BIOSINTESI

Oltre ad ossidare un acido grasso, possiamo anche sintetizzarlo mediante

la BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI che presenta alcune differenze
con la beta-ossidazione. Mentre la biosintesi degli acidi grassi si verifica
nel Citosol, la beta-ossidazione si verifica nel mitocondrio; inoltre, mentre
nella beta-ossidazione si ossida l’acido grasso vengono rilasciati gli
elettroni che si riducono in NAD E FAD e infatti i coenzimi nella beta-
ossidazione sono il FAD e il NAD, nella biosintesi degli acidi grassi il
cofattore è il NADPH che si deve ossidare per fornire potere riducente per
la biosintesi. Il gruppo che trasporta la catena carboniosa mentre nella
beta-ossidazione c’è il coenzima A, mentre nella biosintesi troviamo la
proteina trasportatrice di gruppi acili.
La biosintesi è formata da 4 reazioni il cui prodotto finale è l’Acido
Palmitico che è un acido grasso a 16 atomi di carbonio. La biosintesi
necessita dell’Acetil-CoA principalmente derivato dal piruvato tramite
l’azione dell’enzima piruvato deidrogenasi che è un enzima abbastanza
grande che presenta 5 cofattori, e del NADPH derivante dalla via del
pentoso fosfato.

DIVERSI PASSAGGI DELLA BIOSINTESI

1. TRASPORTO DELL’ACETIL CoA MITOCONDRIALE NEL
CITOSOL: Dato che la biosintesi degli acidi grassi parte dall’acetil-
CoA che si trova nei mitocondri, bisogna effettuare una
condensazione in modo tale che l’acetil-CoA esca dal mitocondrio e
vada a livello citosolico dove deve avvenire la biosintesi. Viene
trasportato nel citosol attraverso il “Sistema navetta del Citrato”:
l’acetil-CoA deriva dal piruvato che viene complessato con
l’Ossalacetato per formare il CITRATO nel Ciclo di Krebs. Il citrato
viene poi esportato attraverso il trasportatore del citrato nel citosol e
scisso dalla citrato liasi in Acetil-CoA che andremo ad utilizzare e
Ossalacetato che grazie all’enzima Malico fornirà NADPH utile per
la biosintesi degli acidi grassi.
 2. CARBOSSILAZIONE DELL’ACETIL-CoA A MALONIL-CoA:
Una volta portato l’acetil-CoA a livello citosolico, esso potrà essere
CONVERTITO IN MALONIL-CoA per mezzo dell’Acetil-CoA
carbossilasi che è un enzima che nei mammiferi è costituito da una
sola catena polipeptidica dove troviamo un “Dominio trans
carbossilasi”, un “Dominio biotina carbossilasi” con all’interno una
proteina trasportatrice della biotina. L’acetil-CoA Carbossilasi
contiene come gruppo prostetico la BIOTINA che funge da
trasportatore temporaneo di anidride carbonica e consuma ATP
legata al gruppo ɛ-amminico; la biotina si sposta verso il dominio
catalitico in cui c’è la carbossilazione della Biotina (dominio trans-
carbossilasico), subisce un cambio di conformazione e l’anidride
carbonica che è legata alla biotina viene trasferita all’Acetil-C
producendo il prodotto finale che è il MALONIL-CoA.

3. SINTESI DELL’ACIDO GRASSO AD OPERA DELL’ACIDO

GRASSO SINTASI: Una volta formato il Malonil-CoA ci si sposta
su un complesso multienzimatico che è l’ACIDO GRASSO
SINTASI che catalizza tutte le reazioni della biosintesi ed è un
enzima costituito da 2 subunità identiche ognuna delle quali possiede
7 attività necessarie. Questo enzima contiene diversi domini tra cui:
la proteina ACP (proteina trasportatrice di acili) che è la navetta che
va a coordinare l’allungamento dell’acido grasso e questa proteina è
coniugata al complesso in cui è presente l’unità di 4’-Fosfo-
Panteteina che è formata da acido pantotemico e 2
Mercaptoetilammina. Anche questa proteina ha la catena con un
gruppo Tiolico all’estremità e permette di spostare su vari siti attivi
dell’enzima il substrato legato che è un ACILE. Prima di iniziare il
processo di allungamento della catena di un acido grasso, 2 atomi di
carbonio alla volta devono essere attivati 2 gruppi tiolici: uno
presente nella proteina ACP e uno su un dominio della proteina
definito KS.

REAZIONI:
PRIMA REAZIONE: CONDENSAZIONE. La prima reazione della
via di biosintesi degli acidi grassi è una classica condensazione di Claisen
che coinvolge i gruppi acetilici e malonilici attivati, con formazione
dell’acetoacetil-ACP. Allo stesso tempo si libera una molerola di CO2 e
questa reazione è catalizzata dalla beta-chetoacil-ACP sintasi (KS).

