Ematopatologia:

Leucemia mieloide acuta (LMA): neoplasia della linea mieloide dovuta a mutazioni
oncogeniche acquisite che determinano blocco della differenziazione sin dalle prime
fasi dell’emopoiesi. Quindi la capacità differenziativa del clone espanso è ridotta o
assente
4 classi WHO, 7 classi con la FAB.
Possibili aberrazioni geniche: t(8;21) RUNX1 e inv(16) CBFB, t(15,17); delezioni 5q e
del 7q, NPM1, FLT3 (questi ultimi due se in genotipo doppio , e ciò accade nel 40%
dei soggetti con NPM1 positiva -> avremo prognosi sfavorevole) (FLT3 può
presentare due tipi di mutazioni che sono nel dominio tirosin-chinasico, TKD, e nel
dominio iuxtamembranaria del recettore ,ITD).
Per quanto riguarda il cariotipo, il 50% (fino al 90% nelle tecniche moderne di
bandeggio) delle LMA ha cariotipo normale, mentre il restante 50% presenta
traslocazioni cromosomiche bilanciate e sbilanciate (le traslocazioni le troviamo stt
nella forma de novo mentre le delezioni nelle secondarie a mielodisplasia e a
farmaci)
Anche mutazioni epigenetiche ritrovate (sugli epigenetic modifiers come DNMT3a,
…).
Diagnosi: >20% blasti nel midollo, e questo lo si vede facendo agoaspirato (?). Corpi
di Auer, a volte leucemia aleucemica (qui necessario esame del midollo). All’esame
emocromocitometrico avremo pancitopenia (infatti c’è progressiva riduzione delle
cellule mature nel sangue) e blasti in periferia >10% ma a volte questa ultima cosa
no.

Sindrome mielodisplastica (SMD): condizione precancerosa caratterizzata da

emopoiesi inefficace, disordinata che può evolvere nel 10-40% dei casi in LMA
(l’evoluzione è più probabile da una SMA secondaria a terapia con farmaci
genotossici o radiazioni). Quindi forma primitiva e secondaria esistono.
In terapia si tratta con chemioterapici già!
Diagnosi: integrata (include esame citologico, citogenetico, anamnesi) midollo
ipercellulato e ricco di precursori (>3/4% fino a 20%) che non andranno in periferia,
dove appunto avremo citopenia mono-, bi- o tri-lineare. Nel midollo ci sarà una
differenziazione disordinata e quindi diseritropoiesi, disgranulocitopoiesi,
dismegacariocitopoiesi. Nel midollo le singole cellule presenteranno: megacariociti
“pawn ball” (tanti nuclei e non uno solo segmentato), cellule pseudo-Pelger-Huet
(neutrofili con solo 2 lobi nucleari) e non i classici 3-4 e neutrofili talvolta non
segmentati, sideroblasti ad anello e maturazione megablastoide. Nel sangue
periferico invece qualche Pelger, monocitosi e macrociti e poichilociti e piastrine
giganti.

Neoplasia mieloproliferativa cronica (MPN): ultima neoplasia della linea mieloide in

cui le cellule neoplastiche (precursore ematopoietico) arrivano a compimento, la
differenziazione è completa. Il problema come in un tumore benigno sarà costituito
dall’eccessivo numero di cellule prodotte -> problema della viscosità del sangue,
rischio trombosi, rischio di crisi blastica e trasformazione verso SMD e in LMA.
Abbiamo 2 forme con varie forme ma tutte presentano tirosin-chinasi mutate, che
conferiscono indipendenza dai fattori di crescita e quindi proliferazione incontrollata
senza che vi siano alterazioni nella differenziazione. Queste saranno bersaglio di
farmaci e conferiranno caratteristiche morfologiche, cliniche, … La più comune è la
BCR-ABL (Ph).
Avremo allora le MPN Ph+ e le MPN Ph- (PV, TE, MF1’). Queste sottoclassi si
differenziano a seconda di quale linea vede i propri componenti prodotti in eccesso:
nella PV tutte e tre le linee aumentano, nella TE solo le piastrine, nella LMC i
granulociti (neutrofilia massiva).
Diagnosi secondo la WHO: è integrata (più info unite per fare diagnosi, il patologo dà
un forte sospetto ma non ha il quadro completo del pz, la fa il clinico la diagnosi: per
esempio JAK2 V617F +, la mutazione più comune nelle forme MPN-, non è per forza
diagnosi di MPN, dato che la ritroviamo anche in MDS, LAM e in forme
mieloproliferative mielodisplastiche).
 PV: poliglobulia con EPO bassa, quindi non è l’EPO responsabile della
proliferazione dei gl.rossi, e nel 50% dei pz leucocitosi e trombocitosi.
“Panmielosi”: cellularità spaventosa (80% nell’anziano per esempio) e avremo
inversione del rapporto mieloidi/eritroidi da 3:1 a 1:3.
Abbiamo mutazione precoce di JAK2 e quindi tutte e 3 le linee aumentate (nel
50% dei pz).
 Descritti casi familiari e la causa non è JAK2 mutato ma mutazione nel recettor
per EPO.
Criteri per fare diagnosi: Hb>16,5 nell’uomo, 16 nella donna; poi
ematocrito>45%, poi JAK2 mutato; poi criterio istologico.

 Trombocitemia essenziale (TE): piastrinosi con trombosi arteriosa ed

emorragie. Megacariociti con nucleo a forma di “corna d’alce”.
JAK2 (V617F) 50%, Calreticolina 30%, MPL 1-5% e anche possibili anomalie
citogenetiche e queste rendono proliferazione trombopoietina-indipendente.
d.d. con trombocitosi reattiva, malattie infiammatorie croniche, autoimmuni,
masked PV (policitemia mascherata da carenza di ferro, con Hb normale),
“early” PMF (difficile questa d.d., ed è importante farla perché terapia diversa
dato che questa può evolvere in LMA più velocemente), sindrome del 5q
(mielodisplasia, d.d. facile perché qui il megacariocità ha nucleo rotondino),
forme ereditarie con mutazioni dell’MPO.
Criteri diagnostici: midollo normocellulare con megacariociti aumentati solo,
M:E 3:1, nuclei grandi

 Mielofibrosi primaria (PMF): “early” prefibrotica e “overt” fibrotica

(differenza: la fibrosi dovuta a PDGF e TGFb rilasciati da megacariociti
neoplastici, poca, 0-1, inizialmente mentre nella overt è 2-3; inoltre anche la
cellularità tende a diminuire con l’evoluzione della fibrosi, quindi nella early
midollo ipercellulato con leucocitosi e piastrinosi periferica e poca fibrosi
midolllare, il contrario nella overt dove ci sarà insufficienza midollare). Qui
incremento della linea mieloide e megacariocitaria nella fase iniziale e poi
fibrosi, quindi splenomegalia da ematopoiesi extramidollare (tra i vari organi
anche pericardio, fegato e addirittura pleura e polmone). All’inizio vedo che
ha splenomegalia, piastrinosi e stt LDH aumentato -> mi fa pensare che non
sia TE. Poi si avranno infezioni, ins epatica, ipert portale e splenomegalia
peggiore.
Evoluzione in LMA nel 5-30% dei pz a 10 aa! (molto maggiore rispetto alla TE e
PV).

