Farmacologia I – Lezione 8

Lezione 8
Farmacoterapia del diabete e
dell’iperglicemia

Sergio Scaccianoce

RIPASSO DI FISIOLOGIA.

REGOLAZIONE DELLA GLICEMIA

A digiuno  concentrazioni di glucosio
circolante molto basse, sono circa 5,6 mM,
invece gli acidi grassi liberi sono intorno ai 400
μM.
L’energia è prevalentemente prodotta utilizzando
l’ossidazione degli acidi grassi, quindi tutti
quanti i tessuti periferici utilizzano questa fonte
energetica e il cervello fa eccezione  utilizza
come fonte di energia il glucosio. La fonte è il
fegato (il glicogeno epatico) e in minor misura il
rene.
A DIGIUNO  alte concentrazioni di glucagone
 stimola glicogenolisi e gluconeogenesi e basse
concentrazioni di insulina, che stimolano il
tessuto adiposo al rilascio di acidi grassi liberi.
Tutto ciò è ben orchestrato da un input centrale.
regolatorio centrale fatto dal cervello.

L’insulina  promuove l’assunzione del

In stato prandiale  alte concentrazioni di
glucosio alimentare.
Abbiamo quindi un aumento della secrezione
delle incretine a livello gastrico  aumento
della secrezione dell’insulina e a una
diminuzione della secrezione del glucagone.
glucosio a livello del fegato, muscolo scheletrico
e tessuto adiposo.
L’insulina va inoltre a inibire la produzione
epatica di glucosio e la lipolisi.
E aumenta l’ossidazione del glucosio circolante.

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1 (nel quale l’organismo non produce

sufficientemente insulina), diabete di tipo 2 (nel
quale c’è una produzione di insulina ma l’uso
dell’insulina da parte dell’organismo non è
efficace) e diabete gestazionale.

I FATTORI DI RISCHIO per diabete di tipo 2

sono i seguenti: il consumo di cibi non salutari,
l’inattività fisica, il sovrappeso e l’obesità.

Quindi  avere un’alimentazione sana, fare

attività fisica costante, evitare l’aumento
ponderale, controllare la glicemia e seguire le
indicazioni del medico.

Il diabete può essere suddiviso in diabete di tipo

DISTINZIONE TRA TIPO 1 E 2 PER EPIDEMIOLOGIA, EREDITARIETÀ, ISTOPATOLOGIA,

AUTOIMMUNITÀ, METABOLISMO E DIAGNOSI (legge la tabella):

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Il fattore comune a diabete di tipo 1 e di tipo 2 è una distruzione e/o disfunzione delle cellule β a livello
del pancreas.
- Nel diabete di tipo 1 c’è legame tra un assetto genetico e fattori ambientali.
- Nel diabete di tipo 2 si ha la partecipazione di un particolare assetto genetico così come
contribuiscono anche dei fattori ambientali che portano a un’infiammazione e a uno stress
metabolico che è responsabile della disfunzione delle cellule β.
essendo molto polare, è incapace di attraversare
Le conseguenze del diabete sono: stroke, cecità, le membrane biologiche, quindi va ad
infarto, danni renali, amputazioni. accumularsi a livello intracellulare. Il sorbitolo
però dà carica osmolare, quindi, quando le
Le COMPLICANZE del diabete hanno valenza concentrazioni di sorbitolo sono molto elevate (è
sia microvascolare che macrovascolare. solo parzialmente metabolizzato a fruttosio), si
Quando il glucosio aumenta in maniera ha lisi cellulare e questa è alla base delle
importante si attiva l’enzima aldoso-reduttasi che complicanze sia macrovascolari sia
trasforma il glucosio in eccesso nel microvascolari.
corrispondente alcool: il sorbitolo. Questo,

I) Diabete di tipo 1, (5% dei casi)  è detto “insulino - dipendente” o “a insorgenza giovanile”.
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Si ha una distruzione con meccanismo autoimmune delle cellule β delle isole pancreatiche. I
sintomi sono: poliuria, polidipsia, fame costante, perdita di peso e stanchezza.
Il diabete di tipo 1 può essere raggruppato in forme immuno-mediate o idiopatiche.

II) Diabete di tipo 2  caratterizzato da utilizzo inefficace di insulina.

La sintomatologia è simile a quella del diabete di tipo 1 ma è meno marcata.
Il diabete di tipo 2 è oggi sempre più frequente anche nei bambini.

III) Abbiamo poi altre forme specifiche di diabete:

A. Forme di diabete che trovano una chiara base genetica:
1) MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) 1, 2, 3, 4, 5, 6;
8) Mutazioni genetiche su una parte del canale a conduttanza per il potassio che è
fondamentale per la secrezione di insulina;
B. Difetti genetici sull’azione dell’insulina, come ad esempio la resistenza all’insulina;
C. Disordini esocrini, nei quali si possono anche avere dei quadri diabetici, tipo la pancreatite,
la fibrosi cistica e altri;
D. Endocrinopatie: il morbo di Cushing, l’acromegalia;
E. Farmaci che portano ad azioni, sia in aumento sia in diminuzione, della glicemia, dando un
quadro diabetico;
F. Forme relative a infezioni;
G. Alcune condizioni genetiche come la sindrome della persona rigida;

IV) Il diabete gestazionale

FARMACI CHE ALTERANO LA GLICEMIA:

IPERGLICEMIA:
- glucocorticoidi,
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-alcuni antipsicotici,
-statine
-diuretici tiazidici  farmaci per cui c’è più concordanza in letteratura.

