessina.
Quattro sono i domini transmembrana, con porzioni in viola che rappresentano le
porzioni della proteina che si inseriranno nell'ambiente idrofilo. Sei di queste prendono
contatto attraverso queste porzioni in viola E1, E2 che fanno appunto da ponte tra le
diverse porzioni idrofobe, per formare il connessone.

Il connessone può essere chiuso o aperto. Quando è chiuso, le connessine


sono organizzate in maniera lineare. Si avrà invece, un connessone aperto,
attraverso una modifica strutturale delle connessine che lo compongono.
Giunzioni cellula-matrice extracellulare

Esistono anche tutte quelle giunzioni che permettono ad una cellula di essere adesa alla matrice
extracellulare.
Nell’immagine è presente la membrana plasmatica (quando si parla di giunzioni si parla
esclusivamente di membrana plasmatica) e dalla matrice extracellulare, formata di fibre (in
particolare fibre collagene, da delle proteine adesive come la fibronectina e la laminina, e da
proteoglicani (strutture formate da proteine e glucidi). Nella matrice extracellulare sono presenti i
proteoglicani, perché un loro alto contenuto garantisce alla molecola di interagire con molte
molecole di acqua, e di essere quindi gel. Infatti, la matrice extracellulare si trova nei punti in cui i
tessuti vengono a contatto tra di loro. Va a creare, quindi, questo ambiente altamente idrofilo che
garantisce ai tessuti di mettersi gli uni accanto agli altri.

Da cosa è formata la matrice extracellulare?


La matrice extracellulare è secreta dalle cellule, ed è appunto un gel di carboidrati e proteine
fibrose, grazie alla grande quantità di proteoglicani, proteine altamente glicosilate. Le fibre
principali sono le fibre collagene (principale costituente strutturale della matrice extracellulare),
fibre molto fitte tra di loro e che quindi possono essere presenti in grandissima quantità e possono
essere tutte organizzate in maniera precisa, andando così a delineare un determinato tipo di
tessuto connettivo, oppure possono essere organizzate in maniera casuale, andando a delineare
un altro tipo di tessuto connettivo (che vedremo successivamente).

La caratteristica fondamentale è quella di avere proteine adesive che appartengono alla grande
famiglia delle fibronectine, laminine e altri tipi di molecole.
Le fibronectine sono proteine glicosilate, che, quindi, appartengono alla famiglia delle
glicoproteine, e che servono come attacco per proteine transmembrana (le integrine) presenti
sulla la membrana plasmatica della cellula che deve prendere contatto con la matrice
extracellulare. Le fibronectine possono essere considerate come le molecole ponte che vanno ad
agganciare le fibre collagene. In questo caso non ci sono elementi del citoscheletro, ma la
membrana plasmatica della cellula prende aggancio sulle fibre collagene.
Come una cellula prende contatto
con la matrice extracellulare?

Emidesmosomi
Attraverso questi contatti che
prendono il nome di emidesmosomi,
cioè metà desmosoma, questo
perché hanno struttura simile al
desmosoma.

L’emidesmosoma è la zona cerchiata in blu), la zona più


scura (cerchiato in rosso) è la zona dove sono presenti le
proteine transmembrana, è più scura perché in
microscopia elettronica funziona che quando un elettrone
incontra una zona più densa viene schermato e dà una
colorazione più scura. Poi si hanno (cerchiati di verde) gli
elementi del citoscheletro: i filamenti intermedi all’interno
della cellula.

Sulla matrice extracellulare si ha il contatto con le fibre collagene, proprio perché


gli emidesmosomi non mettono insieme due cellule, ma una cellula alla matrice
extracellulare, per cui sono strutture asimmetriche. Si ha una piastra, che è quella
che si vede in azzurro nell’immagine accanto, che corrisponde, nell'immagine di
microscopia, alla zona più scura, dove vi sono le proteine transmembrana.
Gli emidesmosomi si trovano esclusivamente nel tessuto epiteliale
(contribuiscono alla stabilità dell’epitelio) proprio perché servono ad agganciare le
cellule epiteliali sulla lamina basale, formata da matrice extracellulare.

Gli emidesmosomi collegano nella porzione intracellulare della cellula che deve aderire alla
membrana basale intermedi della famiglia delle cheratine la Vimentina e la Desmina e che
vengono agganciati attraverso molecole ponte ai filamenti di laminina e alla fibronectina presenti
sulla lamina basale.

Com'è strutturato?
Si vede la proteina transmembrana, importantissima per creare il contatto, in particolare si fa
riferimento alla famiglia delle integrine. Il legame con i filamenti intermedi avvengono grazie a
proteine ponte come la Plectina, oppure la BP230. Sul versante della lamina basale (si ricordi che
questo tipo di giunzione collega una cellula epiteliale alla lamina basale) si avrà che il legame tra
integrina e fibre collagene della membrana basale avviene, anche per il versante extracellulare,
grazie ad una proteina ponte, che in questo caso coincide con la laminina (proteine che si trovano
nella matrice extracellulare).
Il concetto è uguale a quello descritto nei precedenti casi: una proteina ponte che lega una
proteina transmembrana con degli elementi fibrosi.
Il legame con gli elementi del citoscheletro, filamenti intermedi sono fatti da queste proteine
ponte, proteine ponte la Plectina oppure la BP230, quindi proteine ponte diciamo in generale.

L’immagine riproduce la struttura del desmosoma, si


vedono:
•I finalmente intermedi
•la placca formata dalle proteine ponte vi indica anche il
tipo di proteine pronte quindi le plachine
•proteine transmembrana, integrine
•fibre collagene attraverso l'inserzione con le lamine

Contatti Focali: giunzioni transitorie


Ultimi tipi di giunzione all’interno di unna cellula sono i contatti focali, che non sono delle funzioni
definitive, vengono infatti definiti giunzioni transitorie. Infatti, mentre gli emidesmosomi collegano
le cellule alla lamina basale in maniera definitiva, i contatti focali garantiscono il movimento
cellulare. È noto che le cellule si muovono attraverso lo scorrimento su lamellipodi e fillopodi. Per
muoversi su questo substrato, le cellule si legano attraverso i contatti focali. L’ancoraggio avviene
sulla lamina basale, proprio perché parliamo di epitelio. Sono delle funzioni ubiquitarie e
dinamiche, proprio perché la cellula, dopo aver aderito in un punto, si stacca per aderire in un
punto successivo.
Come sono formate?
lo schema generale è uguale:
• una proteina transmembrana (integrine);
• delle proteine ponte verso il versante intracellulare, che vanno a connettere le integrine con i
microfilamenti di actina. Tra queste abbiamo la Talina, Filamina, Tensina e Actinina (proteine
accessorie dei microfilamenti);
• i microfilamenti di actina (componente citoscheletrica).
Sul versante della matrice extracellulare, quindi sul versante esterno della cellula, si avranno le
fibre di collagene e in questo, la molecola ponte è la fibronectina, al contrario degli emidesmosomi
dove era la laminina.
Immagine di microscopia ottica, colorata al computer, che mostra come in
un epitelio, in questo caso intestinale, sono organizzate le varie giunzioni.

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