Avrà sintomi B tipici: simili all’influenza e riguardano sudorazione notturna stt,

prurito (stt dopo la doccia nelle PV), febbricola.
JAK2 50%, MPL 10%, Calr 20-30%, se poi compaiono anche altre mutazioni ->
prognosi sfavorevole perché indica l’evoluzione verso LMA.
 Midollo abbastanza ipercellulato (sicuro più della TE), con clusters di
megacariociti con “nuclei a nuvola”. A livello periferico invece avremo
leucoeritroblastosi, dacriociti, piastrine giganti e basofilia.

d.d. con mielofibrosi reattiva da malattie autoimmuni come LES (vedo grado
2-3, ma niente mutato e non LDH aumentato e non splenomegalia… vedo che
ha il LES), poi mielofibrosi secondaria post-PV e post-TE (è una mielofibrosi
che insorge durante la fase silente-tardiva di PV e TE), mielofibrosi da
metastasi ossea di tumore non ematopoietico come mammella o prostata.

 Leucemia mieloide cronica (LMC): la più famosa. Malattia trifasica (cronica-

>accelerata (%blasti tra 10-19) ->blastica (%blasti>20) il cui decorso è
associabile a quello di un polipo del colon (displasia, carcinoma in situ,
carcinoma invasivo) poiché si ha il progressivo accumulo di mutazioni. Nel
95% dei casi si ha gene chimerico BCR-ABL (p210) e nel 5% restante no -> si
parla di LMC atipica/neutrofilica.
Tipico il riscontro di leucocitosi neutrofila periferica. A livello midollare
troviamo midollo ipercellulato con granulocitosi, megacariocitosi anche e
invece serie eritroide normale o bassa. Troviamo macrofagi con citoplasma
abbondante azzurrognolo (“istiociti mare blu”).
BCR-ABL inibitori non eliminano il clone neoplastico ma riducono la
progressione verso la fase accelerata e blastica in cui la prognosi si fa
peggiore.

Gammopatia monoclonale: picco in gamma visualizzabile con l’elettroforesi.

Vediamo se con l’immunofissazione sierica IgG o A o M e poi k e lamba. Vediamo se
IgM SI o NO:
 NO: possiamo trovare l’MGUS, Mieloma Smoldering e Multiplo MM (non
Smoldering). MGUS ha 3 criteri per la diagnosi ossia concentrazione sierica di
IgG monoclonali <3 g/dl, PC midollo <10%, no lesioni d’organo come CRAB, ins
renale, iperCa2+, ecc. 1% evolve in MM.
 Poi abbiamo il M Smoldering per la cui diagnosi servono 2 criteri: danno
d’organo assente e concentrazione >3 g/dl o PC midollo tra 10-60% o proteina
monoclonale urinaria > 500mg/24h.
Poi abbiamo il MM: 2 criteri anche qui e sono PC midollo > 10% e lesioni
d’organo come ins renale, lesioni ossee, anemia, ipercalcemia o PC midollo >
60%.

 SI: qui troviamo MGUS IgM (IgM sierica <3g/dl, PC midollo <10%), il quale fa
d.d. vs linfoma linfoplasmacitico: quest’ultimo ha alla base una mutazione al
Myd88 (proteina che attiva segnali a valle del recettore per le cellule B e porta
a proliferazione e sopravvivenza) e vede PC IgM monoclonali.
Poi MGUS Light Chain: non sappiamo se IgM o no poiché abbiamo solo catene
leggere.
Poi Plasmocitoma solitario: neoplasia delle plasmacellule che proliferano al di
fuori del midollo, infatti BOM con pochissime PC. Inoltre, assenza di lesione
d’organo.
Poi Plasmocitoma con minimo coinvolgimento midollare: PC nel midollo
poche, comunque sotto il 10%.
Le MGUS presentano alcune alterazioni istologiche: innanzitutto abbiamo capito che
l’infiltrazione linfocitaria è minima, poi le PC hanno aspetto normale o al massimo
lievi displasie e si accumulano a livello perivascolare come accade in caso di
plasmocitosi reattiva  d.d. vs plasmocitosi reattiva (durante classica infezione):
valuto rapporto k/lamba > o < 4! (di solito è 1:2/2:1), quindi espressione monotipica
delle Ig citoplasmatiche poiché tutte le PC usano la stessa catena leggera perché
espansione monoclonale ossia da un unico clone.
Inoltre, le MGUS presentano P monoclonali che contengono molte delle stesse
traslocazioni e delezioni che troviamo nel MM (come ciclina D1, D3, ecc) e questo
supporta l’ipotesi per cui MGUS sia uno stadio iniziale dello sviluppo di un MM (1%
degli MGUS evolve in MM).
Il MM invece presenta istologicamente un pattern di infiltrazione che può essere a
cellule singole, noduli o diffuso-massivo e le PC possono presentare delle inclusioni
(accumuli di Ig) nucleari chiamate Dutcher body o citoplasmatiche chiamate Russel
body. Negli strisci periferici si vedono rouleaux di eritrociti che si impilano come
accade nel LES e nell’HIV in fase precoce.
Se vedo i nucleoli -> le PC sono Plasmoblasti e allora il tumore è più aggressivo
poiché è passato ad uno stadio più immaturo, indifferenziato. Si parla di “grading
istologico del mieloma” in cui si passa dalla PC con nucleo “a ruota di carro” al
plasmoblasto passando per la “small cell variant” (queste cellule sembrano linfociti
perché citoplasma da una parte e nucleo a ruota di carro dall’altra) -> difficoltà nel
fare d.d. tra IgM MGUS/ IgM mieloma vs linfoma linfoplasmocitico. Come risolvo?
Guardo la Ciclina D1 se traslocata o no (linfoma).
Quando mieloma diventa anaplastico -> d.d. vs carcinomi, melanomi.
Quando mieloma diventa plasmoblastico -> d.d. vs mieloma plasmablastico.

