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DISPENSA DI TOSSICOLOGIA

Questa dispensa è stata scritta per venire incontro agli studenti e fornire un mezzo sintetico e
completo per affrontare l’esame. È il frutto di ore di lavoro e disperazione.
A cura di:
Carmelo MAZZEO
Emmanuele SORACI

INDICE

CAP ARGOMENTO PAGINA

1 Introduzione e caratterizzazione del rischio 2


2 Dipendenza e abuso da farmaci 5
3 Oppioidi 7
4 Sedativi ipnotici 11
5 Allucinogeni 14
6 Psicostimolanti 19
7 Smart drugs 24
8 Doping 27

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CAPITOLO 1
Introduzione e caratterizzazione del rischio

Tossicologia: studio degli effetti non desiderati dei farmaci somministrati ai comuni dosaggi
(effetti collaterali), oppure somministrati a dosi eccessive (esempio a scopo suicida) o per
l’incorretta scelta del farmaco.

Farmaco: sostanza che modula alcune funzioni dell’organismo, senza aggiungere nulla.

Sostanza tossica: sostanza che induce effetto nocivo a minime concentrazioni (non dose ma
concentrazione). Si dividono in:
• Tossine: sostanze tossiche prodotte naturalmente. Ad esempio tossine batteriche.
• Tossici: sostanze tossiche direttamente o indirettamente di origine antropogenica ad
esempio i fitofarmaci.
La tossicità è funzione
1. della concentrazione del tossico (più tossico c’è più è tossico, grazie al cazzo),
2. del numero di recettori su cui agisce il tossico
3. dell’affinità recettoriale che presenta.
Mentre il bersaglio dei farmaci è di solito una proteina (recettore, trasportatore, enzima, canale)
nel caso dei tossici non necessariamente lo è. Bersaglio potrebbe essere:
• un atomo di ossigeno o di azoto del DNA o dell’RNA a cui il tossico si lega provocando un
danno che potrebbe se non riparato risultare irreversibile.
• un gruppo SH di una proteina: il legame potrebbe alterare la funzione comportando effetto
citotossico, oppure se questo legame interessa il glutatione si attua un processo di
detossificazione e il tossico viene eliminato dal rene.

Per lo studio delle sostanze tossiche dobbiamo conoscere:


• DL= dosi letali in acuto in mg/kg
 DL-50= dose letale per il 50% della popolazione
 DL-1= dose tossica sull’1% della popolazione
 DL-99=dose tossica per il 99% della popolazione
• DE= dosi efficaci in mg/kg
 DE-50= dose effica per il 50% della popolazione
• INDICE TERAPEUTICO= rapporto tra DL-50 e DE-50
• MARGINE DI SICUREZZA: rapporto tra DL-1 e DE-99.
• NOAEL: questa sigla sta per “no observed abdversed effect level” cioè la dose massima (in
mg/Kg) alla quale non si hanno effetti tossici. Si può riferire all’animale o a studi
epidemiologici.
• ADI: “admissible daily intake” cioè la dose (in mg/kg) che può essere assunta giornalmente
da un individuo adulto anche per tutto l’arco della vita senza rischio apprezzabile per la
salute allo stato delle conoscenze attuali. È dato dal rapporto tra NOAEL e SF (safety
factor).
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• SF: variabile che può essere 10, 100, 1000 in base alla natura dell’effetto tossico, dal tipo di
popolazione a rischio e dalle informazioni tossicologiche disponibili.
Il valore della DL-50 è impiegato internazionalmente per classificare la pericolosità intrinseca dei
vari agenti chimici. Da però un’informazione limitata perché la DL-50 si ottiene con esperimenti
sugli animali e la dose tossica per un animale non necessariamente è tossica per l’uomo.
Comunque se mi telefona un tizio dicendomi che ha preso un tot di pasticche del farmaco X io
devo vedere a quanto corrisponde in grammi quel tot di farmaco e vedere se ha superato il DL-50.

(perle del professore Calapai: nel basilico c’è l’estragolo che è un mutageno. È contenuto anche
nell’anice e nel finocchio selvatico. L’anice ha anche l’anitolo che è un cancerogeno)

CARATTERIZZAZIONE DEL RISCHIO


La caratterizzazione del rischio serve a capire se una sostanza è tossica e che tipo di tossicità ha
(qual è il pericolo) e che probabilità c’è che tale tossicità si verifichi (qual è il rischio).
Consta di tre parti:
1. IDENTIFICAZIONE DEL PERICOLO
2. CARATTERIZZAZIONE DEL PERICOLO
3. VALUTAZIONE DELL’ESPOSIZIONE UMANA

Identificazione del pericolo: in una prima fase io devo studiare la sostanze e capirne: struttura
chimica, metodi di fabbricazione e possibili impurezze presenti.
Se la struttura chimica è simile a quella di qualche altra sostanza già studiata cerco di prevederne
in base alle similitudini l’attività biologica in modo da selezionare protocolli sperimentali più mirati
(ad esempio se in base alle similitudini che trovo con sostanze già studiate penso che la sostanza è
lipofila eseguo dei protocolli mirati per le sostanze lipofile).
Poi studierò della sostanza la sua tossico-cinetica (assorbimento, distribuzione, metabolismo,
eliminazione, emivita e steady-state) e tossico-dinamica.
Proseguo con lo studio della tossicità acuta su animali da esperimento e mi calcolo vari DL-50
(quello per via orale, per via cutaneo e inalatorio) e le dosi irritanti a livello cutaneo e oculare.
Poi studio gli effetti genotossici (effetti mutageni, clastoggeni e aneuploidia) e
contemporaneamente faccio uno studio per valutare teratogenicità e interazioni con il sistema
riproduttico (fertilità).
Ottenuti questi valori passiamo a effettuare uno studio per vedere la tossicità a breve termine con
somministrazione giornaliera della sostanza per tre mesi nel topo e nel ratto e per un anno nel
cane.
Poi si studia la tossicità a lungo terminee la cancerogenicità somministrando la sostanza
giornalmente per la maggior parte della vita media dell’animale (esempio 2 anni nei roditori) e
estrapolando i risultati ottenuti dai casi peggiori per ottenere il NOAEL cioè “la dose massima alla
quale non si sono osservati effetti avversi nell’animale da esperimento”.
Caratterizzazione del pericolo: è la conversione dei dati sulla tossicità a lungo termine ottenuti
sugli animali in dati da utilizzare per l’uomo. Si effettua con una semplice formula per calcolare
l’ADI= NOAEL/SF.
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L’SF è un fattore di sicurezza, che sarà tanto più alto quanto più grave è la natura dell’effetto
tossico, tanto più la popolazione a rischio è particolarmente delicata (donne in gravidanza o
bambini) e tanto più le nostre informazioni tossicologiche sono scarse, potendo in fine assumere i
seguenti valori 10, 100, 1000.
In caso di sostanze cancerogene dovremmo distinguere tra:
• Cancerogeni genotossici: producono direttamente danni al DNA.
• Cancerogeni non genotossici: producono i loro effetti non tramite un’interazione diretta
con il DNA ma stimolando la proliferazione.
Nel caso dei non genotossici è possibile prevedere una dose soglia al di sotto della quale non si
osserva la comparsa di tumori, per cui il criterio suddetto per ottenere l’ADI sarà valido.
Per i genotossici invece non può esistere una dose soglia perché anche la più bassa dose potrebbe
provocare il danno al DNA. in questo caso quindi o si vieta l’uso della sostanza o si stabilisce un
livello di rischio sufficientemente piccolo tanto da essere trascurato.
Dopo aver caratterizzato la sostanza sotto il profilo tossicologico, devo vedere quanto l’uomo è
esposto a tale sostanza ricercandola nei liquidi corporei dell’uomo e nei vari tessuti (ad esempio
valuto i livelli di diossina nel latte umano).

Caratterizzazione del rischio:


Ottenuti tutti questi dati cerco di capire il rischio, cioè la probabilità di tossicità nell’uomo e quindi
in base a questo stabilire se attuare delle misure restrittive. È evidente che più è ampio l’intervallo
tra ADI e il valore di esposizione, minore è il rischio per la salute.
Ma non basta e allora estrapoliamo il MOS, cioè il margine di sicurezza dato dal rapporto tra
NOAE/EED. L’EED è la dose stimata di esposizione. Più alto è il MOS più la sostanza è sicura.

