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Il carcinoma endometriale:
origini molecolari
Andrea Tinelli*, Daniele Vergara**, Giuseppe Leo***, Maurizio Pisanò***, Roberta Martignago❏❏,
Antonio Malvasi°, Raffaele Tinelli*, Marcello Pellegrino❏, Stefania Vadrucci❏, Fabio Storelli°°,
Santo Marsiliante°°, Michele Maffia°°, Vito Lorusso°°°

* Unità Operativa di Ostetricia e Ginecologia, Ospedale Vito Fazzi, Lecce


** NNL - Distretto tecnologico ISUFI (Istituto Superiore Universitario di Formazione Interdisciplinare),
Università degli studi di Lecce
*** Unità Operativa di Biologia Molecolare e Oncologia Sperimentale, Ospedale Oncologico, ASL Lecce, Lecce

Unità Operativa di Anatomia Patologica, Ospedale Oncologico, ASL Lecce, Lecce
❏❏
Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche e Ambientali, Laboratorio di Anatomia Umana,
Università degli Studi di Lecce, Lecce
° Dipartimento Materno-Infantile, Ospedale “Santa Maria”, Bari
°° Dipartimento di Scienze e Tecnologie Biologiche e Ambientali, Università degli Studi di Lecce, Lecce
°°° Unità Operativa di Oncologia, Ospedale Oncologico ASL Lecce, Lecce

Riassunto INTRODUZIONE le neoplasie endometriali, sono spesso pre-


Il percorso che porta dall’iperplasia endo- Nel mondo occidentale, il carcinoma endo- ceduti da un’iperplasia complessa e atipica,
metriale al carcinoma endometrioide com- metriale (CE) è il più comune tumore mali- associata a stimolazione estrogenica; essi col-
porta diverse alterazioni geniche; in alcuni gno del tratto genitale femminile; dopo l’in- piscono principalmente donne in pre o peri-
tumori, la instabilità dei microsatelliti (IM) cremento degli anni ’70 dovuto, verosimil- menopausa e si associano a obesità, dislipi-
si verifica in seguito a ipermetilazione del mente, ad un eccessivo utilizzo degli estro- demia, anovularietà, infertilità, e menopausa
promoter di hMLH1 e porta a mutazione di geni nei contraccettivi ad alto dosaggio e nel- tardiva.
differenti geni bersaglio, che contengono la terapia ormonale sostitutiva per le donne Tipicamente, la maggior parte dei carcinomi
microsatelliti, coinvolti nell’apoptosi, nella in postmenopausa con sindrome climaterica, endometrioidi sono confinati all’utero ed han-
proliferazione e nella differenziazione cel- l’incidenza è divenuta annualmente stabile no un decorso favorevole mentre, al contra-
lulare. Anche il PTEN gioca un ruolo impor- nelle ultime due decadi (10-20 casi/100.0000). rio, i tumori endometriali di tipo 2, che sono
tante nella genesi tumorale endometriale, Inoltre, il sempre più diffuso utilizzo del ta- circa 10% del totale, sono forme non-endo-
giacchè le mutazioni di PTEN potrebbero es- moxifene nel trattamento del cancro mam- metrioidi (CE-NE), originano occasionalmen-
sere dovute a IM nel 45% dei casi, a iperme- mario è stato associato ad un aumentato ri- te da polipi o da lesioni precancerose, soven-
tilazione del promoter nel 16% o a mancan- schio di carcinoma endometriale, senza tut- te su endometrio atrofico (neoplasie “intrae-
za di eterozigosi su molti cromosomi di cel- tavia un completo accordo tra i differenti stu- piteliali”).
lule endometriali, denominata LOH nel 24% di; nel nostro elaborato, prendendo spunto Dal punto di vista ormonale, i CE-NE non ri-
dei casi. Questo range di mutazioni potreb- da una serie di lavori sull’origine molecolare sultano associati a stimolazione estrogenica
be essere responsabile dell’eterogeneità tu- delle neoplasie endometriali, abbiamo cerca- o a iperplasia, infiltrano precocemente il mio-
morale. to di illustrare lo stato dell’arte dell’origine metrio e lo spazio vascolare, dimostrano un
Un’aplodia e la coesistenza di mutazioni di molecolare della patologia neoplastica e dei alto rischio di mortalità; è stato inoltre osser-
PIK3CA/PTEN (presente nel 26%) potrebbe sui precursori molecolari (1). vato che le alterazioni molecolari coinvolte

TIPI DI CARCINOMA ENDOMETRIALE


spiegare l’inattivazione di PTEN in alcuni ca- nell’evoluzione dei CE-E sono diverse da
si di alterazione monoallelica di PTEN. quelle dei CE-NE (2).