IPOGLICEMIA:
-ACE inibitori -LITIO
-FANS -ETANOLO

FARMACI NEL DIABETE TIPO 2:

IL PRIMO DARMACO è LA METFORMINA

 man mano che sfugge il controllo glicemico si
aggiungono altri farmaci  DPP4 INIBITORI e
ANALOGHI DELLE INCRETINE  se la
situazione è grave si dà anche INSULINA.

Si fa distinzione per RISCHIO DI PATOLOGIE CARDIOVASCOLARI o DANNO A LIVELLO

RENALE le terapie sono leggermente diverse.

FARMACI NEL DIABETE TIPO 1:

INSULINA  sia a lento che rapido rilascio.

I pazienti con diabete di tipo 1 dovrebbero essere addestrati all’assunzione di carboidrati prandiali, alla
misurazione della glicemia prima dei pasti e all’attività fisica prevista.
della riparazione della tonaca muscolare delle
arterie e poi in alcuni centri la misurazione del
L’INSULINA è una proteina dimerica, costituita peptide C viene utilizzata non soltanto nella
quindi da 2 catene: A (21 a.a.) e B (30 a.a.). Essa diagnosi di diabete di tipo 1 ma anche nel diabete
si forma a partire da preproinsulina che è il di tipo 2 perché può dare indicazioni sulla strada
prodotto di traduzione primario del gene INS. Il terapeutica da seguire.
segmento SP viene clivato e dopodiché la
preproinsulina si ripiega e si formano dei ponti
disolfuro. Dopodiché c’è un’ulteriore azione
enzimatica per cui si vengono a formare le due
catene A e B e si libera il peptide C.
Insulina e peptide C vengono entrambi
immagazzinati in granuli e cosecreti in quantità
equimolari. Il peptide C ha un ruolo importante
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Come funziona l’insulina?

È un RECETTORE TIROSIN-CHINASICO  composto da subunità α e subunità β  formano una

glicoproteina etero-tetramerica transmembrana.

SONO PRESENTI IN QUANTITÀ DIVERSA A SECONDA DEI TIPI CELLULARI:

-sugli eritrociti sono circa 40 per cellula  CELLULE INSENSIBILI ALL’INSULINA

-sugli adipociti e epatociti sono 300.000 recettori  CELLULE ALTAMENTE RESPONSIVE
ALL’INSULINA.

L’INSULINA SI LEGA E SI HA LA FOSFORILAZIONE DI ALCUNE PROTEINE

INTRACELLULARI:

- ATTIVAZIONE della GTPasi RAS  attiva MAPK  attiva proliferazione e crescita cellulare.

- L’ALTRA VIA È LEGATA AL TRASPORTO DEL GLUCOSIO.

VIENE ATTIVATA LA PI3-K  ATTIVA Akt2  FA TRASPORTARE GLUT-4 SULLA

MEMBRANA.

GLUCOSIO ENTRA E VIENE FOSFORILATO.

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REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI INSULINA DALLA CELLULA β PANCREATICA

A RIPOSO: CELLULA IPERPOLARIZZATA (IperP).

Entra il glucosio tramite il trasportatore  viene fosforilato da GLUCOCHINASI  entra in metabolismo

e CAUSA AUMENTO DEL RAPPORTO ATP/ADP  INIBISCE CANALI POTASSIO ATP-
DIPENDENTI.

SI APRONO I CANALI DEL CALCIO  AUMENTA IL CALCIO INTRACELLULARE  AVVIENE

ESOCITOSI DEI GRANULI DI DEPOSITO  RILASCIO DI INSULINA PREFORMATA E PEPTIDE
C.

La tappa limitante in questo processo è la fosforilazione a opera della glucochinasi.

IperP: +glucosio ↑ATP  ↓K+ DeP ↑[Ca2+]i ↑Insulina plasmatica.

Le incretine sono in grado di stimolare l’adenilato ciclasi e quindi di favorire, esattamente come avviene in
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virtù dell’ingresso di glucosio, l’esocitosi dell’insulina.

Ci sono alcuni farmaci che hanno azione di blocco: le sulfaniluree e le glinidi oppure ci sono altre
sostanze, come il diazossido, con azione opposta a quella delle sulfaniluree, vale a dire che andranno ad
aprire questo canale. Le sulfaniluree fanno parte dei farmaci antidiabetici per via orale, ma capiamo adesso
il loro meccanismo d’azione perché hanno un’azione simile a quella che si verifica fisiologicamente, che si
esplica andando a bloccare, in virtù dell’aumento di ATP, il canale del K+. Anche agendo
farmacologicamente, con un approccio esogeno, vado sempre a bloccare questo canale e avrò sempre
depolarizzazione, l’ingresso di Ca2+ ecc, il diazzossido invece fa esattamente il contrario.

IL CANALE K ATP-DIPENDENTE HA 2 SUBUNITÀ  KIR 6.2 e SUR1

-L’ATP lega e inibisce la Kir6.2,

-SULFANILUREE e GLINIDI  INIBISCONO SUR1  PROMUOVONO RILASCIO DI INSULINA.

ALCUNE FORME DI DIABETE PRENATALE SONO ASSOCIATE A QUESTO CANALE.

Si può osservare un esempio di una mutazione genetica, in questo caso a carico del gene che codifica per la Kir6.2, che causa un diabete permanente neonatale, ma la
stessa cosa si può osservare per mutazioni che interessano il gene che codifica per la SUR1 e ABCC8, entrambe sono o si associano a diabete neonatale.

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L’INSULINA è il primo farmaco biologico realizzato.