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CAPITOLO 2
DIPENDENZA E ABUSO DA FARMACI

Sostanza d’abuso: è una sostanza psicotropa che promuove la propria assunzione. Non tutte le
sostanze d’abuso danno dipendenza.

Droga: è un termine spesso usato scorrettamente. La droga è la parte della pianta o dell’animale
da cui si estrae il principio attivo. Ad esempio l’oppio (estratto come lattice dal papaverum
sonniferum) è la droga mentre la morfina è il principio attivo.

Abuso di sostanza: uso RICORRENTE di sostanze illegali o dannose non necessariamente legato a
dipendenza.

Dipendenza: è una condizione che si divide in:


• Psicologica: ricerca (craving) continua o intermittente della sostanza per evitare uno stato
disforico.
• Fisica: è presente quando l’astensione dal farmaco provoca una sindrome di astinenza, cioè
la comparsa di eventi avversi, fisici e psicologici, che possono durare da giorni a settimane
e sono in parte dovuti al fenomeno di rebound in seguito allo sbilanciamento della
precedente omeostasi.

La capacità di una sostanza d’abuso a determinare dipendenza poggia su diversi pilastri:


• Piacere o appagamento che mettono in atto i meccanismi di ricompensa e gratificazione
che comportano un RINFORZO POSITIVO. Si distinguono 2 componenti del piace: un
piacere anticipatorio (pensiamo al gambling, cioè alla patologia del gioco d’azzardo) e uno
consumatorio.
• Tolleranza: riduzione della risposta biologica alla dose del farmaco, per cui il soggetto per
mantenere l’effetto è costretto ad aumentare le dose.
• Paura della sindrome di astinenza, che rappresenta un EFFETTO DI RINFORZO NEGATIVO.
• Condizionamento positivo: così come succede ai cani di Pavlov, il soggetto si lascia
condizionare dall’ambiente (visione di una siringa, di ragazzi che si drogano, insomma cose
che gli ricordano il piacere che provava ad assumere la sostanza).
• Condizionamento negativo: è l’opposto del positivo per cui le esperienze antecedenti
correlate alla mancata assunzione di droga provocano stimoli avversi.
• Età e personalità: è più facile che un ragazzino diventi dipendente perché ancora non si è
formata la personalità ne si sono formati i circuiti del piacere, quindi la sostanza d’abuso
crea più facilmente dei propri circuiti.

Neurobiologia della dipendenza: molti neurotrasmettitori sarebbero coinvolti nell’istaurarsi della


dipendenza. Un ruolo centrale assume il sistema dopaminergico e in particolare il sistema
MESOLIMBICO E MESOCORTICALE. Il primo tramite il nucleo accubens proietta ad:

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• Amigdala: che valuta se un’esperienza è piacevole o spiacevole
• Ippocampo: che registra i ricordi dell’esperienza
La via mesocorticale attiva la corteccia pre-frontale per organizzare i movimenti atti
all’introduzione della sostanza.
Quindi le varie sostanze a parte i loro specifici effetti (morfina è analgesico per esempio, le
benzodiazepine sono sedative ecc) agiscono su questi circuiti che sono implicati nei sistemi di
gratificazione e ricompensa e che sarebbero responsabili dell’appagamento positivo
dell’assunzione della sostanza.

Tossicodipendenza (o addiction): è caratterizzata da:


• Compulsione ad assumere la sostanza (craving)
• Perdita di controllo a limitarne l’uso
• Comparsa di sindrome d’astinenza alla sospensione dell’assunzione della sostanza

Le sostanze d’abuso si classificano in:


• OPPIOIDI o ANALGESICI NARCOTICI
• SEDATIVI: etanolo, barbiturici, benzodiazepine, solventi, anestetici.
• PSICOSTIMOLANTI: anfetamine, cocaina, caffeina, nicotina, efedrina.
• ALLUCINOGENI: acido lisergico dietilammide (LSD), mescalina, fenciclidina, cannabis,
psilocibina, ecstasy (MDMA), Ketamina.

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CAPITOLO 3
OPPIOIDI
Il DSM-IV usa il termine OPPIOIDE per comprendere:
• Oppiacei: qualsiasi preparazione che derivi dall’oppio sia naturale che semisintetica:
morfina, eroina (diacetil-morfina), codeina (3-metossimorfina) e l’idromorfone.
• Oppioidi: cioè narcotici sintetici che hanno la stessa azione degli oppiacei, ma che non
derivano dall’oppio. Esempi sono: metadone, meperidina, pentazocina, propossifene.
Tutte queste sostanze svolgono funzione di agonisti su determinati recettori. Oggi di recettori ne
conosciamo di diversi e sono state sintetizzate diverse sostanze che possono comportarsi in
maniera diversa. Quindi una prima classificazione che potremmo fare circa questi composti è
quella che si basa sull’attività recettoriale:
• AGONISTI PIENI: morfina, eroina, meperidina, fentanil, ramifentanil.
• AGONISTI-ANTAGONISTI: sono agonisti di alcuni recettori (κ,σ)e antagonisti di altri (μ).
Esempi sono: Pentazocina.
• AGONISTI PARZIALI: buprenorfina, codeina e loperamide
• ANTAGONISTI: naloxone, naltrexone.

Altra classificazione è quella che si basa sulla lipofilia:


• ALTAMENTE LIPOFILI: buprenofina e fentanyl
• MODERATAMENTE LIPOFILI: metadone
• SCARSAMENTE LIPOFILI: morfina e derivati
(inciso di Calapai sull’eroina: è un prodotto semisintetico derivato dalla morfina. l’eroina è una
diacetilmorfina che è stata commercializzata dalla BAYER. È più liposolubile quindi più potente
della morfina. Generalmente i pazienti la prendono endovena).

Meccanismo d’azione: gli oppioidi agiscono su determinati recettori accoppiati a proteine G:


• Recettori μ1 e μ2: danno analgesia, depressione respiratoria, stipsi e dipendenza.
• Recettori κ: sono coinvolti nell’analgesia, nella diuresi.
• Recettori δ: sono coinvolti nel meccanismo dell’analgesia.
• Recettori σ: disforia e allucinazioni.

Effetti degli oppioidi e consequenziali usi clinici:


• Sul SNC: gli oppioidi hanno effetto euforico-depressivo (e non come gli psicostimolanti che
invece hanno effetto eccitatorio).
 ANALGESIA: la morfina è l’oppioide con migliore effetto analgesico. È efficace nella
maggior partedei tipi di dolore tranne quelli di tipo neuropatico (sindrome da arto
fantasma, nevralgia del trigemino). Agisce sia sulla componente sensoriale, ma
soprattutto sulla componente affettiva del dolore, probabilmente perché agisce
anche a livello sovra-spinale e mesolimbico.

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 Euforia: il soggetto ha un senso di felicità e benessere che può migliorare anche
l’effetto analgesico di questi farmaci. La sensazione che si prova è quella di un
orgasmo addominale.
 Depressione respiratoria: riducono la sensibilità del centro respiratoirio alla pCO2
ma non coinvolgendo i centri cardiovascolari e respiratori (a differenza degli
anestetici), questa depressione è meglio tollerata di una corrispondente
depressione respiratoria indotta da barbiturici o altri anestetici. Questo può
renderlo un buon farmaco da utilizzare in anestesia per interventi cardiovascolari in
cui è indispensabile ridurre il più possibile la depressione cardiovascolare. Però
l’aspetto negativo è che la depressione respiratoria si manifesta
indipendentemente dalle dosi (mentre gli anestetici a basse dosi intorpidiscono solo
i centri corticali, e via via che si aumenta la dose anche le altre strutture fino ad
arrivare al tronco, la morfina deprime da subito in maniera uguale tutte le strutture
senza che ci sia diversa sensibilità tra le varie parti del SNC), quindi se uso la
morfina o un oppioide in anestesia devo mettere il paziente con la ventilazione
assistita.
 Depressione del riflesso della tosse: non è correlato alla potenza analgesica, infatti
la codeina che ha scarso potere analgesico è più anti-tussigena della morfina
 Nausea e vomito: la morfina agisce sulla zona trigger e comporta nausea e vomito
nel 40% dei soggetti alla prima manifestazione. Generalmente con tempo si
sviluppa tolleranza a tale effetto. L’apomorfina, un composto chimicamente
correlato ma che non ha attività sui recettori per gli oppioidi,stimola molto il
vomito.
 MIOSI: è dovuta al fatto che nel nucleo oculomotore ci sono recettori per gli
oppioidi. La petidina però non agisce su questi ma blocca i recettori muscarinici
infatti è l’unico oppioide che provoca di base midriasi.
La miosi degli oppiacei però non sarà presente se la depressione respiratoria ha
provocato importante ipossia.