PATOLOGIA MOLECOLARE
L’inattivazione di PTEN libera il segnale di Nelle passate due decadi, la tendenza è sta-
PI3K-AKT e inibisce l’apoptosi cellulare, con- ta quella di classificare i carcinomi endome-
ducendo ad un aumento della crescita tu- triali (CE) in due differenti tipi: il CE tipo 1 e DEI CANCRI ENDOMETRIALI
morale; la mutazione del gene ‚βcatenin si il CE di tipo 2. Da quanto emerge dalla letteratura scientifi-
verifica nel 50% dei casi di iperplasia atipi- I tumori di tipo 1 sono carcinomi endome- ca, al fine di spiegare l’origine molecolare dei
ca (con differenziazione squamosa) e nel trioidi (CE-E), sono circa l’80% del totale del- CE, è stato proposto un modello di carcino-

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20% dei carcinomi endometrioidi. genesi endometriale di tipo dualistico: secon- INSTABILITÀ DEI MICROSATELLITI (IM)
Le mutazioni che non presentano nessuna do tale modello, alcune cellule endometriali L’IM è stata inizialmente osservata nei cancri
relazione con IM, PTEN o k-RAS si correla- normali si trasformerebbero in CE-E per er- del colon retto di pazienti con sindrome ere-
no, comunque, con l’iperespressione di rori di replicazione cellulare denominati “in- ditaria del cancro del colon poliposi negati-
MMP-7 e Ciclin D1 e si riscontrano più fre- stabilità dei microsatelliti” (IM), con conse- vo (HNPCC), ma anche in alcuni cancri spo-
quentemente nei tumori precoci con buona guente accumulo di mutazioni in oncogeni e radici del colon; il CE, tuttavia, è il secon-
prognosi, ma il loro significato clinico non in geni oncosoppressori, mentre, nella secon- do tumore maggiormente riscontrato nei pa-
è stato ancora chiarito. da ipotesi, le alterazioni della p53 e la man- zienti con diagnosi di HNPCC e un’im è sta-
I carcinomi non-endometrioidi sono carat- canza di eterozigosi su molti cromosomi di ta dimostrata nel 75% dei CE associati a
terizzati da mutazioni di p53 che probabil- cellule endometriali (LOH) guiderebbero il HNPCC, ma anche nel 25-30% degli CE spo-
mente conducono ad instabilità cromosomi- processo di trasformazione neoplastica nel- radici (5-7).
che e di conseguenza a LOH o ad amplifica- l’acquisizione di un fenotipo di CE-NE (3). L’IM si verifica più frequentemente nei CE-E
zioni di vaste regioni cromosomiche e po- Esistono molte evidenze in favore di queste piuttosto che nei CE-NE; ad ulteriore confor-
trebbero anche derivare da carcinomi endo- due patogenesi; la maggior parte degli CE-E to dell’ipotesi dualistica di carcinogenesi en-
metrioidi con IM attraverso la progressione a basso grado di differenziazione esprimono dometriale suddetta, un gruppo di ricercato-
tumorale e le conseguenti mutazioni di p53. recettori per gli estrogeni ma non la mutazio- ri ha studiato la presenza di IM in 42 CE spo-
ne della p53 e, nel 25-30% dei casi, sono pre- radici (5).
Parole chiave senti anche delle IM. Il risultato della ricerca evidenziava il concet-
Carcinoma endometriale Al contrario, la maggior parte dei CE-NE non to che la IM è una anomalia genica dei CE
Genetica tumorale presentano immunoreattività per il recettore presente nel 28% dei casi valutati, più fre-
Apoptosi degli estrogeni o la presentano debolmente, quente presente in casi di CE-E (33%) che in
Oncologia ginecologica ma sono fortemente positivi all’immunorea- CE-NE (11%); inoltre, l’occasionale riscontro
p53 zione per p53 senza evidenziare IM (3). di IM in CE-NE, la mancanza di una correla-
PTEN Nonostante tale modello dualistico che spie- zione inversa tra p53 e IM e la frequente co-
ghi l’origine dei due tipi di CE sembri appli- esistenza di neoplasie esprimenti caratteri-
Summary cabile sia a livello clinico che molecolare, ci stiche patologiche, immunoistochimiche e
Endometrial Carcinoma: sono, ovviamente, delle eccezioni determi- molecolari di forme miste (CE-E e CE-NE),
Molecular Origins nate dalla notevole sovrapposizione nelle ca- farebbe supporre che i singoli tumori non
Several genetic mutations occur from endo- ratteristiche cliniche, patologiche, immunoi- necessariamente seguono il così detto mo-
metrial hyperplasia to endometrioidi carci- stochimiche e molecolari dei tumori; è stato, dello dualistico della carcinogenesi endo-
noma; in some tumors, “microsatellite insta- per esempio, dimostrato che, occasionalmen- metriale (5).

