I perossisomi sono un po’ come i mitocondri ma hanno delle differenze: non hanno un genoma

perossisomiale (perché la loro biogenesi è completamente differente), sono organelli abbastanza

semplici che contengono non più di una cinquantina di proteine (mentre il mitocondrio contiene
probabilmente più di 1500). Tutte le proteine all’interno del perossisoma sono importate da fuori
e prodotte sui ribosomi da attività di tipo nucleare. Diversamente da quello che succede nei
mitocondri, i perossisomi hanno pochissime molecole di trasporto delle piccole sostanze che
vengono metabolizzate all’interno, le quali di solito non usano trasportatori ma dei “buchi”
(porine). La diagnosi delle varie patologie perossisomiali spesso viene fatta dosando un accumulo
di metaboliti che derivano da una mancata attività enzimatica all’interno del perossisoma.
La più importante via metabolica di catalisi dei perossisomi è la beta-ossidazione degli acidi grassi
perossisomiali. I perossisomi non contribuiscono molto all’ossidazione degli acidi grassi che
derivano dalla dieta, perché la maggior parte degli acidi grassi che sono degradati – a parte l’acido
pristanico e derivati – sono tutti sintetizzati all’interno dell’organismo. Dunque, la quantità di acidi
grassi che assumiamo con la dieta e che sono metabolizzati nei perossisomi è estremamente
ridotta.
Ci sono però acidi grassi che hanno una struttura particolare e che non possono assolutamente
essere metabolizzati all’interno dei mitocondri, come l’acido pristanico, l’acido pipecolico, i DHCA
e THCA e gli acidi grassi a catena molto lunga con un numero di carboni che vanno da 24 e oltre
(Very longchain FAs like C24:0 e C26:0). Questi sono importanti nella costituzione di alcune
membrane biologiche come le mieliniche. Questi possono essere degradati, almeno nella prima
fase, solo all’interno dei perossisomi (poi possono passare nei mitocondri). L’aumento nel sangue
e nel siero di questi acidi grassi è quindi un marchio diagnostico della maggior parte delle malattie
da alterata attività degli enzimi perossisomiali.

I più interessanti difetti e il più importante e drammatico esempio di patologia metabolica dovuta ad
anomalie delle funzioni perossisomiali sono anomalie della biogenesi dei perossisomi. Questi iniziano il loro
ciclo vitale nel reticolo endoplasmatico, dove una struttura iniziale, che possiamo chiamare pre-
perossisomiale, viene formata quando una piccola zona di membrana estrude dal reticolo endoplasmatico.
Questa struttura matura e diventa infine un perossisoma maturo. Maturazione possibile grazie a 
perossine (proteine codificate da geni PEX):

 PEX 3 e 16: aiutano a formare il precursore del perossisoma dal RE

 PEX 5 e 7: trasportano enzimi specifici con segnali attaccati PTS1 (riconosciuto da PEX5) e 2
(riconosciuto da PEX7) nel perossisoma
PTS: segnali composti da 2/3/4 aa per le proteine che devono essere importate nel genoma.
Zellweger, sindrome: aut rec, estrema eterogeneità genetica (tanti PEX responsabili di questo
fenotipo clinico, stt PEX1 nel 58% dei casi). È un’anomalia da biogenesi dei perossisomi. Diagnosi:
in passato attraverso segni clinici sul volto del bambino, oggi anche importanti dati biochimici: 1.
Deficit della beta-ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga, dell’acido pristanico, dei
precursori dell’acido colico e diidrossicolico (ritroviamo tutti questi componenti nel sangue in
maggior quantità, in particolar modo i Fas) 2. Deficit di ossidazione dell’acido fitanico, acido
grasso ramificato 3. Disturbo della sintesi degli eterofosfolipidi, in particolar modo dei
plasmalogeni che diminuiscono quindi di quantità all’interno del circolo sanguigno 4. Aumento
del gliossilato 5. Deficit di ossidazione dell’acido pipecolico.
In passato tale fenotipo corrispondeva a 3 fenotipi, 2 lievi (attività enzimatica in un certo senso
conservata) e uno più grave (il primo sotto):

 Cerebroepatorenale, sindrome (Zellweger vera e propria): a.grassi a catena molto lunga

più elevati di solito in questa forma. Quadri dismorfici tipici (fontanella anteriore ampia e
fronte ampia, ponte nasale piatto), anomalie oculari nei casi di mortalità precoce (opacità
cornea come nelle MPS tipo 1, cataratta congenita come nelle MPS tipo2, glaucoma,
patologie retina), difetti cardiaci ed epatici e ossei (calcificazioni a paletta), piccole cisti
renali. Displasia corteccia molto specifica, difficoltà neuroni a ramificarsi, alterazioni nel
cervelletto e nuclei della base, e dismielinizzazione (mielina si deposita ma male, non che si
forma e si distrugge come invece accade nella Leucodistrofia metacromatica). Morte prima
dei 12 mesi.
 Adrenoleucodistrofia neonatale: fin dalla nascita deficit visivo e uditivo, epilessia,
dismorfismi facciali tipici, problemi epatici e renali leggeri. Se sopravvivenza oltre i 3 anni ->
demielinizzazione.
 Malattia infantile di Refsum: è il fenotipo meno grave. Quadri che ricordano lo Zellweger
ma NON ci sono difetti a livello dello sviluppo morfologico del cervello. Si ha
dismielinizzazione, sordità, retinopatia, severo ritardo mentale.