• Gastrointestinale: aumenta il tono degli sfinteri e riduce la motilità quindi se ho un tizio


con la diarrea posso usare la loperamide (Imodium®) che tra l’altro non essendo
liposolubile non passa la barriera emato-encefalica e quindi non determina effetti a livello
del SNC. Naturalmente non uso la morfina o oppioidi in genere per trattare il dolore di una
colica biliare o renale o della pancreatite perché incrementando il tono degli sfinteri non
faccio che peggiorare le cose.

Gli oppioidi provocano Dipendenza: solite vie mesolimbiche e mesocorticali. Sembra però
coinvolto anche il locus ceruleus infatti la clonidina (agonista alfa2 può prevenire l’istaurarsi della
dipendenza).

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Caratteristiche della tossicodipendenza da oppioidi:
• Dipendenza psichica.
• Dipendenza fisica: sostanze con breve durata d’azione tendono a determinare sindromi da
astinenza intense e di breve durata (per l’eroina inizia entro sei ore dall’ultima dose e
continua per 5-6 giorni circa), mentre sostanze a lunga durata d’azione danno sindromi da
astinenza più lunghe ma più blande (per il metadone inizia entro 3 giorni dall’ultima dose e
finisce in 15 giorni). I sintomi sono dovuti a un rebound degli effetti degli oppioidi quindi il
soggetto potrebbe presentare: dolori spontanei (intensi crampi muscolari, addominale e
dolori ossei)(che sono l’opposto dell’effetto analgesico degli oppioidi e che si cerca di
tamponare con i FANS), rinorrea, irrequietezza, sensazione di freddo accompagnata a
piloerezione (caratteristica la pelle d’oca in questi soggetti), midriasi ecc. In qualsiasi
momento se io do la morfina faccio regredire i sintomi. La sindrome da astinenza da
oppioidi non è così pericolosa come quella da alcol, il paziente non rischia di morire
generalmente. Quindi la sindrome da astinenza da oppioidi non necessita di trattamento
mentre sarà importante trattare la tossicodipendenza. (l’unica eccezione è la donna in
gravidanza in cui la sindrome di astinenza è potenzialmente fatale per il feto, quindi noi
durante la gravidanza di una tossicodipendente dobbiamo garantire costanti livelli di
oppioidi in circolo e useremo il metadone, che daremo al bambino anche dopo la nascita
con concentrazioni sempre decrescenti).
• Tolleranza: è legata a diversi meccanismi. si pensa che ci sia internalizzazione dei recettori
μ e anche un loro disaccoppiamento. Sembra coinvolto anche il recettore δ dalla
tolleranza. Un ruolo importante sembra essere svolto dai recettori NMDA per il
glutammato perché antagonisti recettoriali come la ketamina possono bloccare lo sviluppo
della tolleranza. Purtroppo la tolleranza si sviluppa un pò meno a livello del centro del
respiro per cui il soggetto aumentando la dose rischia di bloccare il centro del respiro. La
tolleranza si sviluppa molto rapidamente mentre i sintomi dell’astinenza non si
manifestano a meno che non abbia usato oppioidi per un lungo tempo oppure quando la
sospensione sia particolarmente improvvisa (esempio do per sbaglio di botta un
antagonista).

Terapia per la tossicodipendenza da oppioidi: è spesso una terapia a tappe. Inizialmente si


sostituisce l’eroina con un oppioide a maggiore emivita, somministrazione orale (in modo da far
togliere la siringa al tossico che è una delle cose su cui dobbiamo agire per prima, perché se il tizio
usa siringhe contaminate si può beccare l’AIDS), che indurrà esso stesso dipendenza, ma
sicuramente una dipendenza più gestibile così che il soggetto potrà riprendere una vita sociale e
tornare a lavoro. Per questo scopo si può usare il METADONE che ha una durata d’azione
superiore alle 24 ore per cui basta una somministrazione al giorno per assicurare le opportune
concentrazioni ematiche. Al posto del METADONE si sta sempre più utilizzando il LAMM (L-alfa
acetil metadone) che ha un’emivita ancora maggiore per cui bastano 3 somministrazioni a
settimana (però stanno uscendo casi di morte cardiaca improvvisa con sto farmaco). Durante
questo trattamento si fa pure la clonidina per ridurre l’istaurarsi di una forte dipendenza al
metadone o al LAMM. Come secondo step si potrebbe passare a un agonista parziale come la
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BUPRENORFINA ed in fine a un antagonista come il NALTREXONE (si usa questo perché posso darlo
per os mentre il naloxone dovrei farlo endovena e quindi non è utilizzato nella terapia della
tossicodipendenza). Gli antagonisti a differenza degli agonisti non esercitano effetti narcotici e
non causano dipendenza e questo è un vantaggio ma anche un limite perché il paziente non è
motivato ad assumere l’antagonista.

Intossicazione da oppioidi:
ci sono 3 sintomi nell’overdose da eroina:
1. Miosi: pupilla a punta di spillo. (la miosi può mancare se l’insufficienza respiratoria è grave)
2. Depressione respiratoria: diminuisce la frequenza respiratoria fino a 5 atti al minuto.
3. Stato di vigilanza: il soggetto potrebbe avere sonnolenza, parola abburattata, deficit
dell’attenzione fino al coma.

Le cause più frequenti di overdose da eroina sono:


• Tolleranza: il soggetto per avere l’effetto deve aumentare la dose.
• Un soggetto che riprende a farsi dopo un lungo periodo di astinenza ha ridotto di molto la
tolleranza e quindi se usa le dosi con cui si faceva in passato (quando era tollerante) va in
overdose
• La droga è stata tagliata male o ci sono anche altri oppiacei.

Trattamento: l’overdose da oppioidi è un’importante emergenza medica e il soggetto può morire


per una depressione respiratoria importante. Di fronte a un soggetto in probabile overdose da
oppioidi devo fare un antagonista endovena come il naloxone. Se il soggetto era in overdose da
oppioidi lo salvo, altrimenti se la sintomatologia non dovesse essere correlata a oppioidi non
pregiudico comunque l’esito del paziente. Il paziente in genere riprende coscienza ma dato che il
naloxone ha breve durata d’azione se non ripetiamo la dose 4-5 volte durante la prima ora il
paziente può ricadere in uno stato comatoso entro 4-5 ore. Ogni dose che diamo è di 0,4mg
endovena. D’altro canto è opportuno non eccedere nei dosaggi onde passare da una overdose a
una sindrome da astinenza.

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CAPITOLO 4
SEDATIVI IPNOTICI:

• ALCOL
• BENZODIAZEPINE
• BARBITURICI
• ANESTETICI
• SOLVENTI.

ALCOL
L’alcol è classificato tra le sostanze d’abuso sedative. A livello del SNC sembra andare a colpire
determinati target implicati nella sedazione. In passato si riteneva che l’alcol agisse semplicemente
alterando il bilayer fosfolipidico mentre oggi sono stati individuati i suoi bersagli:
 Aumenta l’attività dei recettori nicotinici dell’acetilcolina
 Aumenta l’attività dei recettori serotoninergici 5HT3
 Aumenta l’attività del GABAa
 Riduce l’attività dei recettori del glutammato e dei VOC.

L’assunzione cronica di alcol induce:


 Tolleranza: una piccola componente di questo fenomeno è rappresentata dalla tolleranza
farmacocinetica risultante di una più rapida metabolizzazione dell’etanolo. La componente
maggiore è la tolleranza farmacodinamica legata alla up-regulatin dei recettori NMDA e dei
VOC, e alla down-regulation dei recettori GABAa.
 Dipendenza psichica
 Dipendenza fisica: la crisi da astinenza alcolica può essere grave o lieve a secondo del grado
e dalla durata dell’abuso alcolico. Il classico segno di astinenza alcolica è il tremore (entro
sei ore dall’astensione), anche se lo spettro dei sintomi può ampliarsi fino a comprendere
sintomi picotici e percettivi (entro 12 ore), le crisi epilettiche (entro la prima giornata) e il
delirium tremans (entro i 3 giorni). Altri sintomi sono dovuti a un’ipereattività autonomica
simpatica. Le crisi epilettiche sono tonico cloniche e raramente si arriva allo stato di male
epilettico. La crisi va subito trattata con benzodiazepine (anche se ultimamente si sta
preferendo ad esse negli USA la CARBAMAZEPINA perché è a minore rischio dipendenza)
iniziando con una dose alta e diminuendo quando il paziente migliora. Questo tipo di crisi
epilettiche non richiedono un trattamento a lungo termine, il problema è che spesso i
medici non correlano la crisi epilettica all’alcol. Il delrium tremans è la più grave forma da
astinenza da alcol perché mentre per la crisi epilettica il paziente non muore, il paziente
delirante è un pericolo per se e per gli altri, perché può essere molto violento e in preda ad
allucinazioni è capace di uccidere gli altri o se stesso. Il paziente va sedato con
benzodiazepine e si usa il librium (clordiazepossido) per oss, o lorazepam endovena.
Dopo il trattamento in acuto i sedativi vanno opportunamente scalati. Possiamo usare
anche clonidina e propanololo per ridurre l’iper-reattività simpatica dei pazienti.

