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Ministero della Salute

Corso di formazione AMR One Health


19 Novembre 2019
Il ruolo della medicina del territorio
Programmi per la gestione corretta e responsabile del
Farmaco. Un problema non solo ospedaliero: cosa può fare il
Medico di Medicina Generale (uso prudente del farmaco,
informazione e formazione del paziente…).
• La terapia empirica
Dott. Franco Torta
Medico di Medicina Generale - Torino
La medicina di famiglia è da sempre attenta a al problema della
corretta prescrizione degli antibiotici
I farmaci sono efficaci strumenti di cura per il Medico di Medicina
Generale (MMG)

Occorre però aumentare ulteriormente la sensibilizzazione al


problema dell’AMR e mirare ad un cambiamento che coinvolga
l’intera categoria

In questo processo di cambiamento devono essere coinvolti anche i


cittadini spesso sviati da informazioni superficiali o decisamente
scorrette che arrivano dal passa parola o dai mezzi di comunicazione.

Nessun antibiotico, come prescrive la norma, dovrebbe essere


dispensato senza la ricetta medica
Diverse le strategie possibili in Medicina Generale (MG) per
combattere il fenomeno dell’antimicrobico resistenza.
Occorre partire dalla formazione

Lo stesso Piano Nazionale (PNCAR 2017 -2020)


Prevede per l’ Uso corretto degli antibiotici
la formazione dei medici

• Approfondire le conoscenze
• Aumentare le competenze
• Opporsi al problema dell’induzione prescrittiva e della medicina
difensiva
• L’Eccessivo consumo di antibiotici è un problema anche per la
medicina del territorio

• 27,5 DDD 1000 abitanti/die (Defined Dayli Dose) (dose di


mantenimento giornaliera media di un farmaco utilizzato per la
sua indicazione principale nell'adulto – OMS)
Contro la media Europea di 22,4 DDD/1000 abitanti/die

• Italia al quinto posto


dopo Grecia (36,1), Romania (32,3), Francia (29,9) e Belgio (29,2)

• Ancora troppo elevato il consumo delle penicilline associate agli


inibitori delle beta-lattamasi.
Andamento regionale dei consumi
(DDD/1000 ab die) degli antibiotici
sistemici (J01) in Italia nel periodo
2013-2017 (convenzionata)
L’ampia oscillazione stagionale dei consumi di antibiotici
influenzata dall’andamento delle infezioni virali nei mesi freddi
fa pensare ad un uso improprio di tali farmaci

Eccessivo consumo di Fluorochinolonici


nonostante le recenti raccomandazioni dell’EMA (Procedura
EMA/795349/2018)
• Non utilizzarli se non per infezioni severe
• Osservare particolare cautela negli anziani e nei pazienti con
malattie renali
Un’analisi condotta dal Centro Studi della FIMMG su un campione di
722 MMG (1.039.360 assistiti)

Mostra che la prescrizione antibiotica da parte del MMG è


fortemente orientata su molecole “consolidate”
non al gruppo di antibiotici “avanzati”
Per esempio prulifloxacina e cefditoren sono utilizzate del tutto
marginalmente
La prescrizione dei fluorochinolonici ha registrato, nell’ultimo
semestre, una riduzione superiore al 10% raccomandato dalle
indicazioni del PNCAR, anche per i warning prescrittivi emessi dagli
organi di controllo internazionali.
Ma la riduzione delle prescrizioni totali di antibiotici nel I
semestre del 2019 vs l’analogo periodo del 2018 è soltanto -1,76
Il MMG, ha a disposizione anche software che consentono
di attivare meccanismi di verifica (self-audit) e di analisi
comparativa (benchmarking)
Per valutare le proprie modalità prescrittive
Al corso Regionale di formazione in MG (CFSMG)
Per ogni triennio abbiamo programmato un seminario specifico
sul tema Dell’AMR
INIZIATIVE PER CONTRASTARE IL FENOMENO DELL’ AMR
(Anti-Microbial Resistance)
E PER IL CORRETTO USO DEGLI ANTIBIOTICI
(Stewardship)
IN MEDICINA GENERALE

LA PRESCRIZIONE DEGLI ANTIBIOTICI da parte dei


Medici di Medicina Generale (MMG)
SEGUE LA LOGICA DELLA TERAPIA
EMPIRICO/RAGIONATA

basata sulla conoscenza della maggior frequenza con


la quale i microorganismi sono responsabili delle
infezioni nei vari organi
TERAPIA ANTIBIOTICA RAGIONATA

