Sei sulla pagina 1di 12

Farmacologia – Melchiorri Guglielmo Miele

24/10/19 Paolo Vincenzo Olivo

ALZHEIMER

INTRODUZIONE
La malattia di Alzheimer prende il nome dal dottor Alois Alzheimer che per primo studiò la
malattia su una sua paziente di nome Auguste Deter, anche se la definizione fu assegnata solo in un
secondo momento da un famoso neuropsichiatra di nome Kreapelin.
L’Alzheimer è la forma più comune di demenza, il cui fattore di rischio maggiore è l’età: la
prevalenza, che è del 1% nella popolazione di età inferiore a 65 anni, sale addirittura al 30% a 80-
85 anni.

A livello eziopatogenetico, le cause di questa demenza sono:

1. La presenza di aggregati di una proteina che si chiama β-amiloide (Aβ), la quale si aggrega
e forma delle placche; esistono due tipi di placche, le placche senili e le placche diffuse:
a. le placche diffuse sono chiamate così perché si trovano in tutte le aree del SNC,
come ad esempio il cervelletto, che tipicamente non è un’area coinvolta
nell’Alzheimer. Le placche diffuse quindi non sono un segno specifico di Alzheimer.
b. le placche senili, al contrario, sono specifiche dell’Alzheimer. Si ritrovano
prevalentemente nell’ ippocampo e nel lobo temporale, e si colorano al rosso Congo
nel cervello autoptico. La diagnosi certa di Alzheimer, infatti, è unicamente post
mortem, anche se nel paziente ci sono dei parametri che consentono di fare diagnosi.

2. La presenza dei grovigli neurofibrillari, formati da aggregati di proteina TAU


(iper)fosforilata, che in questa forma non è capace di svolgere le sue normali funzioni.
I grovigli neurofibrillari e la presenza di placche amiloidi sono le principali caratteristiche
isto-patologiche dell’Alzheimer. I grovigli neurofibrillari sono intracellulari mentre le
placche di proteina beta-amiloide sono extracellulari.
Può capitare di trovare nel reperto autoptico dei grovigli neurofibrillari extracellulari, questo
è dovuto al fatto che i grovigli neurofibrillari sono tossici per le cellule e quindi quando la
cellula muore rilascia i grovigli nell’ambiente extracellulare; i grovigli neurofibrillari
rilasciati nell’ambiente extracellulare prendono il nome di grovigli fantasma.

3. inattivazione sinaptica, cioè danno a livello delle sinapsi;

4. processo infiammatorio, al quale contribuisce la formazione di radicali liberi, quindi uno


stress ossidativo, che si instaura tutto intorno alle terminazioni nervose. Motivo per cui nei
cocktail di farmaci che si danno ci sono anche degli antiossidanti.

Lo sviluppo della demenza di Alzheimer parte con una perdita di memoria che in un primo
momento è limitata a una perdita di memoria a breve termine e recente, associata a
disorientamento spazio-temporale: il paziente, ad esempio, non ricorda come raggiungere un
determinato luogo. Ciò avviene prima in ambienti chiusi (il paziente non ricorda come raggiungere
1
una stanza all’interno della casa), e solo più tardivamente in luoghi aperti; molto frequente è il caso
del paziente che non ricorda la strada per tornare a casa.
Si perde, con il progredire della terapia, la capacità di pianificare e di prendere decisioni.
Alla perdita di memoria si associa un’alterazione del comportamento di tipo psichiatrico, ciò
rende il paziente difficile da trattare e da gestire per i così detti care givers ovvero coloro che si
prendono cura del paziente, primi fra tutti i familiari (i pazienti si alzano ad esempio durante la
notte e cominciano a buttare per terra i piatti o spostare i mobili). I farmaci antipsicotici che
dovrebbero gestire queste alterazioni psichiatriche sono tossici nell’Alzheimer in quanto aumentano
il rischio di morte cerebro-vascolare e quindi devono essere utilizzati con molta cautela solo se
strettamente necessari.

DIAGNOSI

Il problema nel diagnosticare la malattia non è ovviamente nella fase conclamata della malattia,
quando le sue manifestazioni fenotipiche sono evidenti, ma fare diagnosi precoce.
L’Alzheimer è una malattia neurodegenerativa che progredisce nel tempo: se si interviene quando
già molta neurodegenerazione è avvenuta la terapia sarà poco efficace.
Fare diagnosi precoce è molto difficile perché non abbiamo dei biomarcatori affidabili che ci
permettano di predire se un determinato paziente, con il progredire degli anni, svilupperà
Alzheimer.
Facciamo quindi diagnosi solo quando il quadro neuro-cognitivo è già sensibilmente compromesso.