SECONDA REAZIONE: RIDUZIONE. L’aceto-acetil-ACP formato

nella tappa di condensazione subisce la riduzione del suo gruppo
carbonilico presente sul C-3, trasformandosi in Delta-beta-
idrossibutirril-ACP. Questa reazione è catalizzata dalla beta-chetoacil-
ACP reduttasi (KR) e il donatore di elettroni è il NADPH che viene ridotto
a NADP+ dall’enzima beta-chetoacil reduttasi.

TERZA REAZIONE: DISIDRATAZIONE. Dagli atomi di carbonio

C2 e C-3 del Delta-beta-idrossibutirril-ACP viene rimossa una molecola di
acqua per formare un doppio legame nel prodotto, il trans-delta2-
butenoil-ACP. L’enzima che catalizza la reazione di deidratazione è la
beta-idrossiacil-ACP deidratasi (DH).

QUARTA REAZIONE: RIDUZIONE. Il doppio legame del trans-

delta2 -butenoil-ACP viene ridotto (saturato) producendo butirril-ACP da
parte della enoil-ACP reduttasi (ER); anche in questa reazione il donatore
di equivalenti riducenti è il NADPH. Il butirrile viene trasferito all’enzima
KS ed il malonil-CoA alla proteina AC (trasportatrice di acili).

Il ciclo ricomincia e si ripete per 7 volte e dalla sequenza di reazioni

capiamo il motivo per cui si formano acidi grassi a catena pari: avviene
cioè l’allungamento di 2 atomi di carbonio alla volta e la reazione in
genere si ferma arrivati all’ACIDO PALMITICO che ha 16 atomi di
carbonio. Inoltre, il legame tioestere nel palmitoil ACP viene scisso dalla
palmitoil tioesterasi formando PALMITATO.
Per iniziare un nuovo ciclo, il sostituente acilico verrà trasferito dal gruppo
tiolico dell’ACP al gruppo tiolico del dominio KS dove la ACP verrà
attivata con un nuovo legame con il gruppo malonico e quindi l’enzima
sarà pronto per un nuovo ciclo di allungamento.

Con queste 4 reazioni quindi siamo andati ad allungare la catena di 2 atomi

di carbonio

• SECONDO CICLO DI ALLUNGAMENTO

Nel secondo ciclo di allungamento, il gruppo Butirril-ACP viene trasferito
ad un residuo di Cisteina dell’unità KS. Quindi, arriva un’altra molecola di
Malonil CoA e viene legato all’ACP. Avviene un’ulteriore condensazione
quindi il legame del malonile che è un acetile attivato, decarbossila, e con
un altro ciclo di quelle reazioni (Condensazione, Riduzione,
Deidratazione, Riduzione), genera l’Acile a 6 atomi di carbonio.
Questo ciclo si ripete per 7 volte per formare il PALMITOIL-ACP che può
diventare substrato della tioesterasi che catalizza il rilascio dell’acido
palmitico dal complesso acido-grasso sintasi rigenerando il gruppo SH
libero dell’ACP che può iniziare un nuovo ciclo dall’inizio.

REGOLAZIONE DELLA BIOSINTESI DEGLI ACIDI GRASSI

La regolazione della biosintesi degli acidi grassi avviene principalmente a
livello dell’acetil-CoA carbossilasi, che può essere regolata
covalentemente, allostericamente e mediante regolazione dell’espressione
genica.
1)REGOLAZIONE COVALENTE: il glucagone e l’adrenalina innescano
la fosforilazione dell’enzima, disattivandolo ed inibendo la sintesi degli
acidi grassi. Al contrario, l’enzima è attivo nella sua forma defosforilata.
Si parte dalla molecola del CITRATO in quanto riducendo il citrato
tramite il sistema “Navetta” per far fuoriuscire l’acetil CoA dal
mitocondrio, il citrato andrà ad attivare l’enzima “Acetil CoA carbossilasi”
che andrà a produrre il Malonil CoA e quindi le reazioni per la sintesi degli
acidi grassi.
2) REGOLAZIONE ALLOSTERICA: il palmitil-CoA si comporta da
inibitore dell’enzima, mentre il citrato si comporta da attivatore. Quando
all’interno del mitocondrio l’acetil-CoA e l’ATP aumentano, viene
esportato citrato che diventa il segnale allosterico per l’attivazione
dell’enzima. In conclusione, la biosintesi degli acidi grassi è attivata in
condizioni di benessere energetico ed inibita quando occorre ATP.