7a lezione

PROGETTAZIONE E SVILUPPO DI NUOVI FARMACI

La scoperta dei farmaci è cambiata notevolmente nel corso dell’evoluzione della chimica
farmaceutica e della farmacologia. La scoperta dei farmaci nel corso degli anni ha seguito
diversi percorsi man mano che venivano fuori nuove conoscenze e nuove scoperte nel settore
scientifico. Prima del ventesimo secolo era affidata solo a prodotti di tipo
fitoterapico(principalmente da erbe e pozioni), mescolando diverse erbe note, che si
conoscevano secondo tradizioni che si tramandavano di generazione in generazione e si
potevano curare patologie piuttosto semplici. Solo a fine 800 nascono le industrie chimico-
farmaceutiche e si iniziò a comprendere che si potevano isolare e purificare questi principi
attivi vegetali e in particolare cambiava l’attività a seconda del grado di purezza che si riusciva
a raggiungere nell’estrazione del complesso fitoterapico dalla specie vegetale, un esempio è la
morfina in cui l’isolamento risale al 1805(Serturner), la caratterizzazione strutturale ha
richiesto oltre 100 anni per poter avvenire nel 1923(Robinson e Schröpf) cioè si comprese
come era fatta la morfina. Oggi non c’è più solo questo filone di ricerca, i farmaci vengono
sviluppati a partire da un prototipo che costituiscono il nostro lead compound cioè lo scaffold
di base con il quale si è certi di poter interagire con quella specifica parte recettoriale o
specifica parte enzimatica e variando i contorni al farmacoforo si possono influenzare gli
aspetti farmacocinetici, si possono migliorare i profili di affinità e selettività nei confronti del
recettore e quindi andare incontro allo sviluppo di entità non più di origine naturale ma di
origine sintetica che possono essere dotate di caratteristiche migliorative rispetto a quello che
la natura ci metteva a disposizione.
Fase di ricerca:

 Scegliere la malattia da trattare • Progettare e sintetizzare analoghi e studiare le

 Scegliere il bersaglio relazioni struttura-attività
 Scoprire la struttura del prototipo • Ottimizzare la farmacocinetica
(Se non è nota) • Brevettare la molecola

 Identificare il farmaco

Fase di sviluppo

 Studiare il suo metabolismo • Condurre prove cliniche

 Valutarne la tossicità • Immettere il farmaco in commercio
 Mettere a punto un processo di • Cercare di guadagnarci il più possibile!
Produzione

Per cui la ricerca e lo sviluppo dei nuovi farmaci sono costituite da fasi. La prima fase è quella
di scegliere la patologia di cui ci vogliamo interessare, deve essere una patologia verso cui c’è
interesse perché sicuramente nessuno mirerà a patologie orfane , una volta decisa la patologia
bisogna comprendere gli aspetti fisiopatologici del quale vogliamo interessarci (cosa vogliamo
andare a modificare all’interno dell’organismo umano), si scopre allora la struttura del
prototipo se non è nota, in che senso,se ci sono già dei farmaci noti per aver una determinata
attività terapeutica evidentemente in quel farmaco è contenuto il farmacoforo per interagire
con la controparte recettoriale. In alcuni casi invece è venuto fuori prima il recettore cioè si è
clonato e si è scoperto prima come dovesse essere il nostro bersaglio e a quel punto si sono
progettati dei farmaci per poter interagire selettivamente con quel specifico bersaglio. Noto il
farmacoforo, si possono progettare e sviluppare nuovi farmaci per valutare come variandone
la struttura varierà l’attività e quindi se c’è spazio all’interno del recettore, ci sono delle
caratteristiche idrofobiche o idrofile all’interno della tasca recettoriale che devono essere
introdotte sul nostro lead compound per migliorarne o peggiorarne la selettività.
Una volta ottenuta questa molecola che funziona in vitro non è detto che funzioni una volta
somministrata in vivo, quindi bisogna studiare la farmacocinetica di quello che abbiamo
ipotizzato ne si realizza una quantità più grande di questo lead compound e si valuta quella
che è la sua distribuzione, assorbimento, biodisponibilità nell’organismo umano fino a quando
ottenuto un determinato livello di sufficiente efficacia si ritiene di sottoporre la molecola al
brevetto, la copertura brevettuale che garantirà per un certo numero di anni di impossibilità
da parte di altri di sintetizzare quella molecola e di conseguenza di poter entrare in
commercio come una nuova entità chimica. Una volta brevettato la molecola tradizionalmente
si comincia a studiare il metabolismo di questa nuova entità chimica. Fino a questo momento
ci siamo interessati che fossero sufficienti le fasi di assorbimento e distribuzione ma poi si
comincia a valutare il metabolismo ma soprattutto si cominciano a fare i primi studi di
tossicità acuta e cronica sugli animali, si mette appunto il processo di produzione su larga
scala che non sempre coincide con il processo sintetico di un laboratorio chimico
dell’università ad esempio, perché non sempre la strategia più breve è quella che garantisce la
minore purezza del prodotto finale e siccome dobbiamo mettere nel dossier anche gli
eventuali sottoprodotti che dovessero residuare dal processo di purificazione della nostra
sostanza talvolta è necessario sviluppare una strategia di sintesi più complicata che però
porta ad un prodotto finale con meno impurezze e quindi necessità di minor dimostrazione a
livello ministeriale altrimenti si devono fare gli studi clinici pure sulle impurezze.
Si fanno gli studi clinici in fase I, II e III e a questo punto il farmaco entra in commercio
cercando di guadagnarci il più possibile. Questa è la procedura attuale che si applica per lo
sviluppo di nuove entità chimiche.