In realtà esistono dei marcatori utilizzabili, ovvero la proteina β-amiloide (BAP) e la proteina
TAU normale e fosforilata; entrambe le proteine vengono valutate nel liquor, mentre le placche di
BAP vengono ricercate nel cervello.
Affinché questi risultino markers sensibili di Alzheimer, è necessario il riscontro di livelli di BAP
nel liquor più bassi del normale (BAP diminuisce perché si deposita sotto forma di placche senili),
a fronte di livelli di proteina TAU sia normale che fosforilata aumentati (TAU aumenta perché
aumenta la quantità di proteina danneggiata); nel cervello invece, si osserverà un aumento delle
placche di proteine β-amiloide. Il problema con questi marcatori è che si possono alterare molti
anni prima dell'esordio dei sintomi clinici e la loro presenza di per sé non indica che quella persona
poi svilupperà sicuramente la malattia di Alzheimer, ovvero non c'è una stretta correlazione tra la
positività ai marcatori e sviluppo di malattia di Alzheimer conclamata. Nel liquor la riduzione della
proteina BAP può cominciare addirittura 25 anni prima dello sviluppo dei sintomi, nel cervello
l'inizio della formazione di placche della proteina β-amiloide si verifica fino a 15 anni prima
dell’esordio.
Allo stesso tempo, ad oggi risulta ancora ignoto il tasso di conversione dallo stadio preclinico a
quello MCI (Minimo decadimento cognitivo, vedi dopo), cioè la percentuale di pazienti che ogni
anno evolvono dallo stadio preclinico a quello MCI.
Il tasso di conversione dal MCI a quello di malattia conclamata è di circa 10-15% l'anno.

[Da sbob. vecchia:


Non si sa il motivo per cui in alcuni pazienti si sviluppa e in altri no, sono stati individuati però dei
fattori di rischio:

➢ Livello culturale generale del paziente (o capacità sinaptica): persone che durante la loro

2
vita sono state esposte a moltissimi tipi di stimoli intellettivi avranno una riserva sinaptica
maggiore di persone che non hanno studiato o hanno avuta una vita povera di interessi. I
pazienti con riserva sinaptica elevata avranno un decadimento cognitivo molti più lento
rispetto a chi ha meno sinapsi, tant’ è che il paziente può morire prima di sviluppare la
patologia.

Questo fattore di rischio è stato dimostrato con uno studio sulle suore di clausura. Per diventare
suore di clausura bisogna mettere per iscritto i motivi per cui si intraprende questa scelta. Questi
elaborati, che di norma vengono conservati, sono stati riesaminati a distanza di tempo

. Le suore di clausura si trovano in un ambiente privo di stimoli esterni, quindi favorevole per
studiare i fattori di rischio. Si è visto che le suore che avevano fatto un elaborato più ricco
mostrando una maggior erudizione sviluppavano meno frequentemente l’Alzheimer rispetto a
quelle che avevano fatto elaborati più semplici. Quindi maggiore è la riserva sinaptica minore è il
rischio di sviluppare l’Alzheimer.

➢ Fattore metabolico: i soggetti che hanno un particolare sottotipo di apolipoproteina E


chiamato ε4, mutato in omozigosi (ε4ε4) hanno un aumento del rischio di Alzheimer il quale
si manifesta anche più precocemente. L’omozigosi determina un ridotto funzionamento di
apoE e quindi un ridotto apporto di colesterolo al cervello. Poiché il cervello usa il
colesterolo per le sue principali funzioni, questa alterazione aumenta il rischio, anche se il
50% dei pazienti che sviluppa Alzheimer non ha questa mutazione.

Sono tutti fattori di rischio a “penetranza incompleta” perché non tutti pazienti che sviluppano
l’Alzheimer li presentano. Quindi è difficilissimo identificare questi pazienti per sperimentare
farmaci.
La misurazione dei marcatori e la valutazione delle placche sono solo degli strumenti in più che ci
consentono di arricchire la popolazione presa in esame.
L’altro problema che ostacola i trial clinici è capire dopo quanto tempo i soggetti potrebbero
sviluppare l’Alzheimer, e quindi dopo quanto tempo andare a vedere l’effetto del farmaco. Dato
che la misura dei parametri e la valutazione dei pazienti ha un costo, non si può far durare un trial
clinico per un tempo imprecisato.
Sono questi motivi principali per cui attualmente ancora non abbiamo farmaci in grado di
arrestare la progressione della malattia.]

Alla risonanza magnetica possiamo osservare un’atrofia della sostanza grigia, in particolare
abbiamo un’atrofia dell’ippocampo ma anche dell’amigdala e della corteccia entorinale, oltre a
una dilatazione dei ventricoli.
È altresì disponibile un tracciante alla PET capace di “colorare” in vivo le placche senili [n.d.s.: il
11
C-PiB, “Pittsburgh compound B”, analogo della tioflavina].
Tutti questi rilievi però, in assenza di sintomi fortemente suggestivi, non consentono di fare
diagnosi di Alzheimer: i criteri diagnostici più recenti prevedono la presenza di un episodio di
decadimento cognitivo progressivo della durata di almeno 6 mesi, documentato per mezzo del
cosiddetto test del recall, che valuta la conservazione della working memory (memoria operativa,
“di lavoro”): si elenca a voce una serie di parole o si propone una lista di termini da far leggere al
paziente e poi si chiede al paziente di ripetere le parole memorizzate, valutando quante riesce a

3
ricordarne (recall). Con il test del recall si valuta un tipo di memoria prettamente ippocampale e la
perdita di questa memoria è indice di deficit ippocampale, che è caratteristico dell’Alzheimer.
Ricapitolando, per fare diagnosi di Alzheimer ho bisogno di:
1) episodi di progressiva perdita della memoria nell’arco di almeno 6 mesi documentati dal
test del recall
2) Evidenza di atrofia di ippocampo, amigdala e corteccia entorinale alla RM
3) Aumento nel liquor della TAU fosforilata e una riduzione dei livelli di BAP.