È prodotta con tecnica del DNA ricombinante
 i dosaggi sono espressi in U.I.  Di solito sono 100 U.I./ml e questo corrisponde a circa 3,6 mg/ml
vengono denominate U-100

La classificazione dei preparati di insulina è fatta in base alla durata d’azione:

 SHORT ACTING (aspart, glulisina, lispro e regular)  HA UN ONSET DI 15 MINUTI E DURA 3-4 ORE.
hanno un’induzione, una latenza di comparsa (l’onset) del loro effetto molto molto rapido, intorno ai 15 minuti - 1/25 di ora; hanno un picco plasmatico
compreso tra 30 minuti ed 1 ora e mezza ed una durata effettiva dell’effetto di 3-4 ore. La regular ha un onset un po’ più tardivo ed è tra i 30 minuti e un’ora, il
picco è più ritardato a 2-3 ore e la durata effettiva è di 4-6 ore;

 LONG ACTING (detemir, glargina, NPH, che sta per Neutral Protamine Hagedorn o insulina isofano)  ESSENDO LONG
ACTING L’ONSET È RITARDATO DA 1 A 4 ORE, non hanno picchi le prime due, mentre l’NPH ha un picco dopo 6-10
ore ma la loro azione, che per le short acting di norma non superava le 4 ore, è di 24 ore per il detemir e la glargina e di 16 ore invece per l’NPH;

 Combinazioni:
- 75/25 ha il 75% di una forma particolare di lispro che è legata alla protamina che viene
lentamente assorbita ed il 25% di lispro quindi una short acting;
- 70/30 ha il 70% di protamina aspart ed il 30% di aspart;
- 50/50 ha il 50% di lispro protamina ed il 50% di lispro;
- 70/30 ha il 70% di NPH ed il 30% di regular.

PERCHÈ QUESTE DIFFERENZE FARMACOCINETICHE?

LE FORMULAZIONI RAPIDE HANNO MINORE TENDENZA A FORMARE AGGREGATI  PIÙ

FACILE ASSORBIMENTO.

LE FORMULAZIONI LENTE  HANNO MAGGIORE TENDENZA A FORMARE AGGREGATI.

(quindi esameri, di-esameri e multi-esameri)
Le differenze farmacocinetiche sono fondamentali perché se devo andare ad utilizzare il glucosio che assumerò dopo la colazione mi servirà un picco glicemico perché se
avrò un picco dopo 4 ore dalla colazione non utilizzerò mai quel glucosio e non riuscirò mai ad utilizzarlo in maniera corretta.

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Il razionale di chimica farmaceutica è il seguente:

La lispro differisce da quella umana in quanto va ad incrociare due aminoacidi, mette una lisina al posto della prolina ed una prolina al posto della lisina; l’aspart al posto
della prolina in posizione 28 mette un acido aspartico; la glulisina è più o meno uguale.
Queste modificazioni strutturali riducono la tendenza dell’insulina a formare aggregati polimerici,
riducendo la formazione di questi aggregati polimerici avrò un assorbimento più rapido, viceversa
se ho degli aggregati l’assorbimento è lento.

La GLARGINA invece mette glicina al posto di asparagina in A - 21 e aggiunge su B due arginine.

 SI HA COSI TENDENZA A FORMARE AGGREGATI POLIMERICI ORDINATI 
ASSORBIMENTO LENTO  LONG ACTING

PER PROLUNGARE L’AZIONE SI POSSONO ANCHE CREARE INSULINE CAPACI DI LEGARE

L’ALBUMINA.
Così come long acting è il detemir, che toglie una treonina (Thr 30) e lega alla lisina 29 un gruppo miristoilico; l’aggiunta di questo gruppo fa sì che l’insulina risultante
andrà a legare maggiormente l’albumina e di conseguenza rallenterà il trasporto attraverso l’endotelio, in questa maniera avremo di nuovo un prolungamento dell’azione.

 POSSIAMO AVERE FORMULAZIONI LONG ACTING SIA ANDANDO A FORMARE DEGLI

AGGREGATI ORDINATI OPPURE ANDANDO AD AUMENTARE IL LEGAME CON
L’ALBUMINA.

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Però bisogna ricordare che la variabilità dell’effetto ipoglicemizzante è notevole, per questo il soggetto
deve ricorrere sempre ad una personalizzazione della terapia che poi deve seguire con attenzione, facendo
uno stick glicemico prima della somministrazione.

Qui abbiamo qualche esempio del profilo farmacocinetico di un analogo rapido, di una formulazione premiscelata, di una long acting e di alcune più recenti long acting:
A - Questa rapida dà un onset già a 5-10 minuti e il picco lo dà a 30 minuti, l’effetto dura poco.
B - Premiscelata: significa lispro, che è rapida, e poi c’è la parte di protamina, quindi avviene un rapido aumento della disponibilità di insulina e contemporaneamente si fornisce anche una
copertura long acting, è ovvio che da sole queste non sono sufficienti quindi il paziente deve assumere più volte queste preparazioni.
C - Analogo long acting: azione fino a 24 ore.
D - Analoghi in fase II che arrivano fino a 24-40 ore che hanno una durata di azione ancora più lunga,
devo cercare di migliorare sempre l’aderenza terapeutica, per cui se posso puntare su un analogo a lunga durata d’azione che il paziente può somministrarsi una volta a settimana rispetto ad un
anaologo che deve somministrarsi quotidianamente sicuramente l’aderenza terapeutica è migliorata e poi, molto importante, vado a ridurre quelle che possono essere delle fluttuazioni e questo
favorisce anche una riduzione dell’incidenza delle complicanze diabetiche.

L’INSULINA ICODEC  presentata da poco  OLTRE A SOSTITUZIONE AMMINOACIDICA

PRESENTA UNA CODA DI ACIDO GRASSO LIBERO  HA EMIVITA DI 196 ORE  QUINDI 8
GIORNI.