Linfoadenomegalia (linfonodi ingrossati): possono essere segno di linfoma

(neoplasia) ma anche di una linfoadenite seguente cause infettive, malattie
autoimmuni come artrite reumatoide oppure ipersensibilità da farmaci. La d.d. può
risultare complicata soprattutto se il linfonodo interessato viene ad essere rimosso
prima di 3-6 mesi: infatti non si toglie durante la fase acuta di un’infezione (piuttosto
si preferisce prescrivere analisi del sangue e aspettare), ricorda che mononucleosi
istologicamente simile al linfoma di Hodgkin!
Comunque, per fare poi la d.d. si fa l’anaisi dei geni del recettore per l’antigene e/o
dei loro prodotti proteici per distinguere se policlonali o monoclonali.
Quindi si fa una diagnosi integrata che comprende anamnesi, e.o., ecografia/TC,
agoaspirato e biopsia linfonodale (l’agobiopsia solo in casi rari come, per esempio,
se linfonodi sono paraortici, citoaspirato).
La linfoadenomegalia non neoplastica allora può essere: acuta, cronica, rara.
 Acuta: ascesso con granulociti, neutrofili.
 Cronica: a seconda di dove si registra l’iperplasia parliamo di l. cr. Follicolare
(visibili centri germinativi con zona chiara e scura (rispettivamente centrociti e
centroblasti) con B vergini a riposo alla loro periferia, nella cosiddetta zona
mantellare; troviamo macrofagi con corpi tangibili. Si fa d.d. vs linfoma
follicolare perché BCL2 è spento, architettura linfonodo mantenuta,
polarizzazione del centro germinativo con zone chiare e scure e frequenti
figure mitotiche e macrofagi cct.). Tra le cause possibili ricordiamo HIV fase
precoce, toxoplasmosi e artrite reumatoide.
 Poi abbiamo la l. cr. Paracorticale (stt per via di infezioni virali come nella
mononucleosi e si ha espansione delle zone popolate dagli T che invaderanno
i follicoli B).
Poi abbiamo la l. cr. Sinusale (istiocitosi dei seni), in cui si registra aumento del
numero e delle dimensioni delle cellule che rivestono i sinusoidi linfatici.
 Rara: come la Castlemann

Linfoma e leucemia: aumento dei linfonodi dimensioni può indicare una condizione
neoplastica. Riflettono la tipica distribuzione della neoplasia al momento della
diagnosi. Si parla di leucemia quando vi è coinvolgimento del midollo osseo con
frequente ma non sempre presente aumento di cellule neoplastiche nel sangue
periferico.
I Linfomi possono essere hodgkin e non hodgkin (B e T). Incidenza bimodale: picco a
10-20 anni e poi 60 anni per l’Hodgkin, mentre i Non H solo per l’età avanzata di
solito. Tantissimi tipi (88 tra tipi, sottotipi e varianti. 7 categorie incluse le neoplasia
a cellue istiocitarie e dendritiche, e anche le malattie linfopro post-trapianto perché
immunosoppressione legata al trapianto induce riattivazione di virus “endogeni”:
con cortisone abbiamo soppressione dei T mentre i B memory che magari hanno
dentro l’EBV -> virus riemerge e fa proliferare i B -> accumulo mutazioni -> linfoma)
diversi a seconda della morfologia della cellula neoplastica -> linfomi HG e LG
(morfologia meno inquietante e clinica non impegnativa, meno aggressivi).
Classificazione ausilia di morfologia, immunofenotipiche e adesso stt NGS (update
ogni 4 aa della classificazione grazie alle nuove tecnologie, ora tanti sottotipi creati
de novo).
Diagnosi linfoma: citoaspirazione con ago sottile rara, a meno che problemi di
coagulopatie, ecc così come agobiopsia, rara anch’essa m rischiosa dal punto di vista
diagnostico (che si fa solo se linfonodi paraortici, masse addominali, mediastiniche)
quindi utile nel caso di linfonodi profondi. La metodica principale è la
linfoadenectomia da eseguire quando possibile. Info diagnostici anche basandoci
sulle dimensioni del linfonodo: se sepimentato in noduli suppongo hodgkin sclerosi-
nodulare, se ilo conservato posso pensare ad un linfonodo reattivo, “a carne di
pesce” perché aspetto omogeneo sovvertito e l’ilo non lo riconosco più (ILO NO?
ALLORA SOSPETTO PATOLOGICO ALL’ECOGRAFIA). Diagnosi prevede la disponibilità
di una batteria di immunoistochimiche che mostrano immunofenotipo (non basta
CD20 e ki67, devo capire che sottotipo è).
Stadiazione linfomi: non TNM tranne alcune eccezioni, ma segue Ann Arbor
(compromissione di 1 sola stazione, 2 o più, sovra o sotto diaframm, organo
extralinfatico) e ogni stadio si divide in base a sintomi e segni -> sudorazione
notturna, dimagrimento, ecc.
B basso grado hanno Ki67 10% (bassissimo).

I non H per l’85% sono B, 15-20% invece T (per fortuna così poco questi!). Linfoma
nodale: origina dal linfonodo. Extranodale se origina fuori dal linfonodo come ad
esempio MALT, milza, timo ecc quindi tessuti linf 2 ma non con l’organizzazione
classica di un linfonodo. Anche dal midollo osseo addirittura.
Alle spalle stt traslocazioni: nei B stt come trigger c’è un antigene che stimola i
linfociti -> proliferazione -> accumulo di mutazioni geniche -> cellula neoplastica e
linfoma. Per esempio: linfoma MALT stomaco nei pz con H. Pylori!! E’ un classico.
Cura: levare il Pylori. Nelle prime fasi il clone è dipendente ancora dal batterio. La
maggior parte dei pz rispondono bene dopo eradicazione pylori, altre volte no
perché proliferazione ormai indipendente dall’antigene.
Processo multistep in cui si accumulano mutazioni. (linfoma non è uguale a
proliferazione monoclonale: clone per dare malattia maligna deve accumulare
mutazioni, deve succedere qualche altra cosa).
Leucemia linfoblastica acuta (clone circolante nel sangue)/linfoma (LLA): neoplasia
delle cellule B e T immature (pre-B e pre-T) definiti linfoblasti (ancora devono
arrivare al CG). Colpiscono soprattutto i giovani. L’accumulo di queste cellule
neoplastiche blastiche sopprime la normale emopoiesi per occupazione dello spazio
midollare.
Abbiamo diversi fenotipi B (early pre, common, pre, mature) e T (pro, pre, corticali,
mature)
Si parla di B-LLA nell’85% dei casi e colpisce stt bambini come leucemia, mentre T-
LLA è meno frequente, si ha sotto forma di linfoma timico (nel 50-70% delle T-LLA ci
sono masse timiche nel mediastino) e colpisce stt maschi adolescenti. Hanno
comunque comportamenti clinici sovrapponibili.
Alterazioni molecolari: NOTCH1 nel 70% delle T-LLA, invece t(12;21) che riguarda
AML1 e TEL (chiamati anche RUNX1 e ETV6) nel 25% e geni come PAX5 ed EBF delle
B-LLA. A queste alterazioni devono però sommarsi altre acquisite che aumentino la
proliferazione e sopravvivenza (i “second hits”).
Da sottolineare la relazione tra freq traslocazione-età del pz: la 12,21 è tipica dei
bambini, la 9;22 (p190 la tyrK) invece dell’adulto, la 4;11 invece stt in periodo
prenatale.