Nel passato e nel presente come si sono ottenuti i farmaci? Il caso più frequente e dato dal
fatto che i farmaci si sono ottenuti per puro caso nella stragrande parte dei casi. Si studiava la
patologia A e si progettavano molecole che dovevano ipoteticamente avere quel tipo di
efficacia, si verificavano degli effetti biologici diversi e quindi si comprendeva per puro caso
che quella sostanza era candidata a poter trattare la patologia B. Ancora oggi c’è la possibilità
di studiare le fonti naturali e c’è ancora in alcune regioni del mondo lo studio
dell’etnofarmacologia cioè quelle preparazioni che si tramandano in alcune tribù delle quali
ancora non siamo a conoscenza, perché se pensate in alcune zone come il Brasile dove la
maggior parte del territorio è coperto dalla foresta amazzonica dove ci sono specie vegetali
non caratterizzate nemmeno da un punto di vista vegetale il cui fitocomplesso non è studiato.
Alcune tribù utilizzano queste specie per determinate patologie tramandandosele, quindi
esiste un’intera branca della farmacologia (l’etnofarmacologia) che prende in considerazione
gli utilizzi locali di determinate sostanze. Al margine di questo vi sono i casi dove non vi è
grande ricerca, oggi invece i farmaci si fanno sintetizzando gli analoghi di mediatori e
neurotrasmettitori endogeni. In pratica si studia prima la fisiologia della patologia e poi si
vanno ad ottimizzare le molecole che somigliano al mediatore endogeno per poterne
determinare gli effetti come ad esempio l’Ach. L’Ach ha una struttura nota, quindi sulla carta
siamo in grado di disegnare un antagonista colinergico mantenendo inalterati quelli che sono i
requisiti di affinità di riconoscimento all’interno del recettore e depauperando la nostra
molecola di quelli che sono i gruppi funzionali responsabili dell’attivazione del recettore. Per
migliorare questo aspetto sono venute fuori delle tecniche di sintesi chimica come la sintesi
combinatoriale ma anche la sintesi assistita da microonde. Sono tecniche che permettono di
ottenere un elevato numero di composti in breve tempo perché ad esempio, mentre
l’università mira ad un piccolo numero di molecole ma che abbiano un razionale quanto più
fondato possibile normalmente le ricerca industriale non bada alla qualità della ricerca ma
alla quantità dei derivati sintetizzati i quali vengono tutti saggiati per verificare se hanno un
attività per arrivare ad isolare 2 o 3 lead compound da ottimizzare e questo quanto più
rapidamente nel tempo perché ovviamente c’è competizione tra diverse aziende il che
significa che se si sceglie uno scaffold di base e si vogliono introdurre quanti più sostituenti
nelle diverse posizioni dello spazio, è possibile condurre la reazione con diversi sostituenti
tutti nello stesso momento? Questa è la chimica combinatoriale dove da una sola molecola si
ottengono una serie di derivati nel minor tempo possibile e in questo stesso contesto
troverete se andate a guardare la letteratura recente sempre più che il riscaldamento
tradizionale è stato soppiantato dal riscaldamento tramite microonde perché il regime di
riscaldamento che si viene a creare irragiando la miscela mediante microonde è molto più
rapido rispetto al riscaldamento tradizionale. La differenza dove sta? nel riscaldamento
tradizionale i meccanismi che portano a riscaldare la miscela sono convenzione, conduzione e
irragiamento nel caso del microonde invece si tratta di una radiazione elettromagnetica a
bassa energia con una potenza di diversi ordini inferiore di quella necessaria per rompere i
legami chimici cioè l’effetto finale delle microonde non è niente altro che la rotazione di
molecole che posseggono momento dipolare non nullo, se c’è un dipolo nella molecola questa
molecola si orienterà secondo il campo magnetico applicato dal forno a microonde. Il campo
magnetico viene fatto variare continuamente dal forno nella direzione il che vuol dire che
queste molecole daranno una loro rotazione con la rotazione si crea frizione tra le molecole.
Questo tipo di tecnologia ha trovato interesse nella chimica farmaceutica perché il principio di
riscaldamento è più veloce, poi la rotazione delle molecole favorisce gli urti efficaci e quindi
anche la resa delle reazioni che si viene ad ottenere è più elevata di quella tradizionale inoltre
nello stesso apparecchio per la sintesi con microonde si possono mettere più reazioni
contemporaneamente quindi si può abbinare sintesi combinatoriale con riscaldamento
mediante microonde laddove è necessaria una fase di riscaldamento. In questo modo i tempi
sono più bassi e le rese più alte e si ottengono una serie di derivati i quali saranno sottoposti
ad una serie di screening che consentono di stabilire l’efficacia o non efficacia di essi. Su questi
presupposti si muove oggi l’industria farmaceutica.
Altra possibilità di ottenimento di sostanze farmacologicamente attive è lo screening di
database strutturali, tutte le molecole una volta saggiate vengono inserite in grossi database
che le caratterizzano per quelle che sono le sue proprietà di lipofilia , idrofilia, possibilità di
interazione col recettore e di conseguenza da questi database è possibile prelevare queste
informazioni e andare a simulare mediante le tecnologie di tipo computazionale quello che
avverrebbe all’interno di un sito recettoriale, in modo tale da fare questi virtual screening che
consentono di stabilire che probabilmente la determinata molecola X è in grado di interagire
col recettore Y. Tutto questo ovviamente ha i suoi limiti perché c’è una diatriba tra studio
computazionale e chimica tradizionale, queste due discipline unite porterebbero a grandi
risultati perché il modellista può dirci quale molecola sintetizzare e vedere che realmente
funziona ma solo con l’approccio computazionale viene a mancare il dato reale, spesso le
molecole proposte dai modellisti non hanno attività, non funzionano.
Un ultima attenzione la possiamo rivolgere a quella che riguarda la copertura brevettuale
che abbiamo visto è quella che da la capacità di sviluppare pochi farmaci, ebbene alcune
aziende sono capaci di sintetizzare nuove entità chimiche perché trovano un buco all’interno
del brevetto che non era stato opportunamente valutato, perché la mente umana ha dei limiti
si può pensare a tutto si può ritenere indispensabile quella parte di molecola per interagire
con quel recettore, se quella molecola che hai ritenuto indispensabile non lo era ci sarà
qualcuno che farà una molecola che le somiglia ma non è uguale e che quindi sarà un farmaco
me-too, un analogo strutturale di quello che si era sintetizzato e può entrare in commercio
perché non è coperto da brevetto. Quindi c’è nelle aziende un intero settore che si interessa
dei brevetti degli altri perché si va a capire quello che è stato brevettato e quello che è stato
blindato per sfruttare eventuali buchi.

Si riportano in sintesi tutte le fasi trascritte precedentemente:

PASSATO E PRESENTE

 Il caso (“serendipity”)
 Lo studio delle fonti naturali (origine vegetale e/o animale) di principi attivi
 Lo studio della medicina popolare (etnofarmacologia)
 Sintetizzare analoghi dei mediatori e neurotrasmettitori endogeni
 La sintesi combinatoriale
 Lo screening di database strutturali
 Il computer-assisted drug design
 La necessità di aggirare un brevetto esistente (me- too drugs)

Il caso (“serendipity”)
SERENDIPITY è un neologismo: termine coniato da uno scrittore inglese (anni 60-70’)a
partire dall’antico nome dell’Isola di Ceylon (Serendippo). Secondo un’antica leggenda (i “Tre
Principi di Serendippo”), vivevano a Ceylon tre giovani principi che, nel corso del loro
vagabondare in giro per il mondo, scoprirono un certo numero di cose nuove e inattese grazie
a una felice combinazione di ACUME, OSSERVAZIONE E CASUALITÀ. Tali ingredienti, sono da
sempre elementi essenziali del genio di un grande scienziato.
La scoperta di Fleming: “That's funny” (SERENDIPITY)
Un farmaco scoperto per puro caso è la penicillina, Fleming la scopri’ nel 1928, divenuto
professore della cattedra di batteriologia si assentò dal laboratorio per circa 3 giorni e aveva
delle colture stava facendo crescere lo stafilococco aureo e le mette sotto al banco perché
dovendo andare in vacanza le doveva buttare. Tornato dalle vacanze prende in mano queste
colture e dice al collega “è strano” per indicare che nella capsula di Petri vi era un alone di
inibizione, in pratica dove si era sviluppata una muffa non vi era stato lo sviluppo dello
stafilococco aureo, questo non l’aveva compreso bene, gli sembrava solo strano che ci fosse
questo alone di inibizione. Peggio ancora il caso vuole che questa muffa penicillum notatum
non era cresciuta a caso perché stava in laboratorio ma perché si era scordato un ananas nel
laboratorio. Dove si sviluppa la colonia di penicillum notatum si sviluppa questa sostanza che
non è niente altro che penicillina G che inibisce l’enzima trans-peptidasi coinvolto nella
formazione della parete batterica dello stafilococco quindi dei germi gram + e gram- e quindi
l’impossibilità di crescere dei batteri si legge come un alone di inibizione.