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A) - insulina a lunga durata d’azione, per esempio la glargina, che serve per mantenere i livelli basali +
- analogo a breve durata d’azione prima di ogni pasto principale e poi prima di andare a dormire somministro nuovamente la glargina che terrà sotto controllo i livelli
basali;
B) - insulina hagedorn NPH in 2 somministrazioni +
- analogo a breve durata d’azione o insulina regolare
Si tratta di 4 somministrazioni al giorno sia nel regime A che nel B
C) pompe a infusione sottocutanea: viene utilizzata un’insulina a breve durata d’azione, c’è un microinfusore che viene impiantato di norma sull’addome con un sensore
che rileva la glicemia e in base alla glicemia e agli orari che vengono impostati sull’infusore viene rilasciata insulina per poter mantenere delle condizioni normali di
controllo glicemico.

È importante ruotare i siti addome/cosce/glutei/braccia e i lati destro/sinistro per favorire l’aderenza

terapeutica del paziente.

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Per qualche anno c’è stata un’altra formulazione di insulina, questa volta non per via iniettiva ma che veniva somministrata tramite l’aria inspirata sotto forma di polvere.
Questa insulina si chiamava Afrezza per cui c’era questo dispositivo all’interno del quale si posizionava una cartuccia contenente insulina a vari dosaggi, il paziente lo
portava alle labbra, inspirava e questo garantiva l’assorbimento polmonare dell’insulina.
È approvato dall’ FDA, in Italia non è mai arrivato, l’azione è ultrarapida e la tecnologia è molto complessa, utilizza queste tecnosfere, però dava come effetti avversi la
tosse e poi era fondamentale valutare nel paziente la spirometria molto frequentemente perché è ovvio che se l’atto respiratorio del paziente può cambiare cambierà
sicuramente la quantità di insulina che viene impacchettata agli alveoli polmonari che poi si va a distribuire in circolo, quindi era un po’ complessa, tant’è vero che
l’industria farmaceutica, che ha speso tantissimo per la pubblicità di questa Afrezza, ne ha cessato la commercializzazione perché non era sicuramente un buon business
per loro.

La dottoressa salentina Eride Quarta nel 2019 vinse un premio come miglior poster presentato alla federazione europea delle scienze farmaceutiche, il poster che ha
presentato era relativo alla somministrazione polmonare di una nuova polvere di insulina in paragone all’afrezza.
Questo lavoro è uscito alla fine dello scorso anno, nel ratto per il momento, dove mostra questa nuova preparazione priva di eccipienti, quindi non è più quella tecnologia
con nanosfere/microsfere, hanno illustrato sia la farmacocinetica che la farmacodinamica, si spera che questo lavoro possa portare a molto successo.
Domanda: Cosa finora ha impedito la formulazione di insulina sublinguale? Sicuramente sarebbe un composto con un rapido assorbimento (piuttosto che sublinguale
oggi è preferibile dire orosolubile) le insuline rapide funzionano molto bene, il problema è:
1) cercare di ridurre il numero di somministrazioni, per cui già avere un plateau che va avanti per una settimana come con l’icodec garantisce una valida copertura; 2) per
via sottolinguale non posso giostrarmi sulla dose: faccio lo stick glicemico prima di pranzo, valuto la mia glicemia, faccio i calcoli del caso e mi esce fuori che devo
somministrarmi X unità di insulina, ma non posso frantumare la compressa o la preparazione orosolubile che metto sotto la lingua, quindi questa è la difficoltà che
preclude questa via di somministrazione sublinguale, che di norma viene utilizzata per accelerare l’assorbimento o per pazienti che non possono deglutire.

Lezione 9: ANTIDIABETICI (II)

Prof. S. Scaccianoce
Data: 29/03/2021

Secretagoghi dell’insulina e antidiabetici orali

Nella scorsa lezione abbiamo cominciato la farmacoterapia del diabete ed eravamo arrivati all’insulina, quindi riprendendo il discorso parliamo ora di farmaci che promuovono il rilascio di insulina,
e vengono utilizzati per via orale, alcuni li vedete nella slide: sulfaniluree, glinidi, agoinsti dell’incretina (GLP-1), inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4).

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SULFANILUREE
Legano la subunità SUR (acronimo di sulfanilurea receptor) del canale a conduttanza del potassio.

Bloccando questo canale  aumenta il rilascio di insulina  si riduce la clearance epatica dell’insulina.

Sono farmaci con una storia abbastanza consolidata nel tempo.

Recentemente uno tra questi, la gliburide, è disponibile anche nella forma micronizzata, che permette un più veloce assorbimento. Al contrario, la formulazione retard, ad esempio disponibile per la
glipizide, è utile quando si ha bisogno di un assorbimento ritardato e costante nel tempo.

Per quanto riguarda la farmacocinetica, l’assorbimento è buono, benché la condizione di iperglicemia, così
come l’assunzione immediatamente post prandiale, può parzialmente ridurlo.

Il legame con l’albumina è elevato (90-99%)  l’effetto clinico ipoglicemizzante dura fino a 24 ore.
 UN’UNICA SOMMINISTRAZIONE AL GIORNO.

METABOLIZZATE NEL FEGATO  da CYP2C9 ed ELIMINATE PER VIA RENALE.

PER FARMACI CON LA STESSA VIA CATABOLICA POSSONO ESSERCI INTERAZIONI.

EFFETTO COLLATERALE  è un effetto di classe, quindi presente per quasi tutti gli antidiabetici  è
L’IPOGLICEMIA;

IN PZ CON DANNO EPATICO E RENALE  MI ASPETTO CHE CI SIA RALLENTAMENTO DI

METABOLISMO ED ELIMINAZIONE DEL FARMACO.