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Terapia della dipendenza da alcol:
come terapia farmacologica da associare a quella psicologica usiamo:
• Disulfiram: blocca l’aldeide deidrogenasi determinando a seguito di assunzioni di alcol una
sintomatologia abbastanza spiacevole ma praticamente scevra di rischi (al massimo si ha
un po’ di ipotensione). Si danno 250 ng al giorno ma si avverte il paziente di stare attento a
quello che mangia perché a volte l’alcol è presente anche nelle salsine o anche nei
preparati per il dopobarba e a volte anche solamente inlandoli si possono manifestare i
sintomi della sindrome da disulfiram: vampate di calore al volto al troco e agli arti,
insomma una sensazione molto spiacevole. Il disulfiram provoca queta sindrome perché
inibisce l’acetaldeide deidrogenasi.
• Naltrexone: riduce il comportamento di ricerca dell’alcol, probabilmente tramite il blocco
degli oppioidi endogeni. Si danno 50 mg al giorno, ma è importante stare attenti a due
cose: non lo posso fare insieme al disulfiram perché altrimenti gli scasso il fegato (entrambi
sono epatotossici), inoltre devo essere sicuro che il tizio non è dipendente anche da
oppioidi perché altrimenti gli scateno una crisi da astinenza da oppioidi.
• Se il paziente, come spesso succede, è depresso o ansioso si usano ansiolitici e
antidepressivi. Si sta studiando l’impiego di stabilizzatori dell’umore, ma per il momento i
risultati sono discordanti.

Intossicazione acuta da alcol: l’intossicazione alcolica non è una cosa banale! Un’intossicazione
estrema può portare al coma, all’insufficienza respiratoria e alla morte per arresto respiratorio o
per aspirazione del vomito. La gravità del quadro clinico dipende da diversi parametri:
• Concentrazione ematica: la concentrazione ematica fatale generalmente è superiore a 400
mg/dL ma può variare ampiamente in base al grado di abitudine all’alcol.
• Velocità di innalzamento dei livelli ematici
• Periodi di persistenza dei livelli ematici: mantenere i livelli ematici di alcool per più tempo
potrebbe determinare tachifilassi, quindi anche se potrebbe sembrare strano il soggetto
che continua a bere per 8 ore per esempio, al termine delle 8 ore sembra meno intossicato
che non al termine della prima ora.

Nei casi gravi è necessaria:


• Assistenza respiratoria in unità di terapia intensiva
• Monitoraggio degli elettroliti: con particolare attenzione al fosfato e al potassio.
• Idratiamo il soggetto e gli reintegriamo gli elettroliti mancanti
• Facciamo una soluzione glucosata se i livelli di fosfato sono normali altrimenti prima
della glucosata dobbiamo portarli alla norma.
• Tiamina che previene la sindrome di wernike, anche detta encefalopatia alcolica, un
disturbo neurologico acuto caratterizzato da atassia (perdita di coordinazione
muscolare che coinvolge soprattutto la deambulazione), disfunzione vestibolare,
confusione e nistagmo e paralisi del retto laterale che si presentano in maniera

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bilaterale. (La sindrome di korsakoff invece è un’encefalopatia cronica che a differenza
della precedente è difficile che regredisca dopo terapia con tiamina).

Benzodiazepine: guarda lezione prof.spina sull’ansia


Barbiturici: guarda lezione prof spina sull’ansia
Anestetici: vedi lezione sugli anestetici

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CAPITOLO 5
ALLUCINOGENI
Gli allucinogeniInfluiscono principalmente:
• Sul Pensiero
• sulla percezione
• sull’umore
I pensieri e le percezioni tendono ad essere distorti e simili a sogni, ed il cambio d’umore non è un
semplice slittamento nella direzione dell’euforia o della depressione. È importante sottolineare
che gli allucinogeni non causano dipendenza e assuefazione e Non vi è una sindrome d’astinenza.
Ciò probabilmente è dovuto al fatto che la tolleranza si sviluppa rapidamente, cosicché
dovrebbero essere necessarie dosi molto ravvicinate per causare dipendenza; un tale frequente
dosaggio non è usuale. Esempi sono:
• CANNABINOIDI
• LSD
• MESCALINA
• FENCICLIDINA
• CANNABIS
• PSILOCIBINA
• ECSTASY (MDMA)
• KETAMINA.

Gli allucinogeni vengono distinti in:


1. Farmaci che agiscono sui trasportatori o sui recettori della serotonina (5-HT): LSD (acido
lisergico dietil-amide), psilocibina e mescalina, MDMA (metilene-diossi-metamfetamina o
più semplicemente “ecstasy”)
2. Antagonisti dei recettori NMDA del glutammato: fenciclidina e ketamina
3. Cannabinoidi

LDS (DIETILAMIDE DELL’ACIDO LISERGICO)


Viene estratto dall’ergot (un fungo dei cereali) [vd agonisti dopaminergici usati nel Parkinson] ed è
un allucinogeno eccezionalmente potente, dosi inferiori a 1µg/kg danno effetti marcati (nessun
farmaco è cosi potente)
• PERCEZIONE: Le alterazioni della percezione sono tali che addirittura la percezione tattile
può essere confusa con la percezione visiva o viceversa, quindi le modalità sensoriali si
confondono.
• PENSIERO: I processi del pensiero tendono ad essere illogici e sconnessi, ma i consumatori
restano coscienti che il loro stato deriva da un farmaco.
• UMORE: Gli effetti possono variare notevolmente da un individuo ad un altro in virtù dei
fattori relativi alla personalità di ognuno ma in genere trovano l’esperienza esilarante.
Tuttavia, anche se raramente, l’LSD produce il “bad trip”, cioè una sindrome estremamente
pericolosa per il soggetto nel quale l’esperienza allucinatoria diventa minacciosa e può essere
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accompagnata da deliri paranoici. Tale sensazione a volte è così forte che può portare a compiere
azioni violente (omicidi/suicidi). Da un punto di vista fisiologico l’LSD induce stimolazione centrale
e segni di iperattività del simpatico: midriasi, tachicardia, ipertensione, tremori e “stato di
allarme”.
In caso di overdose di LSD non si muore.
EFFETTI A DISTANZA: Gli episodi allucinatori possono tornare anche dopo un lungo periodo di
tempo.
L’LSD, come anche la fenciclidina, possono far precipitare gli attacchi schizofrenici nei pazienti
suscettibili e in particolare l’LSD può scatenare cambiamenti psicopatologici duraturi.
L’MetilenDiossiMetaAnfetamina(o ecstasy)
È anche chiamata “farmaco da festa”. È un derivato dell’amfetamina quindi oltre ai potenti effetti
allucinogeni possiede anche effetti psicostimolanti provocando: euforia e perdita di inibizioni,
fornendo energia cioè aumenta la compliance al divertimento. Fa tutto questo inibendo i
trasportatori delle monoamine (soprattutto quello della serotonina) ed è in grado di indurre la
liberazione di 5-HT. Cambiamenti simili ma minori si osservano anche per la dopamina e la
noradrenalina.
Sebbene non dia dipendenza, porta con sé gravi rischi, acuti e cronici.
Infatti in acuto c’è il rischio che si verifichi la MORTE IMPROVVISA: La sindrome sembra derivare
da ipertermia acuta che causa un danno alla muscolatura scheletrica e renale. Ciò potrebbe
riflettere una azione sulla funzionalità mitocondriale, esacerbata dal ballo e dall’alta temperatura
dell’ambiente. Ovviamente alcuni soggetti sono più suscettibili di altri.
Gli effetti postumi dell’ecstasy persistono per qualche giorno e comprendono depressione, ansia,
irritabilità, aggressività (la cosiddetta depressione di metà settimana”).
Nei soggetti che utilizzano pesantemente l’MDMA sono presenti anche effetti a lungo termine
deleteri della memoria e delle funzioni cognitive per degenerazione dei neuroni della serotonina e
della dopamina.