Consiste nel valutare la probabilità che un certo microorganismo


sia responsabile dell’ infezione da trattare, mediante la
considerazione di una serie di elementi

• Le caratteristiche del paziente (età, co-


morbilità, ambiente e abitudini di vita, fattori
personali di rischio …)

• La farmacocinetica e la farmacodinamica
(PK/PD) degli antibiotici

• La situazione epidemiologica in un
determinato contesto

• La via preferenziale di somministrazione


Ad esempio l’eziologia delle polmoniti in comunità (CAP)
Può variare in rapporto alle difese dell'ospite e alle malattie
concomitanti

Il Microorganismo più spesso coinvolto (50%) è lo Streptococco


Pneumoniae

Ma nel 30% di giovani soggetti adulti immunocompetenti è


possibile un’infezione atipica da Micoplasma o Chlamidia

Mentre nell’anziano o nel soggetto immunocompromesso una


infezione atipica può essere dovuta alla Legionella pneumophila

Polmonite contratta in casa di riposo


1. Staphilococcus Aureus
2. Klebsiella suppurativa
Nella CAP in soggetto con BPCO
in Stadio lieve moderato (A GOLD)
1. Haemophilus influenzae (35%)
2. Moraxella (15%)

In stadi più avanzati (B-C-D)


• Enterobatteriacee (Klebsiella suppurativa)
• Moraxella Catarrhalis

E in soggetti pluritrattati
• Pseudomonas Aeruginosa

Nell’Alcolismo può essere più spesso in causa


1. Klebsiella suppurativa
2. Haemophilus influenzae
TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA

Si basa al contrario su un’indagine microbiologica che identifica il


microorganismo responsabile dell’infezione e ne valuta la sensibilità
agli antibiotici

Il passaggio dal trattamento antibiotico ragionato a quello mirato


si definisce:
DE-ESCALATION THERAPY (PMID: 21144991 Antibiotic de-escalation)

• Maggior efficacia della terapia sul germe in causa


• Utilizzo di antibiotici a spettro più ridotto
• Minor utilizzo di associazioni antibiotiche
TERAPIA ANTIBIOTICA MIRATA

http://www.eucast.org/
http://www.eucast.org/clinical_breakpoints/

Nella terapia mirata fare riferimento alle tabelle EUCAST


Al confronto tra le MIC riscontrate nell’infezione da trattare e le
MIC di Breakpoint
Che vengono aggiornate ogni anno da questa Comitato Europeo
per i test di sensibilità

Considerare anche le note interpretative che forniscono


indicazioni utile nel caso di antibiotici con alta probabilità di
AMR
TERAPIA ANTIBIOTICA RAGIONATA

• In Medicina Generale 8 – 10 antibiotici permettono di


affrontare oltre il 90% delle infezioni e batteriche

• Una terapia ragionata ben condotta presenta


o alte probabilità di successo
o Ridotto rischio di indurre resistenze
Ancora eccessivamente utilizzata è la via iniettiva
Che non presenta un reale vantaggio per le infezioni che si
possono affrontare sul territorio

La via iniettiva può essere necessaria

• per infezioni più severe che richiedono il ricovero in ospedale

• In caso di pazienti con leucopenia (<3.000 GB)


• In caso di pazienti non in grado di deglutire
• In assenza di formulazioni orali per determinati antibiotici
SWITCH THERAPY

Passaggio
dalla terapia iniettiva a quella orale
quando compaiono segni di un
miglioramento dello stato clinico del
paziente

Questo comportamento renderebbe più facile il proseguimento


della terapia a domicilio, in caso di dimissioni precoci o di infezioni
che richiedano trattamenti prolungati

VANTAGGI
• Terapia meno invasiva
• Maggior comfort per il paziente
• Minor costo dei farmaci
• Risparmio sui device
TERAPIA ANTIBIOTICA RAGIONATA

SCELTA DELL’ANTIBIOTICO BASATA SU


FARMACOCINETICA/FARMACO DINAMICA
(PK/PD)
ANTIBIOTICI CONCENTRAZIONE DIPENDENTI
• Macrolidi (Azitromicina) (Claritromicina tempo dipendente)
• Ketolidi (Spectinomicina, Telitromicina)
• Aminoglicosidi
• Fluorochinoloni
• Metronidazolo
• Rifampicina

