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IMMUNOLOGIA CLINICA

2020
Tipo di immunodeficienza
• CONGENITA vs • UMORALE
ACQUISITA • CELLULARE (combinate)
• FAGOCITOSI
• COMPLEMENTO
Tipo di immunodeficienza
UMORALE: COMBINATA:
-Infezioni virali Infezioni opportunistiche
- Resistenza ai vaccini (micobatteri,
-Infezioni da germi pneumocyistiis,
capsulati (deficit di toxoplasma, funghi)
opsonine) + infezioni da capsulati e
- Possibili fenomeni virus
autoimmuni + tumori
Il concetto di immunità
• Il sistema immunitario è il complesso di
meccanismi adibiti al controllo del
riconoscimento del «sé» e «non-sé» («self » e
«non-self»), e che discrimini tra «sé» e «non
sé» fisiologico e patologico

• Es 1: cellule proprie sane/cellule di altro individuo sane


• Es 2: microrganismi patogeni/microrganismi commensali
(microbioma)
• Es 3: cellule proprie sane/cellule proprie malate (cancerose)
Il sistema immunitario
Immunità innata Immunità acquisita

Immunità umorale Complemento Anticorpi

Coagulazione
Pentrassine

Immunità cellulare Granulociti (N, E, B) Linfociti T


Mastociti Linfociti B
Monociti/macrofagi Linfociti iNK
Cellule NK Linfociti γδ
Barriere (epiteli,
mucose, secrezioni)
Immunità umorale Complemento

Anticorpi
Immunità cellulo-mediata
Fagociti
Citotossicitá diretta Linfociti T CD4+
(NK, NKT e CD8+)
Immunità innata
Caratteristiche dell’immunità innata
• RISPOSTA «FRONTLINE»: in tutte le condizioni in cui si determini una attivazione

del sistema immunitario, l’immunità innata è generalmente la prima ad innescarsi

• RISPOSTA STEREOTIPATA: l’interazione tra effettori e bersagli tende a riprodursi in

maniera sempre uguale

• «RISPOSTA ALLA CHIAMATA»: le cellule dell’immunità innata sono reclutate ai siti

d’infiammazione dai mediatori della flogosi. Rispondono a messaggi di allarme più

che alla presenza di particolari molecole

• RESTRIZIONE RECETTORIALE: i recettori delle cellule e delle molecole

dell’immunità innata riconoscono pochi bersagli rispetto a quelli dell’immunità

specifica

• CAPACITA’ DI ATTIVARE L’IMMUNITA’ SPECIFICA


Attivazione leucocitaria
I) ATTIVAZIONE ENDOTELIALE e ROTOLAMENTO:
L’endotelio delle zone infiammate diventa
«adesivo» (SELECTINA P ed E), esposta grazie al
rilascio di citochine pro-infiammatorie (TNF, IL-1)
da parte di fagociti che frenano i leucociti sulla
superficie vasale mediante l’interazione con le
INTEGRINE e i residui SIALIL-LEWIS X)

II) ATTIVAZIONE LEUCOCITARIA


Il leucocita «annusa» il sito infetto entrando a
contatto con le chemochine e le sostanze di
origine microbica . Espone INTEGRINE AD ALTA
AFFINITA’ in grado di «mettere l’àncora» (legame
INTEGRINA HA-ICAM-1). Dal rotolamento si
passa ad una adesione stabile.

III) DIAPEDESI LEUCOCITARIA


Attraverso le discontinuità delle cellule
endoteliali, l’interazione delle PECAM-1 causa la
fuoriuscita del neutrofilo attivato. Il leucocita
«sguscia» entra nel sito del danno
•Neutrofili che non fanno chemiotassi e non aderiscono
•Onfalite e moncone che non cade
• LAD I è la più frequente. non esprime CD18, un componente della subunità ß2 di
LFA1 (ß2 integrine). Il tipo II è raro e si manifesta in individui con emogruppo Bombay
•Diagnosi: perdita di CD18 in citofluorimetria
•Clinica: alto numero di granulociti dismorfici senza ascessi e pus, con infezioni
ricorrenti
I granulociti
• «Cellule granulate». I «granuli» sono lisosomi contenenti
particolari tipi di enzimi litici, sono visibili allo striscio di
sangue periferico, e la loro affinità tintoriale distingue i 3
principali tipi di granulociti.