La necessità di aggirare un brevetto esistente (me-too drugs)

Altro aspetto da approfondire è quello dovuto a dei buchi in un entità chimica già conosciuta,
produrre una nuova entità chimica costa una cifra circa 300 milioni di euro. Molto spesso le
case farmaceutiche provano a non spendere tutti questi soldi quindi si studiano il brevetto e
trovano una falla all’interno del brevetto depositato, si inventa allora un n uovo nome, se la
molecola di prima si chiamava X la chiama con un nome che somiglia ad X, si orchestra la
campagna pubblicitaria e la vende come se fosse una cosa nuovissima. Un esempio sono
capsule molli, è qualcosa che esisteva già che era il buscofen, ibuprofene in capsula con
contenuto gelatinoso liquido all’interno questo non è il caso di raggiro del brevetto perché
sono proprietari di entrambi i farmaci hanno soltanto implementato la vendita col prodotto
liquido perché hanno visto dalla concorrenza che andava bene. Questo non è un farmaco
generico è semplicemente un ulteriore specialità commerciale prodotto dall’Angelini che già
produceva l’altra specialità. Molto più grave è la situazione del Nexium® che sta in commercio
e ha sostituito Prilosec. Prilosec è il prodotto racemico dell’esometrazolo invece il Nexium è
solo l’enantiomero Sn Esomeprazolo. Il brevetto del Prilosec® è scaduto nel 2001, il che
comporta il fatto che il farmaco possa essere prodotto come generico, da un grande numero di
produttori. La concorrenza fa sì che il prezzo si abbassi e gli analisti AstraZeneca stimarono la
perdita per la compagnia intorno al 15% del suo fatturato, da un anno all’altro. AstraZeneca
commercializza il Nexium®, anche se i dati sulla sua effettiva superiorità sull’omeprazolo
racemico (Prilosec®), a fronte di un costo maggiore, non sono del tutto convincenti.

Un determinato enantiometro purificato in determinate condizioni (costa più soldi) ma ha

attività biologica diversa rispetto alla forma racemica. L’enantiomero S può avere attività
diversa rispetto alla forma R nel caso di interazione con un determinato recettore. Sulla base
di questi presupposti inizialmente veniva commercializzato il prodotto racemico, il brevetto
del prilosec è scaduto nel 2001 ciò significa che poteva essere venduto come generico. Per
evitare che tutte le aziende potessero vendere questa specialità, l’azienda del prilosec ha
inventato una forma purificata della forma racemica che prima vendeva. Ha fatto una serie di
studi clinici e ha fatto una grossa campagna di informazione ritenendo che la forma S è più
valida della forma racemica. Questi studi clinici sono fondati sul fatto che il prodotto costa
molto di più ma probabilmente il prodotto non convince nessuno. Sono stati in grado di
vendersi questa specialità come se la forma racemica non fosse mai esistita e quindi hanno
altri e 20 anni per vendersi questa molecola ritenendo che la forma otticamente pura è più
valida. In realtà questo grande miglioramento è ancora da dimostrare.

Un esempio di farmaci copia me too (che realmente ha dato giovamento) è costituito anche
dalle penicilline che hanno fatto seguito all’impiego della penicillina G. Tali me too sono
risultati peraltro più potenti e metabolicamente più stabili.

La penicillina G era un prodotto naturale e come tale non poteva essere messo sotto copertura
brevettuale altrimenti si potrebbe pensare di brevettare sequenze del DNA e questo sarebbe
estremamente grave, prodotti che hanno una componente endogena sono del patrimonio
genetico e non brevettati. Una volta studiata la penicillina G sono venuti fuori una serie di
analoghi che non cambiano per quello che è il nucleo di base, c’è un anello β-lattamico unito
ad un anello tiazonilico con un carbossile libero, questo è il farmacoforo delle penicilline che
vengono riconosciute con questo –COOH e vengono collocate con l’anello β-lattamico che sono
in grado di essere scisse e legano covalentemente la trans-peptidasi. Se si introducono delle
variazioni in questo sostituente, quello che si va a cambiare sarà il contorno del farmacoforo e
si può fare una serie di analoghi che saranno caratterizzati da diversa attività farmacologica.
La molecola di partenza era la benzil-penicillina, quella di Fleming, era attiva solo sui gram + e
non era somministrabile per via orale perché veniva scisso il legame ammidico e di
conseguenza era necessario somministrarla per via parenterale più di una volta al giorno con
una scarsa compliance da parte del paziente. Inoltre veniva rotta anche dalle β-lattamasi
quindi perdeva facilmente di efficacia. Subito dopo è venuta fuori un’altra penicillina la
fenossimetilpenicillina che è acido resistente, è somministrabile per via orale. Se sostituiamo
la porzione aromatica è come se ottenessimo la penicillina N ovvero una penicillina a catena
aperta parzialmente attiva sui gram-. Ci sono attività diverse andando a cambiare questo
sostituente in questa posizione. L’ampicillina è stata ottenuta introducendo il gruppo
amminico in alfa all’anello aromatico e si chiama proprio così “ampi” per ricordare che ha un
ampio spettro d’azione attiva sia sui gram+ che gram-,acido resistente e soprattutto resistente
alle β-lattamasi, cominciava ad essere una molecola nettamente superiore. L’amoxicillina
possiede il gruppo –OH in para rispetto all’anello aromatico perché ha tutti i vantaggi delle
molecole precedenti, in più ha una farmacocinetica molto simile a quella dell’acido
clavulonico tanto è vero che viene associata agli inibitori per suicidio delle β-lattamasi.