CONSEGUENZE MOLECOLARI DELLE


bility” (MI) results from promoter hyper- te, dei CE-NE potrebbero svilupparsi da for-
methylation of hMLH1 and leads to muta- me precoci di CE-E, come il risultato di una
tions in several critical target genes, contai- progressione tumorale e, ovviamente, questi IM NEI CARCINOMI ENDOMETRIOIDI
ning microsatellites, involved in apoptosis, tumori ne condividerebbero le caratteristiche Alcune ricerche hanno dimostrato che i car-
cell proliferation and differentiation. PTEN patologiche e molecolari di entrambe le neo- cinomi che esprimono delle IM, i così detti
plays also a role in endometrial tumorgene- plasie (4). “fenotipi mutanti”, presentano un difettoso

ALTERAZIONI MOLECOLARI DEI


sis from hyperplasia to carcinoma, since it “mismatch repair” che conduce all’accumulo
could result from MI (in 45% of cases), to a di mutazioni in sequenze mononucleotidiche
CARCINOMI ENDOMETRIOIDI
DELL’ENDOMETRIO
promoter hypermethylation (in 16%) or to codificanti alcuni oncogeni e geni oncosop-
a loss of heterozygosis on several chromo- pressori.
somes or LOH (in 24%). In letteratura, sono state già descritte 4 prin- Il recettore di tipo II del trasforming growth
These range of mutations would be respon- cipali alterazioni molecolari presenti nel CE- factor beta (TGFβ-RII), il BAX, il recettore di
sible for tumor heterogeneity. E: le IM, presenti nel 25-20% dei casi 5-7, le tipo II dell’insulin-like growth factor (IGF-
PTEN haplo-insufficiency and coexistent mutazioni di P-TEN nel 30-60% 8-15, le mu- RII), l’hMSH3 e l’hMSH6, sono entrambi ipo-
PIK3CA/PTEN mutations (in 26% of cases) tazioni di k-RAS nel 10-30% 16-20 e le muta- tetici target di questo fenomeno; queste mu-
may account for PTEN inactivation in some zioni della ‚catenin (CTNNB1) con accumulo tazioni vengono interpretate come eventi se-
of the cases with only a monoallelic PTEN di proteine nucleari, nel 25-38% dei casi (21). condari del pathway del fenotipo mutante nei
alteration. Nonostante le IM e le mutazioni di PTEN o carcinomi con IM (22-26).
PTEN inactivation releases the PI3K-AKT k-RAS possono, in molti casi, tutte e tre co- I risultati di uno studio indicano che le “mu-
pathway, inhibiting apoptosis and resulting esistere, queste alterazioni molecolari non so- tazioni frameshift”, che si verificano nelle ri-
in a tumor easily growth; ‚βcatenin gene mu- no solitamente associate con anomalie della petizioni mononucleotidiche codificanti que-
tation occurs in 50% of atypical hyperpla- βcatenin (21). sti ipotetici geni bersaglio, sono abbastanza