Neutrofili Eosinofili Basofili


- Granuli primari o azzurrofili: - Granuli eosinofili:
- PEROSSIDASI EOSINOFILA, - Granuli basofili:
più grandi. Contengono MPO, - EPARINA, ISTAMINA,
IDROLASI, FOSFATASI ACIDA PROTEINA CATIONICA
EOSINOFILA, FOSFOLIPASI LEUCOTRIENI, PAF, SRS-A
- Granuli secondari o specifici:
più piccoli. Contengono EOSINOFILA, ISTAMINASI,
LISOZIMA E LATTOFERRINA ARIL-SULFATASI B, FOSFOLIPASI
B, LEUCOTRIENI
GRANULOCITI NEUTROFILI

• COINVOLTI NELLA MAGGIOR PARTE DELLE INFEZIONI BATTERICHE E FUNGINE


• 70% DEI GRANULOCITI CIRCOLANTI
• FAGOCITI POLIMORFONUCLEATI

• FATTORI DI CHEMOTASSI: IL-8, ENA78


• RECETTORI CHEMOCHINICI: CXCR1 E CXCR2
• RECETTORI DI SUPERFICIE: FCγRIII, TLRs («toll-like receptors»)

• GRANULI PRIMARI: MPO, IDROLASI, FOSFATASI ACIDA


• GRANULI SECONDARI: «LL» (LISOZIMA-LATTOFERRINA)
GRANULOCITI EOSINOFILI

• COINVOLTI NELLA MAGGIOR PARTE DELLE INFEZIONI PARASSITARIE E NELLE


REAZIONI ALLERGICHE, NONCHE’ IN MALATTIE AUTOIMMUNI
• <10% DEI GRANULOCITI CIRCOLANTI
• ALTAMENTE DISTRUTTIVI PER I TESSUTI

• FATTORI DI CHEMOTASSI: MCP-3,4, EOTASSINA, RANTES


• RECETTORI CHEMOCHINICI: CCCR1 E CCCR3
• RECETTORI DI SUPERFICIE: FCεRI

• ENZIMI «DANNOSI»: PROTEINA CATIONICA DEGLI EOSINOFILI, PEROSSIDASI


EOSINOFILA
• ENZIMI «PROTETTIVI»: ISTAMINASI, ARIL-SULFATASI B
• MEDIATORI ALLERGICI: LEUCOTRIENI (spasmo musc. liscio, secrezioni esocrine)
MASTOCITI
Corrispettivo residente
tissutale dei basofili
GRANULOCITI BASOFILI

• COINVOLTI NELLE REAZIONI ALLERGICHE, NONCHE’ IN MALATTIE AUTOIMMUNI


• <5% DEI GRANULOCITI CIRCOLANTI

• FATTORI DI CHEMOTASSI: MCP 1,2,3,4,5 EOTASSINA, RANTES


• RECETTORI CHEMOCHINICI: CCCR2 E CCCR3

• PERMEABILIZZANTI VASALI: ISTAMINA


• ANTICOAGULANTI: EPARINA
• MEDIATORI ALLERGICI: LEUCOTRIENI
CHEDIAK-HIGASHI
• Difetto di LYST, regolatore del
traffico lisosomiale
• Difetto nella formazione dei
lisosomi
• Autosomica recessiva
• Infezioni recidivanti da
piogeni
• Albinismo
• Sopravvivenza media 5 anni
CGM (MALATTIA GRANULOMATOSA
CRONICA)
• Deficit di NADPH OX di membrana
• Forma comune è X linked
• Deficit della fagocitosi e
sopravvivenza batterica
intracellulare
• Infezioni ricorrenti, ascessi
recidivanti e granulomi in vari
apparati
• Mortalità: nella prima decade di età
nella forma grave, possibile
sopravvivenza prolungata per deficit
modesti
Circolanti>residenti

Coinvolti nella flogosi


cronica

Difficilmente prima linea


di risposta

Polimorfici/transformers
Sistema reticolo-istiocitario
Sindrome di Giobbe
[7]Satana si allontanò dal Signore e colpì
Giobbe con una piaga maligna, dalla
pianta dei piedi alla cima del
capo. [8]Giobbe prese un coccio per
grattarsi e stava seduto in mezzo alla
cenere.