Condrodisplasia puntacta rizomelica tipo 1: aut rec, gene PEX7 (codifica per il recettore di PTS2)
ma anche dovuto a warfarin assunto durante la gravidanza (tossico nel feto, va ad inibire enzimi
responsabili delle displasie puntacte rizomeliche), di conseguenza non entrano determinati enzimi
nel perossisoma come la tiolasi, fitanoil-Coa idrossilasi. C’è anche deficit di plasmalogeni in tutti i
tessuti anche negli eritrociti (infatti nei perossisomi vengono sintetizzati questi eterofosfolipidi).
Appartiene al gruppo B delle malattie da deficit biogenetico perossisomiale. È una displasia
scheletrica: calcificazioni epifisi ossa lunghe e ossa molto più piccole: stt ossa prossimali arti
(omero e femore) e per questo detta “rizomelica”. Nanismo, ritardo mentale severo, faccia ricorda
quella di Zellweger.

Condrodisplasia puntacta rizomelica tipo 2 e 3: aut rec, gene GNPAT per enzimi DHAP
(diidrossiaceton-fosfato acil-transferasi) la 2; e gene AGPS per l’alchil-DHAP sintasi la 3 (importanti
stt per le loro attività degradative, piuttosto che nella biogenesi).
Adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X: x-linked rec, gene per ABCD1 (enzima espresso in
membrana lisosomiale come un half-transporter e trasporta gli a.grassi nel perossisoma). A
seconda del tipo di mutazione abbiamo forme gravi e meno gravi, alcune colpiscono solo le
femmine eterozigoti (presenterano paraparesi spastica); anche nella stessa mutazione possibili più
fenotipi differenti! Si ha accumulo di acidi grassi saturi non ramificati a 24-30 carboni (VLFA).
La sostanza bianca è depositata in modo normale ma successivamente viene distrutta (in senso
centrifugo dal polo occipitale, centripeto invece nella Leucodistrofia metacromatica) per due
ragioni: infiammazione mielina stessa e mancanza strutturazione sostanza bianca per anomalie di
formazione della mielina-> per questo l’esordio è più in là rispetto a quanto visto per la Zellweger.
Si distinguono 7 fenotipi differenti, uguali però dal punto di vista biochimico  forma cerebrale
bambino 6-7 anni, AMN adrenomieloneuropatia (colpiti tutto il SNC e il nervo spinale periferico che
arriva ad interessare corticale surrene), forma adolescente e forma adulto (si presentano con
perdita capacità cognitive o sintomi psichiatrici o forme che riguardano solo il surrene e non il SNC;
la forma dell’adulto in particolare inizia nell’infanzia e riguarda per lo più il midollo spinale e il
nervo periferico).
Diagnosi: anche solo osservando la distruzione della sostanza bianca nel polo occipitale (85% dei
casi). Donna giovane con paraparesi spastica -> bisogna sospettare che sia eterozigosi per tale
mutazione. Età media comparsa 7 anni, con quadro di iperattività; poi evoluzione rapida verso
demielinizzazione cerebrale e disfunzione assonale nel midollo spinale, ed esita in paraplegia
spastica, insufficienza surrenalica e, talvolta, insufficienza testicolare.

ACOX1, deficit: più raro della Zellweger; primo enzima che degrada a.grassi a catena molto lunga.
Clinica simile alla Zellweger.
DBP, deficit: enzima degrada vari lipidi. Faccia simile alla Zellweger, ma più lieve, alterazione SNC
corpo calloso fine.
Refsum, malattia (AR): aut rec, (diversa dalla Refsum infantile!!!!), gene per il primo enzima che
degrada l’acido fitanico. Diagnosi: neuropatia periferica insieme ad ittiosi e problemi atassici.
Insorge di solito in giovane età con neuropatia periferica che colpisce anche le piccole fibre nervose
-> problemi di tipo autonomico. Cecità notturna, degenerazioni pancerebellari, atassia, ittiosi,
difficoltà udito.

Emoglobinopatie:
Intanto cluster beta sul cr.11, cluster alfa sul cr.16.
HbA 97%, HbA2 3% nell’adulto. HbA2 aumenta nelle talassemie beta.
Epsilon (embrionale precoce)  gamma (embrionale-fetale, 4-5 sett)  beta (18 sett).
Zeta (embrionale precoce)  alfa (4-5 sett).
Alla nascita HBF 50-80%, fino a 6 mesi rimane la forma preponderante e solo a 3 anni shift
completo. (Alterazione beta-globina evidente solo dopo 6 mesi di vita, alterazioni alga-globina
sono conatali!).
Sia per alfa che per beta esistono centinaia di varianti globiniche, ma sono poche le forme
anomale vere e proprio che riflettono alterazioni strutturali e funzionali.
HbC stt nei neri, HbE stt nel sud-est asiatico  sono forme che in eterozigosi composta danno
anemia falciforme la prima, anemia mediterranea la seconda.