FENCICLIDINA (PCP o polvere d’angelo)


Fu sintetizzata all’inizio con l’intento di ottenere un anestetico. La ketamina, un analogo della
fenciclidina, possiede una migliore attività anestetica, sebbene anch’essa possa causare sintomi di
disorientamento. Però questo quest’ultima è ancora oggi usata in anestesia.
Effetti farmacologici:
gli effetti della PCP sono simili a quelli degli altri allucinogeni, ma comprendono anche l’analgesia.
Può causare bad trip (vd LSD).
Il meccanismo d’azione è il blocco dei canali NMDA del glutammato.
In caso di overdose si può morire.

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CANNABINOIDI
I cannabinoidi se li vogliamo classificare li mettiamo tra gli allucinogeni perché ad altre dosi danno
allucinazioni, ma a basse dosi sono EUFORICO-RILASSANTI.
Vengono estratti dalla canapa, Cannabis Sativa, che cresce liberamente nelle regioni temperate e
tropicali. La marijuana è il nome dato alle foglie e alle cime floreali secche. Si usano le piante
femmine perché hanno più principi attivi dei maschi.
L’hashish è la resina che se ne estrae. L’hashish ha più principi attivi della marijuana.
Dal punto di vista farmacologico il composto più attivo ed abbondante è il THC (Δ9-tetra-idro-
cannabinolo). Un metabolita, l’11-idrossi-THC è più attivo del THC stesso e potrebbe contribuire
all’effetto farmacologico.
In passato si pensava che i cannabinoidi agissero in modo aspecifico (come si pensava per gli
anestetici generali e l’etanolo) grazie alla loro liposolubilità. Invece da circa 20 anni si sono scoperti
i recettori specifici. Essi sono i CB1 e CB2. Sono recettori metabotropici (accoppiati a proteine G).
La scoperta di recettori specifici per i cannabioidi fu lo stimolo maggiore alla ricerca dei mediatori
endogeni. Quelli di cui siamo sicuri (endocannabinoidi definiti) sono l’anandamide e il 2-AG (2
arachidonoil glicerolo) che sono mediatori eicosanoidi (derivano dall’acido arachidonico) e
pertanto vengono prodotti “su richiesta” e rilasciati in base alle necessità.
I CB1 sono presenti sia nel SNC sia nei tessuti periferici (cell endoteliali e adipociti: aumento del
peso corporeo). I CB1 sono tra i recettori più numerosi del cervello ma non sono distribuiti in
maniera omogenea.
La scarsa presenza dei recettori CB1 nel tronco encefalico spiega lo scarso effetto tossico dei
cannabinoidi sui centri cardio-respiratori.
I recettori CB1, tramite la proteina G inibiscono l’adenilato ciclasi e l’attivazione dei canali del Ca
voltaggio dipendenti (VOC) e attivano quelli del K causando iperpolarizzazione (effetti simili a
quelli mediati dai recettori degli oppioidi). Ecco che tali recettori, in ultima analisi, inibiscono il
rilascio di neurotrasmettitori nel vallo sinaptico.
I CB2 invece sono presenti nei tess. periferici, in particolare nei tess. linfoidi (milza tonsille, timo)
oltre che nei linfociti, monociti e mast-cellule. La localizzazione dei CB2 sulle cell del sistema
immunitario potrebbe spiegare gli effetti inibitori della cannabis sulle funzioni del sistema
immunitario.

Il massimo degli effetti, dopo somministrazione orale, può manifestarsi anche dopo 3-4 ore dopo
l’assunzione della droga; l’azione può durare per 6-8 ore.
 Nel primo stadio si và “su di giri”: senso di euforia, risate incontrollabili, alterazioni della
percezione del tempo (il tempo sembra trascorrere molto lentamente), uno stato di de-
personalizzazione ed un incremento dell’acuità visiva. I suoni e le visioni sembrano più
intensi e fantastici. Questi effetti sono simili, ma meno intensi, a quelli prodotti dall’ LSD
(una droga psicomimetica).
 Poi il consumatore và in contro a rilassamento e benessere, simili agli effetti dati dall’alcol,
ma senza aggressività e avventatezza. Il paziente và in contro ad esperienze introspettive,
stato soporoso, se non proprio a sonno reale. Pensare o concentrarsi diventa difficile.

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I principali effetti centrali sono:
- Diminuzione della memoria a breve termine e dell’apprendimento giustificati dalla
presenza dei recettori nell’ippocampo (riduzione della memoria). Questo consente al
paziente di staccare la spina alle esperienze stressanti della giornata. (sistema recovery:
quando noi ci vogliamo rilassare cerchiamo di mettere in moto il sistema recovery on
demande: mi metto sulla poltrona, rilasso i muscoli e cerco di scaricare la memoria
avversa. Questo si realizza automaticamente quando mi fumo na canna, infatti uno dei
primi effetti è la perdita della memoria del lavoro.)
- Diminuzione della coordinazione motoria (capacità di guidare), giustificati dalla presenza
dei recettori nel cervelletto e nella substantia nigra (perdita coordinazione). L’uso di
cannabinoidi aumenta significativamente il rischio di incidenti stradali.
- distorsioni sensoriali per la presenza dei recettori nelle aree associative della corteccia
- Ipotermia e Aumento dell’appetito per la presenza dei recettori a livello ipotalamico
- Azione antiemetica per la presenza dei recettori nel centro del vomito (euforia e sedazione,
talvolta accompagnate da distorsioni sensoriali e allucinazioni. Questi effetti hanno
precluso la possibilità di usare tale prodotto in terapia. L’unico farmaco approvato dalla
FDA (Food and Drug Administration) negli USA è il dronabinolo (THC purificato) usato per
trattare il vomito indotto da chemioterapia e per stimolare l’appetito nei pz affetti da
cancro e AIDS.
- Analgesia: le stesse limitazioni all’utilizzo come anti emetico, limitano l’utilizza come anti
dolorifico. Può essere usato per la riduzione della spasticità e del dolore associato alla
sclerosi multipla: sprai M4O4 che inibisce il catabolismo dell’anandamide.

I principali effetti periferici sono:


- Vasodilatazione, che è particolarmente marcata sui vasi della sclera e della congiuntiva (i
classici occhi dei cannati!!)
- Tachicardia
- Riduzione della pressione intraoculare
- Broncodilazione

Controlli:
Essendo altamente lipofili, il THC ed i sui metaboliti sono sequestrati nel grasso da cui verranno
rilasciati in circolo per diversi giorni dopo una singola somministrazione. Dopo una singola canna 4
giorni, dopo svariate canne per più settimane.

Tolleranza e dipendenza
La tolleranza alla cannabis e la dipendenza fisica si verificano solo in maniera minima e nei grandi
consumatori. I sintomi dell’astinenza sono simili a quelli da alcool e da oppiacei ma molto più
deboli e non danno luogo a comportamenti compulsivi: nausea, aumento sudorazione, agitazione,
irritabilità, confusione, tachicardia.
La dipendenza psicologica si verifica con la cannabis, ma è meno potente di quella che si verifica
con le droghe maggiori, con l’alcol e col fumo di sigaretta.
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Classifica di Calapai sulle sostanze che danno dipendenza:
1. Eroina
2. Nicotina
3. Alcol
4. Caffeina e cannabis

Effetti avversi
• ACUTI: In condizione di overdose, il THC risulta relativamente sicuro, causando sonnolenza
e confusione, ma non depressione respiratoria o cardiovascolare, quindi non c’è il rischio di
morte. Due sono i segni caratteristici dello stato di intossicazione da cannabis: il rossore
congiuntivale e l’aumento della frequenza del polso. Il diametro pupillare non si dilata.
Possono anche manifestarsi un calo della forza muscolare, tremori, instabilità ed
accentuazione dei riflessi tendinei profondi.
• Effetti DI UN USO CRONICO:
1. Nei roditori il THC produce effetti teratogeni e mutageni (non dimostrati nell’uomo
ANCHE SE IL PROF DICE CHE C’è aumento del rischio di tumori nel tratto testa-
collo).
2. Nell’uomo si verificano alcuni effetti endocrini, come la riduzione dei livelli
plasmatici di testosterone e del numero di spermatozoi.
3. Studi a lungo termine hanno sollevato preoccupazioni circa il rischio di aumento
della probabilità di insorgenza della schizofrenia di oltre sei volte nei soggetti
predisposti. Non è chiaro se la cannabis possa indurre psicosi in soggetti che non
avrebbero altrimenti sviluppato questa malattia.
4. sindrome motivazionale: tende ad essere sottovalutata, colpisce specialmente gli
adolescenti che fanno un uso prolungato di cannabis ed è invece una “tragedia
individuale”. Il ragazzo perde interesse per se stesso (è trasandato) e per gli
interessi sociali (và male a scuola, ecc..) e si abbassano i propri obiettivi.