Il parametro predittivo
dell’efficacia è la CMax/MIC

Efficacia con rapporto


Cmax/MIC = 8-10

Cioè 8 volte superiore alla MIC


In caso di Ridotta
sensibilità aumenta il
valore della MIC

Se si sospetta una ridotta sensibilità, e non si possono utilizzare


molecole diverse si può Aumentare la posologia della singola
somministrazione
Esempio
Ciprofloxacina 750 mg (fino a 1.000 mg) x 2 in caso di MIC elevata
(invece che 500 mg x 2)
Levofloxacina 750 mg ogni 12 – 24 h (invece che 500 ogni 12-24 h)
ANTIBIOTICI TEMPO DIPENDENTI
• Betalattamine (Penicilline Cefalosporine)
• Carbapenemi (Imipenem, Meropenem)
• Glicopeptidi (Vancomicina, Teicoplanina)
• Tetracicline (Ambramicina)
• Derivati acido fosfonico (Fosfomicina)
• Macrolidi (eritromicina, Claritromicina)
• Lincosamidi (Clindamicina, lincomicina)

Il parametro predittivo
dell’efficacia è il %T>MIC
tra due sommnistrazioni
Cmax/MIC = 1- 2

• Cefalosporine, t>70%
• Penicilline, t>50%
• Carbapenemi, t>40%
Gli antibiotici Tempo dipendenti
vanno somministrati in più dosi refratte, ogni 4-6-8-ore,
per mantenere una concentrazione ematica/tessutale
1 o 2 volte superiore alla MIC
per il 40% - 70% del tempo tra una dose e l’altra
In caso di infezioni più severe può essere utile ricorrere a
• Dose di carico
• Dosi più refratte (ogni 4 h)
• Infusione prolungata

Esempio
• Vancomicina per os: ( posologia 15-20 mg/kg di peso
corporeo ogni 8-12 h)
dosi refratte: 500 mg x 4
• Meropenem: 2 g di carico, seguita da 0.5 g infusi in 3 h ogni 6
h (T/MIC: 75% vs 54% somministrazione standard)
• Piperacillina-tazobactam (anziché 4 gr ogni 8 ore)
4 gr in 4 h ogni 4-6 h
ANTIBIOTICI LIPOFILI
• MACROLIDI
• FLUOROCHINOLONI
• TETRACICLINE
• RIFAMPICINA

• Possono attraversare la membrana cellulare


• elevato volume di distribuzione
• metabolizzazione soprattutto per via epatica (ciprofloxacina
70% per via renale)
• Attivi nei confronti dei patogeni intracellulari
ANTIBIOTICI IDROFILI
BETA-LATTAMICI
AMINOGLICOSIDI
GLICOPEPTIDI

• Basso volume di distribuzione


• Distribuzione extracellulare
• Eliminazione prevalente per via renale
• Inattivi nei confronti dei patogeni intracellulari

RICHIEDONO AUMENTO DELLA DOSE IN CASO DI


• edema
• versamento cavità sierose
• Ipoalbuminemia
Per aumento del Volume di distribuzione e conseguente diluizione
dell’antibiotico
ASSOCIAZIONI ANTIBIOTICHE

Da utilizzare nella terapia ragionata per potenziare l’attività


antimicrobica, o in casi dubbi
Considerando
• PK/PD (farmacocinetica/farmacodinamica)
• Spettro
• Sede dell’infezione
• Somma di potenziali effetti collaterali

Associazioni antibiotiche utili


• Beta-Lattamici + aminoglicosidi
• Beta-Lattamici + fluorochinoloni
• Beta-Lattamici + macrolidi
• Glicopeptidi + rifampicina
DOSAGGIO

Predefiniti nella maggior parte dei pazienti adulti tra i 55 e i 75 kg


In altri casi è utile il dosaggio pro Kg. (soggetti al di sotto dei 55 Kg o
al di sopra dei 75 Kg) (consultare le schede tecniche)

INTERVALLO DI SOMMINISTRAZIONE

Dipende dalle caratteristiche dell’antibiotico


• Dose dipendente in genere una sola somministrazione die
• Tempo dipendente più somministrazioni die
DURATA TERAPIA

Varia notevolmente a seconda della patologia


• Dalla singola dose a 7-10 giorni, fino ad alcuni mesi (Tubercolosi)

NELLA TERAPIA RAGIONATA


Continuare fino a 2-3 giorni dopo la completa guarigione

Non modificare una terapia antibiotica prima di almeno 48 ore


(meglio 72) dal suo inizio
Non mantenerla se non si assiste a miglioramento clinico
ematologico e microbiologico.
Studio di coorte retrospettivo pubblicato su
Ann Intern Med. 2019 – Università del Michigan
A cura dell’American College of Physicians