Fasi della nascita di un nuovo farmaco

Gli studi clinici sono divisi in 4 fasi: una prima fase che si conduce su volontari sani che non
hanno alcuna patologia e accettano di ricevere il farmaco a loro rischio e pericolo dietro
consenso informato e si va a studiare la tossicità immediata e acuta della somministrazione
del farmaco. Questi volontari sani ci permettono di stabilire il dosaggio e la tollerabilità di
quel determinato principio. Successivamente si comincia a studiare il metabolismo perché è
possibile studiare, fare dei prelievi e studiare la curva di concentrazione ematica. I soggetti
della fase 2 invece sono persone che sono ammalati della patologia che vogliamo studiare, lo
studio di fase 2 ci consente di avere delle garanzie dell’efficacia terapeutica che i rischi sono
minori rispetto ai benefici e quindi bisogna estendere questa condizione a un maggior numero
di persone per valutare la variabilità biologica. Gli studi di fase 3 vengono condotti su un
numero di persone molto elevato 4000-3000 di solito in doppio cieco e si va a valutare su
grandi numeri l’efficacia del farmaco. Ma il reale momento dell’efficacia del farmaco è quella
dell’immissione in commercio perché da quel momento possono assumere quel farmaco
milioni di persone e quello diventa lo studio clinico più esteso perché su queste persone si
possono verificare condizioni che sulle 3000-4000 persone non si erano verificate. Ecco il
momento in cui diventa importante la farmacovigilanza quella che nasce dal momento
dell’immissione in commercio all’andare avanti e tutti i casi particolari che si verificano vanno
segnalati al ministero della salute e può decidere di intervenire su specialità che avevano
avuto l’autorizzazione all’immissione in commercio e che invece possono essere fonte di
rischio per determinate categorie.
Nella fase di farmacovigilanza non vengono fuori solo guai ma anche cose buone perché dallo
studio fatto su milioni di persone si scoprono anche utilizzi che non erano venuti fuori prima.
Es. se si era pensato che quella molecola doveva curare l’artrite reumatoide dall’utilizzo si può
aprire l’utilizzo per altre indicazioni terapeutiche e quindi ci sono revisioni periodiche del
fogliettino che sta nel farmaco che si chiama bugiardino perché ci sono notizie variabili nel
tempo, quindi si può estendere la somministrazione o limitarla ad alcune categorie ecc. Per la
ricerca e sviluppo passano all’incirca 15 anni.

Non è detto che dopo tanti anni di studio una molecola funzioni, tanto è vero che la maggiore
causa di fallimento di efficacia di un farmaco riguarda la biodisponibilità, qualcosa si può fare
migliorando la formulazione ma se la molecola è completamente insolubile c’è ben poco da
fare. Naturalmente deve essere fatta in un determinato modo strutturalmente per interagire
col recettore ma poi se non si può somministrare perché non assorbibile difficilmente si
riuscirà a portare in commercio.
Il 29 % delle nuove molecole non sono abbastanza efficaci una volta somministrate, i livelli di
efficacia non giustificano la dose che dobbiamo somministrare e quindi si viene a verificare
una situazione non vantaggiosa. A volte ci sono problemi di marketing che possono
contemplare poco interesse per quella commercializzazione tanto è vero che alcuni farmaci si
sono prodotti per un certo tempo e poi ritirati perché da un punto di vista economico non
incontrano più quel mercato e non è più giustificata la loro produzione. Un esempio di ritiro
dal commercio è quello di alcuni farmaci appartenenti ai FANS, l’ultima generazione di questi
farmaci sono i COX-2 selettivi, e allora erano state commercializzate più molecole Celocoxib,
Valdecoxib, tutte finiscono con xib che significa inibizione della COX-2 e lioxx anch’essa ad
indicare che inibisce la COX-2, era stata utilizzata per trattare l’artrite e dolore di fase acuta è
stata ritirata perché nella fase di postmarketing si è iniziato un nuovo studio clinico su un
farmaco in commercio e si decide in una struttura ospedaliera di raccogliere i dati relativi alla
prescrizione del farmaco ed è come se si facesse un nuovo studio clinico. Questo studio
chiamato up-prove ha determinato in un gran numero di persone dopo 18 mesi di trattamento
l’aumento di malattie cardiovascolari e c’era rischio di infarto del miocardio dopo l’assunzione
di questo antiinfiammatorio. Queste molecole erano state commercializzate proprio per
dimostrare che potevano essere assunte cronicamente, perché non potevano essere
gastrolesive quindi la somministrazione era programmata per durare più di 18 mesi a questo
punto il rischio diventa maggiore del beneficio.

Cause di fallimento nel processo di ricerca e sviluppo

Studi tossicologici su potenziali farmaci

 Nomenclature dei farmaci
Oggi c’è una regolamentazione che fa si che un farmaco si chiami così in tutto il mondo ad es.
la Nimesulide si chiama così in Italia e nel resto del mondo. Allora con quanti nomi si può
chiamare una specialità?
I nomi dei farmaci possono essere così classificati:
• NOME BREVETTATO O DEPOSITATO
• NOME GENERICO o comune o non proprietario
• NOME CHIMICO
• ATC
• ALTRI NOMI, sinonimi o, eventualmente, sigle.

Nome brevettato o depositato

Una prima possibilità è quella di denominare il farmaco in base a quello che è il nome
brevettato o depositato in modo tale da garantire la casa produttrice, in quanto solo essa
potrà utilizzare quel nome per indicare un determinato farmaco che contiene un dato
principio attivo (es. ASPIRINA® può essere usato solo dalla BAYER). Il nome brevettato o
depositato corrisponde a quello che nei Paesi anglosassoni viene definito “brand name”,
“trade name” o “trade mark” e viene attribuito – previa registrazione presso le autorità
competenti- da parte di un produttore o rivenditore, allo scopo di differenziare il prodotto
stesso da quello fabbricato e venduto da altri. Si usa attualmente caratterizzare tali nomi
facendoli seguire dal simbolo ® (“registered trade mark”).
Questo però è valido solo in alcune nazioni e può variare da nazione a nazione. Esiste un
organismo di registrazione di un marchio che in Italia si chiamerà Aspirina e in un'altra
nazione si chiamerà in un altro modo ma quello è il nome brevettato che si è scelto di
utilizzare in una determinata località.

Il nome brevettato è il nome del farmaco in base al brevetto depositato e ci consente di

individuare una specialità senza che gli altri possano avere accesso a quel determinato nome e
ci consente di utilizzare un nome di fantasia però anche questo è vincolato a determinate
condizioni, cioè deve essere un nome che non deve indurre la persona che utilizza quella
specialità ad associare quel nome ad una determinata patologia, non posso inventare la
bronchina per la bronchite come nome registrato perché indurrei le persone a pensare che
per la bronchite si può usare solo quella specialità. Per arrivare a denominare un farmaco con
nome generico si sono valutate una serie di indicazioni tutte accettate ma che fanno
riferimento ad un'unica parolina, in pratica Nimesulide è anche il nome internazionale il che
indica il nome del principio attivo in inglese che è quella accettata in tutto il mondo. Prima di
arrivare a questo nome si era passati attraverso la denominazione comune internazionale in
francese (esiste ancora si può utilizzare ma quando si fa la registrazione sarà richiesta la
traduzione in inglese), altra denominazione è quella latina,ecc. Oggi tutte queste
denominazioni convergono in INN. Anche per la denominazione internazionale comune si
prevede che ci sia una scelta che ricada entro certi paletti, mentre per il nome brevettato
l’unico paletto era che non ci deve essere associazione con la patologia.

Nome generico
Quello che rimane uguale invece è il nome generico quello del principio attivo che prende
anche il nome di non proprietario in inglese non propriety name che è il nome che devono dare
tutti a quella specialità, anche coloro che non ne sono proprietari.
Il nome comune o non proprietario o generico è creato per semplificare, all’atto pratico,
l’identificazione dei singoli medicamenti senza necessità di ricorrere ogni volta a
denominazioni chimiche, spesso complicate, oppure ai nomi brevettati.