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sias (with squamous differentiation) and in frequenti nei CE che presentano IM; mutazio- L’IM È SECONDARIA ALL’ALTERATA
20% of endometrioid carcinomas. ni in uno o più di questi microsatelliti sono METILAZIONE DEL DNA
Mutations unrelated to MI, PTEN or K-RAS state riscontrate nel 66,6% delle neoplasie va- Come precedentemente accennato, la insta-
mutations, however, they are associated with lutate nello studio (26). bilità dei microsatelliti è stata inizialmente ri-
good prognosis tumors, but their clinical si- Un risultato interessante dello studio suddet- scontrata nel carcinoma del colon retto in pa-
gnificance is not well established. to è il fatto che le mutazioni individuate era- zienti con HNPCC, ma anche in alcuni can-
Non endometrioid carcinomas are characte- no tutte eterogeneamente distribuite nei tu- cri del colon sporadici.
rized by p53 mutations, which probably re- mori valutati e sono state trovate in alcune In questi pazienti, mutazioni germinali e so-
sult in chromosome instability and subse- aree del tumore ma non in altre; secondo matiche dei geni MSH2 e MLH1 sono state ri-
quent LOH or amplifications of large chro- questa evidenza, l’eterogenea distribuzione scontrate nei cromosomi 2p e 3p (27); co-
mosomal regions and they may also derive delle mutazioni potrebbe suggerire che po- munque, la frequenza di mutazioni del tipo
from endometrioid carcinoma with MI trebbero essere coinvolte nella progressione “mismatch repair” in geni di carcinomi spo-
through tumor progression and subsequent neoplastica secondo una logica attualmente radici del colon, gastrici ed endometriali che
p53 mutations. non comprensibile. presentano una IM è molto bassa e ciò sug-
Secondo questa ipotesi, la velocità di cre- gerisce che devono essere coinvolti altri mec-
Key words scita determinata da ogni specifica combi- canismi di inattivazione genica (28).
Endometrial carcinoma nazione di mutazioni in una particolare area E’ stato recentemente descritto che ipermeti-
Tumor genetic della neoplasia, potrebbe condurre ad un lazioni del promoter MLH1 potrebbero por-
Gynaecological oncology eccessivo sviluppo rispetto ad altri subclo- tare a perdita dell’espressione di MLH1 e con-
p53 ni tumorali. seguente evoluzione di IM in CE (29).
PTEN In un precedente studio è stato ipotizzato che In una ricerca sono state riscontrate delle iper-
delle mutazioni frameshift del BAX potreb- metilazioni del promoter MLH-1 in 11 dei 12
bero giocare un ruolo importante nella pro- CE valutati con IM (91% dei casi), ma in nes-
gressione dei CE con IM (25). suno dei tumori negativi per IM; inoltre, una
Tale speculazione si basava sull’ipotesi che ipermetilazione del promoter MLH-1 è stata
la presenza nei tumori di mutazioni inattivan- riscontrata in 8 dei 116 casi di iperplasia en-
ti BAX spiegherebbe la bassa frequenza di dometriale (7%), quasi esclusivamente limi-
mutazioni della p53 nelle neoplasie associa- tata a iperplasia atipica con coesistente car-
te con IM, probabilmente dovuta alla riduzio- cinoma.
ne della pressione selettiva per le mutazioni I dati suggeriscono che l’ipermetilazione di
di p53, durante la progressione tumorale. MLH-1 potrebbe essere un evento precoce
In presenza di mutazioni del BAX, le muta- nella patogenesi dei CE-E, che precede l’evo-
zioni di p53 non sarebbero necessarie per ini- luzione di IM (30).
bire la transattivazione di BAX. L’identificazione di una metilazione di isole
Per fornire un ulteriore sostegno a questa ipo- cpg in vari geni (p16, TSP-1, IGF-2, HIC-1 e
tesi, è stato confrontato il pattern di mutazio- MLH-1) nelle neoplasie con IM, potrebbe far
ni in CE primari con le metastasi linfonodali supporre che un’alterata metilazione potreb-
(26): in due casi, delle mutazioni del BAX so- be essere la causa preliminare nell’evoluzio-
no state trovate nei CE primari ma non nelle ne dei microsatelliti di fenotipi mutanti (30).