Anemia falciforme: aut rec (eppure si ha anche nei portatori di HbS se sono eterozigoti composti
con HbS e per esempio HbC, HbPunjab, HbArab), gene per la beta-globina (Glu6Val), codifica per
l’HbS. Molto frequente in Africa subsahariana, meno in Italia. I globuli rossi risultano indeformabili,
non elastici, e vanno incontro a falcemizzazione (anche negli eterozigoti accade quando la
saturazione è molto bassa, per esempio in alta montagna) quando saturazione 80%.
Diagnosi: test genetico.
Beta0/HbS  anemia falciforme severa.
Beta+/HbS  anemia falciforme lieve.
I gl.rossi falcemizzati assumono forme particolari, si rompono e presentano “i corpi di Howell-
Jolly” (DNA precipitato). Vengono fagocitati nei sinusoidi splenici -> anemia emolitica nella milza,
splenomegalia, aumentata suscettibilità alle infezioni con batteri capsulati (pneumoniae o
influenzae), osteomielite, crisi vaso-occlusive (infarti ossei, dattilite, hand-foot syndrome). La
cellula si difenderà con un aumento dell’HbF.

Hb variante M: aut dom, dato che è una forma di Hb instabile. L’Hb avrà globine ad alta affinità
per il ferro ferrico  poco affine all’O2. Sangue rimane bruno.
Diaforasi I: aut rec, gene per la diaforasi (enzima che converte il ferro ferrico in ferroso usando
NADH). È molto simile alla Variante M.

Talassemia alfa: gene per la globina alfa (cr.16), globina alfa sarà mancante e ci saranno più forme
possibili:

 Talassemia alfa minor: x. Microcitemia, rare inclusioni di HbH, a volte neanche

microcitemia.
 HbH: 3 alleli mancanti. Si giunge al termine della gravidanza, reticolocitosi
 Idrope fetale (HbBart): 4 alleli mancanti. Anemia emolitica estremamente grave con
splenomegalia, scompenso cardiaco precoce ed imbibizione di tutti i tessuti.
Talassemia beta: gene per la catena beta. La forma più grave è la “major o Morbo di Cooley”
(esordio a 6 mesi, severa anemia microcitica, epatosplenomegalia, ematopoiesi intramidollare
come nel cranio). G.rossi con marcate anisocitosi, poichilocitosi. Sono presenti sferociti, target
cells, eritrociti frammentati, reticolociti, aumento di HbF. La forma “minor” invece quadro
ematologico di microcitemia ma nulla dal punto di vista clinico. Si hanno target cells,
policromatofilia, volume globulare medio di 50-70%, anche l’Hb è bassa, aumento diagnostico di
A2, anche HbF ma soltanto nel 50% dei pz.
“Test di Menzer” permette di distinguere la microcitemia della talassemia da quella dell’anemia
ferropriva.
G6PD deficit: x-linked, enzima della via dei pentosi. È la malattia emolitica più comune in Italia
(2%). Esistono tante varianti di questo enzima. Si ha dopo stress ossidativo causato da farmaci,
alcuni alimenti, ….
Vari deficit enzimatici…
Sferocitosi ereditarie: la maggior parte a trasmissione aut dom, geni per le spettrine alfa e beta.
Molto più freq delle talassemie. Diagnosi: tramite elettroforesi delle pr. di membrana, se
MCHC>36%, idea che pz abbia sferocitosi.
Ellissocitosi: stessi geni delle sferocitosi. Più freq delle sferocitosi, sono situa leggermente più
gravi. Ellissociti si rompono facilmente formando microsfere e poichilocitosi.

Diamond-Blackfan, malattia: dom o rec ma anche sporadica (75% dei casi), geni Diamond-
Blackfan A1, A2, ect (codificano per subunità 40s e 60s dei ribosomi). Si ha totale assenza della
serie rossa, ossia dei gl.rossi. Motivo? Ancora non è chiaro. Anemia con reticolocitopenia,
anomalie pollici, webbed neck, palatoschisi, cardiopatia congenita, anomalie renali.
Anemia di Fanconi: aut rec, geni del complesso Fanconi (complesso importante per riparare i DNA
breakage a singola catena). Anche pz omozigote per BRCA2 ha Fanconi. Si ha insorgenza precoce
con anemia, diminuzione gl.bianchi e piastrine, macchie caffè-latte, bassa statura, anomalie del
pollice, ipogonadismo, anomalie reni, microcefalia, ritardo mentale 13% dei casi, sordità e
raramente cardiopatie congenite. “Test del deossibutano”  causa rotture del DNA per vedere se
questo rimane rotto o viene riparato.