C’è poi la possibilità di utilizzare il nome chimico e a questo punto intendo il nome iupac ma
ovviamente la possiamo utilizzare noi del settore.

Nel caso del principio attivo siamo liberi di poter fare ciò che ci pare e piace? Si è stabilito che
per quella determinata patologia o classe di patologia ci siano dei prefissi e dei suffissi che ci
facciano capire che stiamo parlando di quella specifica categoria, ad esempio nel caso dei
barbiturici troveremo sempre questo prefisso barb quindi fenobarbitale, pentabarbitale e così
via. Gli anestetici locali sono tutti terminanti in caina, procaina, lidocaina e ci permette di
individuare la classe di farmaci anestetici. Le penicilline finiscono tutte con cillina, penicillina,
amoxicillina ecc. Quindi molto spesso una parte del nome ci permette di comprendere la
classe di farmaci e un'altra parte del nome tende a far riferimento alla struttura chimica
specialmente nelle molecole più nuove, il paracetamolo è anche l’acronimo di
paracetammidefenolo che poi è corrispondente alla struttura chimica del paracetamolo.

Nomi di uso comune:

INN - nome internazionale non proprietario; denominazione comune internazionale, in

inglese, delle sostanze farmaceutiche o meglio “International Nonproprietary Names
for pharmaceutical substances”.
DCI - denominazione comune internazionale, in francese, delle sostanze farmaceutiche o
meglio “Denominations Comunes Internationales des substances pharmaceutiques”.
R - denominazione comune internazionale in latino “Raccomandata” dall’Organizzazione
Mondiale della Sanità.
BAN - “British Approved Name”.
JAN - “ Japanese Accepted Name”.
USAN - “United States Adopted Name”.

le DCI (alle quali tendono ad uniformarsi quelle italiane) devono essere formulate seguendo
taluni criteri proposti dall’OMS:
• non devono essere eccessivamente lunghe o dare luogo a confusioni con nomi già in uso;
•devono evidenziare l’analogia esistente con eventuali sostanze dello stesso gruppo
farmacologico attraverso l’uso di sillabe o gruppi di sillabe comuni.
 Nomenclatura IUPAC

1. Determinare la catena principale. La catena principale è quella che contiene il maggior

numero di gruppi funzionali principali. I gruppi funzionali in ordine di priorità crescente sono:

1.Ammine
2.Alcoli
3.Chetoni
4.Aldeidi
5.Derivati degli acidi (nitrili, ammidi, alogenuri, esteri, anidridi, acidi)

Per alcheni e alchini, la catena principale è quella più lunga (come negli alcani). In caso di
parità tra più catene, la principale è la catena con più doppi o tripli legami. Se la parità
persiste, va scelta la catena con più doppi legami. Poi quella con più ramificazioni, poi quella
con la prima ramificazione più vicina al bordo, (la seconda, la terza...).

2. Numerare la catena principale ed assegnarle un nome. La catena va numerata a cominciare

dal lato che assegna il numero più basso al primo gruppo principale. Per alcheni e alchini, il
primo legame multiplo deve avere il numero più basso possibile.
Una alchene o un alchino a 6 atomi di carbonio va nominata sostituendo il suffisso ano di
esano con ene o ino preceduto dal numero d’ordine:

es-2-ene; es-2-ino; esa-1,3-diene; esa-1,3-diino; es-1-en-3-ino.

3. Assegnare il nome e il numero d’ordine ad ogni sostituente. Se ci sono dei doppi legami o
dei C chirali bisogna attribuire anche la configurazione al C chirale o al doppio legame :

•Si assegna la nomenclatura E/Z ai doppi legami e R/S ai centri stereogenici.

•Si assegna un nome ad ogni sostituente facendolo precedere dal numero d’ordine. In caso di
sostituenti complessi, il loro nome va ricavato applicando le 4 regole IUPAC e va poi messo tra
parentesi.
•Nei sostituenti complessi, la catena principale e la numerazione devono iniziare dal punto di
ramificazione.

4. Scrivere il nome completo. Il nome della molecola va scritto in un unico blocco, le varie parti
devono essere unite da trattini. Le configurazioni E/Z e R/S vanno indicate tra parentesi
prima del nome, precedute da un numero d’ordine e separate da virgole. Il nome della catena
principale va scritto per ultimo preceduto dal nome dei sostituenti. Questi vanno elencati in
ordine alfabetico, preceduti dal loro numero d'ordine. In caso di sostituenti uguali, questi
vanno raggruppati e nominati insieme facendoli precedere da tutti i loro numeri d’ordine
separati da virgole e da un prefisso di quantità (di, tri, tetra, ecc.). (esempio: 2,4,4-trimetil). Se
vengono raggruppati sostituenti complessi, si devono usare prefissi di quantità greci
(bistrifluorofenil- metano, tris-trifluorofenil-metano, tetrakistrifluorofenil- metano).

Nomi chimici secondo le regole IUPAC di farmaci di uso comune

Quando si parla di farmaci userete quasi sempre la denominazione comune internazionale

INN, non il nome IUPAC né il nome della specialità brevettata.

Classificazione ATC (anatomico- terapeutica-chimica)

L’ATC è una classificazione di tipo alfa numerico strutturata in cinque livelli gerarchici
secondo il seguente schema:
1°livello – GRUPPO ANATOMICO PRINCIPALE (contraddistinto da una lettera dell’alfabeto)
2°livello – GRUPPO TERAPEUTICO PRINCIPALE (contraddistinto da un numero di due cifre)
3°livello – SOTTOGRUPPO TERAPEUTICO (contraddistinto da una lettera dell’alfabeto)
4°livello– SOTTOGRUPPO CHIMICO/TERAPEUTICO FARMACOLOGICO (contraddistinto da
una lettera dell’alfabeto)
5° livello - SOTTOGRUPPO CHIMICO (contraddistinto da un numero di due cifre, specifico per
ogni singola sostanza chimica)

In pratica l’OMS ha racchiuso tutte le specialità in dei livelli gerarchici attribuendo dei
numeretti infatti sulle scatole dei farmaci ci sono dei numeretti che servono alla
classificazione ATC. Il primo è sempre una lettera e serve a stabilire l’appartenenza ad un
gruppo anatomico principale.
Principali gruppi anatomici