Diagnosi: Tdt positiva sia in B che T nel 95% dei casi, poi le B esprimono il marker
pan-B cellulare CD19, PAX5, CD79a; CD20 e CD10 nelle più mature.
Le T invece sono positive per CD1, 2, 5, 7; CD3, 4, 8 nelle più mature.
Il midollo è ipercellulato di linfoblasti che hanno alto indice mitotico, nuclei più
grandi e citoplasma più esiguo rispetto ai classici linfociti, cromatina condensata e
nucleoli piccoli, tanti macrofagi con corpi tangibili che conferiscono un aspetto “a
cielo stellato”. Tali linfoblasti sono poi MPO- e PAS+.
Clinica: da sottolineare l’ingrossamento testicolare, la compressione dei grandi vasi e
delle vie aeree nel mediastino nelle T-ALL, poi le manifestazioni a carico del SNC.
Linfoma follicolare: neoplasia che deriva dalle cellule B del CG (centroblasti e
centrociti). Ne esistono diversi sottotipi che differiscono per patogenesi, clinica e
prognosi: tra questi troviamo il follicolare pediatrico (specialmente nell’età
pediatrica e nonostante morfologia terrificante ha ottima prognosi e richiede
approccio terapeutico conservativo), il follicolare duodenale (nel MALT del duodeno
e quei CG diventano neoplastici; raro e sopravvivenza eccellente), il follicolare
primitivo della cute (no t(14;18)) e il classico. Abbiamo anche il follicolare in situ
(quando 2-3 CG neoplastici con BLC2 acceso, ma non tutto il linfonodo, non ha dato
vero e proprio linfoma follicolare e non è detto che ci evolva: solo il 5% anzi lo fa!
Servono ricorda altri hit molecolari oltre al primo).
Il classico nel 30-50% dei casi evolve in B a grandi cellule. Tra 50-70 aa e
presentazione extralinfonodale nel 10-20% dei casi (milza, tonsille, t g.i.). Non
dimostrata associazione con agenti infettivi. Progressione lenta e indolente,
diagnosticato di solito in uno stato avanzato ed evolve di solito in <1 aa in
aggressivo.
Le cellule B coinvolte si trovano nei centri germinativi e vedono alla base nel 90% dei
casi una traslocazione 14;18 (14 ha IgH locus, mentre il 18 ha BCL2) che si verifica
nel pre-B (che sta nel midollo; quindi, condizione predisponente che si instaura nel
midollo) per un errore nel riarrangiamento VDJ -> causa iperespressione di BCL2
(antagonizza apoptosi e promuove sopravvivenza) -> resistenza all’apoptosi e quindi
aumenta rischio di altri errori. Questa t(14;18) è presente nel 50% degli individui
sani (“cloni pre-linfoma follicolari”: hanno la possibilità di dare il linfoma ma non
sono la cellula del linfoma dato che mancano i second hits ma ha più probabilità di
altri di accumularli) ma solo lo 0,03% di questi svilupperà la neoplasia (la cui durata
di solito di 7-9 aa): ciò supporta l’ipotesi che servono hit aggiuntivi affinché si abbia
la neoplasia, anche su geni deputati all’epigenetica (CREB BP, MLL2, EZH2 ecc). Dopo
la trasformazione, 1 anno di media la sopravvivenza.
Pattern di crescita nodulare oppure nodulare diffuso, con tanti centrociti (nucleo
indentato e irregolare con scarso citoplasma) e centroblasti (cellule più grandi con
nucleoli e modesto citoplasma). C’è un eccesso di centrociti o di entroblasti ->
gradazione diversa. Aggregati linfoidi paratrabecolari nel midollo nell’85% dei casi.
Immunofenotipo: nel caso del linfoma follicolare l’identikit si caratterizza per la
presenza sulla superficie delle cellule dei marcatori CD20+, CD10+ CD79a+, CD19+,
BCL6+ e per la costante assenza del marcatore CD5 (CD5-).
d.d. con l’iperplasia follicolare: in quest’ultima il CG è BCL2-.
3 gradi istologici del linfoma non-Hodgkin follicolare in base alla composizione
citologica ed al rapporto percentuale tra piccole (centrociti) a grandi cellule
(centroblasti) all’osservazione microscopica a forte ingrandimento (High Power
Field, HPF). Tale grading è importante per la prognosi: Grado 1 (ki67 bassissimo), 0-5
centroblasti predominanza di centrociti 2) Grado 2, 6-15 centroblasti, misto, a
piccole e grandi cellule (grandi cellule 5-15 per HPF) 3) Grado 3, ricco di centroblasti,
>16. Grado 3B, che può progredire nel linfoma non-Hodgkin B diffuso a grandi
cellule, essendo composto pressoché completamente da centroblasti con pattern di
crescita nodulare, no follicoli e senza centrociti. Più centroblasti ci sono e più il
tumore è aggressivo Vi è anche una variante cutanea del linfoma non-Hodgkin
follicolare, geneticamente distinta dai casi primitivamente linfonodali.
Grading del linfoma follicolare proposto da WHO
Grado 1-2 0-15 centroblasti x CFI
1 0-5 centroblasti x CFI
2 6-15 centroblasti x CFI
Grado 3 > 15 centroblasti x CFI
3a Presenti centrociti
3b (vero e proprio L a grandi cellule B) Aree diffuse di centroblasti