• Ipo-agammaglobulinemia congenita con iper IgE


• Deficit di STAT-3 (autosomica dominante)
• Bassi livelli di IL-6 (deficit di chemiotassi)
• Mancato switch Th-17 (assenti).
• Agammaglobulinemia IgG, IgM, Iper IgE
• Prime manifestazioni compaiono dopo i primi mesi di vita.
• Aumentata vulnerabilità ad infezioni da stafilococchi e candida.
• Tipiche lesioni cutanee a tipo eczema atopico (Giobbe)
• DD con agammaglobulinemia di Bruton (XL), che ha IgE basse
Principali fattori chemiotattici:
- PLASMA-DERIVATI
C5a, C5a des-Arg, fibrinopeptidi
- DERIVATI DA CELLULE INFIAMMATORIE
Derivati dell’AA (LTB4, HETEs)
PAF (Platelet-activating factor)
Chemochine*
- ALTRA ORIGINE
Chemotassine di origine batterica
Cellule necrotiche
In sintesi…
BATTERI!!!!! >>>>>>>>>>> LPS>>>>>>>>> TLRs
FUNGHI!!!!! IL-8 >>>>>>>> CXCR1
ENA-78>>>>>> CXCR2
IgG>>>>>>>>>>> FcγR

PARASSITI!!!! >>>>>> Mip-1α/>>>>> CCR1


POLLINI!!!!! MCP 3-4>>> CCR3
RANTES>>>>
IgE>>>>>>>>>> FcεR
• Chediak-Higashi
DEFICIT DEL Traficking
dei GRANULI (Lyst)
Unica con
• Malattia deficit di Ig
Granulomatosa e iper-IgE
cronica
• DEFICIT DI PHOX DEFICIT DI
CHEMIOTASSI
(STAT-3/IL6>>deficit
di Th17) Job

DEFICIT DI
ADESIONE (CD18)
LAD
Alterazioni numeriche dei
leucociti
Never 45-80% 3000-8000/mcL

Let 25-50% 2000-5000/mcL

Monkeys 3-8% 600-1000/mcL

Eat 1-3% 400-1000/mcL

Bananas 0-1% 0-100/mcL


Neu 14000/mcL
Ly 80000/mcL
Mo 5000/mcL
Eo 1000/mcL
Ba 0/mcL
Neu 14%
Ly 80%
Mo 5%
Eo 1%
Ba 0%

Neu 700/mcL
Ly 4000/mcL
Mo 250/mcL
Eo 50/mcL
Ba 0/mcL
Leucopenie
• Si dividono in congenite e acquisite. Vanno distinte in base al tipo di
popolazione leucocitaria mancante

• La maggior parte è infettiva o iatrogena (virus, infezioni batteriche,


chemio-radio, farmaci di uso comune)

• Le linfopenie sono generalmente post-infettive (tipicamente virali) o


iatrogene

• Le monocitopenie sono raramente isolate


Neutropenia
• La neutropenia è moderata tra 1000 e 1900 neu/mcL, grave sotto i
1000/mcL

• Espone ad infezioni batteriche (profondità) e fungine (durata)

• Le forme congenite possono essere complesse (vedi APLASIA MIDOLLARE)


o isolate. La forma più frequente è ciclica (ogni 21 giorni) ed associata a
mutazioni del gene dell’elastasi.

• Nell’adulto possono essere causate dalla presenza di anticorpi


antineutrofilo, come in alcune malattie autoimmuni (ANCA, anti ds-DNA
ecc…)

• Alcune pseudo-neutropenie possono essere svelate dal TEST di RISERVA


midollare
Leucocitosi
• QUALE VOCE? (Neutrofilia? Linfocitosi? Monocitosi? Basofilia?
Eosinofilia?)

• PRESENTI ELEMENTI ATIPICI? (linfociti “bizzarri”? Precursori mieloidi?


Elementi immaturi/blasti?)

• LA MAGGIOR PARTE E’ REATTIVA a stimoli infettivi e infiammatori, o a


farmaci. La persistenza dell’alterazione e’ criterio di sospetto

• Segni di infezione? Fumo di sigaretta? Farmaci? Altre patologie?