Esistono delle scale che permettono di classificare e quantificare il decadimento cognitivo e altre
che valutano il decadimento funzionale. Tra le prime, il Mini-Mental State Examination
(MMSE) è utilizzato per fare diagnosi di Alzheimer e per impostare la terapia, perché i farmaci che
ci sono attualmente funzionano solo nelle prime fasi di Alzheimer, lieve e moderata; il test misura il
decadimento cognitivo valutando l’orientamento spazio-temporale del paziente.
Il MMSE è una scala che va da 0 a 30, laddove 30 è il punteggio attribuito alla persona sana, mentre
punteggi più bassi vengono via via attribuiti a gradi di decadimento cognitivo progressivamente più
severi.

Il decorso naturale dell’Alzheimer può essere descritto come un continuum: inizia con uno stadio
prodromico in cui c’è una alterazione dei biomarcatori ma non ci sono sintomi, progredisce verso
stadi di minimo decadimento cognitivo (MCI), fino ad arrivare all’Alzheimer vero e proprio.
Nella scala MMSE allo stadio prodromico è attribuito un punteggio che va da 27 a 29;
allo stadio di minimo decadimento cognitivo (MCI) è attribuito un punteggio da 24 a 26;
al di sotto di un punteggio di 24 si fa diagnosi di Alzheimer conclamato che sulla base del
punteggio può essere distinto in lieve, moderato e severo:
I. da 24 a 20 abbiamo l'Alzheimer lieve
II. da 19 a 15 Alzheimer moderato,
III. da 15 a 10 Alzheimer moderato-severo,
IV. al di sotto di 10 si parla di Alzheimer severo.

Le scale di tipo funzionale valutano invece l’impatto del decadimento cognitivo sulla vita del
paziente, ovvero sulle capacità del soggetto di compiere le attività quotidiane, sia nella cura di sé
che nell’interazione con altre persone. L’aspetto più invalidante per il paziente infatti, non è tanto la

4
perdita di memoria in sé per sé, quanto piuttosto l’impatto di quest’ultima nella vita di tutti i giorni.
Il decadimento funzionale, in relazione allo svolgimento delle normali attività quotidiane, è più
difficile da quantificare rispetto a quello cognitivo; questi problemi risultano inoltre più difficili da
risolvere, in quanto i farmaci che utilizziamo nella terapia hanno per lo più effetto sui sintomi del
decadimento cognitivo e mnemonico ma poco possono sull’attività funzionale del paziente; i
minimi guadagni della memoria non si traducono in un miglioramento della funzione complessiva
del paziente.

EZIOPATOGENESI
Per quanto riguarda la patogenesi della malattia, ci sono due correnti di pensiero predominanti:
- una attribuirebbe un ruolo preponderante alle placche di β-amiloide formate dai depositi di
BAP
- l‘altra individuerebbe nella formazione dei grovigli neurofibrillari di proteina TAU il
primum movens nello sviluppo della patologia.
Gli scienziati che nel tempo hanno sposato l’una o l’altra teoria sono stati rispettivamente
identificati come “baptisti” e “tauisti”.

Ad oggi la questione non è ancora chiara: nonostante la generale propensione a ritenere la beta
amiloide la principale responsabile, recentemente sono usciti lavori che affermano che le due
proteine concorrono vicendevolmente al decadimento, ciascuna amplificando il danno causato
dall’altra a livello delle strutture coinvolte.
Il quadro eziopatogenetico è tutt’oggi molto complesso e tale complessità si traduce in un’estrema
difficoltà nel trovare una cura. La difficoltà è anche dovuta al fatto che, sebbene la malattia sia vista
come un continuum dallo stadio prodromico allo stadio di malattia conclamata passando per lo
stadio di lieve decadimento cognitivo, i pazienti non passano automaticamente da uno stadio
all’altro: non è detto che un paziente allo stadio prodromico progredirà allo stadio MCI e da qui allo
stadio conclamato.
Da un lato sarebbe necessario cominciare a trattare molto precocemente i pazienti in modo da
evitare la neurodegenerazione, d’altro canto ciò non è possibile in quanto c’è il rischio di trattare
pazienti che non svilupperanno mai Alzheimer.
Anche nei trial clinici, ove occorre selezionare i pazienti e osservare quello che succede, se si
reclutano pazienti troppo precoci, si rischia di finire col monitorare per anni pazienti che in verità
stanno bene. Questi trial inoltre, richiedono tanti anni di osservazione, i livelli di BAP nel liquor si
alterano addirittura 20/25 anni prima dell’insorgenza dei sintomi; è impossibile quindi fare dei trial
che partano così tanti anni prima e che seguino i pazienti per un lunghissimo arco di tempo con
l’elevato rischio di studiare soggetti sani che non svilupperanno mai l’Alzheimer. Ciò complica
enormemente la ricerca di una cura per l’Alzheimer.