Sistema di Stadiazione: In base ai risultati delle indagini di imaging e della biopsia del
midollo osseo, è possibile definire lo statio del linfoma mediante il sistema di Ann
Arbor come segue: * stadio I: interessamento di un solo gruppo di linfonodi * stadio
II: interessamento di due o più gruppi di linfonodi sullo stesso lato del diaframma *
stadio III: interessamento di gruppi di linfonodi su entrambi i lati del diaframma *
stadio IV: malattia diffusa, spesso interessamento del midollo osseo. La stadiazione
prende in considerazione anche la presenza di “sintomi B” (continuo sul file del LF).
Linfoma Mantellare: neoplasia linfoide non particolarmente freq (68 aa, solo 7-9%
dei non-Hodgkin) M>F e in particolare i linfociti che proliferano provengono dalla
zona marginale (dove B naive che non hanno fatto ipermutazione somatica!! Anche
se in una bassa percentuale dei casi questi B possono aver passato il CG, quindi si
iper som e si ha la leucemia indolente) dei follicoli secondari. Questo linfoma è
quello che più di tutti tende a diffondersi nell’intestino dando poliposi linfomatoide.
Non è curabile con la chemio tradizionale.
Spesso in uno stadio clinico avanzato fatto da B di piccola taglia ma non così
indolente
Il 95% dei mantellari ha alla base una t(11;14) che coinvolge rispettivamente il locus
della Ciclina D1 e quello di IgH -> avremo iperespressione della Ciclina D1 (promossa
progressione dalla fase G1 a S). Questa traslocazione la si trova anche in soggetti
sani e come visto per il LF anche qui servono altri hit, quindi alterazioni genetiche
secondarie (su geni per la riparazione, …)!! Quindi precursore midollare riarrangia
ciclinaD1, prolifera tanto e poi altre alteraz molecolari e si avranno 2 forme
2 forme di linfoma mantellari diverse per prognosi: il Linfoma nodale classico e la
Leucemia non nodale indolente (deriva dai B che hanno fatto iper som).
 Il linfoma MCL classico, che è anche il più comune, è formato da queste cellule
B alterate che non entrano nel centro germinativo. Si osserva, invece, un
coinvolgimento e un ingrossamento dei linfonodi e dei siti extranodali e un
comportamento più aggressivo della malattia (tanto che spesso lo si
diagnostica già in uno stato avanzato).

 Il linfoma MCL leucemico non nodale è più raro e si sviluppa attraverso il

centro germinativo dei linfonodi. Diversamente dal tipo classico, presenta
mutazioni nei geni delle immunoglobuline IGHV e non presenta o presenta in
minima parte rigonfiamenti dei linfonodi.
Coinvolge il sangue periferico, midollo osseo e milza che può presentarsi
ingrossata. Ha un decorso indolente e si tende ad avere un approccio “watch
and wait”, nel quale non si avvia immediatamente il percorso terapeutico, ma
si mantiene una vigile attesa e si monitora il linfoma per riuscire a intervenire
all’eventuale aggravarsi della situazione.

Tuttavia, in alcuni pazienti con la forma classica, se si aggiunge alterazione al gene

TP53, la malattia può diventare aggressiva e non rispondere alle terapie standard ->
si parla di mantellare blastoide e il mantellare pleomorfo (aggressive con alta
mortalità come forme ma non le chiamiamo a grandi cellule B!)
Immunofenotipo: CD19 +, 20+, CD5+, CD23-.
Al microscopio osserviamo le cellule linfoidi neoplastiche che proliferando
circondano i piccoli CG, determinando un pattern di crescita mantellare. I linfociti
sono piccoli, nucleo a contorno irregolare e scarso citoplasma, inoltre mancano
grosse cellule simili a prolinfociti (come nella LLC) e centoblasti (come nel LF).

Linfoma marginale: neoplasia che origina dai linfociti che sono attorno al mantello,
post CG, appunto nella zona marginale (visibile stt nella milza, polpa bianca) o anche
dalle B memory lontane dal follicolo. Questi B hanno già superato il CG (fatta gia iper
som e switch) ed è quindi piuttosto freq che tali linfociti abbiamo una
differenziazione plasmocitica con espressione di un solo tipo di catena leggera,
quindi monotipicità (tipo il mieloma, che però origina dalla PC finita, mentre il
marginale dal linfocita che sta per diventare PC).
Diagnosi: monoclonalità catene leggere e “lesioni infoepiteliali” (ghiandole appaiono
bucherellate perché infiltrate da linfociti che provocano danno).
Diversi tipi a seconda di quale organo sede di origine: per esempio nel tessuto
linfoide associate alle mucose (MALT) del tratto intestinale, respiratorio, annessi
oculari (gh. lacrimali), timo, tiroide, fegato, mammella, dura madre, cute hanno
origine linfomi (sono tutte possibili sorgenti di linfoma marginale).
Nel MALT gastrico d.d. con gastrite cronica: qui no distruzione delle ghiandole, nel
MALToma invece sì. C’è infiltrazione dei B nell’epitelio.
Primum movens: possibile infezione da parte di un agente, per esempio sulla cute
c’è infezione da Borrelia burgdoferi, oppure per quanto riguarda il MALT gastrico
abbiamo il Pylori -> MALToma gastrico, invece dell’oculare l’agente eziologico è la
Chlamydia. In altri casi il primum movens è una malattia autoimmune come la
malattia di Sjorgen (autoantigene innesca r.i., stimolazione continua cronica, errori
genetici, hit molecolare).
Poi succede qualcosa come una traslocazione per esempio t(1;14) nel 5% dei casi
dove è coinvolto BCL10, poi la t(15;18) e t(14;18) dove è coinvolto il MALT1, trisomia
3, 18, delezione 16, ecc.
È indolente e come gli altri linfociti può trasformarsi in una forma aggressiva: B a
grandi cellule.

Leucemia linfatica cronica/ linfoma a piccoli linfociti (LLC): se coinvolto sangue e

midollo la prima, se solo linfonodi e niente sangue il secondo. Linfocitosi B
monoclonale i cui cloni derivano dallo stesso linfocita (<5000/mm3 ma comunque
>500) la precede, e va monitorata con attenzione. BCR stereotipato tra i vari pz: BCR
è per tutti i pz con LLC molto simile tra loro geneticamente; quindi, si pensa ad un
autoantigene come primum movens che scateni la linfocitosi monoclonale e poi la
LLC.
Pz asintomatici e con controlli casuali vediamo segni come splenomegalia,
linfoadenomegalia.
2 forme come il mantellare: forma più aggressiva e a prognosi sfavorevole (50%), in
cui i cloni B derivano da un B naive (non c’è iper som del BCR) e una più indolente
dove B transita per il CG.
Primum movens: stimolazione antigenica da parte di auto (fattore reumatoide per
es) e allo-antigeni.
Può trasformarsi nella prolinfocitica oppure nella B a grandi cellule (si parla di
Sindrome di Richter). Addirittura, si è visto con il Next Generation Sequencing che la
chemioterapia vs LLC possa selezionare cloni con la mutazione di p53 e quindi
favorire la trasformazione verso un B a grandi cellule.
Si preferisce adottare un approccio terapeutico del tipo “watch and wait” che
sembra portare maggiori risultati, questo nell’ottica per cui si tende a mantenere
sotto controllo la malattia piuttosto che tentare di radicarla col rischio di complicare
il quadro.
L’immunofenotipo è particolare: si ha compresenza del CD5 (classico marcatore T)
con gli antigeni B di lineage.
Midollo ipercellulato con linfociti rotondi piccoli con scarso citoplasma e cromatina
addensata. Infiltrati anche periportali a livello epatico. Tali linfociti piccoli sono
frammisti a linfociti più grandi che si aggregano in centri di proliferazione,
patognomonici per la LLC. Visibili le “ombre cellulari” dette ombre di Gumprecht per
la rottura delle cellule durante lo striscio per ottenere il monolayer.