6.500 Pazienti ricoverati per polmonite (CAP o HAP)

Durata trattamento Prestabilita Secondo le linee guida (almeno 5


giorni per le CAP e 7 giorni per le HAP), E in base alla stabilità clinica
• senza febbre per ≥48 ore
• ≤1 anomalia dei segni vitali (sensorio, saturazione, PA ecc.)
Risultati
• 71,8% di trattamento in eccesso dei pazienti con CAP
• 56,6% di trattamento in eccesso dei pazienti con HAP

Il trattamento in eccesso non era associato a tassi più bassi di


decesso, o riammissione in ospedale

Ma ogni giorno in eccesso di trattamento correlava con un


aumento del 5% delle probabilità di eventi avversi da farmaco
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
DIPENDENTE DAL FARMACO

• FLUOROCHINOLONICI
• MACROLIDI
o necessariamente adotterò la via orale

• AMINOGLICOSIDI
o necessariamente ricorrerò alla via iniettiva.
VIA DI SOMMINISTRAZIONE
DIPENDENTE DAL PAZIENTE

VIA PARENTERALE ELETTIVA


VIA ORALE ELETTIVA
• Diarrea
• Edemi difusi
• Vomito
• Severa sarcopenia
• Intolleranza gastrica
• Terapia anticoagulante
• Disfagia
• Piastrinopenia
• Stenosi esofagea
NOTA 55

La prescrizione a carico del SSN degli


Antibiotici iniettabili per uso antibiotici iniettabili per l’uso
extra-ospedaliero: comunitario è limitata alle seguenti
• Tobramicina condizioni:
• Piperacillina + Tazobactam trattamento iniettivo di infezioni
• Piperacillina gravi delle vie respiratorie, delle vie
• Netilmicina urinarie, dei tessuti molli, intra-
• Mezlocillina addominali, ostetrico-ginecologiche,
• Gentamicina ossee e articolari
• Ceftazidima trattamento iniettivo delle infezioni
• Cefepime causate da microrganismi resistenti
• Ampicillina + Sulbactam ai più comuni antibiotici,
• Amikacina particolarmente nei pazienti
immunocompromessi
Nota 56

Antibiotici per continuità La prescrizione a carico del SSN è


ospedale-territorio limitata:
• Aztreonam 1) al trattamento iniziato in ambito
• imipinem+cilastatina ospedaliero
rifabutina
• Teicoplanina 2) al trattamento iniziato dal Medico di
Medicina Generale solo se sostenuto
da un'adeguata indagine
microbiologica e all'assenza di
alternative terapeutiche
DETERMINA 22 marzo 2017 (Determina n. 463/2017)
Modifica del regime di fornitura OSP
delle confezioni in fiale o flaconcino per uso endovenoso di alcuni
antibiotici o antimicotici. Le formulazioni intramuscolo non sono
classificate OSP

amoxicillina/acido clavulanico, ampicillina/sulbactam, aztreonam,


cefepime, cefotaxima, ceftazidima, ceftriaxone, cefuroxima,
ciprofloxacina, claritromicina, fluconazolo, gentamicina,
levofloxacina, piperacillina/tazobactam, teicoplanina, vancomicina.

da OSP → a RNRL (Ricetta Non Ripetibile Limitativa)


Esempi clinici di terapia ragionata

Faringotonsillite in un Soggetto adulto immunocompetente, senza


recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

Sappiamo dai dati epidemiologici che nel


70% dei casi si tratta di un’infezione virale

specie se in periodo invernale e in presenza


di tosse, laringite, mialgie, scarso essudato
tonsillare

UTILIZZARE SOLO TERAPIA SINTOMATICA

Assolutamente sconsigliata la terapia profilattica con antibiotici


Esempi clinici di terapia ragionata

Faringotonsillite in un Soggetto adulto immunocompetente, senza


recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

In caso di sospetta infezione batterica


(Centor Score)
Sappiamo che l’agente più frequentemente
responsabile è lo Streptococco piogene di
gruppo A, sensibile all’amoxicillina (non si
conoscono praticamente resistenze)

PRIMA SCELTA
Amoxicillina senza clavulanato alla dose di 30-50 mg pro kg die in 3
somministrazioni.
Esempi clinici di terapia ragionata