I tentavi correnti di produrre dei farmaci efficaci si basano sull’ ipotesi eziopatogenetica più
accreditata, e, come accennato prima, attualmente si pensa (seppur con le dovute riserve) che la
causa primaria della degenerazione neuro-cognitiva sia la precipitazione della proteina β-amiloide.
La proteina β-amiloide è una proteina fisiologicamente presente nel SNC e normalmente inerte.
La proteina è prodotta a partire da un precursore che si chiama APP (Precursore della Proteina
Amiloide), una proteina più lunga della BAP che contiene all’interno la sequenza aminoacidica
corrispondente alla proteina β-amiloide. L’APP è una proteina trans-membrana, con la porzione N-
terminale extracellulare e il C-terminale intracellulare. La sequenza della BAP è in parte in sede
extracellulare e in parte in sede intramembrana.
L’APP si trova in quasi tutte le cellule del nostro organismo anche se esiste un’isoforma presente
unicamente nel cervello. Per produrre BAP dalla proteina APP c’è bisogno di enzimi che taglino in
5
determinati siti di clivaggio la proteina APP; gli enzimi che tagliano la proteina APP sono 3: α-
secretasi, β-secretasi, γ-secretasi. L’α-secretasi taglia alcuni aminoacidi sotto il sito di inizio della
sequenza BAP (la sequenza va letta dall’N-termnale al C-terminale) e quindi se interviene questo
enzima la proteina β-amiloide non si può formare perché il taglio avviene nel mezzo della sua
sequenza amminoacidica; l’α-secretasi è quindi considerato un enzima “buono” perché quando
taglia l’APP, non genera BAP. L’attività dell’α-secretasi è stimolata dall’attivazione dei recettori
muscarinici di tipo M1, quindi gli agonisti muscarinici M1 facilitano l’azione dell’alfa-secretasi e
quindi riducono la probabilità di formazione della BAP.
La β-secretasi invece taglia APP in un sito di clivaggio extracellulare che è leggermente
antecedente all’inizio della sequenza della BAP; quindi se interviene la beta-secretasi si può
formare la proteina BAP.
La β-secretasi prende il nome di BACE; di questo enzima esistono due isoforme: BACE 1 e BACE
2; la BACE 2 è ubiquitaria mentre la BACE 1 è presente solo nel Sistema Nervoso Centrale ed è
l’unica coinvolta nella formazione della BAP.
Una volta noto il meccanismo di formazione della β-amiloide, si è cercato di realizzare dei farmaci
che avessero come target BACE 1 ed effettivamente sono stati progettati degli anticorpi
monoclonali anti-BACE. Purtroppo, lo sviluppo di questi anticorpi è stato arrestato prima della
messa in commercio perché hanno dimostrato elevata tossicità epatica nell’uomo e quindi la
sperimentazione è al momento bloccata. Inoltre, si è visto che, sebbene questi farmaci
determinassero effettivamente la regressione, se non addirittura la scomparsa, delle placche β-
amiloidi, erano del tutto assenti miglioramenti delle capacità cognitive; quindi l’inefficacia dal
punto di vista clinico da una parte e la tossicità epatica dall’altra, hanno impedito il proseguimento
degli studi.

Perché si liberi la BAP dopo il taglio della β-secretasi è necessario un ulteriore clivaggio dell’APP
a livello del segmento transmembrana; questo taglio è operato non da un singolo enzima ma da un
complesso enzimatico chiamato γ-secretasi. Il complesso enzimatico della γ-secretasi consiste di
alcuni enzimi tra cui i principali sono le preseniline 1 e 2 e la nicastrina. La γ-secretasi taglia in un
sito di clivaggio intramembrana al di sotto della fine della sequenza amminoacidica di BAP
liberando cosi la beta-amiloide. La BAP è fisiologicamente rilasciata nel nostro organismo, però,
6
per motivi non del tutto chiari, nel paziente con Alzheimer si forma più frequentemente una BAP
particolare che ha la lunghezza di 42 aa detta BAP 1-42. Si possono formare diversi tipi di BAP
come la 1-39, la 1-40 e la 1-41, ma la 1-42 è quella che ha maggiore tendenza ad aggregarsi
andando a formare oligomeri e fibrille. La forma più tossica per i neuroni sono gli oligomeri e, in
particolare, gli oligomeri costituiti da dodecameri ossia 12 peptidi uniti insieme che hanno
maggiore tendenza ad aggregarsi e vanno successivamente a formare le placche senili tipiche
dell’Alzheimer.