Quindi la prima lettera ci fa capire a quale di queste classi appartiene il farmaco in particolare
se prendo un antibiotico iniettabile come la cefalosporina sarà Ag antimicrobico generale per
uso sistemico questo troverò scritto come prima lettera. Il gruppo anatomico ci dice in quale
distretto va ad agire il nostro farmaco e quindi la classificazione si basa sull’anatomia.
Successivamente poi ci sono dei numeretti gruppo terapeutico principale e il numeretto è
costituito da 2 cifre.
Esempio, la prima molecola che si trova nell’elenco è quella che ha numero A01AA01 e quindi
la prima lettera A sta per apparato gastrointestinale e metabolismo poi ci deve essere un
secondo livello al quale si assegnano 2 numeretti e mi fa capire il gruppo terapeutico ovvero
che terapia andiamo ad applicare su quell’apparato. Il terzo livello è di nuovo una
classificazione con delle lettere ed è il sottogruppo perché ci sono diversi gruppi terapeutici
con diversi finalità, ad esempio farmaci attivi sul sistema nervoso, ci sono farmaci che
agiscono come antiparkinsoniani e poi tra questi farmaci ci sono gli inibitori delle MAO o gli
inibitori delle COMT. Oppure ci possono essere sostanze con finalità di innalzamento della
dopamina e quindi il sottogruppo terapeutico dopaminergico e il sottogruppo terapeutico
anticolinergico e sottogruppo terapeutico inibitore delle COMT sono tre gruppi distinti da un
punto di vista farmacologico.
Poi c’è il sottogruppo chimico che individua la classe chimica alla quale fa parte quella
determinata classe di farmaci e fa riferimento alla struttura chimica, a quali derivati facciamo
riferimento, nel caso dei fans troveremo i derivati propionici, i derivati dell’acido salicilico ,la
classe chimica e poi c’è l’ultimo numeretto che indica precisamente quella determinata
sostanza. Prendiamo in considerazione gli inibitori della pompa protonica che sono
l’omoprazolo, esometaprazolo ecc… Dove agiscono queste molecole? Agiscono sull’apparato
gastrointestinale quindi prima lettera A secondo livello che dobbiamo dare è un numeretto tra
le varie possibilità ci sono farmaci correlati ai disturbi della secrezione acida perfettamente
calza a pennello tra le cinque opzioni. Tra questi esiste il sottogruppo B in cui rientrano i
farmaci antiulcera peptidica e anti reflusso gastroesofageo inibitori ancora di pompa
protonica prima molecola risulta l’omoprazolo ecc. Vedete sono tutte uguali A02BC per
quanto riguarda le distinzioni nella finalità d’uso l’ultimo numero indica la classificazione del
principio attivo.
Esempi:
Ci sono delle associazioni di farmaci che vengono somministrati a dose fissa, amoxicillina e
acido clavulanico, e si ha un unico numeretto ATC che viene identificato con un numeretto che
specifica questo utilizzo associato di 2 sostanze e lo troveremo nella classe j degli antibiotici
per uso sistemico.

Denominazioni bizzarre
Qualche nome non segue questa regola, sono i nomi del secolo scorso quando la confusione
generale era consentita. Ci sono dei nomi storici che non hanno nessun riferimento, oggi si
può parlare di acido acetil salicilico o aspirina in egual modo accettato dall’INN.

Il nome "aspirina" fu brevettato dalla Bayer il 6 marzo 1899, componendo il prefisso "a-" (per
il gruppo acetile) con "-spir-" (dal nome della Spiraea Ulmaria, i cui fiori contengono acido
salicilico e suoi derivati) e col suffisso "-ina" (generalmente usato per i farmaci all'epoca).

La differenza tra acido salicilico e acido acetil salicilico è che l’acido salicilico ha –OH, invece
l’acido acetil salicilico è stato acetilato sul gruppo ossidrilico libero. Quell’acetilazione si fa con
COOH in anidride acetica come solvente resa al 100%. Quindi hanno preso il principio attivo
della Spiraea Ulmaria acetilato e hanno aggiunto il suffisso ina perché tutti i farmaci dell’epoca
finivano in ina e quindi aspirina.
Altro esempio è dato dai barbiturici:
Il 4 dicembre 1864 Adolf von Baeyer sintetizzò l'acido barbiturico a partire dall'urea e
dall'acido malonico. Ci sono diverse storie sull’origine del nome:
• si deve alla donna di von Baeyer che si chiamava Barbara (+ urea).
• si deve a S. Barbara che viene festeggiata proprio il 4 dicembre.
Nel 1903 Fischer e von Mering prepararono il Barbital, il primo vero e proprio barbiturico,
che fu commercializzato con il nome di Veronal®. Tale nome fu scelto perché, secondo von
Mering, Verona era la città più pacifica da lui conosciuta.

I barbiturici sono una condensazione tra una molecola di urea NH 2CONH2 e un derivato
dell’acido malonico, l’acido malonico ha COOH un carbonio e COOH. Quindi se si prendono
derivati dell’acido malonico diversamente sostituiti sul C centrale si fanno diversi barbiturici.
 Introduzione della parte speciale
Normalmente se si parla di chemioterapia la maggior parte delle persone pensa alla
chemioterapia antitumurole. Ma chemioterapia significa indica il trattamento con sostanze
chimiche delle infezioni e/o infestazioni provocate da batteri, protozoi, funghi, virus come
anche la terapia dei tumori e/o vermi e insetti.
Altri metodi per la lotta a queste malattie sono:
 il miglioramento delle condizioni sociali ed igieniche;
 l’eliminazione di ospiti intermedi (ad es. insetti nel caso della chemioterapici malaria)
o delle cause di infezione (ad es. roditori nel caso della leptospirosi);
 il trattamento sintomatico (ad es. con farmaci antipiretici);
 l'irradiamento o gli interventi chirurgici sulle parti colpite.

Le sostanze attive in chemioterapia vengono indicate con il nome di chemioterapici

Tutte queste condizioni prevedono l’utilizzo di sostanze di sintesi che sono i chemioterapici
per distinguerli dagli antibiotici che sono sostanze prodotte da parte di miceti o
microorganismi. Esiste una netta differenza tra antibiotici di sintesi naturale e chemioterapici
di completa sintesi chimica. Esistono diversi microorganismi tra cui virus, batteri, protozoi,
funghi ecc, tutti caratterizzati da condizioni biochimiche diverse e per migliorare queste
patologie causate da questi microorganismi in tutti i casi è necessario migliorare le condizioni
igienico sanitarie. Si possono eliminare le cause di infezione, il veicolo di queste patologie
perché alcuni di questi microorganismi vengono veicolati a sua volta da altri microorganismi
ospiti come nel caso della malaria dove il vettore è la zanzara che trasporta il plasmoide.
È possibile fare un trattamento sintomatico di queste patologie e in questo caso si vanno a
migliorare solo quelli che sono i sintomi ma non la condizione di sviluppo della patologia.
Oppure si possono effettuare veri e propri interventi chirurgici che eradicano completamente
la patologia come nel caso della chemioterapia antitumorale. Tutte queste sono le condizioni
che si associano alla condizione con chemioterapici o antibiotici che non rappresentano più la
terapia sintomatica ma rappresenta la terapia per eliminare l’eziologia della malattia.

Classificazione in funzione dell’agente patogeno:

 ANTIBATTERICI
 ANTIFUNGINI
 ANTIPROTOZOARI
 ANTIVIRALI
 ANTITUMORALI
 ANTIELMINTICI

I farmaci ANTIPROTOZOARI come gli ANTIELMINTICI vengono ulteriormente classificati

secondo il genere o l'ordine degli agenti patogeni.