MUTAZIONI DI PTEN
loro metastasi linfonodali, ipotizzando che i
subcloni tumorali che esprimono BAX non
sono verosimilmente responsabili della dis- Il gene di soppressione tumorale chiamato
seminazione neoplastica. PTEN, anche denominato MMAC1 (gene mu-
Al contrario, mutazioni frameshift di IGFIIR, tato in molti cancri avanzati) è localizzato sul
riscontrate in tre siti tumorali metastatici, so- cromosoma 10q23.3 (31).
lo in un caso esprimevano anche la mutazio- Si potrebbe pensare che i geni codificanti del-
ne nella neoplasia primitiva corrispondente. le proteine fosfatasi, come PTEN, agiscano
Il frequente riscontro di queste mutazioni nei come geni oncosoppressori, considerando
tumori o nei siti metastatici, supportava dun- che le loro proteine potrebbero neutralizza-
que l’ipotesi che le mutazioni di IGFIIR po- re gli effetti delle proteine codificate da pro-
tessero essere correlate alla progressione del- toncogeni, codificanti proteine chinasi.
la neoplasia endometriale in una forma con L’oncoproteina PTEN inibisce la proliferazio-
IM (26). ne cellulare e promuove l’apoptosi, median-

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te defosforilazione di PIP3 (fosfatidil-inosito- tivi per IM (60% dei casi) rispetto alle neo- no dimostrate più comuni nei tumori con mu-
lo-3-fosfato), neutralizzando l’attività di PI3K plasie senza IM (34,8%); un dato molto inte- tazioni di PTEN (46%) rispetto a quelli senza
e la seguente attivazione di AKT/protein chi- ressante emerso da questo studio è che del- mutazione di PTEN (24%); abolendo l’espres-
nasi B; inoltre è stato dimostrato che PTEN è le mutazioni di PTEN sono state riscontrate sione di PTEN nelle linee cellulari HEC-1A
coinvolto, in vitro, nell’adesione e migrazio- in alcuni codoni mononucleotici ripetitivi bre- che presentano mutazioni di PIK3CA, si au-
ne cellulare mediante FAK. vi (A) 5 e (A) 6 in quattro dei 10 CE con IM menta la fosforilazione di AKT e ciò sta ad
Approssimativamente il 43% dei tessuti endo- (40% del totale) (14). indicare che la doppia mutazione PIK3CA e
metriali apparentemente normo-proliferativi Queste mutazioni frameshift potrebbero ave- PTEN ha un effetto additivo sull’attivazione
contiene occasionalmente ghiandole senza re lo stesso significato delle mutazioni che si di PI3K (31).