Più raramente possono causare NAUSEA, VOMITO, ITTERO COLESTATICO, ALTERAZIONI DEL
QUADRO EMATICO e, molto raramente, casi di ipersensibilità.

Le condizioni di gravidanza ed allattamento sono considerate controindicate nei pazienti che assumono
sulfaniluree.
Per quel che riguarda gli effetti extrapancreatici, c’è un aumento della sensibilità dei tessuti periferici all’insulina -e questo va bene- e la riduzione della clearance dell’insulina, già citata
precedentemente, che è un importante effetto anch’esso nel senso dell’intento terapeutico. Gli usi terapeutici sono nel diabete di tipo 2, mentre è controindicato nel diabete di tipo 1, anche se
qualche clinico, molto raramente, aggiunge alla terapia insulinica per diabetici di tipo 1 anche le sulfaniluree. La risposta è positiva in una porzione elevata di pazienti, dal 50% all’80%, ma se la
risposta al trattamento appare lenta, di solito questo è un fenomeno prodromico all’annullamento della stessa, che si definisce come insuccesso secondario; sfortunatamente sono molti i farmaci
antidiabetici che danno una riduzione della risposta fino all’insuccesso secondario, rendendo necessaria la sostituzione o associazione con altri farmaci.

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GLINIDI
Le principali sono: NATEGLINIDE E REPAGLINIDE.

Hanno un meccanismo d’azione simile alle sulfaniluree MA il sito di legame sia diverso.  EFFETTO
FINALE è SEMPRE IL BLOCCO DEL CANALE A CONDUTTANZA DEL POTASSIO.

SI SOMMINISTRA PRIMA DEL PASTO.

REPAGLINIDE  è metabolizzata da CYP 3A4 e CYP2C8

NATEGLINIDE  da CYP 2C9
ESCRETI POI A LIVELLO RENALE  bisogna prestare attenzione alla funzionalità renale.

EFFETTI COLLATERALI  IPOGLICEMIA (effetto di classe) (SOPRATTUTTO SE ASSUNTO CON

ALTRI FARMACI come STATINE, CICLOSPORINA E CLARITROMICINA) e l’insuccesso
secondario.

METFORMINA
È LO STANDARD DI CURA FONDAMENTALE nel diabete di tipo 2.

MECCANISMO D’AZIONE  entra nell’epatocita tramite il trasportatore SLC22A1.

 Va a inibire il complesso mitocondriale I  dà RIDUZIONE di ATP ed AUMENTO di AMP,

 il quale lega il sito P dell’adenilato ciclasi  VIENE INIBITA L’ADENILATO CICLASI.

BLOCCANDO L’ADENILATO CICLASI SI ARRESTANO LE RISPOSTE PKA DIPENDENTI.

SI ATTIVA LA PROTEIN CHINASI AMP-DIPENDENTE, AMPK  si stimola la captazione del

glucosio!!!

AL NETTO  AUMENTA IL DEPOSITO DI GLUCOSIO NEL MUSCOLO + RIDOTTA

PRODUZIONE EPATICA E AUMENTO SENSIBILITÀ DI INSULINA.

NUOVE TEORIE su variazioni della composizione qualitativa e quantitativa del microbiota intestinale 
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 Farmacologia I – Lezione 8

con la dieta si può evitare l’insuccesso terapeutico.

FARMACOCINETICA  BUON ASSORBIMENTO + NON C’è LEGAME CON PRETEINE

PLASMATICHE

ELIMINATA CON LE URINE IN FORMA INVARIATA  il farmaco non richiede metabolismo

epatico! MOLTO IMPORTANTE!

Al massimo possono esserci problemi nei POLIMORFISMI DEL TRASPORTATORE SLC 22 A 1

(diabete indiano di tipo 2).

La METFORMINA è il farmaco di scelta nel diabete di tipo 2, sia in monoterapia, sia in associazione.

Si può associare a metformina: insulina, sulfaniluree, tiazolitinedioni, inibitori della DPP-4; QUANDO SI
LA RISPOSTA ALLA MONOTERAPIA NON È PIÙ SODDISFACENTE.

IMPIEGO DI METFORMINA (FUORI DALLA SCHEDA TECNICA) è nella POLICISTOSI OVARICA

(riduce le concentrazioni di ormoni androgeni, ovarici e surrenalici  migliora il ciclo ovarico e aumenta
la possibilità di gravidanza).

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EFFETTI COLLATERALI:
-disturbi gastrointestinali, che però con l’avanzamento della terapia vanno a ridursi,
-acidosi lattica associata alla metformina (MALA) che è più grave in insufficienza renale e può
associarsi anche ad un’elevata mortalità.
BISOGNA QUINDI VALUTARE LA CLEARANCE DELLA CREATININA.
SI HA MALA A CAUSA DEL BLOCCO DELLA GLUCONEOGENESI  accumulo di acido lattico
con conseguente ACIDOSI.

SINTOMI MALA: crampi, dolore toracico, paresi muscolare, anoressia, nausea, vomito e diarrea. +

PER COMPENSO DI ACIDOSI SI OSSERVA AUMENTO DELLA FREQUENZA RESPIRATORIA.

TRATTAMENTO: DIURESI FORZATA, ALCALINIZZAZIONE ED EMODIALISI.

TIAZO-LINEDIONI

Agonisti del recettore gamma attivato dai proliferatori dei perossisomi (PPAR-γ).