[Dalla sbob dell’anno scorso:


Da un punto di vista di strategia terapeutica cosa di potrebbe fare se si volesse prendere come
target la γ-secretasi? Inibire l'attività della γ-secretasi, il che è un problema perché la γ-secretasi
non opera solo nel taglio della proteina APP, ma è necessaria per il funzionamento di varie
proteine del nostro corpo, come per esempio di NOTCH, che è un fattore essenziale sia per lo
sviluppo e il differenziamento degli oligodendrociti e della glia in generale, sia per l'omeostasi
neuronale, cioè per il mantenimento del buon funzionamento dei nostri neuroni. Per questo motivo
non si può inibire in modo aspecifico la γ-secretasi perché questo porterebbe a gravi patologie. È
conosciuto però il meccanismo di funzionamento della γ-secretasi e si sa che questa taglia in punti
diversi e a seconda di dove taglia produce βAP a diverso potenziale genetico: quindi un'altra
alternativa potrebbe essere quella di cercare di indirizzare il taglio verso peptidi più corti e di
limitare così la produzione di βAP 1-42, che è il peptide più tossico. Non ci sono ad oggi farmaci
specifici in sperimentazione né già ideati che possano orientare la γ-secretasi, tuttavia si è visto che
alcuni antinfiammatori non steroidei (FANS) riescono, in parte, ad orientare il taglio della γ-
secretasi e a far sì che venga prodotta un po' meno proteina β-amiloide
Esistono inoltre dei farmaci che in parte possono, ma sempre molto lievemente, prevenire la
formazione di oligomeri di fibrille: gli intercalatori di fibrille.]

L’Alzheimer è prevalentemente una patologia idiopatica ma esiste una piccola percentuale di


Alzheimer familiari; queste forme sono caratterizzate da alterazioni del gene che codifica per
l’APP; le mutazioni responsabili, studiate in modelli animali, reintrano per lo più in questi 3 tipi:
1. Mutazione nel sito di clivaggio della β-secretasi, che aumenta l’affinità di quest’ultima per
APP
2. Mutazione nel sito di taglio della γ-secretasi che ne aumenta l’affinità
3. Mutazione all’esterno del sito di taglio ma all’interno della sequenza della BAP, che
determina la produzione di una proteina beta-amiloide con particolare tendenza a aggregarsi.
In modelli animali si sono osservati casi in cui queste tre mutazioni coesistono; soggetti con
triplice mutazione prendono il nome di “tripli mutanti”.

Un secondo tipo di Alzheimer familiare è invece caratterizzato da mutazioni nel complesso della γ-
secretasi, in particolare mutazioni nella presenilina 1 e 2 (PSEN1/2); la forma relativamente più
frequente di Alzheimer familiare è quella con mutazione gain-of-function della presenilina 1, meno
frequenti sono le forme con mutazioni della presenilina 2. Da queste osservazioni si è giunti alla
attribuzione alla BAP di un ruolo preponderante nell’insorgenza dell’Alzheimer.
Sono stati fatti numerosi studi sia in vitro che nell’animale che hanno dimostrato come colture di
neuroni ippocampali esposti alla proteina BAP rientrano in un ciclo cellulare attivo (cosa anomala
per le cellule neuronali che caratteristicamente non si replicano) e, passando dalla fasi G0 a G1,
giungono alla fase S dove non viene reclutata la polimerasi alfa (pol α), che ha attività di correzione

7
di bozze e che quindi riesce a correggere eventuali errori nell’inserimento delle basi del DNA, ma
viene reclutata la pol β che non ha attività di correzione di bozza e non può riparare ad eventuali
danni al DNA. Si attiva inoltra il p53 che determina la produzione e il rilascio della proteina
Dikkopft-1 (Dkk1) antagonista della via di Wnt (studiata nel signaling dell’insulina).
La via di Wnt ha due recettori: il recettore frizzled (Fzr) e il recettore LRP 5/6; quando Wnt attiva i
suoi recettori si ha una inibizione della GSK-3β che si trova all’interno della cellula in un
complesso chiamato complesso di degradazione della β-catenina. Se la GSK-3β è attiva,
fosforila la beta-catenina avviandola alla degradazione attraverso il complesso ubiquitina-
proteosoma; viceversa, in presenza di una GSK-3β inibita, la β-catenina (non fosforilata), si
comporta da fattore di trascrizione, migrando nel nucleo, dove favorisce la trascrizione di una serie
di geni importanti per il trofismo cellulare dei neuroni.
Quindi se la via di Wnt è attiva, GSK-3β è inibita e la catenina può funzionare da fattore di
trascrizione, con produzione di proteine essenziali per il buon funzionamento dei neuroni.

Dikkopft-1, quale antagonista della via di Wnt, determina attivazione della GSK-3β, prevenendo la
trascrizione delle proteine sotto il controllo della β-catenina; inoltre se Dikkopft-1 è attivo e la via
di Wnt è bloccata, la GSK-3β può fosforilare tutti i suoi substrati, ivi compresa la proteina TAU, la
cui iperfosforilazione ne compromette la normale funzione e ne causa il deposito con formazione di
grovigli neurofibrillari.