MUTAZIONI DI K -RAS
PTEN (circa 1% delle ghiandole endometria- verificano nei: BAX, TGF-‚ RII, IGFIIR, MSH3,
li) (15); normalmente, l’espressione di PTEN o MSH6; si può dunque ipotizzare che le mu-
aumenta in seguito a stimolazione estrogeni- tazioni di PTEN (A) 5 e (A) 6 potrebbero es- Le mutazioni di K-RAS sono state identifica-
ca, per cui le ghiandole PTEN-negative dimo- sere secondarie ad un missmatch repair inef- te nel 10-30% dei CE rispetto a circa il 40-50%
streranno un’insufficiente risposta oncosop- ficiente, che conduce allo sviluppo di IM, dei carcinomi del colon; nonostante alcuni
pressiva agli estrogeni. spiegando quindi l’alta frequenza di PTEN. autori non siano ancora riusciti a dimostrare
Nonostante ghiandole PTEN-negative presen- Difatti, delle mutazioni a livello di tratti mo- una correlazione tra mutazioni di K-RAS e lo
tino mutazioni di PTEN, esse esprimono re- nonucleoitici brevi (A) 5 e (A) 6 sono già sta- stadio, il grado, la profondità d’invasione, l’e-
cettori per estrogeni e progesterone e posso- te precedentemente riscontrate nei CE con IM tà o gli outcome clinici nei CE, altri hanno
no quindi subire involuzioni selettive in se- 14; è stato inoltre osservato che delle muta- descritto associazioni tra k-RAS e coesisten-
guito al trattamento con progestinici, come le zioni di PTEN (al di fuori degli esoni 5 - 7) si za di iperplasia endometriale, metastasi lin-
ghiandole con PTEN intatto (15). verificano più frequentemente nei carcinomi fonodali e outcome clinici in pazienti in post-
Mutazioni somatiche di PTEN sono comuni a basso grado e stadio associati ad una buo- menopausa con più di 60 anni (16-20).
nei CE e sono quasi esclusivamente limitate na prognosi. Inoltre alcuni autori hanno riportato un’as-
ai CE-E, essendo presenti nel 37-61% dei ca- L’inattivazione di PTEN non è limitata alle mu- senza quasi completa di mutazioni di K-RAS
si (8-14); molti ricercatori hanno inoltre tro- tazioni di PTEN e l’inattivazione del secondo nei CE sieropapilliferi e nei CE a cellule chia-
vato una concordanza tra lo stato di IM e le allele può risultare da altri meccanismi gene- re dell’endometrio.
mutazioni di PTEN. tici o epigenetici, come l’lOH o l’ipermetila- In uno studio effettuato su una campione di
Delle mutazioni del PTEN sono presenti nel zione del promotore; in uno studio è stato ri- 58 CE, le mutazioni di K-RAS si verificavano
60-86% dei CE positivi per IM, ma solo nel scontrato LOH nel 24% dei casi, e ipermeti- nel 18.9% delle neoplasie, tutte CE-E, con fre-
24-35% dei tumori negativi per IM: questo ri- lazioni del promoter nel 16%. Un allele inat- quenza di mutazioni di K-RAS più elevata nei
sultato ha condotto la speculazione che la tivato è stato indentificato nel 58% ma due CE positivi per IM (42.8%) rispetto ai tumori
PTEN potrebbe essere un possibile candida- alleli inattivi solo nel 26% (31). negativi per IM (11.3%); tale dato sembrereb-
to come target per le mutazioni nei CE posi- Teoricamente, l’inattivazione di PTEN potreb- be indicare che almeno in questo campione,
tivi per IM. be richiedere due alleli inattivi, ma si potreb- le mutazioni di K-RAS sono comuni nei CE
Recentemente delle mutazioni di PTEN sono be non trovare la seconda inattivazione nel con microsatelliti di fenotipi mutanti (20).

MUTAZIONI DI BETA-CATENIN
state riscontrate in iperplasie endometriali con 74% dei casi e questo potrebbe essere dovu-
o senza atipica, nel 19% e 21% dei casi, ri- to a problemi tecnici o a insufficienze gene-
spettivamente, entrambi attualmente conside- tiche aploidi. I geni della βcatenin (CTNNB1) si trovano sul
rate precursori delle lesioni dei CE-E; inoltre, Recentemente è stato suggerito che l’inattiva- cromosoma 3p21; la βcatenin sembra essere
identiche mutazioni di PTEN sono state ri- zione di un solo allele di PTEN potrebbe es- importante per l’attività funzionale sia di APC
scontrate in coesistenti iperplasie e nei CE-E sere sufficiente ad attivare il pathway di che di E-caderin (33).
positivi per IM, suggerendo che le mutazio- PI3K/AKT; la subunità catalitica α di PI3K Mutazioni nell’esone 3 della βcatenin porta-
ni di PTEN possono essere eventi precoci nel- (p110 α) è codificata dall’oncogene PIK3CA no a stabilizzazioni della proteina, accumuli
lo sviluppo di CE-E. (13-14). (sul cromosoma 3q26.3) (31). citoplasmatici e nucleari, alla partecipazione
In uno studio condotto su 38 CE, sono state Sia amplificazioni di questo locus che muta- alla trasduzione di segnale e all’attivazione
evidenziate mutazioni di PTEN nel 44,7% dei zioni somatiche di PIK3CA, sono state iden- della trascrizione attraverso la formazione di
casi, dato ampiamente nel range degli studi tificate in diversi tumori; recentemente, un’e- complessi con le proteine leganti il DNA.
precedentemente effettuati (32-55%); le mu- levata frequenza di mutazioni coesistenti di Mutazioni della βcatenin con accumulo di
tazioni di PTEN erano più frequentemente ri- PIK3CA e PTEN sono state riportate in 66 car- proteine nel nucleo avviene nel 25-28% dei
scontrate nei CE-E (51,5%) piuttosto che nei cinomi endometriali (26%); mutazioni di CE-E e sembrano essere indipendenti dalla
CE-NE. PIK3CA (principalmente nell’esone 20) sono presenza di IM (21).
Inoltre delle mutazioni di PTEN sono state ri- state riscontrate nel 36% dei casi (31). È stato suggerito che le mutazioni dei geni di
scontrate più comunemente nei tumori posi- In questo studio, mutazioni di PIK3CA si so- βcatenin si verificano più frequentemente nei