Linfoma diffuso a grandi cellule B: 30% dei linfomi. E’ una forma aggressiva. Deriva
da B indolenti o può insorgere de novo (magari prima c’era qualcosa che non
sapevamo ma di solito noi non sappiamo la storia). Midollo coinvolto solo nelle fasi
tardive del decorso, di solito invece anello di Waldeyer colpito.
Indici prognostici internazioni “IPI score” diversi -> terapie diverse.
Nel 2000 col GEP (elevati costi e richiesta di tessuto fresco fissato in formalina) sono
stati identificati 2 sottotipi diversi di questo linfoma: l’ABC (activated B cells) che ha i
B già passati per il CG (sono B memory) come se fosse un linfoma marginale
trasformato, e il GCT (B nel CG come se fosse un follicolare trasformato). Le ABC
hanno prognosi peggiore.
Poi ideato un algoritmo istochimico (che rimane un surrogato del Gene expression
profile): usando 3 marcatori (BCL6, CD10 e MUM1) definiamo se ABC (no GC)
oppure GC fenotype.
Se BCL2 e MYC + (iperespressi, e si pensa sia dovuto all’ipermutazione somatica) ->
prognosi peggiore e chiamati “Double expressors” (DEL) (altra sottocategoria). Con
l’immunoistochimica però non si identifica tutto il gruppo dei diffusi con dietro
l’alterazione genetica (traslocazione) di questi 2 geni -> infatti i double expressors
(30% circa dei DLBCL) non corrispondono ai double hit (DHL) (5-7% dei DLBCL) (che
vediamo con la Fish, alla quale mandiamo il campione se MYC iperespresso >70%).
I DHL hanno prognosi ancora peggiore dei DEL, e vengono chiamati “High grade B
cell Lymphoma” che possono essere doppio traslocato oppure triplo traslocati se
coinvolto anche BCL6 (è un repressore trascrizionale a dita di zinco che promuove la
differenziazione, l’arresto della crescita e l’apoptosi dei B nei CG).
Altre categorie: sulla base del profilo genico mutazionale. I peggiori sono quelli con
MYD88 (può fare l’Ibrutinib) e CD79b e anche p53 mutati. Sono stati identificati 4
nuovi sottotipi: MCD (caratterizzato dalla compresenza di mutazioni di MYD88 e
CD79B), BN2 (basato sulla presenza di fusioni di BCL6 e mutazioni di NOTCH2), N1
(con mutazioni di NOTCH1) ed EZB (caratterizzato dalla presenza di mutazioni di EZH
e traslocazioni di BCL2)

Bersaglio molecolare definisce la terapia, consente stratificazione pz per definire la

terapia migliore: di solito Rituximab (anti CD20) +CHOP (polichemioterapia) ma se
MYD88 mutato è meglio fare l’Ibrutinib. Inoltre, il Rituximab+CHOP ha poor incomes
vs DHL!!! Quindi continue indagini per migliorare la sopravvivenza.

Diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL) is heterogeneous in pathologic characteristics, biology, and clinical
behavior. Despite the heterogeneity of DLBCL, the standard treatment of rituximab, cyclophosphamide,
doxorubicin, vincristine, and prednisone (R-CHOP) chemoimmunotherapy has remained uniform across
these varied subtypes. Aberrations of MYC, particularly concomitant genetic rearrangements of MYC, BCL2,
and or BCL6, are associated with poor outcomes in the rituximab era. 1 These lymphomas have been
referred to as double hit lymphomas (DHLs), and, in recognition of their unique biology and clinical
behavior, the 2016 revision of the World Health Organization classification of lymphoid neoplasms has
included a new category of high-grade B-cell lymphoma with rearrangements
of MYC and BCL2 and/or BCL6. It is important to differentiate these DHLs from double expressor
lymphomas (DELs). DELs are defined as DLBCL with increased expression of MYC and BCL2 proteins by
immunohistochemistry, in the absence of detectable translocation by fluorescence in situ hybridization
(FISH). They do not form a distinct clinicopathological entity in the revised World Health Organization
classification, but serve as markers for poor outcomes in DLBCL in the rituximab era. The magnitude of this
association appears to be less than that with DHL. Additionally, the tumor biology is different with more
DEL that have gene expression profiles that are consistent with the activated B-cell subtype, whereas those
with translocations are of the germinal center B-cell subtype. 2 These differences are relevant to the future
planning of studies and the approach to the patient in the clinic. Currently, there is a lack of mature,
prospective data guiding the treatment of DHL, and the current literature consists of retrospective series.

MCD (caratterizzato dalla compresenza di mutazioni di MYD88 e CD79B), BN2

(basato sulla presenza di fusioni di BCL6 e mutazioni di NOTCH2), N1 (con
mutazioni di NOTCH1) ed EZB (caratterizzato dalla presenza di mutazioni di EZH e
traslocazioni di BCL2)

I quattro sottotipi genetici distinti sono emersi da biopsie di linfoma diffuso a grandi
cellule B analizzate mediante sequenziamento dell'esoma e del trascrittoma, analisi
del numero di copie del DNA basato su array e risequenziamento amplificato mirato
di 372 geni, al fine di identificare aberrazioni genetiche ricorrenti. I ricercatori
dell’NCI hanno sviluppato anche un algoritmo che associava sottotipi genetici
specifici con la compresenza di alterazioni genetiche.

L'analisi genomica di tutti i 574 campioni ha permesso di identificare i geni che

erano alterati con frequenze significativamente diverse nei sottotipi ABC e GCB (P
<0,01). Poiché la composizione genetica del linfoma diffuso a grandi cellule B non
classificato era in gran parte sconosciuta, i ricercatori hanno arricchito la coorte con
questo sottotipo (20% contro 11,3% nella popolazione generale di pazienti con
linfoma diffuso a grandi cellule B). L'analisi ha mostrato che nel linfoma diffuso a
grandi cellule B non classificato erano significativamente presenti in
contemporanea mutazioni di NOTCH2 e fusioni di BCL6, permettendo di
distinguere il sottogruppo non classificato da altri linfomi diffusi a grandi cellule B.