8
TERAPIA
I farmaci finora sperimentati che agiscono sui meccanismi patogenetici sovra menzionati, ovvero
gli anticorpi monoclonali anti-BACE (che si ricorda sono stati ritirato per l’elevata tossicità epatica)
e gli anticorpi monoclonali anti-BAP - Solanezumab e Bapineuzumab - che si pensava
potessero prevenire la formazione della placche senili, non hanno dimostrato benefici concreti nel
paziente con Alzheimer; infatti, pur avendo ridotto l’estensione delle placche senili, nella
sperimentazione di questi farmaci non sono stati osservati miglioramenti significativi circa il
decadimento cognitivo, le alterazioni della personalità, il disorientamento spazio-temporale e tutte
le altre manifestazioni cliniche dell’Alzheimer.
Unica eccezione, che però deve essere ancora confermata, è l’ADUCANUMAB un anticorpo
monoclonale anti-BAP i cui trial sono stati interrotti per mancanza di efficacia nel marzo del 2019.
Tuttavia, rivalutando e rianalizzando i risultati di questi trial (sono stati effettuati due trial), la ditta
ha rilasciato un comunicato affermando che il farmaco presenta una certa attività nel controllo
dell’Alzheimer, con un miglioramento del 23% dei sintomi cognitivi, dei disturbi di personalità e
del disorientamento spazio-temporale. Il motivo per cui si era pensato che l’aducanumab non
funzionasse era dovuto al fatto che si era analizzata l’attività del farmaco esclusivamente a basse
dosi senza aspettare i risultati del farmaco a dosi più elevate. Nel 2020 l’azienda sottoporrà un
dossier registrativo al FDA. L’ADUCANUMAB potrebbe quindi essere il primo anticorpo
monoclonale ad essere utilizzato come farmaco nella cura dell’Alzheimer. Anche in questo caso il
problema però è trovare pazienti in uno stadio sufficientemente precoce ai quali somministrare il
farmaco, perché se il paziente fosse in uno stadio avanzato di malattia, la somministrazione del
farmaco risulterebbe inutile; l’ideale sarebbe somministrare il farmaco in fase prodromica o al più
in MCI.
Quello che si sta tentando di fare in questo momento è un processo di arricchimento del pool di
pazienti; ciò vuol dire utilizzare i biomarcatori per predire il più verosimilmente possibile la
conversione di questi pazienti precoci in pazienti con Alzheimer; quindi le popolazioni di pazienti
che vengono analizzate nei trial sono gruppi di soggetti che hanno tutte le alterazioni dei marcatori
necessarie per selezionare, per quanto possibile, una popolazione che poi svilupperà Alzheimer.

Attualmente sul mercato sono presenti dei farmaci volti esclusivamente al trattamento della
sintomatologia e sono: gli INIBITORI DELLE COLINESTERASI e i BLOCCANTI RAPIDI
DEL RECETTORE NMDA del glutammato.

- INIBITORI DELLE COLINESTERASI


Gli inibitori delle colinesterasi vengono utilizzati nell’Alzheimer perché i primi neuroni che
degenerano nella malattia sono i neuroni colinergici lunghi, ovvero neuroni che hanno il corpo
cellulare nella Bandarella di Broca, nei nuclei adiacenti al setto pellucido e nel nucleo basale di
Meynert, e che proiettano ad altre regioni come l’ippocampo e la corteccia entorinale.
Questi neuroni colinergici lunghi sono i principali neuroni coinvolti nei processi di memorizzazione
e nel mantenimento della memoria. Questo è il motivo per cui gli anticolinergici sono dei farmaci
che peggiorano il decadimento cognitivo; i neuroni colinergici lunghi sono quelli che degenerano
per primi nell’Alzheimer, siccome dipendono dal NGF (“Nerve Growth Factor”, scoperto da Rita
Levi Montalcini), fattore di crescita neurotrofico prodotto dai neuroni corticali che formano sinapsi
con i neuroni colinergici, rilasciando NGF nello spazio sinaptico. Nell’Alzheimer, la funzione di
questi neuroni corticali è compromessa e il loro ridotto rilascio di NGF risulta insufficiente a
mantenere i neuroni colinergici, che vanno incontro ad apoptosi. Se la trasmissione colinergica si
riduce, bisogna ovviamente intervenire cercando di aumentare la trasmissione colinergica e a tale

9
scopo sono stati per l’appunto impiegati gli inibitori delle colinesterasi, enzimi che metabolizzano
l’acetilcolina.
Abbiamo due tipi di colinesterasi: l’acetilcolinesterasi e la butirrilcolinesterasi.
L’acetilcolinesterasi è l’enzima sinaptico che degrada l’acetilcolina una volta che questa viene
rilasciata nello spazio sinaptico; la butirrilcolinesterasi è invece un enzima plasmatico, sintetizzato
dal fegato, che di norma partecipa poco al metabolismo dell’acetilcolina. Nel cervello di pazienti
con Alzheimer tuttavia, la butirrilcolinesterasi si ritrova anche a livello delle fessure sinaptiche ove
contribuisce a degradare l’acetilcolina (in misura comunque minore rispetto all’acetilcolinesterasi).