• Alterazioni di emoglobina? Delle piastrine?


Cellule natural killer (NK)

- Cellule mononucleate di derivazione


linfocitaria
- Dimensione superiore a quella dei
linfociti
- Granuli basofili eccentrici al nucleo
contenenti PERFORINA e GRANZYME
- In grado di indurre apoptosi («bacio
della morte»). Interazione FAS-FAS-
ligando
Come riconoscere le NK?
• NK >>> fa rima con 6…
• Le cellule NK si riconoscono da 2 marcatori di
superficie:
• CD16
• CD56
• Entrambi finiscono per 6 (16, 56)
• 1+5=6 (16, 56)
Come le NK riconoscono «chi uccidere»
Killing
Inibition MHC I
Receptor

Killing
Activation
Receptor
Attivatori
del killing

Attivatori
del killing
MHC I
Il sistema immunitario specifico
(o adattativo)
I linfociti

LINFOCITI B LINFOCITI T
▪ BONE Marrow ▪ Timo
▪ Riconoscono DIRETTAMENTE i bersagli ▪ Due popolazioni: αβ (90%) e γδ (10%)
(ANTIGENI) grazie al recettore di ▪ I linfociti αβ necessitano di
superficie (BCR) PRESENTAZIONE DELL’ANTIGENE da
▪ Se attivati MATURANO in CELLULE parte di cellule specializzate (APC)
SECERNENTI ANTICORPI ▪ Si distinguono in due grandi gruppi: i
(PLASMACELLULE) e CELLULE della linfociti T CD4+ e i linfociti CD8+
memoria ▪ Specializzazione di funzioni (T helper,
▪ SONO IN GRADO DI PRESENTARE T citotossici, T regolatori, T
L’ANTIGENE (APC) soppressori)
▪ COOPERANO con i LINFOCITI T
Cosa conferisce la «specificità»?
• Il sistema immunitario specifico è composto di cellule in grado di dar vita a risposte non

stereotipate (modulabilità)

• È in grado di riconoscere decine di migliaia di molecole diverse, e di modulare, sulla base

della presunta provenienza di esse (batteri, miceti, virus, parassiti, cellule tumorali) una

risposta immunitaria che sia più specifica e più efficace possibile

• Le cellule del sistema specifico, i linfociti, sono soggette ad un lungo processo maturativo al

fine di produrre un repertorio più ampio possibile, eliminando nel contempo cloni

potenzialmente non funzionali ed auto-lesivi verso l’organismo che li produce (selezione

clonale)

• È da considerare una evoluzione del sistema innato, ma è strettamente interconnesso e

interdipendente con le componenti del sistema innato


Proprietà del sistema specifico
• CAPACITA’ REPLICATIVA: a differenza dei granulociti, che, una volta attivati,
vanno incontro a morte, i linfociti reagiscono all’attivazione replicandosi.

• MEMORIA: gli specifici cloni linfocitari, una volta incontrato il proprio


specifico bersaglio ed aver reagito contro di esso, conservano memoria
dell’incontro. Dopo il primo incontro, sono in grado di rispondere in maniera
più rapida nel caso in cui incontrino nuovamente il loro bersaglio (RISPOSTA
PRIMARIA E SECONDARIA)

• COATTIVAZIONE: per un «controllo di sicurezza», prima di innescare


l’attivazione di un clone linfocitario, è necessario che il segnale di attivazione
sia rafforzato da un segnale di «coattivazione»

• ACCENSIONE/SPEGNIMENTO
Cosa riconosce il sistema immunitario
specifico? Antigeni
• Sostanza che può legarsi selettivamente al sito preposto di un ANTICORPO o ad un RECETTORE DELLE

CELLULE T (TCR), dotato di antigenicità e immunogenicità.

• Tutti gli antigeni possono essere legati da anticorpi e TCR, ma solo alcuni ATTIVANO i linfociti

(immunogeni).