Le analisi hanno mostrato che le CD79B e la mutazione MYD88L265P sono

frequenti nel sottotipo ABC (P = 2,81 x 10-11), ma anche se la maggior parte dei
casi con mutazioni di NOTCH1 rientravano nel sottotipo ABC, nessuno di questi
aveva mutazioni di CD79B o la mutazione MYD88L265P e i loro punteggi predittivi
erano significativamente inferiori rispetto a quelli associati alla compresenza di
mutazioni di CD79B-MYD88L265P (P = 0,006).

Riguardo all'estremità GCB dello spettro del predictor score, le mutazioni di EZH2 e
le traslocazioni di BCL2 hanno mostrato una compresenza significativa (P6.39 x
10-14), in particolare nei casi con i predictor score più bassi.
I sottotipi MCD e N1 erano dominati dalla presenza del sottogruppo ABC, mentre
l'EZB comprendeva principalmente casi di GCB e nel sottotipo BN2 erano
rappresentati tutti e tre i sottogruppi di espressione genica. Nell’insieme, i tre
sottotipi "puri" di linfoma diffuso a grandi cellule B rappresentavano il 46,6% dei
campioni. Dei casi rimanenti, il 18,3% era "altro ABC", il 28,6% era "altro GCB" e il
6,6% "altro non classificato".
Linfoma di Burkitt: molto aggressivo anche lui come il DBLCL. Tipico dell’età
pediatrica.
Cellule medie in proliferazione con MYC traslocato (di solito il partner è il locus IgH
sul 14, oppure i loci per lambda e k delle catene leggere sul 22 e sull’2) (aumenta
l’espressione di geni necessari per la glicolisi aerobica, il cosiddetto effetto Warburg)
(hanno 100% di c-kit), prerequisito ma rappresenta un singolo hit che non porta il
linfoma e infatti pare che ci siano anche mutazioni puntiformi di BCL2, anche p53
Mdm2 ARF.
Abbiamo detto c-kit elevatissimo, quindi elevata proliferazione e di conseguenza
anche numerose cellule apoptotiche i cui residui sono fagocitati dai macrofagi ->
aspetto “a cielo stellato”.
Cofattore: EBV nelle zone endemiche lo troviamo associato al Burkitt, mentre in
Italia questo linfoma lo si ritrova in HIV immunodepressi e in generale negli
immunodepressi (quindi EBV emerge dalle B reservoir).
Se EBV non si trova -> teoria dell’hit and run (determina la trasformazione, poi
forma episomica e successivamente sheddato all’esterno).

Linfoma di Hodgkin (LH): età media diagnosi 32 aa, deriva da B dei CG o post-CG
chiamate Reed Sternberg (cellule giganti che rilasciano citochine in grado di
richiamare linfociti, granulociti che producono fattori e CD30L e 40L in grado di
portare attivazione di NFkB sulle RS). Queste RS esprimono PD-L1 che consente loro
di legare PD-1 sui linfociti T e inibirli quindi indurre stato di immunodeficienza.
Abbiamo due forme di LH: la forma classica che presenta 4 sottotipi a seconda della
cellularità (ricco in linfociti, a sclerosi nodulare, cellularità mista, deplezione
linfocitaria). Queste forme hanno situazioni immunologiche diverse e anche
aggressività diverse: il più pericoloso è quando il background linfocitario è carente
quindi nel “deplezione linfocitaria” e in quello a “cellularità mista” dove le tumorali
sono prevalenti. Il ricco in linfociti è appunto ricco in T ma anche B che circondano le
cellule neoplastiche con nucleoli evidenti e talvolta binucleate. Quello a sclerosi
nodulare ha appunto sclerosi che sepimenta il linfonodo in noduli con tanti linfo e
sparse le cellule di Hodgkin. Spesso presente un alone, una lacuna bianca tra le c.
neoplastiche e i piccoli linfociti e questa variante si chiama “a sclerosi nodulare
cellule lacunari”. Poi cellularità mista, che ha tante c.Hodgkin e anche tanti eosinofili
(prurito intenso). Poi deplezione linfocitaria, che ha tante c. tumorali e pochissimi
linfociti ed eosinofili.
L’altra forma di LH è quello a “predominanza linfocitaria” (non classico): 40 aa picco,
decorso più indolente e possibili recidive e le evoluzioni in linfoma più aggressivi
come il DLBCL.
d.d.: ricerco marcatori B e altri e vedo assetto fenotipico diverso: il linfoma non
classico presenta CD20+, CD79a +, CD15-, CD30-, spesso EMA+, rosette di linfociti T
più tipiche, e il background è tipicamente B di cui ci sono grossi aggregati. Poi
comportamento clinico diverso: il non classico si trova di solito in uno stadio 1’,
mentre tra i classici abbiamo di solito stadio 4’ di malattia (quello a sclerosi nodulare
e quello a cellularità mista).
EBV: si può trovare nel classico, MAI nel non classico. Ruolo? Clonale in quelle c.
neoplastiche (sempre lo stesso virus in tutte le cellule). LH EBV+ in soggetti
immunodepressi anziani oppure bambini o nei paesi in via di sviluppo o HIV+ quindi
-> status socio-economico e momento della sieroconversione (in un’età più
pediatrica fa pensare che il bambino colpito sia simile ad un anziano perché SI non
ancora ben formato). BAMBINI E ANZIANI LH EBV+ PIU’ SPESSO, MENTRE NEI PAESI
SVILUPPATI HODGKIN STT EBV- E STT A 20 ANNI.
Sono uguali il LH EBV- del giovane di Roma rispetto al LH EBV+ dell’anziano o del
bimbo iracheno?
 Si, tutti derivano dall’EBV che colpisce B del CG e fa sì che B crippled, quindi
disabili, siano salvati dall’apoptosi e ciò favorirebbe produzione di cellule di
Reed-Sterneberg. Questo in una prima fase e poi va via (con
l’immunoistochimica e con l’ibridazione in situ non lo vedo) poiché clone col
virus viene eliminato dal SI, quindi il tumore preferisce liberarsi del virus
perché troppo visibile al SI, quindi teoria “hit e run”.
 No, EBV è solo occasionale
 No, sono due malattie diverse in cui in un caso può avvenire per la
riattivazione del virus e in un altro per motivi ancora sconosciuti.
Midollo osseo vediamo queste grosse cellule, ricco di eosinofili (20%) e background
molto fibroso.

Linfomi/leucemia a cellule T: T linfociti vanno nel timo a completare la loro

maturazione, poi dopo attivazione dipendente dagli antigeni ed è periferica (nei
linfonodi per esempio). Marcatori Tdt, CD34 (perso quando T maturo), 7, 2, 5, poi il
CD3 citoplasmatico e poi di membrana.
Insorgono stt nel timo e meno freq per fortuna rispetto ai B.
Abbiamo Linfoma a cellule T periferiche NOS, linfoma anaplastico (CD30 e c.
indifferenziate), NK, angioimmunoblasto, T enteropatico, cutaneo (micosi fungoide).