Gli inibitori delle colinesterasi sono: DONEPEZIL, GALANTAMINA e RIVASTIGMINA.


Il donepezil e la galantamina inibiscono esclusivamente l’acetilcolinesterasi, la rivastigmina
inibisce entrambe le colinesterasi.
L’acetilcolinesterasi esiste in due forme: tetramerica (G4) e monomerica (G1); G1 e G4 hanno la
stessa funzione ma hanno localizzazioni diverse all’interno del nostro organismo: la G4 è presente
in tutto il SNC, mentre la G1 non è presente nello striato. Esiste inoltre una forma eritrocitaria
che si ritrova negli eritrociti.
Il donepezil e la galantamina inibiscono con maggiore affinità la forma G4 rispetto alla G1, la
rivastigmina blocca esclusivamente la forma G1 che non si trova nello striato. Questo è il motivo
per cui la rivastigmina si può utilizzare per i sintomi cognitivi in quelle forme di parkinsonismo,
come ad esempio la malattia a corpi di Lewy diffusi, in cui c’è una forte componente di
decadimento cognitivo; agendo solo sulla forma G1 infatti, la rivastigmina non peggiora i sintomi
del Parkinson (potenziare la trasmissione colinergica a livello dello striato in un soggetto con
Parkinson significherebbe infatti peggiorare la sintomatologia, siccome l’acetilcolina potenzia la
via indiretta dei gangli della base attraverso i recettori M1 e inibisce quella diretta attraverso M4).
La rivastigmina inoltre è l’unico farmaco in grado di controllare parzialmente la sintomatologia
psichiatrica nei pazienti con Alzheimer.

Il donepezil si somministra ad una dose di 5-10 mg/die, ha un’emivita molto lunga per cui si
somministra una sola volta il giorno e ha un Tmax di 3-4 ore; un Tmax i così lungo evita gli effetti
collaterali che si hanno al picco plasmatico di concentrazione. Il donepezil è metabolizzato dal
CYP3A4 e dal CYP2D6, bisogna quindi evitare di somministrare farmaci metabolizzati da questi
citocromi quando si fa terapia con donepezil.

10
La galantamina viene per os (come tutti gli anticolinergici) alla dose di 12-24 mg/die in 2
somministrazioni ed ha un Tmax di 2,5 ore (anche questo abbastanza lungo da evitare gli effetti
collaterali di picco), anche la galantamina è metabolizzata dal CYP3A4 e CYP2D6.
La galantamina ha anche una debole attività come agonista muscarinico; l’attivazione del recettore
M1 facilita l’attivita dell’alfa-secretasi, rendendo più difficile la formazione della BAP 1-42.

La rivastigmina si dà alla dose di 6-12 g/die in 2 somministrazioni e ha un Tmax purtroppo breve (1


ora) e questo causa effetti collaterali di picco, perché si raggiunge la concentrazione massima molto
velocemente; gli effetti collaterali sono soprattutto effetti gastrointestinali e dolori muscolari; è
quindi necessario titolare la rivastigmina.
La rivastigmina non è metabolizzata e questo è un vantaggio per la terapia combinata perché non
abbiamo problemi di interazione con altri farmaci; essa inoltre inibisce entrambe le colinesterasi,
esercitando quindi una certa attività anche sulla butirrilcolinesterasi che, come visto, risulta essere
più attiva nell’Alzheimer.
Gli inibitori delle colinesterasi si utilizzano nell’Alzheimer lieve e moderato ma non danno risultati
nell’Alzheimer in fase avanzata; possono infine rallentare la progressione dei sintomi ma non
arrestano il degenerare della patologia.