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CAPITOLO 6
PSICOSTIMOLANTI

Gli PSICOSTIMOLANTI sono sostanze che provocano:


• eccitazione ed euforia,
• riducono la sensazione di fatica e della fame.
• aumentano l’attività motoria.
Esempi sono:
• NICOTINA
• ANFETAMINE
• COCAINA
• XANTINE METILATE
• CAFFEINA
• EFEDRINA

AMFETAMINA
È, insieme alla tiramina e all’efedrina, un simpatico-mimetico ad azione indiretta.
Stimola il SNC. Agisce:
1. promuovendo il rilascio di monoamine (soprattutto dopamina e noradrenalina) dalle
terminazioni nervose nel cervello;
2. inibendo la ricaptazione e
3. inibendo (sebbene debolmente) le MAO.

In acuto provocano:
• euforia ed eccitazione; in seguito ad somministrazione e.v. questa può essere così intensa
che viene definita “orgasmica”. I soggetti diventano fiduciosi, iperattivi e loquaci e si dice
che lo stimolo sessuale sia aumentato.
• aumento dell’attività motoria: i soggetti sono iper-attivi.
• riduzione della fatica e della fame;
• effetti simpaticomimeticic periferici: l’aumento della pressione arteriosa e l’inibizione della
motilità gastrointestinale.
Insomma complessivamente si ha un aumento delle prestazioni infatti: vengono usate per
migliorare le prestazioni di soldati e piloti militari che devono rimanere attenti anche in
condizioni di fatica estrema.
Per un periodo ha avuto un discreto successo tra gli studenti, ma è probabile che il
miglioramento causato dalla ridotta sensazione della fatica possa essere controbilanciato dagli
errori causati dall’eccessiva fiducia: si dice che uno studente di medicina, dopo avere assunto
la sua bella pasticca di amfetamina, abbia fatto un esame scritto e se ne sia andato tutto
contento dall’aula avendo passato circa 3 ore a scrivere ripetutamente il proprio nome.

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Tolleranza e dipendenza:
L’effetto stimolatorio dura poche ore, ed è seguito da depressione ed ansia.
La tolleranza agli effetti stimolatori si sviluppa rapidamente sebbene gli effetti simpatico-mimetici
periferici possano persistere.
Quindi i soggetti che ne fanno uso, tendono ad aumentare le dosi per ottenere gli stessi livelli di
euforia ma aumentando le dosi e assumendola per giorni consecutivi può insorgere una psicosi da
anfetamina: il soggetto presenta un comportamento stereotipato(es. pulire le scarpe) e psicotico
che assomiglia ad un attacco acuto di schizofrenia con allucinazioni ed accompagnato da sintomi di
paranoia e comportamento aggressivo.
L’uso cronico per via e.v. inoltre può indurre anche l’arterite necrotizzante in numerose arterie di
piccolo e medio calibro e portare anche ad emorragie cerebrali fatali o a insufficienza renale.
COMUNQUE I SOVRADOSAGGI DI AMFETAMINE SONO RARAMENTE FATALI.
Dopo giorni di somministrazione dell’amfetamina, segue un periodo di sonno profondo e al
risveglio il paziente si sente ansioso, depresso (a volte con istinti suicidi) ed affamato. Questi
effetti ritardati possono essere il risultato della deplezione delle normali riserve di noradrenalina e
dopamina. Ma questa non è una vera e propria sindrome da stinenza fisica come per esempio
quella degli oppiacei.
La dipendenza dall’amfetamina sembra essere una conseguenza dello spiacevole effetto ritardato
e del ricordo insistente dello stato di euforia che porta al desiderio di un’altra dose (forte
dipendenza psicologica). Si stima che solo il 5% degli utilizzatori progredisca fino ad una
dipendenza totale.
Uso clinico:
le amfetamine possono essere utili nel trattamento della narcolessia e anche (paradossalmente)
nel controllo dei bambini ipercinetici. Non sono più usate nella soppressione dell’appetito a causa
del rischio di ipertensione polmonare.

COCAINA

La cocaina si ricava dalle foglie di un arbusto sudamericano: la coca. I conquistatori europei


vedevano gli indigeni mangiare tali foglie per ridurre i sintomi della fatica durante i lavori pesanti
ed inoltre le cospargevano sulle ferite. Freud la sperimentò ampiamente sui suoi pazienti (diceva
che rafforzava la spirito umano debole) e il suo collega oculista Koller ne scopri le proprietà
anestetiche locali.

Aspetti farmacocinetici:
la durata d’azione della cocaina è circa 30’, molto meno della amfetamina. L’assorbimento è in
genere rapido per ogni via di somministrazione. La somministrazione e.v. produce un’euforia
intensa ed immediata, mentre l’inalazione nasale produce sensazioni meno forti e tende a causare
atrofia e necrosi della mucosa nasale e del setto. Se fumata, l’effetto è intenso e rapido simile alla
somministrazione e.v.

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Meccanismo d’azione: la cocaina agisce inibendo la captazione delle catecolamine (noradrenalina
e specialmente la dopamina) dalle terminazioni nervose.
Gli effetti comportamentali della cocaina sono molto simili a quelli dell’amfetamina, sebbene gli
effetti simil-psicotici siano più rari. Tuttavia queste possono comparire in caso di dosaggi eccessivi:
può subentrare un vero e proprio stato paranoico simil-schizofrenico: le allucinazioni sono molto
particolari, ad esempio la sensazione che la pelle venga invasa dagli insetti e nel tentativo di
liberarsene si possono provocare caratteristiche escoriazioni.
Quindi in linea di massima la cocaina determina:
• eccitazione ed euforia,
• riducono la sensazione di fatica e della fame.
• aumentano l’attività motoria.
• In periferia l’azione simpatico mimetica si traduce in: tachicardia, vasocostrizione
importante anche a livello coronarico, aumento pressione arteriosa. Questa è una
componente molto pericolosa della cocaina che rende il soggetto a rischio di infarto,
aritmie, dissezioni aortiche, ictus ed emorragie. Calapai docet: dietro molte morti per
acciacchi cardiovascolari c’è la cocaina, ma non lo possiamo stabilire perché non possiamo
fare le analisi senza il consenso del paziente.

Rischi in acuto:
• Overdose: Con dosaggi eccessivi si può avere depressione vasomotoria e respiratoria.
Quindi la morte per overdose avviene rapidamente: le vittime giungono all’exitus entro
pochi minuti per aritmie, paralisi respiratoria o crisi convulsive. Il miglior trattamento è la
somministrazione endovenosa di: diazepam, Ca antagonisti, e propanololo.
• Morte per accidenti cardiovascolari (vedi sopra)
Postumi dell’utilizzo: L’uso protratto porta ad uno stato di esaurimento fisico totale, al quale
contribuisce la mancanza di sonno e si cibo.
Rischi dovuti all’uso cronico:
• Scompenso cardiaco cronico
• La cocaina usata durante la gravidanza compromette lo sviluppo fetale e può determinare
malformazioni nel feto. In particolar modo le dimensioni del cervello sono
significativamente ridotte.
Dipendenza:
• Analogamente all’amfetamina la cocaina non possiede una chiara sindrome da dipendenza
fisica,
• ma la dipendenza psicologica è marcata.Il soggetto aumenta in maniera scalare la dose e il
quadro di dipendenza evolve da un uso occasionale a frenesia compulsiva ed è identico a
quello osservato per le amfetamine. Il paziente può arrivare a consumare anche 4 grammi
di cocaina in un giorno!
Controlli:un metabolita della cocaina si deposita nei capelli e l’analisi del suo contenuto,
distribuito lungo la lunghezza del capello, permette di monitorare il quadro temporale del
consumo di cocaina.