Linfoma a cellule T periferiche: i più freq T (6-12% di tutti i linfomi nell’Occidente),

nelle aree endemiche associato a HTLV-1. Stt adulto colpito! Giunge all’osservazione
spesso in uno stato avanzato dato che è aggressivo. TCR riarrangiamento
monoclonale! (d.d. vs linfoadenite: se picco del TCR allora espansione di un singolo
clone e quindi malattia neoplastica).
Pleomorfismo e polimorfismo cellulare variabile da caso a caso. Piccoli linfociti
oppure più eterogenei ma espressi comunque marcatori T come il CD3, CD8, poi
granzima, perforina, ecc.
d.d. con l’angioimmunoblastico: T CD4+ nell’angioimmunoblastico che derivano dai
Tfh che stanno nel CG (dai Thf anche “linfomi cutanei a cellule Tfh” e il “peripheral T
cell lymphoma follicular type”). Esprime anche CD10 e altri marcatori. Lo sospetto
perché tanti vasi che proliferano. Hanno prognosi diversa e aggressività diversa
clinica.
Aspetto tipico dell’angioimmunoblastico: rush cutanei, atralgie, poi vediamo
versamento pleurico, ipergammaglobulinemia policlonale e multiple linfoadenopatie
(aspetti tipici questi). Si deve inquadrare.
Cellule abbastanza grandi e caratteristico citoplasma chiaro!

Linfomi anaplastici: 3 forme-> una associata ad impianti protesici mammari,

sistemica e la cutanea. 1’ e 3’ aggredibili meglio chirurgicamente
 La sistemica si differenzia in base all’immunoistochimica in ALK+ e ALK- se c’è
trasformazione (immunoistochimica vedi che è usata come surrogato per
vedere alterazione genomica che c’è dietro!!!). Hanno comportamenti clinici e
richiedono terapie diverse. Se ALK traslocato (pattern possibili diversi come
Nucleofosmina (t(2;5)) e quindi positività nucleare, oppure Moesina e quindi
positività di membrana) (come possiamo trovare nell’adenocarcinoma
polmonare) -> uso il Crizotinib!!
Pessima prognosi (migliore nell’ALK+, stt perché interessa i più giovani 18-20
aa, rispetto all’ALK- che colpisce stt 50-60enni).
Morfologia è la stessa, cambia solo espressione di ALK.
CD30+ entrambi, quindi sia che ALK + o - (come l’Hodgkin, faccio d.d. perché
simili e a quest’età molto bassa sono i più tipici) -> poi vedo se ALK è positivo
e allora dico che è anaplastico sistemico ALK positivo. Inoltre, nell’ALK+ trovo
anche altri marcatori come CD3, o 4, o marcatori di citotossicità nominati
prima e che non vengono espressi da B. Poi prova finale per la d.d.:
riarrangiamento monoclonale del TCR (era il BCR ad essere monoclonale
nell’LH).
Essendo CD30+, uso il Bretuximab.
Nel linfonodo appare come una metastasi (sembra arrivare dai seni capsulari)
-> “pattern sinusale” sia nell’ALK+ che –.
 Primitivo cutaneo: localizzazione solo cutanea con lesioni che tendono ad
ulcerare. Ottima prognosi. Unico nodulo con cellule CD30+, … (simile al
sistemico). Per essere tale bisogna fare comunque una TC total body (che
servirà per la d.d.)
 Associato ad impianti protesici mammari: tumore maligno, si viene a formare
tra la protesi e la capsula fibrosa (t. connettivo che ingloba il corpo estraneo)
un sieroma periprotesico (di solito è solo infiammatorio ma nel 5-10% dei casi
nasconde proliferazione di cellule tumorali anaplastiche CD30+ ALK-).
1997 per la prima volta descritto e poi tralasciato fino al 2008, in cui la
letteratura ha ripreso a descrivere questi casi. Ora riconosciuto come entità
nosografica specifica anche dal punto di vista molecolare (ha un suo gene
expression profile) nel Blue Book. C’è attivazione del JAK-STAT pathway come
gli altri anaplastici e poi in comune anche la downregolazione del TCR!!! Per
diventare neoplastiche, comunque, anche mutazioni sugli epigenetic
modifiers (come la LMA) e se ne va per linfonodi oppure dà grosse masse
quando muta p53!!! (LE PZ CON LI FRAUMENI HANNO PROBABILITA’ PIU’
ALTA DI FARSI QUESTO LINFOMA)

Ora medici costretti a valutare il sieroma.

Si valuta anche il tipo di prognosi e inserito il consenso informato sul rischio.
Vietate alcune protesi al seno: lisce, ruvide, … -> bannata la ruvida perché
continuo strofinio sulla protesi porta rilascio di particolato di silicone e
accumulo di patogeni -> infiammazione cronica indotta dalla protesi, poi
accumulo di mutazioni che rendono pathway infiammatorio attivo
indipendente dalla protesi -> presupposto per il linfoma aggressivo a 10 anni.

Di solito cute non arrossata e non sospetta! (sieroma reattivo vs neoplastico

che ha cellule T con TCR monoclonale atipiche anaplastiche tutte CD30+ a
cavallo tra Treg e Teff e richiamano linfociti di background). Profilo
citochimico tra sieroma reattivo e neoplastico totalmente diversi e infatti il
reattivo non sembra ad oggi una lesione precancerosa.
Essendo un linfoma localizzato dapprima liquido, poi infiltra la capsula e poi
forma delle masse e metastatizza nei linfonodi -> stadiazione TNM e non Ann
Arbor per il suo comportamento! Chirurgia ha grande importanza perché
capsula è la sorgente dei linfociti (se la si opera quando ancora liquido e si
leva questo + si leva la capsula -> sopravvivenza 100%) (se già linfonodi
metastatici perché linfonodi già sono sede secondaria-> chirurgia sempre e
poi la chemio). T1-2-3 a seconda dell’approfondimento cellulare nella capsula
periprotesica.

Micosi fungoide (sindrome di Sezary):

Masse nel mediastino: questa è una sede di transito, in cui si possono formare
cisti che derivano da tasche embrionali. Qui le masse possono essere primarie
o secondarie: tra le primitive abbiamo i “tumori della linea germinale” che
derivano dalla migrazione di cellule germinali, linfomi (55%, i più freq), timomi
e sarcomi.
URGE LA REGISTRAZIONE !!!!!1

Diagnosi: richiede l’esame istologico con prelievo (mediastinoscopia e biopsia

chirurgica).