1. L’ATTIVAZIONE DI PPAR-gamma PROVOCA NELL’ADIPOCITA UN AUMENTO DELLA

CAPTAZIONE DI ACIDI GRASSI LIBERI (lipid steal hypothesis).

2. AUMENTA ANCHE IL SIGNALING DELL’INSULINA.

3. DIMINUISCONO I MARKER DI INFIAMMAZIONE.

Tale attivazione aumenta anche la produzione da parte del tessuto adiposo di adiponectine, che legano a loro volta un recettore a livello epatico, aumentando il signaling
dell’insulina. Anche a livello epatico riscontro i medesimi recettori, ed anche qui il risultato dell’attivazione recettoriale è un aumento del signaling insulinico.

ROSI-GLITAZIONE  metabolizzato su CYP 2C9 e 2C8  EMA lo ha ritirato.

PIO-GLITAZIONE  CYP 2C8 e 3A4.
Il dosaggio iniziale del rosiglitazone è di 4 mg/die, più elevato per il pioglitazone.

HANNO UN LUNGO TEMPO DI RISPOSTA!!!  addirittura superiore ai 2-3 mesi.

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EFFETTI COLLATERALI  compaiono se pz riceve anche insulina.

-EDEMA RETINICO MACULARE  CONTROLLO OFTALMOLOGICO 1 VOLTA L’ANNO!!!
-INSUFFICIENZA CARDIACA CONGESTIZIA
-AUMENTA RISCHIO FRATTURE OSSEE

INCRETINOMIMETICI

Le incretine sono ormoni prodotti a livello gastrointestinale dopo i pasti  essi stimolano il rilascio di
insulina.

Due sono i tipi fondamentali  peptide simil-glucagone di tipo 1 (GLP-1, molto efficace) e il polipeptide
insulinotropo dipendente G (GIP).

Legano la classe B di recettori associati a proteine G.

Tra le diverse classi di recettore G ricordiamo la a, la b e la c; la classe b lega i peptidi, come il fattore di
rilascio per la corticotropina (CRH), la a le monoamine, etc.

FUNZIONAMENTO:  aumento del cAMP che FAVORISCE L’ESOCITOSI e quindi IL RILASCIO DI

INSULINA, inoltre INIBISCE IL RILASCIO DI GLUCAGONE, ritarda lo svuotamento gastrico e riduce
l’assunzione di cibo.

L’azione sulla secrezione insulinica si realizza anche a digiuno, fase in cui questa (la secrezione) viene
regolarizzata.

Il problema è che il GLP-1 ha un’emivita praticamente inesistente  È RAPIDAMENTE INATTIVATO

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 Farmacologia I – Lezione 8

DALL’ENZIMA DPP-4.
In 1-2 minuti “sparisce”.

QUINDI  sono stati sviluppati degli agonisti peptidici del GLP-1 RESISTENTI all’attività enzimatica,
oppure è possibile inibire l’enzima e così prolungare la vita biologica del GLP-1 nativo.

Tra i RESISTENTI abbiamo l’EXENATIDE con alanina sostituita da glicina e LIRAGLUTIDE legato ad
una catena di acido grasso libero (lega l’albumina e ne aumenta l’emivita) e DULAGLUTIDE legato da
un linker ad un frammento delle immunoglobuline umane (che garantisce una resistenza alla degradazione
da parte della DPP 4). La dimensione ne rallenta l’assorbimento e ne riduce la clearance renale, ha un t/2
di più di 4 giorni e per questo è possibile somministralo una volta a settimana.

Entrambi i farmaci sono preparati in penne: ruotando una delle due estremità si va a fissare il dosaggio, la
quantità di farmaco, mentre dall’altra estremità esce un piccolo ago che permette la somministrazione, che
è appunto sottocutanea.

ELIMINAZIONE: RENALE.

PICCO DOPO 2 ORE.

L’exenatide si somministra in un range da 5 a 10 mcg per 2 volte al giorno, l’eliminazione è renale, il picco dopo due ore; la liraglutide ha un dosaggio superiore, tra 0,6 e 1,8 mg/die, sempre per via
sottocutanea.

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 Farmacologia I – Lezione 8

EXENATIDE  esiste anche in microsfere a lentissimo rilascio  SOMMINISTRAZIONE

SETTIMANALE.
Per l’exenatide è presente anche una formulazione a lento rilascio (long acting) e questo permette una somministrazione settimanale del farmaco, con un dosaggio di 2mg. Questa formulazione è
abbastanza interessante (ma anche costosa), perché messa all’interno di queste microsfere polimeriche. Col tempo queste microsfere vengono erose e questa erosione libera nel tempo il farmaco, che
appunto garantirà il controllo glicemico per un tempo molto superiore. Tutto questo è fatto per migliorare l’aderenza terapeutica, perché invece
che somministrarsi il farmaco giornalmente, se le cose riescono a mettersi a punto per quanto riguarda il
controllo dell’emoglobina glicata e della glicemia, permette di somministrare il farmaco una volta a settimana e
riduce il rischio di ipoglicemia, ad esempio se il soggetto dimentica di prendere il farmaco una volta al giorno,
con tutto ciò che ne consegue.

Ne abbiamo un altro, la dulaglutide, particolare perché queste due catene di GLP-1 sono legate da un piccolo frammento chiamato linker ad un frammento delle
immunoglobuline umane che garantisce una resistenza alla degradazione da parte della DPP 4. Il fatto che abbia un ingombro abbastanza rilevante ne rallenta
l’assorbimento e ne riduce la clearance renale, arriva a un t/2 di più di 4 giorni e per questo è possibile somministralo una volta a settimana. Nella slide, a destra, avete il
dispositivo che viene utilizzato, con una parte che ruota per stabilire il dosaggio e un ago.