- MEMANTINA
Parimenti, anche la MEMANTINA è un farmaco capace di alleviare la sintomatologia senza
arrestare la progressione della malattia. La memantina è un bloccante rapido dei recettori NMDA
del glutammato, recettore ionotropo che fa entrare Ca2+ nel citoplasma e normalmente risulta molto
difficile da attivare, dato che al suo interno è presente un “tappo” costituito dallo ione Mg2+; questo
è un meccanismo di protezione atto a prevenire l’entrata massiva di grandi quantità di calcio nella
cellula nervosa, che può provocare morte per eccitotossicità. Il calcio libero nel citosol attiva infatti
una serie di enzimi che inducono il meccanismo dell’apoptosi. Per queste ragioni il calcio deve
entrare in modo estremamente controllato all’interno della cellula e ciò è garantito dai meccanismi
di controllo del calcio tra cui, per l’appunto, la presenza del tappo di Mg2+ all’interno del recettore
dell’NMDA. Lo ione Mg2+ fuoriesce dal recettore solo quando la membrana cellulare su cui è
situato si depolarizza. Il recettore NMDA è un recettore molto importante per i processi di
apprendimento ma allo stesso tempo se troppo attivo determina morte neuronale; bloccare il
recettore NMDA in maniera eccessiva può quindi avere effetti negativi sull‘apprendimento e
indirettamente sulla memoria stessa. Possiamo usare la memantina nell’Alzheimer perché è un
bloccante rapido, cioè si lega al recettore, lo blocca e infine si stacca nell’arco di un tempo breve.
Questo blocco rapido del recettore NMDA non incide negativamente sulle facoltà cognitive del
soggetto.
Nell’Alzheimer quello che succede è che NMDA è più attivo del solito e causa quello che viene
definito rumore di fondo [n.d.s. per depolarizzazione erratica del neurone postsinaptico a
concentrazioni di glutammato inferiori alla norma], che impedisce la giusta percezione degli
stimoli, ovvero impedisce di isolare lo stimolo saliente dal rumore di fondo. Il blocco del recettore
NMDA con la memantina riduce il rumore di fondo e facilita quindi il controllo della
sintomatologia.

- ALTRI FARMACI
Altri farmaci utilizzati nell’Alzheimer sono gli INIBITORI DELLA FORMAZIONE DELLE
FIBRILLE, i così detti INTERCALATORI DI FIBRILLE. Gli intercalatori di fibrille sono dei
farmaci che si vanno a interporre tra una BAP e un’altra e riducono la formazione di fibrille. Gli
intercalatori sono degli antibiotici della classe delle tetracicline; la DOXICICLINE e la
MINOCICLINA sono gli intercalatori più utilizzati. Anche il Carvedilolo ha lo stesso effetto.
11
L’aggregazione della proteina BAP è inoltre favorita dalla presenza di metalli pesanti come ad
esempio lo zinco e il rame, quindi in clinica si danno dei chelanti dei metalli pesanti per cercare di
ridurre la formazione di fibrille.

Ci sono dei farmaci che favoriscono la formazione di BAP più corte della 1-42 (con minor tendenza
all’aggregazione), tra questi rientrano i FANS: il FLURBIPROFENE, l’INDOMETACINA e il
NAPROSSENE sono tra i FANS quelli che più favoriscono la formazione di BAP corte.

Nella terapia dell’Alzheimer si aggiungono inoltre degli antiossidanti, dal momento che si è visto
che nel cervello di soggetti malati, in prossimità delle placche senili, sono rinvenibili neuriti in
degenerazione con aumento della microglia e dei fattori del complemento; questo stato di flogosi
cronica genera un ambiente pro-ossidante che danneggia i neuriti; per queste ragioni si possono
somministrare degli antiossidanti nel tentativo di ridurre il danno neuronale.

Sono stati infine fatti dei tentativi di immunizzazione attiva attraverso la somministrazione di un
vaccino per l’Alzheimer che prevedeva la somministrazione della BAP per cercare di stimolare la
produzione di anticorpi anti-BAP. La sperimentazione di questo vaccino che conteneva l’intera
sequenza della BAP è stata interrotta a seguito di casi di meningoencefaliti, dovute alla presenza
nella sequenza amminoacidica della BAP di epitopi capaci di attivare i linfociti T. Si è dunque
provato a somministrare soltanto un frammento della proteina BAP privato degli epitopi, ma
quest’ultimo vaccino è ancora in fase di sperimentazione.

[Dalla sbobina dello scorso anno:


.In realtà sono state provate due tipi di immunizzazione nell'Alzheimer: un'immunizzazione
passiva, alla cui base abbiamo appunto gli anticorpi monoclonali, e una attiva.
Sono due gli anticorpi monoclonali anti-βAP che sono stati provati nei trials clinici: il
Bapineuzumab e il Solanezumab. La sperimentazione di entrambi è stata bloccata per
inefficacia terapeutica e anche per alcuni effetti collaterali.
In un primo momento, soprattutto quando sono stati fatti trials per il Bapineuzumab, il
primo tra i due a essere testato, e quando è iniziata la sperimentazione con il Solanezumab,
e si sono visti i primi risultati negativi, si era pensato di aver sbagliato la popolazione di
pazienti che era stata reclutata per gli studi. Per il Bapineuzumab erano stati reclutati
pazienti con malattia conclamata, ma di grado lieve, e si era pensato che, essendoci già
placche β-amiloidi che avevano generato il danno, fosse ormai troppo tardi intervenire
anche dando anticorpi anti-βAP. Bisognava trovare pazienti a uno stadio più precoce, così
che la sperimentazione del Solanezumab si è indirizzata verso pazienti con MCI associato
ad Alzheimer in cui ci sono solo sintomi lievi e marcatori. Anche in questi pazienti, che non
è detto che sviluppino Alzheimer, il Solanezumab non ha funzionato.
Tutto ciò ha messo in crisi l'ipotesi della proteina β-amiloide come principale causa della
malattia.]

12

Potrebbero piacerti anche