Tutti questi chemioterapici devono agire all’interno del nostro organismo come piccole
molecole interagendo con una grande molecola che è rappresentata dal nostro organismo
senza determinare degli effetti tossici e allora devono esserci dei principi di tossicità selettiva
nel loro meccanismo d’azione. Questo principio di tossicità selettiva si può esplicare in 3 modi.

Nello sviluppo di chemioterapici, è necessario che i farmaci posseggano un indice terapeutico

elevato, al fine di minimizzare gli effetti tossici sull’organismo umano e/o animale. A tal fine,
nella fase di progettazione, bisogna tenere in considerazione i 3 PRINCIPI DI TOSSICITÀ
SELETTIVA:

Prima modalità, secondo un principio farmacocinetico il nostro farmaco tende a concentrarsi

all’interno del microorganismo e non si distribuisce all’interno del nostro organismo. Quindi il
primo principio prevede che il farmaco si vada a concentrare in maniera localizzata specifica
all’interno del microorganismo questo significa che il microorganismo subisce noi non lo
subiremo per un effetto di concentrazione. Il principio si basa sulla differenza nella
farmacocinetica del farmaco in specie diverse (Principio Farmacocinetico).

Esempio:
Le TETRACICLINE inibiscono la sintesi proteica attraverso il legame alla subunità minore dei
ribosomi, sia dei procarioti (30 S) che degli eucarioti (40 S). Questa classe di molecole penetra
nei microrganismi per la presenza di permeasi presenti nella membrana che ne consentono
l’ingresso nel citosol. Nelle cellule eucariotiche le tetracicline entrano solamente per diffusione
passiva, richiedendo concentrazioni molto più alte rispetto a quelle ottenibili a dosi terapeutiche.
La permeasi concentra il farmaco nella cellula procariota mentre la quantità che può entrare
nella cellula eucariota, alla dose terapeutica, è del tutto trascurabile per poter indurre l’effetto
biologico. Sfruttando tale biodiversità, abbiamo, quindi, soddisfatto il primo principio di tossicità
selettiva.

Il secondo principio di tossicità selettiva è quello più importante è quello per motivi
biochimici perché la cellula procariotica è diversa da quella eucariotica e di conseguenza ci
potranno essere dei bersagli esclusivi della cellula batterica come ad esempio la presenza
della parete, è il caso delle penicilline che inibisce l’enzima che porta alla sintesi del
peptidoglicano della parete cellulare, ed è possibile che quelle molecole interagiscono con la
cellula eucariotica? Sicuramente no visto che noi non possediamo parete cellulare. C’è un
principio di tossicità di tipo biochimico perché c’è esclusività del bersaglio altre volte invece il
bersaglio ce l’abbiamo sia noi che l’agente patogeno ma c’è una maggiore selettività verso
l’agente patogeno. Quindi la molecola è in grado di discernere tra i due enzimi deputati alla
stessa finalità e sceglie per fortuna il bersaglio giusto. Oppure ci può stare una maggiore o
minore inattivazione da parte del metabolismo ci sono molecole che somministrate entrano
bene sia nella cellula procariotica che eucaristica però noi la metabolizziamo rapidamente
invece nell’organismo rimangono e si esplica un meccanismo di tossicità selettiva per la
permanenza del farmaco.
Quindi si posso schematizzare i tre punti dei principi biochimici nel seguente modo:

a) esclusività di bersaglio
La cellula procariotica è caratterizzata dall’ avere una struttura in più rispetto alla cellula
eucariotica: la parete cellulare.
Il blocco della sintesi della parete cellulare, operato da alcuni chemioterapici, provoca la
morte di tali microorganismi per la fuoriuscita, attraverso la membrana cellulare, del
materiale citoplasmatico.
Gli ANTIBIOTICI b-LATTAMICI (penicilline, cefalosporine ecc…), bloccando le transpeptidasi,
coinvolte nella sintesi della parete, soddisfano tale principio di tossicità selettiva. Le cellule
eucariotiche, infatti, non presentano questa struttura e, quindi, viene garantita l’esclusività di
bersaglio.
b) Affinità selettiva
Si sfrutta l’affinità differente per le isoforme enzimatiche del microrganismo
rispetto all’ospite. La Diidrofolatoreduttasi, ad esempio,è presente nei vari tipi cellulari
(batteri, protozoi, mammiferi) anche se con differenti caratteristiche (isoforme).
Tali differenze vengono sfruttate da alcuni farmaci come TRIMETOPRIM e METOTRESSATO
c) Attivazioni o minori inattivazioni specifiche
Il farmaco sfrutta il metabolismo del microrganismo per essere selettivamente attivato.
Esempio: FLUCITOSINA
Il farmaco penetra nella cellula fungina grazie alla citosina-permeasi ed, una volta all’interno
della cellula, viene convertito in 5-fluorouracile (5-FU) ad opera di una citosina deaminasi; il
5-FU si comporta da antimetabolita.
Ciò vuol dire che si ha una attivazione specifica della flucitosina all’interno della cellula
fungina. Non si può usare direttamente il 5-FU in quanto esso non è in grado di attraversare la
membrana cellulare fungina mentre può penetrare nelle cellule dei mammiferi dove può
esplicare un’attività antineoplastica.

Terzo principio di tossicità selettiva è il citocinetico in cui i farmaci sono ciclo specifici e allora
tenderanno a colpire le cellule che hanno una replicazione più spiccata, nel caso della terapia
antitumorale l’effetto terapeutico ne consegue solo perché è una cellula tumorale si replica
molto più velocemente rispetto ad una cellula tradizionale. Posso indirizzare l’effetto tossico
in funzione alla velocità di replicazione. La tossicità selettiva è ottenuta, in questo caso,
sfruttando una differente cinetica di accrescimento cellulare. Le cellule neoplastiche hanno la
capacità di riprodursi molto rapidamente; tale caratteristica citocinetica è alla base della
tossicità selettiva dei farmaci antineoplastici.
Se si tratta di sostanze che agiscono sul DNA o agiscono sulla fase di sintesi del DNA li c’è
replicazione di nuove cellule mentre nelle cellule tradizionali questa tossicità è molto meno
spiccata. Per cui si verificheranno gli effetti tossici in modo quasi selettivo è chiaro però che ci
saranno distretti che saranno interessati quasi allo stesso modo come il bulbo pilifero dove c’è
grande crescita, il sistema gastro intestinale perché la parete dello stomaco si rinnova ogni 3
giorni o il sistema ematopoietico e quindi la tossicità degli antitumorali è ovviamente
mielosoppressiva con nausea vomito a alopecia caratteristico della terapia anti tumorale.
I FARMACI ANTINEOPLASTICI hanno la capacità di ridurre o di annullare tale accrescimento.
Dal momento che nel nostro organismo ci sono anche altri tessuti le cui cellule presentano un
rapido e continuo accrescimento, è evidente che anche questi risulteranno sensibili all’azione
citotossica degli antineoplastici. I tessuti maggiormente colpiti sono: quello gastrointestinale,
ematopoietico, capelli, etc.