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primi stadi dei tumori associati a prognosi È stata quindi trovata una marcata differenza Con la tecnica FISH è stato amplificato
buona; comunque, il loro significato clinico del profilo genetico nell’iperplasia atipica con l’STK15 in circa il 60% dei CE-NE ma in nes-
non è stato ancora chiarito. e senza metaplasia squamosa e i risultati di suno dei CE-E; questa è la più alta frequen-
All’esame immunoistochimico (IHC) i tumo- alcuni studi suggeriscono che le mutazioni za di amplificazione di STK15 riscontrata in
ri che presentano mutazioni generalmente βcatenin potrebbero rappresentare una via di qualsiasi tipo di cancro (37).

BIOLOGIA MOLECOLARE E POSSIBILE


mostrano un accumulo nucleare focale, par- segnale che porta a distinte morfologie (mo-
ticolarmente nella componente spaquamosa rule squamose), indipendentemente da mu-
(morule); meno frequentemente questi tumo- tazioni di PTEN o K-RAS. TRATTAMENTO CONSERVATIVO DEL
ri mostrano un normale pattern di membra- In relazione alla prognosi, nessuno dei casi CANCRO ENDOMETRIALE
na e, in questi casi, è possibile speculare che con morula squamosa e mutazioni del gene La gestione conservativa del cancro endome-
l’aumento della βcatenin è sufficiente ad at- βcatenin avevano sviluppato un carcinoma triale è possibile, con nessun rischio di avan-
tivare il Wnt pathway, insufficiente per l’im- endometriale, mentre 7 delle 11 iperplasie zamento della neoplasia e decesso della pa-
munostaining. senza morule presentava carcinoma sul cam- ziente.
Occasionalmente CE con suddette mutazio- pione (dopo isterectomia) (35). Nello stadio IA, con p53 e recettori del pro-

CARCINOMI NON-ENDOMETRIOIDI
ni, esibiscono una diffusione vasta e aggres- gesterone regolarmente conservati, si può at-
siva. tuare il trattamento con progesterone, previa
Nel 17% dei 10 casi senza mutazioni del ge- A differenza dei CE-E caratterizzati da IM, i stadiazione della neoplasia con rmn e lps
ne βcatenin, è stato riscontrato un accumulo carcinomi non endometrioidi o CE-NE gene- eventuale (linfoadenectomia pelvica, positi-
nucleare attraverso l’esame di IHC; ciò po- ralmente subiscono perdite (LOH) o incre- va nel 10% dei casi circa) (37).
trebbe essere dovuto a problemi tecnici che menti (amplificazioni) di ampie regioni cro- In casi di mancanza di anomalie molecolari, è
limitano l’analisi della mutazione all’esone 3 mosomiche. anche possibile asportare con isteroscopia la
o ad alterazioni di altri geni che potrebbero L’instabilità cromosomica potrebbe essere do- neoplasia, se confinata, singola (non multifo-
interferire con i livelli di βcatenin, ad esem- vuta alla perdita dell’integrità della p53. cale) e non approfondante nel miometrio; il
pio PTEN e RAS, l’inattivazione di APC o l’i- L’LOH è stato trovato più spesso in molte re- follow up, però, deve essere accurato (38-40).
nattivazione di AXIN. gioni cromosomiche dei CE-NE rispetto ai CE- Il 70% delle pazienti trattate con terapia far-
Comunque, nessuna correlazione è stata an- E; per esempio un LOH a livello 16q22 (la re- macologica e chirurgica conservativa hanno
cora trovata con le mutazioni di PTEN o RAS. gione che contiene il gene E- caderin, CDH1) delle buone risposte, mentre il 30% presen-
Non sono state riscontrate mutazioni di APC si verifica più frequentemente nei CE-NE ta una recidiva tumorale (41).
e, anche se sono state riscontrate altre alte- (57%) rispetto ai CE-E (22%); questa scoper- La linfoadenectomia del cancro endometria-
razioni come le LOH (25%) e l’ipermetilazio- ta si correla con la ridotta espressione di E- le ha solo indicazione stadiante, non curati-
ne del promotore (45%), nessuna correlazio- caderin, come evidenziato nell’IHC. vo; conviene sempre farla, soprattutto negli
ne è stata dimostrata con l’espressione della Una ridotta espressione di E caderin si asso- stadi iniziali, giacché il 10.8% delle pazienti
βcatenin (34). cia ad invasività e cattiva prognosi della neo- affette da CE presentano, occasionalmente,
Inoltre non è stata trovata nessuna mutazio- plasia. linfonodi metastatici (cancro occasionale) (41).