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Usi clinici:
saltuariamente la cocaina viene usata come anestetico locale topico, soprattutto in oftalmologia
ed in interventi chirurgici minori del naso e della gola.

Metilxantine
Sono leggeri stimolanti del SNC, e sono contenute in bevande come tè, caffè, cacao. Le più
importanti sono teofillina e caffeina.
Effetti farmacologici:
le metilxantine agiscono:
a) SNC: effetti stimolatori modici. Perfino elevati dosaggi non causano comportamenti
stereotipati o effetti psicomimetici come invece fanno le amfetamine.
b) Diuresi: è dovuta ad una vasodilatazione delle arteriole glomerulari afferenti.
c) Stimolazione del miocardio e Rilasciamento della muscolatura liscia(soprattutto a livello
bronchiale (broncodilatazione)) per inibizionedelle fosfodiesterasi (è come se stimolassero
il recettore βadrenergico). È soprattutto la teofillina ad avere questo effetto.
Inoltre le metilxantine antagonizzano i recettori dell’adenosina (A1 e A2): è questo il loro
principale meccanismo d’azione a livello centrale.
La tolleranza e l’assuefazione si sviluppano poco e gli effetti dell’astinenza sono di lieve entità.
Quindi la caffeina non può essere classificata come un farmaco che determina dipendenza. La
sindrome d’astinenza infatti compare in meno del 3% dei bevitori abituali di caffè e si presenta
con: cefalea, irritabilità e torpore. La caffeina NON agisce sulle strutture encefaliche
dopaminergiche del circuito della ricompensa.
Uso clinico:
la caffeina quasi non ha uso clinico, la teofillina invece viene usata prevalentemente come
broncodilatatore nel trattamento di gravi attacchi d’asma.

NICOTINA
La nicotina è l’unica sostanza psicoattiva del tabacco. Agisce sul SNC come agonista dei recettori
colinergici di tipo nicotinico α4β2.
Farmacocinetica: il 25% della nicotina fumata raggiunge il sangue e in 15 secondi arriva al cervello.
L’emivita della nicotina in circolo è di circa 2 ore. La sua concentrazione massima si ha dopo aver
fumato, ma già si dimezza in 10 minuti per poi declinare lentamente.
La dipendenza dipende anche qui prevalentemente dall’attivazione della via mesolimbica e
mesocorticale. Oltre ad attivare questo sistema dopaminergico di gratificazione causa un
aumento della concentrazione ematica circolante di noradrenalina e adrenalina e un rilascio di
vasopressina, beta-endorfina e ACTH e cortisolo che contribuiscono agli effetti di base stimolanti
della nicotina sul SNC. Infatti la nicotina viene classificata tra le sostanze d’abuso
PSICOSTIMOLANTI.
La nicotina agisce anche a livello periferico: tachicardia, aumento della gittata e della pressione,
riduzione della motilità gastrointestinale e sudorazione. Tuttavia gli effetti periferici presentano
una tolleranza molto marcata rispetto a quelli centrali per cui già dopo le prime sigarette quasi

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scompaiono. In quelli centrali la tolleranza è minore, però è presente infatti i fumatori dicono che
la sigaretta migliore della giornata è la prima (perché durante la notte uno un po si disintossica).
Sindrome da astinenza: i sintomi possono svilupparsi entro 2 ore dall’ultima sigaretta ma
raggiungono l’apice tra il primo e il secondo giorno per poi scompariere nell’arco di settimane o
mesi, anche se il desiderio di sigarette persiste più a lungo. I sintomi più comuni sono: desiderio di
nicotina, tensione, irritabilità, difficoltà di concentrazione e sonnolenza, ma una difficoltà
paradossa ad addormentarsi, aumento dell’appetito, diminuzione delle prestazioni motorie.
Trattamento:
• Terapia sostitutiva con nicotina: si utilizzano cerotti trans dermici o gomme da masticare
che garantiscono livelli prolungati di nicotina. È sconsigliato nei coronaropatici per il rischio
di spasmi.
• In alternativa alla nicotina si può fare la vareniclina che è un agonista parziale del recettore
α4β2, agendo secondariamente anche sul sottotipo α3β4 e parzialmente sui sottotipi α3β2
e α6. È inoltre agonista totale dei sottotipi recettoriali α7. Però nei soggetti che hanno
assunto Vareniclina sono stati riscontrati gravi sintomi neuropsichiatrici (cambiamento del
comportamento, agitazione, umore depresso, ideazione suicidaria, e tentativo di suicidio
o suicidio completato). Nome commerciale: Champix (della Pfizer).
• Bupropione: è un antidepressivo che blocca debolmente la ricaptazione di dopamina e
noradrenalina, aumentando la dopamina nella via mesolimbica.
• Altri farmaci meno utilizzati sono:
 Clonidina: agonista centrale dei recettori adrenergici alfa2 (infatti è usato come
anti-ipertensivo centrale) che è in grado di ridurre gli effetti di astinenza di
numerosi farmaci che danno dipendenza (cocaina, oppioidi).
 Mecamilamina: è un antagonista dei recettori nicotinici, ma non ha avuto molto
successo in quanto essendo un antagonista reversibile induce il soggetto a fumare
di più.

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CAPITOLO 7
SMARTDRUGS

Con il termine smart-drugs, il cui nome significa letteralmente “droghe furbe”, si intendono tutta
una serie di composti sia di origine naturale (vegetale) che sintetica, tra cui i più diffusi sono
l’efedrina, la caffeina, la taurina ma anche sostanze con caratteristiche allucinogene, che
promettono di aumentare le potenzialità cerebrali, la capacità di apprendimento e memoria
nonché di migliorare le “performance” fisiche di chi le assume ed anche di fornire effetti
psichedelici di “visioni sensoriali ed allucinogene” particolari, percezioni, sensazioni, emozioni e
processi mentali in genere. Il termine smart-drugs prenda origine dal fatto che le smart drugs
sono le “droghe furbe” perché non perseguite o perseguibili dalla legge, in quanto non presenti
come tali o come principi attivi in esse contenuti nelle Tabelle legislative delle corrispondenti leggi
che proibiscono l’uso di sostanze stupefacenti e psicotrope.

I frequentatori degli smart-shops appartengono a varie categorie sociali: studenti, che ricercano in
questi negozi stimolanti cerebrali dal basso profilo tossicologico per la preparazione degli esami,
adulti 40-60enni, soprattutto maschi, che ricercano alcune smart-drugs dalle proprietà simil-
viagra, e poi i giovani che usano le smart drugs per i loro presunti effetti psichedelici, o
semplicemente per curiosità.
Ma ciò che è naturale, non sempre è innocuo. Dire che una droga è buona perché è “bio” è
un’ingannevole forma di marketing.
infatti anche sostanze quali morfina e cocaina hanno origini vegetali. La natura ci mette di fronte
ad una serie pressoché inesauribile di nuove molecole, di cui spesso gli studiosi della materia
sanno poco o nulla, lasciando a chi le commercia un buon margine di tempo prima che vengano
effettuate ricerche mediche che possano farle dichiarare illegali.
Spesso le varie “erbe” vengono vendute come “profumatori ambientali” o come “semi da
collezione” ma gli “psiconauti” (come amano definirsi i consumatori di questi prodotti) sanno bene
che queste erbe si fumano o si masticano. È storia recente quella della Salvia Divinorum, una

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pianta regolarmente e legalmente venduta negli smart shops (come profumatore ambientale) il
cui incremento nell’uso tra i frequentatori di tali negozi ha destato la preoccupazione delle
autorità competenti, le quali, dopo ricerche approfondite sugli effetti psicoattivi ed allucinogeni
della pianta, hanno deciso di metterla al bando ed inserire il suo principio attivo, la Salvinorina A,
nella tabella I dell’elenco delle sostanze stupefacenti e psicotrope di cui al DPR 309/90.