La prima classe di farmaci che agisce per meccanismo di tossicità farmacocinetico cioè di una
diversa concentrazione nel microorganismo rispetto al mio organismo è quello delle
tetracicline. Sono una classe di antibatterici che inibiscono la replicazione dei batteri perché
blocca la sintesi delle proteine, questi batteri non hanno più proteine nuove e di conseguenza
non possono replicare una cellula in una seconda cellula perché per fare una cellula figlia
serve il doppio del corredo proteico. Siccome queste sostanze si lega ai ribosomi, impediscono
la fase di traduzione dell’RNA messaggero e impediscono la replicazione, lo possono fare sia
nei procarioti che negli eucarioti quindi in teoria prendendo le tetracicline noi dovremo
impedire la nostra replicazione cellulare e se così fosse sarebbero dei farmaci con una
tossicità strepitosa. Cosa ci salva? Il fatto che queste molecole entrano all’interno delle cellule
solo se ci sono delle permeasi all’interno della membrana, cioè ci sono delle strutture
proteiche che si ingannano, riconoscono il farmaco come una cosa utile e lo portano
all’interno della cellula. Le nostre cellule queste permeasi non ce l’hanno proprio invece ce
l’hanno i batteri, quindi ci possiamo prendere tutte le tetracicline che vogliamo entro certi
limiti di dose e siamo quasi certi che queste sostanze entreranno solo all’interno della cellula
batterica.
La permeasi concentra il farmaco nella cellula procariotica (1 PRINCIPIO DI TOSSICITA’
SELETTIVO FARMACOCINETICO). Il secondo principio di tossicità è di tipo biochimico cioè c’è
l’esclusività del bersaglio ce l’ha lui, il bersaglio, ma non noi quindi sicuramente non saremo
soggetti al meccanismo d’azione del farmaco. Gli antibiotici β-lattamici sono in grado di
determinare l’inibizione della sintesi di questa struttura, il peptidoglicano che costituisce la
parete batterica , non c’è possibilità di interazione con il nostro organismo di conseguenza c’è
un esclusività di bersaglio e ci garantisce che noi non subiamo l’effetto e la cellula batterica
non produce nuova parete batterica e muore per lisi osmotica perché il contenuto del citosol
tende a portarsi verso l’esterno. Se non c’è esclusività del bersaglio quanto meno deve esserci
selettività del bersaglio, questa volta l’enzima ce l’ho io e pure il microorganismo ma per
fortuna il farmaco è in gradi di discernere l’isoforma enzimatica del microorganismo e si va a
legare a quella senza andarsi a legare alla nostra.
C’è una differenza enorme nella sintesi di acido folico tra noi e i microorganismi, noi
l’assumiamo con la dieta i microorganismi se lo fanno da soli attraverso un meccanismo
basato su diverse tappe. Alla fine di questa via le 2 strade si incrociano perché noi assumiamo
acido folico e lo convertiamo in diidrofolico poi in tetraidrofolico e l’acido tetraidrofolico è
quello responsabile del trasporto di unità carboniose per la sintesi di nuovi globuli rossi, per
la sintesi di nuovo dna. Questo acido tetraidrofolico si produce pure nei batteri la cui sintesi
arriva fino al diidrofolico e poi l’ultima fase la conversione del diidrofolico in tetraidrofolico è
uguale per entrambi. Esistono dei farmaci che inibiscono questa tappa e di conseguenza ci
potrebbe essere una grande tossicità nei nostri confronti piuttosto che nei confronti del
batterio. In particolare queste sostanze sono il Trimetromin e il Metotressato, uno è
antibatterico e l’altro è un antitumorale. Il Trimetromin è in grado di inibire l’isoforma della
cellula procariotica della diidrofolato reduttasi e lo possiamo utilizzare perché c’è selettività
nel bersaglio. Il metotressato è un farmaco anti tumorale perché riconosce selettivamente la
cellula eucariotica. Il terzo caso è quello in cui può esserci un metabolismo più spinto nei
confronti del farmaco nel microorganismo e un metabolismo diverso nella cellula eucaristica è
questo è un esempio rappresentato bene da 2 molecole le quali una è il precursore dell’altra e
hanno 2 funzioni terapeutiche completamente diverse sto parlando della fluocitosina, un
fluoro legato ad una citosina e l’altro è il 5 fluoro uracile e la differenza è questo NH 2 che in
questa posizione diventa C doppio legame O. Queste due molecole quando vengono poste nei
confronti di una cellula fungina o cellula eucariotica avranno diverso destino la fluocitosina
con NH2 non viene assorbita per niente dalla cellula eucariotica di conseguenza la possiamo
utilizzare in grande quantità che non succede niente se incontriamo invece una cellula fungina
esiste una specifica permeasi che la porta all’interno poi però c’è anche un altro processo
portato a termine dalla citosina deaminasi che elimina questa e la converte in 5 fluoro uracile
il 5 fluoro uracile è un falso metabolita del dna si mette al posto delle basi del dna e la cellula
muore perché non fa più giusti appaiamenti nel caso di nuova sintesi di dna. Quindi il farmaco
diventa un potente antifugino ma solo nella cellula del fungo al contrario invece il 5 fluoro
uracile che rappresenta la forma già attivata ovvero potenzialmente tossica se la metto a
contatto con la cellula antifugina non entra è completamente impermeabile invece per le
cellule eucaristiche è permesso l’ingresso e produce l’effetto di farmaco antitumorale perché
si sostituisce all’interno delle basi del DNA e determina il suo effetto tossico nei confronti
delle nostre cellule con una velocità di tipi citospecifica. Quindi esiste una differenza in questa
deaminasi che è responsabile di attivare questa molecola solo nella cellula fungina se non ci
fosse questo enzima avremo ottenuto un farmaco inutile nel caso della fuocitosina. Perché
funziona bene? Per un principio biochimico di maggiore o minore inattivazione in
determinate classi di procarioti. L’ultima condizione che prendiamo in considerazione è
quello in cui i farmaci agiscono su principi citocinetici sono farmaci anti tumorali che
dipendono dalla velocità del ciclo cellulare voi sapete che tutte le cellule possono dare luogo
alla mitosi secondo questo tradizionale schema G1-S, G2- M nel quale nella prima fase ci sono
sintesi di nuovo RNA e proteine poi ci sono le fasi di duplicazione di DNA e ancora sintesi di
proteine che servono alla fase realmente di duplicazione e infine la fase della mitosi. Più
veloce va questo ciclo e più veloce sarà la replicazione cellulare e più i farmaci interagiscono
su questo ciclo più agiranno sulle cellule tumorali di conseguenza tutti i tessuti a rapido
accrescimento subiranno effetti tossici ma quelle che subiranno l’effetto principale saranno le
cellule tumorali che non hanno inibizione di crescita. Tutte le cellule tradizionalmente dopo la
fase G1-S e G2-M tendono a dare una fase di quiescenza G0 invece la cellula tumorale non ha
quiescenza ed è subito pronta per una nuova fase di replicazione tale che si ha l’accrescimento
della massa e poi anche neoangiogenesi per dare auto alimentazione alla struttura tumorale.
Tutto questo è alla base del principio citocinetico.