• Possono essere riconosciuti «direttamente» o necessitare di «presentazione»

• Gli antigeni «diretti» sono generalmente macromolecole, in grado di attivare i linfociti B tramite

l’aggregazione di più recettori. Le micromolecole (<4000D) immunogene possiedono antigenicità ma

non immunogenicità. Sono pertanto definiti «antigeni incompleti» o «apteni»

• Quando legati a molecole di maggiori dimensioni, complessi aptene-macromolecola («aptene-

carrier») possono agire anche da immunogeni (es.: Vaccino H influenzae)


Molecole che legano gli antigeni
• BCR: detto anche «Immunoglobulina di
superficie». Tipico dei linfociti B. Eterodimero (e
molecole costimolat. CD79A e CD79B)
• Anticorpi: immunoglobuline specifiche circolanti
• TCR: «T-cell receptor». Composto di due catene
(αβ o γδ), simili ad un anticorpo
• MHC I-II (o HLA I-II)
ANTICORPI
• Immunoglobuline antigene- specifiche circolanti,
prodotte dalle cellule B
• Componenti dell’immunità umorale e
dell’immunità specifica
FUNZIONI DEGLI ANTICORPI:
• NEUTRALIZZAZIONE (ad es. TOSSINE, molecole
che mediano l’adesione o l’infezione delle 2 catene pesanti (H come HEAVY)
uguali legate a
cellule…) 2 catene leggere (L come LIGHT)
• OPSONIZZAZIONE uguali
• ATTIVAZIONE DEL COMPLEMENTO (©) Le due catene pesanti sono legate
tra loro. Ognuna di esse è legata
• RIMOZIONE DAL CIRCOLO DI ANTIGENI ad una catena leggera.
CIRCOLANTI
Regioni Costanti e regioni Variabili
1
2
3

VL V VH

CL C CH1

κ CH2

ALL’INTERNO DELLA REGIONE VARIABILE il


massimo della variabilità si raggiunge in 3
regioni che si fronteggiano, dette HV (regioni
CH3 ipervariabili) o anche CDR (Complementary
Determining Region)
γ
Selezione clonale B

B NAIVE
La generazione del repertorio
• Gli antigeni sono potenzialmente infiniti…

• Come fare a generare un repertorio


sufficientemente ampio?

• GENERAZIONE DELLA DIVERSITA’:


RIARRANGIAMENTO DEI GENI DELLE
IMMUNOGLOBULINE >>>1011 ANTICORPI
DIVERSI
Geni delle Ig

L V J C

H V D J C
65 27 6 9

• Catene leggere K (Cromosoma 2)


40 geni V, 5 geni J, 1 gene C
• Catene leggere L (Cromosoma 22) J1 J2 J3 J4 J5 J6
• Catene pesanti (Cromosoma 14)
65 geni V, 27 geni D, 6 geni J, 9 geni C
H V D J C
65 27 6 9

V1………………………………………………………………………………………………………………………………………………………………..V6
5

D1…………………………………………………………………………D27

J1………………………J6

V48D15J2
V21D7J4
V7D11J6
Ipogammaglobulinemie
Ipogamma+piastrinopenia

Neutrofili ritenuti in BM+


ipogamma
PRIMITIVE
Deficit di IgA
• A (più comune)
• 1/600 nati
• A caso (non
ereditario)
• Associazione
con Celiachia e
m.Autoimmuni
• Asintomatici
• Atopia
Mnemonic: “ABCDE” • Anafilassi
A: Alone (Monomer)
B: in Blood
C: Component (Secretory component) or Chain
(J chain) makes
D: Dimer
E: in Epithelial surfaces
CVID (Comune variabile)
• Nel 20% diagnosi età • Infezioni da germi capsulati
infantile • Incapacità di rispondere ai vaccini
• La maturazione si ferma al • Ricorrenza di malattie
linfocita B maturo esantematiche
• Circa 30 geni coinvolti • “Compensazione” mediante
• Deficit di secrezione linfoadenomegalie e
immunoglobulinica>> no splenomegalia
plasmacellule!
• Associazione con: anemia
perniciosa, cancro gastrico e
linfomi
Agammaglobulinemia di Bruton
• X linked
• Mancata attività del
BCR
x • Aplasia B
• Esordio ai 6 mesi (DD
con Ag. Transitoria E
Iper IgE)
• Mancata produzione di
qualsiasi tipo di
anticorpo (A-Gamma)
• Micobatteriosi atipiche
Sindrome Iper IgM
• X linked
• Impossibile lo switch isotipico (CD40 e NEMO)
• Presente sia in forma X-linked che AR
• Clinica da ID combinata grave
• Suscettibilità a batteri extracellulari,
Pneumocystis, Criptosporidium
• Leucociti normali, iperplasia linfoide
compensatoria (linfoadenomegalie,
splenomegalia)
Ipogammaglobulinemie
CVID