ALBIGLUTIDE/EPERZAN  due catene fuse all’albumina per garantire un lungo tempo di permanenza.
L’eperzan è stato ritirato da EMA e ora è di nuovo disponibile.

SEMAGLUTIDE può essere somministrata anche per via orale  ovviamente le dosi cambiano se è via
orale o iniettiva.

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 Farmacologia I – Lezione 8

Questo è un lavoro pubblicato su Nature all’inizio dello scorso anno, che ha

suscitato un enorme interesse per due motivi. Il primo è che questa molecola è
un agonista non peptidico (fino all’avvento di questa molecola avevamo tutte
molecole peptidiche). Inoltre, c’è un valore aggiunto di questo lavoro, ossia che
in virtù dell’impiego di nuove tecniche di criomicroscopia elettronica si è
stabilito che è possibile attivare questi recettori, che sono recettori accoppiati a
proteine G, anche utilizzando dei non-peptidi, e questo è molto importante per altre patologie. Se n’è aggiunto
un altro più recentemente, alla fine di novembre 2020, l’LY3502950 che ha
anche la caratteristica di essere attivo per via orale. La difficoltà di condurre questi esperimenti sta nel fatto che il recettore GLP1
murino è diverso da quello umano, quindi, bisogna creare un ceppo di topi knockout che esprimono questo recettore, oppure usare un
modello di primate.

Effetti avversi e note prescrittive dell’AIFA (per exenatide e liraglutide):

SONO DOSE DIPENDENTI

- nausea e vomito  si riducono con il proseguimento della terapia.

NON POSSONO ESSERE DATI A PZ. CON CLEARANCE < 30 ml/min.
Il piano terapeutico afferma che:
“tali farmaci sono a carico del sistema di servizio sanitario nazionale (S.S.N),
che potrà rimborsare i pazienti in caso di fallimento terapeutico, definito in
base ai livelli di emoglobina glicata e stabilito solo dopo accertato
miglioramento dello stile di vita, quindi dieta ed esercizio fisico (anche perché
si tratta di farmaci abbastanza costosi).
Questi agonisti possono trovare impiego anche in altre patologie come il
Parkinson o l’Alzheimer. È un salto di qualità importante, perché fare arrivare
un peptide a livello centrale è difficile, far arrivare una molecola non
peptidica è farmacocineticamente più semplice.

INIBITORI DELLA DDP-4

È l’enzima che catabolizza sia GLP1 sia GIP  aumenta così l’emivita dei composti  GLP1 e GIP
possono aumentare insulina, ridurre il glucagone e ridurre la glicemia.

DDP-4 agisce tramite un taglio tra la prolina e l’alanina su GP1.

Qui abbiamo un po' di farmaci con i loro dosaggi (legge i nomi dei farmaci). La raccomandazione è di utilizzarli negli stati precoci del diabete di tipo 2, in combinazione con metformina, in quei
pazienti che non riescono ad avere un normale controllo glicemico, ad esempio, quando si comincia ad osservare degli insuccessi terapeutici. Ma abbiamo anche delle combinazioni solide dal punto
di vista degli studi clinici degli inibitori DDP4 anche con le sulfaniluree e i tiazolitidinedioni. Vengono eliminati per via renale, la Saxagliptin è metabolizzata dal CYP3A4 e parzialmente anche dal
5, gli altri invece non subiscono modificazione metabolica. Sono di norma farmaci ben tollerati, anche se ci sono state delle segnalazioni di pancreatite, ma non è ancora ben chiaro se ci sia un nesso
causale. Possono trovare impiego anche in monoterapia. Per esempio, c’è un lavoro interessante riguardo il digiuno nel Ramadan in cui l’uso degli inibitori DDP4 in monoterapia può essere valido.

INIBITORI DELL’ALPHA-GLUCOSIDASI
è presente solo un farmaco.
L’ACARBOSIO è l’unico in commercio in Italia.
Rallenta l’assorbimento intestinale dei monosaccaridi  blocca la glucosidasi che scinde i disaccaridi.

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 Farmacologia I – Lezione 8

 LA GLICEMIA POST-PRANDIALE SCENDE VERTIGINOSAMENTE.

-NON CAUSA IPOGLICEMIA, che è l’effetto di classe dei farmaci dei diabetici.
CAUSA PERÒ METEORISMO – DOLORI – DIARREA.

INIBITORI DEL COTRASPORTATORE 2 SODIO GLUCOSIO SGLT2

Sono le GLIFLOZINE.
Sono inibitori del cotrasportatore 2 sodio-glucosio (SGLT2).

Il glucosio viene filtrato, è presente nella preurina, ma viene riassorbito da SGLT2 che favorisce il
riassorbimento del 90% del glucosio. C’è anche SGLT1 che è responsabile solo del 10% del
riassorbimento.
Quando si ha iperglicemia, il rene va ad adeguarsi e va a sovraesprimere SGLT2  SE LA GLICEMIA è
MOLTO ELEVATA I TRASPORTATORI SI SATURANO E COMPARE ZUCCHERO NELLE URINE.

Se si vuole regolare il glucosio bisogna inibire questi cotrasportatori tenendo presente che in condizioni di
iperglicemia la loro densità sarà aumentata.

La parte A di questa diapositiva descrive la situazione in assenza di inibitore: è presente il costrasporto sodio- glucosio, si ha riassorbimento di glucosio a livello renale,
aumento della glicemia, glicosuria bassa e sintomi bassi. Bloccando questo costrasportatore (parte B) avremo una riduzione della glicemia, ma anche un aumento del
glucosio delle urine che potrà dare dei sintomi come infezioni (i batteri si nutrono dello zucchero nelle urine).