Faringotonsillite in un Soggetto adulto immunocompetente, senza


recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

SECONDA SCELTA
Cefalosporina per os di II generazione

TERZA SCELTA, in casi di recidiva,


Clindamicina 300 mg ogni 6-8-ore

Se possibile non usare macrolidi per alta probabilità di resistenze

Durata terapia variabile da 5 a 10 giorni, da valutare sulla base


anche dei dati clinici
Esempi clinici di terapia ragionata

Tracheobronchite acuta in un Soggetto adulto immunocompetente,


senza recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

In assenza di una sottostante malattia


broncopolmonare (BPCO)
80-90 % dei casi l’origine è virale
(rhinovirus, virus influenzali e
parainflenzali, coronavirus..)
Terapia solo sintomatica

Unici batteri identificati come causa seppur rara (10-20 % )


• Mycoplasma pneumoniae
• Chlamydia pneumoniae
Esempi clinici di terapia ragionata

Tracheobronchite acuta in un Soggetto adulto immunocompetente,


senza recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

In caso di infezione batterica (dati clinici)


poichè si tratta di intracellulari, non usare
betalattamine (resistenza Naturale)

I scelta Macrolidi
• Claritromicina 500 mg ogni 12 ore
• Azitromicina 500 mg ogni 24 ore
II scelta Tetracicline
• Minociclina 100 mg ogni 12 ore

Rassicurare i pazienti che la tosse può durare ben oltre il


trattamento antibiotico, Anche 3-4 settimane
Esempi clinici di terapia ragionata

Polmonite acquisita in comunità (CAP) in un Soggetto adulto


immunocompetente, senza recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

Nel caso si tratti di infezione trattabile senza


ricovero (CURB 65 Modificato ≤ 2)
Sappiamo che nel 50 % dei casi responsabile è
lo Streptocco Pnumoniae.
Spesso (30%) può essere in causa un agente
intracellulare (Micoplasma, Chlamidia)

Per questo le linee guida, ad esempio le NICE, raccomandano per la


terapia empirica/ragionata l’associazione di un betalattamico con
un macrolide
Esempi clinici di terapia ragionata

Polmonite acquisita in comunità (CAP) in un Soggetto adulto


immunocompetente, senza recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

CAP non severa


• I scelta Amoxicillina + Macrolide
• II scelta cefalosporina di II generazione
+ Macrolide

CAP più severa


• Betalattamico stabile alle beta-lattamasi (Amoxicillina
clavulnato) + macrolide
• II scelta cefalosporina di III generazione + Macrolide
Esempi clinici di terapia ragionata

Polmonite acquisita in comunità (CAP) in un Soggetto adulto


immunocompetente, senza recenti ricoveri o trattamenti antibiotici

Nel caso di paziente anziano (magari ospite di


RSA) o nel sospetto di polmonite ab ingestis, o
in caso di pazienti pluritrattati, potrebbero
essere in causa Haemophilus, Pseudomonas,
Klebsiella o legionella

• Piperacillina/tazobactam (+ Macrolide o Tetraciclina se sospetta


infezione da Legionella)
• Cefalosporina di terza generazione, per os o per via iniettiva
(Ceftazidime), se sospetta infezione da Pseudomonas

USARE CON CAUTELA E COME ULTIMA SCELTA I FLUOROCHINOLONI


Esempi clinici di terapia ragionata

Batteriuria Asintomatica in un Soggetto anziano portatore di


catetere vescicale

In assenza di segni di infezione


febbre, alterazioni del sensorio, dolore
sovrapubico o ai fianchi
• Non impostare nessuna terapia
antibiotica (anche in presenza di
urinocoltura positiva)

• Non sottoporre a screening della batteriuria asintomatica


• Non utilizzare antibiotici in profilassi alla sostituzione del
catetere (Tutti i pazienti con catetere urinario a permanenza
sono di fatto colonizzati)
Esempi clinici di terapia ragionata

Cistite acuta non complicata nella donna non in gravidanza

In donne con due o più sintomi tipici di IVU


basse (disuria/pollachiuria/urgenza)
• Antibioticoterapia ragionata
(senza ricorso all’urinocoltura)

Utilizzare
• Nitrofurantoina (50-100 mg. 4 volte al giorno per 3-5 giorni)
oppure
• Fosfomicina trometamolo (in monodose, 3 g alla sera)

NON USARE FLUOROCHINOLONI NELLE IVU NON COMPLICATE