Agammaglobulinemia Ipogammaglobulinemia +piastrinopenia WAS

+neutropenia +>> IgM +>> IgE IgA indosabili

S. Di Bruton
S. WHIM S. Iper IgM S. Giobbe Deficit IgA
C1, C4, C2
• LES
• C2 deficiency: aumentato rischio di
infezioni e rischio cardiovascolare
MBL deficiency
• Infezioni ricorrenti nell’infanzia
(Saccharomyces cerevisiae, pneumococco,
Neisseria spp)
Alternative pathway component deficiencies
(properdin, factor B and factor D)
Capsulati
C3 deficiency
•Difetto di fagocitosi veso capsulati
•Connettiviti
•MAC deficiencies (C5-C9)
•Neisseria meningitidis
•Leiner's disease
•deficiency of C5 (anche riportata con C3
and C4 deficiency).
• Diarrea cronica profuse, dermatite
seborroica.
•Complement regulatory protein deficiency
•C1-inhibitor (C1-INH): angio-edema. C1-
INH
Il Complemento (©)
• Sistema solubile di proteasi, in grado di
attivarsi a cascata su bersagli riconosciuti
come dannosi
• DUE VIE DI INNESCO: una “classica” mediata
da anticorpi e una “alternativa”,
filogeneticamente più antica
• IN GRADO DI CRIVELLARE I BERSAGLI e di
RICHIAMARE CELLULE INFIAMMATORIE
IMMUNODEFICIENZE COMBINATE
• Deficit combinato (linfopenia T, B, NK +agammaglobulinemia)
• Si manifestano molto presto (primi mesi di vita)
• Molto gravi e sindromiche
• Trapianto di midollo osseo come terapia curativa (se il difetto
primitivo è midollare)
SCID (Severe combined Immune Deficiency)
Varie forme, X linked più frequente. La più grave detta «svizzera»
a trasmissione AR
• Mutazioni a carico di:
– recettori linfocitari;
– molecole deputate alla trasmissione dei segnali intracellulari;
– fattori di trascrizione;
– enzimi della via metabolica delle purine quali l’adenosindeaminasi
(ADA) e la purinenucleosidefosforilasi (PNP).
2 tipi di T cellule
CD4 naive

CD8 naive
• «PARLA» con tutte le cellule dell’immunità innata e specifica
• «NOBILE»: non riconosce antigeni. Glieli devono presentare
• «ORDINA»: dice agli altri cosa fare
• «MANDANTE»: commissiona omicidi
• «SPECIALIZZATO»: a seconda del pattern citochinico
• «REGOLA»: in grado di modulare le reazioni altrui
Lentiviral Gene Therapy Combined with
Low-Dose Busulfan in Infants with SCID-X1

Mamcarz et al, NEJM 2019


Clinica S. di Di George
CATCH-22

C= Cuore (Fallot)
A= Anomalie facciali
T= Ipo/aplasia timica> no T
C= “Cleft palate” (palatoschisi)
H= “Hypocalcemia”
22: cromosoma deleto
SINDROME DI DI GEORGE (velo-
cardio-facciale)
• Microdelezione Cr 22 (22q11)
• APLOINSUFFICIENZA di 30 geni. Su tutti TBX1,
responsabile della maturazione delle tasche
branchiali III e IV (faccia, bocca, timo, cuore)
• Grave deficit combinato: APLASIA T
>>>mancata collaborazione con B
• Facilità a infezioni (fungine, virali, batteriche)
Immunodeficienze acquisite
• Condizioni transitorie o perenni determinate da condizioni
patologiche in grado di sopprimere la reazione immunitaria

• Possono essere legate al blocco selettivo di alcune funzioni o


riconoscere un meccanismo pleiotropico (imm. Umorale e
cellulare, innata e acquisita)
Cause di ID acquisito
• INFEZIONI (infezioni croniche, virosi croniche)

• TUMORI (soprattutto tumori ematologici)