Questi inibitori possono andare anche ad aumentare la secrezione pancreatica di glucagone e questo è un effetto negativo. Quindi il trattamento in pazienti con diabete di
tipo 2 aumenta sia il glucagone plasmatico e sia la produzione endogena di glucosio (tuttavia i pazienti che ricevono il trattamento hanno bassi livelli di glucosio perché lo
eliminano con le urine). Però l’aumento di glucagone nel plasma, in virtù del blocco di questo costrasportatore, potrà dare un effetto indesiderato in questi pazienti che
hanno già una iperglucagonemia. Andando a bloccare questo trasportatore non c’è solo un effetto renale ma anche a livello della cellula pancreatica perché SGLT2 è
espresso anche sulle cellule pancreatiche e l’effetto biologico sarà quello di aumentare il glucagone. Questo è un effetto negativo, specialmente nei pazienti con marcato
aumento di glucagone, quindi questa terapia non è adeguata a loro.

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 Farmacologia I – Lezione 8

Una caratteristica valida è che inducono calo ponderale.

ESISTONO FARMACI ASSOCIATI IN UN'UNICA COMPRESSA PER FAVORIRE L’ADERENZA

TERAPEUTICA.

Esistono delle associazioni degli inibitori delle SGLT2. Una si chiama Invokamet (canagliflozina e metformina. 50-150 mg di inibitore e 500-1000 mg di metformina).
Esiste anche una formulazione retarded dell’invokamet. Un’altra è Qtern che vede la dapagliflozina e la saxagliptina, un inibitore DDP4. Questi farmaci, associati in
un’unica compressa, sicuramente facilitano l’aderenza terapeutica.

PER QUESTI FARMACI DEVE ESSERCI SEMPRE

CREATININA MAGGIORE DI 60 ML AL MINUTO.
Ovviamente la funzionalità renale deve essere adeguata, se c’è una disfunzione renale da moderata a grave o se la creatinina è
minore di 60 ml al minuto non è indicato l’utilizzo di questi farmaci. Possono dare chetoacidosi diabetica, reazioni avverse
che dipendono dalla depressione di volume (capogiri, ipotensione ortostatica…) e presenza di glucosio nelle urine che dà
come effetto collaterale comune le infezioni micotiche genitali.

Anche i SGLT2 inibitori sono stati messi sotto la lente di ingrandimento per il rischio di fratture ossee. Il
primo lavoro è abbastanza datato, del 2015, poi l’FDA ha ristabilito il foglietto illustrativo di due SGLT2 inibitori perché potevano dare un aumento del rischio di fratture
ossee e diminuzione della densità minerale ossea. In seguito a degli studi prospettici più approfonditi di un anno dopo, che attestavano mancanza di evidenze di questo

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 Farmacologia I – Lezione 8

effetto collaterale, è stata un po' ridotta la valenza di questa preoccupazione. Due trial, AWARD-10 e DURATION-8, hanno stabilito che la combinazione di SGLT2
inibitori e agonisti del recettore GLP-1 risulta essere molto valida, in quanto presenta anche effetti benefici sinergici relativi ai parametri di rischio vascolare, iperglicemia,
aumento ponderale.

Trattamento dell’ipoglicemia
Uno degli effetti collaterali di classe è l’ipoglicemia.
- SE PAZIENTE COLLABORATIVO  ACQUA E ZUCCHERO O SUCCO DI FRUTTA
-SE PAZIENTE NON COLLABORATIVO  GLUCAGONE INTRAMUSCOLO.

Spiegazione grafico in slide: all’inizio si ha somministrazione di insulinaglicemia scende; a questo punto trattiamo con due dosi di glucosio (10 e 20 g per via orale)
curve di glucosio endogeno salgono (gialla e rossa); successivamente si somministra glucagone (1 mg per via intramuscolo)picco curva verde.
Il glucosio è somministrato per via orale, il glucagone in questo esempio è somministrato per via sottocutanea. In grave stato ipoglicemico il glucagone e sicuramente una
buona strategia. Solitamente è somministrato per via intramuscolare e non sottocutanea, come in questa diapositiva. Gli effetti collaterali sono nausea e vomito.

Il glucagone può anche essere somministrato tramite spray nasale  BAQSIMI  OTTIMO PER
PAZIENTI INCOSCIENTI (ad esempio, in un bambino che va in ipoglicemia, per un trattamento di
emergenza, un genitore sicuramente può somministrare per via nasale il glucagone, manovra più semplice
rispetto a un’iniezione intramuscolare).

ALTRO FARMACO è IL DIAZOSSIDO  mantiene aperti i canali K  riduce secrezione di insulina.

È UN FARMACO MOLTO POTENTE E NON È DI PRIMA SCELTA.
Un’altra possibilità è il Diazossido che agisce in maniera inversa rispetto alle sulfaminuree (previene la chiusura e prolunga l’apertura dei canali del potassio e quindi
ridurrà la secrezione di insulina).
Il glucagone, nelle normali crisi ipoglicemiche, è il migliore farmaco da utilizzare. Il diazossido ha un’azione iperglicemizzante veramente marcata, ma anche
antipertensiva e antidiuretica, per cui i suoi effetti avversi sono superiori rispetto a quelli del glucagone e non è un farmaco di prima scelta. È importante perché si può
usare se non si riesce a risolvere un’ipoglicemia con il glucagone. Viene utilizzato per il trattamento degli insulinomi inoperabili o nell’iperinsulinismo neonatale, con
dosaggio di 1g al giorno rispetto a 3-8 mg al giorno per il trattamento dell’ipoglicemia.

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