Il messaggio che si vuole trasmettere mediante l’informazione contenuta in questa pubblicazione


deve essere chiaro. Non si vuole agire come censori e vietare l’uso di qualunque prodotto
erboristico dotato di una qualsivoglia attività farmacologica. Si arriverebbe al paradosso di vietare
anche l’uso di erbe comunemente reperibili nei nostri giardini, tenuto conto del fatto che ogni
pianta possiede in linea di principio un composto che può essere ritenuto in qualche modo
farmacologicamente attivo. L’obiettivo deve essere un altro, e cioè rendere consapevoli gli
individui che non esiste il concetto di prodotto sicuro perché naturale.
E ancora, deve essere chiaro che se da una parte le medicine tradizionali affondano le loro origini
nell’insieme delle conoscenze e delle pratiche basate su osservazioni ed esperienze trasmesse di
generazione in generazione per la prevenzione e cura di disturbi fisici, dall’altra ci troviamo di
fronte a consumatori moderni che utilizzano gli stessi principi attivi delle medicine tradizionali per
scopi “voluttuari”. Utilizzare una “pasticca” a base di ma huang, efedra (principio attivo: efedrina),
ad esempio, per migliorare le proprie prestazioni atletiche, o per passare una notte in allegria in
discoteca, nulla ha a che vedere con l’uso dell’Efedra raccomandato dalla medicina tradizionale
cinese. Fumare foglie essiccate di Salvia divinorumalla ricerca dello “sballo”, nulla ha a che vedere
con l’utilizzo delle erbe allucinogene nella tradizione sciamanica sudamericana.
Il presente lavoro non si pone l’obiettivo di catalogare ed ordinare tutti i prodotti “vegetali”
reperibili negli smart-shops. Si pone l’obiettivo di focalizzare l’attenzione dei lettori su quelli che,
ad oggi, sulla base dei dati forniti dalla letteratura internazionale, sembrano essere i prodotti
contenenti molecole dotate di una qualche attività psicoattiva (stimolanti, allucinogeni etc.) o il cui
consumo possa dimostrarsi in qualche modo dannoso per la salute. Il principio guida infatti di chi si
occupa di salute pubblica, è proprio quello di tentare di salvaguardare la salute degli individui non
solo attraverso l’ausilio del legislatore, ma anche attraverso la promozione diretta di campagne di
educazione/sensibilizzazione che forniscano all’utente le informazioni necessarie a difendere la
propria salute. Va da sé che il compito di chi si occupa di salute pubblica debba anche essere
quello di sensibilizzare/ aggiornare il legislatore su tematiche emergenti o su apparenti
contraddizioni che si vengono a creare nell’applicazione delle leggi in vigore nello Stato. Nel caso
specifico delle smart drugs è possibile affermare che, se da una parte esiste una legge che
proibisce la detenzione e lo spaccio di determinate sostanze poiché considerate stupefacenti,
dall’altra ci si trova di fronte alla possibilità di acquistare e detenere prodotti vegetali contenenti
quei medesimi principi attivi poiché quelle piante (o parti di esse) non sono al momento incluse
nella suddetta lista delle sostanze stupefacenti o psicotrope.

Modelli di classificazione dei prodotti “smart”

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Una classificazione dei prodotti “smart” oggi in circolazione è difficoltosa: alcuni autori le
suddividono per modalità di consumo, altri per classi chimico-fisiche, o per scopi d’uso (curiosità,
miglioramento delle prestazioni, ricerca di effetti psicoattivi, “uso universitario”).

Classificazione dei prodotti smart per modalità di consumo


I prodotti commercializzati negli smart shop si suddividono fondamentalmente in funzione del
fatto di essere pronti o meno all’uso. Tra i primi troviamo una gamma pressoché infinita di pillole,
gocce, bevande (alcoliche od energetiche), “canne” preparate con erbe aromatiche, “snuffs”
vegetali etc. Tra i secondi, troviamo preparati quali decotti o infusi. E ciò per quel che riguarda i
prodotti di consumo. Poi c’è la serie di profumatori ambientali, incensi e semi da collezione, per i
quali non è teoricamente previsto un uso sistemico. Da segnalare la presenza di tali prodotti oltre
che “al naturale”, in misture composte più concentrate (riconoscibili attraverso la dicitura 10X o
15X): queste misture possono rivelarsi più dannose proprio in virtù del fatto che il principio attivo
è stato estratto e riapplicato facendo si che venga concentrato rispetto al prodotto “naturale”.
Diverse sono le modalità di assunzione di questi prodotti. Alcuni vengono consumati con il
supporto di alcuni strumenti quali pipe ad acqua (bong), vaporizzatori, etc.

Classificazione dei prodotti smart per classi chimico-fisiche


La maggior parte delle smart drugs sono vegetali e sono sostanze stimolanti. Possono
genericamente essere suddivise in:
•Prodotti caffeinici
•Prodotti efedrinici
•Afrodisiaci (Damiana etc.)
•Eco-drugs (Semini hawaiani o messicani, khanna, assenzio)

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CAPITOLO 8

DOPING

Secondo l’articolo 1 della legge 376 del 2000 per doping si intende
• la somministrazione di farmaci o sostanze biologicamente attive,
• o l’adozione di pratiche mediche
non giustificate dalle condizioni patologiche ma finalizzate a:
• Migliorare le prestazioni agonistiche del paziente o
• Modificare i risultati dei controlli

In caso di condizioni patologiche che richiedano trattamento questo deve essere notificato per
stabilire se:
a) I farmaci utilizzati rientrano nella lista dei proibiti
b) Se sono farmaci sottoposti a restrizione e a che tipo di restrizione
c) Se l’esercizio fisico sia per il paziente con queste condizioni patologiche pericoloso per la
salute

LE SOSTANZE PROIBITE SONO:


1. Psicostimolanti: migliorano le prestazioni perché aumentano l’attività motoria, aumentano
la soglia della fatica, fanno dimagrire e creano uno stato di eccitazione e euforia. Tra
queste sostanze la più usata è stata l’anfetamina. Anche la caffeina rientra nelle sostanze
proibite se si superano le concentrazioni di 12mg/l di urina. I farmaci a base di efedrina
dovrebbero essere evitati enro 48 ore dalla gara e/o sostituiti con farmaci consentiti.
2. Narcotici: praticamente incrementano le prestazioni perché non fanno sentire il dolore. La
codeina non è inserita tra le sostanze proibite ma siccome in parte viene metabolizzata a
morfina se io mi prendo uno sciroppo per la tosse contenente codeina potrei avere tracce
di morfina in circolo. Quindi se nelle analisi delle urine si trovano tracce di codeina + tracce
di morfina e in particolare quelle di morfina sono inferiori a 1mg/l la prova non viene
considerata positiva, ma se la morfina supera 1mg/l anche se si trova tutta la codeina di
questo mondo la prova è positiva.
3. Diuretici: gli sportivi possono utilizzarli o per ridurre il loro peso o per diluire le sostanze
proibite presenti nelle urine.
4. Ormoni peptidici e sostanze con effetti analoghi:
 GH e fattori di crescita: per aumentare la crescita muscolare, ma comportano
acromegalia e crescita abnorme delle parti molli.
 Eritropoietina: per aumentare il numero di globuli rossi ma Comporta maggiore
rischio di trombosi. Io non posso controllare direttamente se il tizio ha preso
eritropoietina ma faccio riferimento al’ematocrito e se lo trovo aumentato prima
della gara impedisco all’atleta di partecipare per evitare una possibile trombosi
anche perché il tizio durante la gara suda e quindi concentra ulteriormente il
sangue.

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 Corticotropina: incrementa la produzione di glucocorticoidi che possono avere
effetto euforizzante ma comporta immunodepressione e riduzione delle riserve
energetiche.
5. Doping ematico: somministrazione di sangue trasfuso o suoi derivati. Il paziente è a rischio
di: emolisi massiva con conseguente itteri emolitico, ipertermia, shock emolitico, e nefrite
oltre che alla lunga emosiderosi.

MANIPOLAZIONI FARMACOLOGICHE:
1. Scambio del campione di urine
2. Diluizione delle urine con acqua o altri liquidi
3. Inserimento in vescica di urina altrui
4. Utilizzo di diuretici: aumentano il volume urinario e quindi riducono la concentrazione delle
singole sostanze.
5. Utilizzo di sostanze che alterano il pH delle urine modificando l’escrezione di alcune
sostanze: probenecid.
6. Influenzare il rapportao tra testosterone e epitestosterone con il bromantan(br-anta della
finestra) o aggiungendo epitestosterone.

FARMACI SOTTOPOSTI A RESTRIZIONE:


• Alcool: il consumo è prescritto da alcune federazioni internazionali
• Cannabinoidi: viene considerato positivo un valore superiore a 15ng/ml nelle urine
• Anestetici locali: necessitano di notifica.
• Corticosteroidi: consentiti per uso topico e per inalazione ma vanno notificati.
• Beta-bloccanti: sono proibiti negli sport di precisione.

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