• FARMACI (immunosoppressori, chemioterapici, anticorpi monoclonali)

• PATOLOGIE METABOLICHE (cirrosi, diabete)

• USO DI TOSSICI (droghe, alcolismo)

• CONDIZIONI CLINICHE PARTICOLARI (malnutrizione, denutrizione,


allettamento protratto, devices, chirurgia)

• MALATTIE DEL SISTEMA IMMUNITARIO (patologie autoimmuni)


• «PARLA» con tutte le cellule dell’immunità innata e specifica
• «NOBILE»: non riconosce antigeni. Glieli devono presentare
• «ORDINA»: dice agli altri cosa fare
• «MANDANTE»: commissiona omicidi
• «SPECIALIZZATO»: a seconda del pattern citochinico
• «REGOLA»: in grado di modulare le reazioni altrui
Tumori
• Linfomi, leucemie e mieloma multiplo sono tipicamente
associati a ID e rischio di infezioni opportunistiche, prima,
durante e dopo la terapia.
• Il Timoma può indurre aplasia midollare immuno-mediata e
deficit della funzione B cellulare
• I tumori possono esprimere alte concentrazioni di ligandi 1 e 2
(PDL-1 e PDL-2) per PD1 (Programmed Cell death 1), un
recettore presente sui linfociti T in grado di indurre anergia T
(Check-point).
• «Orientamento» dei macrofagi da parte del tumore e
induzione di tolleranza nel microambiente
Immunosoppressione da patogeni
• Riconoscimento e opsonizzazione (Capsula, IgA proteasi,
Inibizione della fissazione del complemento, Proteine A e M)
• Inibizione della chemiotassi e della distruzione delle cellule
fagocitiche (S. aureus)
• Inibizione fusione fago-lisosomiale (M. tuberculosis,
Legionella, Chlamydia)
• Resistenza ad enzimi lisosomiali (Salmonella, Coxiella,
Ehlichia, M. leprae, Leishmania)
• Moltiplicazione citoplasmatica (Listeria, Shigella, Francisella,
Rickettsia)
Attivazione «non voluta»:
ipersensibilità,
autoimmunità, reazione al
trapianto
Autoimmunità
• Attivazione impropria del sistema immunitario specifico nei
confronti di antigeni self
• Predisposizione genetica (particolari assetti dell’HLA, ad es.
B27> spondilite anchilosante, DR4> AR, DR2>SM, DR3-
DR4>DM-I)
• Generalmente mediate da auto-anticorpi, ma con alla base
una componente T
• Cause possibili:
- Evasione/difetto della tolleranza centrale
- Perdita di tolleranza periferica
- Cross-reattività
- Esposizione di autoantigeni normalmente sequestrati
- Creazione di neo-antigeni (sostanze chimiche, farmaci, a.
infettivi)
Tipo 5?
Anticorpi attivanti
Tipologie di autoanticorpi
• INIBITORI: anti-Ach, complesso fosfolipidico-beta 2
glicoproteina, recettore insulinico

• ATTIVATORI: rTSH, proteinasi-3, caderina 1 epidermica

• ATTIVATORI DEL COMPLEMENTO: catena α3 del collagene IV

• IMMUNOCOMPLESSI: dsDNA, Ig

• OPSONIZZAZIONE: GpIIb/IIIa, Rh

• ADCC: antiTPO, anti Tg


Condizioni
Attività
Caratteristica responsabili
Non hanno attività
Leucemia
legante.
Mieloma
Tipo I Monoclonale Sono responsabili di
Macroglobulinemia di
sindromi da
Waldenström
iperviscosità.
Epatite virale C
Crioglobulinemia Attività di fattore Lupus eritematoso
Tipo II
mista essenziale reumatoide sistemico
Sindrome di Sjögren

Attività simil-fattore
reumatoide e
Crioglobulinemia Malattie infettive
Tipo III verso proteine
mista policlonale Malattie autoimmuni
non
immunoglobuliniche.
Terapia delle malattie autoimmuni
• Farmaci immunosoppressori (antimetaboliti,
alchilanti, inibitori della CN, inibitori di mTOR,
composti inorganici)
• Anticorpi monoclonali:
• Anti-citochine
• Contro cellule B e T

• Modulazione con citochine


• Trapianto di cellule staminali emopoietiche
• Per forme secondarie: trattare la patologia di
base
La tolleranza varia a seconda
dell’organo da trapiantare
• CORNEA: non rigetta sulla base di HLA

• CUORE e FEGATO: rara la presenza di anticorpi preformati.