CONCLUSIONI
ne di AXIN; così, ad oggi, non conosciamo Inoltre le amplificazioni sono più comuni nei
le cause dell’accumulo nucleare di βcatenin CE-NE rispetto agli endometrioidi (36).
in assenza di mutazioni. Ciclin D1 e Ciclin E, raramente sono ampli- Il cancro dell’endometrio del tipo i o endo-
Recentemente, in uno studio sono state va- ficate nei CE, ma molto spesso si associano metrioide è una neoplasia molto diffusa e trat-
lutate le alterazioni βcatenin (insieme alle mu- ai carcinomi sierosi e la loro amplificazione tata e, dal punto di vista molecolare, dimo-
tazioni di PTEN e k-RAS ed a IM) in 25 casi è mutuamente esclusiva. stra instabilità dei microsatelliti o im nel 20-
di iperplasia endometriale con e senza diffe- Sono stati utilizzati dei cdna arrays per trova- 30% dei casi e un’inattivazione/deattivazione
renziazione squamosa immatura (morule re differenze nei profili di espressione geni- di: pten nel 30-60% dei casi, pcatenine nel
squamose); in tutti i casi con morule è stato ca tra CE-E e CE-NE: più di 55 geni si espri- 28-35% dei casi, PIK3CA nel 25% dei casi, K-
ottenuta una forte impregnazione nucleare mevano in modo diverso; mentre nei carci- RAS nel 10-30% dei casi. Il cancro endome-
per la βcatenin e la metà dei casi presentava nomi endometrioidi “l’up-regulation” genica triale di tipo II o non endometrioide, nasce
mutazioni mis-sense di CTNNB1 (35). è sotto il controllo degli estrogeni, nei CE-NE invece su un endometrio atrofico, è spesso
In ogni caso, non sono state identificate mu- tre dei geni up-regolati (Ciclin B2, STK15, e scarsamente differenziato (di grado III) e di-
tazioni di PTEN, né di K-RAS, né di IM. BUB1) sono coinvolti nel controllo del fuso mostra il seguente pattern genetico: mutazio-
Al contrario, solo un’iperplasia atipica senza mitotico. ni della p53, mancanza di eterozigosi su mol-
differenziazione squamosa presentava muta- È stato selezionato l’oncogene STK15, che è ti cromosomi di cellule endometriali (LOH)
zione del gene βcatenin, mentre le mutazio- amplificato in vari carcinomi che presentano e un’instabilità cromosomale.
ni di PTEN e K-RAS erano quelle più comu- aneuplodia, una tipica caratteristica dei car- La PTEN è una oncoproteina sempre mutata
ni (36% del totale) (35). cinomi non-endometrioidi. nel cancro endometriale (mediante PIK3CA),

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mentre l’IM è determinata da molte mutazio- 9. Sherman ME, Sturgeon S, Brinton LA, Po- 20. Lagarda E, Catasus LI, Arguelles R, Matia-
ni associate e visibili con elettroforesi capil- tischman N, Kurman RJ, Berman ML. Risk fac- Guiu X, Prat J. K-RAS mutations in endome-
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