Generalmente il donatore non viene scelto previo screening
dell’HLA

• RENE: spesso esistono anticorpi preformati. HLA essenziale

• TRAPIANTO DI MIDOLLO: indispensabile la compatibilità HLA,


per il rigetto e per la GVHD
Il sistema MHC (o HLA)
• Mappati sul cromosoma 6
• 2 tipi di recettori di superficie:
• MHC I: esposto su tutte le cellule nucleate
• MHC II: esposto solo su CELLULE PRESENTANTI
L’ANTIGENE (APC)
• Le molecole di classe I permettono il riconoscimento delle cellule self
da quelle non self (mancata espressione>>>> attivazione delle NK).
Inoltre, espongono in superficie frammenti proteici. In caso di presenza
di peptidi «anomali», provenienti dal proteasoma, attivano i linfociti
CD8+
• Le molecole di classe II sono esposte in superficie solo da APC, ovvero
cellule in grado di PROCESSARE proteine (endocitosi) per poterle
PRESENTARE al sistema immunitario specifico. In particolare, ai linfociti
T helper (T-CD4+)
REGOLA DELL’8
CD4XMHC-2= 8 CD8XMHC-I=8
• VARIABILITA’ INTER-INDIVIDUALE
• ASSETTO INDIVIDUO-SPECIFICO: assetto allelico e compatibilità del trapianto
• Si eredita l’aplotipo dei genitori (una copia paterna e una copia materna)
• LA VARIABILITA’ del HLA è responsabile della variabilità di risposta alle infezioni e
protegge dalle pandemie
Rigetto di trapianto
• I linfociti T sono selezionati per essere tolleranti verso le
molecole di MHC self. L’incontro con cellule dotate di MHC di
tipo diverso innesca una reazione immunitaria
• In caso di trapianto di organo solido, l’organo trapiantato è
BERSAGLIO di una reazione, mediata da anticorpi o da
linfociti, detta RIGETTO. In generale, a più elevata
COMPATIBILITA’ di MHC tra due individui corrisponde una
minor quota di rigetto.
• In caso di TRAPIANTO DI MIDOLLO OSSEO da altro individuo
(allogenico), il sistema immunitario del ricevente va «spento»
per consentire l’attecchimento, ma il sistema immunitario del
donatore può aggredire il ricevente (Graft Versus Host
Disease, GVHD)
Tipi di donatore
• AUTOLOGO: il paziente riceve l’organo da sé stesso (ad. Es.
TMO autologo)

• ALLOGENICO: il paziente riceve l’organo da un individuo della


stessa specie. In caso di identità genetica tra gli individui
(gemelli monocoriali, animali singenici) si parla di trapianto
ISOGENICO

• XENOGENICO: donatore e ricevente appartengono a specie


animali diverse
Principali indicazioni
trapiantologiche
Trapianto autologo Trapianto allogenico
• Mieloma multiplo in I linea • Leucemia mieloblastica ad alto
• Linfoma follicolare rischio in I RC, o leucemie acute
recidivato/refrattario nel giovane recidivanti del giovane
• Linfoma mantellare in I o II linea • Leucemie linfoblastiche dell’adulto
• Leucemie mieloblastiche acute a • MDS nel giovane
prognosi favorevole (mutazioni • MPN ad alto rischio nel giovane
CBF) • Sindromi congenite (Fanconi,
Diamond-Schwachmann, talassemie
major, SCD)
• Alcuni linfomi e mielomi (non
univocità nelle linee guida)
Immunoterapia
• Sfrutta il potere dell’immunità contro-tumore per debellare
cellule cancerose
• Bersagli specifici:
– antigeni espressi solo da cellule tumorali
– antigeni iperespressi da cellule tumorali ma presenti anche in cellule sane

• Anticorpi monoclonali
• Anticorpi bispecifici
• Cellule ingegnerizzate anti-tumore
ADCC:
Antibody-
dependent Cell
Cytotoxicity
GRAZIE PER L’ATTENZIONE
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