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 Mutazione a carico di NOD2 > non c’è più regolazione di NFkB in funzione di TLR2 > iperattivazione
> condizione patologica = Morbo di Chron malattia infiammatoria cronica autoimmune di cui non si
conoscono bene i meccanismi patogenetici. Morbo di Chron si manifesta con alterazioni a livello
intestinale e necrosi estese.
 Una patologia molto simile è la sindrome di Blau, in cui si hanno delle mutazioni NOD2, in
particolare nel dominio CARD, che comportano un’attivazione continua del fattore NFkB.
 Febbre Familiare Mediterranea, malattia autoinfiammatoria in cui la caratteristica principale è
proprio l’insorgenza di queste febbri ricorrenti periodiche. La causa patogenetica: mutazioni del
gene MEFV che codifica per la marenostrina, proteina citoscheletrica delle cellule infiammatorie.
 CAPS sindromi periodiche associate a criopirine: o criopirinopatie: manifestazioni infiammatorie <
esposizione al freddo.
 Morbo di Behçet particolare malattia infiammatoria, ha consentito di studiare il ruolo dell’ATP
nell’assemblaggio dell’inflammosoma: l’ATP si trova all’interno delle cellule e quando si ha un
danno cellulare si ha un rilascio massiccio di ATP da parte delle cellule danneggiate. Gli aumentati
livelli di ATP fungono da DAMPS, ovvero rappresentano un segnale di danno cellulare che va ad
attivare alcuni recettori del danno (in questo caso, recettori purinergici per adenosina), che attivati
> apertura di canali > fuoriuscita del potassio = evento che fa assemblare l’inflammosoma: ASC
reclutano le altre componenti attive > attivazione della caspasi 1. Caspasi 1 attiva NFkB >
espressione di varie citochine e molecole pro-infiammatorie come l’interleuchina1.
 SINDROME DI CHÈDIAK-HIGASHI, non comprendono solo fenomeni di immunodeficienza. In questa
sindrome l’immunodeficienza è grave perché ci sono dei difetti in una proteina (presente nella
membrana lisosomiale) che impediscono un corretto processo di fusione di lisosomi primari con la
vescicola fagocitaria = no fagolisosoma (o fagosoma) > mancanza dell’attività degradativa nel
fagolisosoma che determina:
- presenza di inclusioni granulari giganti nei vacuoli delle vescicole dei granulociti.
- alterazione nella funzione neutrofilica > gravi immunodeficienze;
+ altre anomalie: riguardo alle piastrine, un parziale albinismo, ecc. Come in altre sindromi della
funzione neutrofilica, una caratteristica particolare è anche una patologia gengivale molto evidente con
atrofia ossea e caduta dei denti.
 GLICOGENOSI 1B. Le glicogenosi mancano enzimi per l’uso del glicogeno sono normalmente
patologie correlate a un’ipoglicemia + epatomegalia. Nella 1B manca un trasportatore per il
glucosio6-fosfato (< degradazione del glicogeno) che deve essere portato sul reticolo
endoplasmatico dove si trova il sito attivo dell’enzima glucosio 6 fosfatasi. Esiste una forma
della glicogenosi 1B in cui manca una isoforma particolare del glucosio 6 fosfatasi che è la
G6PC3: In questa forma, in aggiunta all’ipoglicemia caratteristica delle glicogenosi, abbiamo
anche un deficit della funzione neutrofilica. Ciò non è dovuto tanto alla mancata produzione di
glucosio necessario per l’attività del neutrofilo ma alla incapacità del neutrofilo, che non
possiede questa isoforma particolare di glucosio 6 fosfatasi, di degradare il G6P e quindi di
produrre glucosio.

Le proteine del complesso sono particolarmente importanti: esistono condizioni patologiche di mancato
funzionamento delle stesse, definite SCID (Immunodeficienze gravi combinate – Severe Combined
Immunodeficiency) o CID (Immunodeficienze combinate – Combined Immunodeficiency) in cui si hanno
difetti che portano ad un mancato sviluppo o ad una mancata funzione delle cellule immunitarie.
Alcuni esempi di SCID:
• SCID che portano a difetti delle cellule NK, oltre che dei linfociti.
• SCID in cui il difetto è a carico di una specifica linea linfocitaria (B o T), oppure ad entrambe.
• X – SCID, determinate da mutazioni a carico del cromosoma X, dov’è localizzata una regione che
codifica per la catena γ del recettore dell’IL-2, che se bloccato causa immunodeficienza. I pazienti affetti da
questa patologia sono chiamati “pazienti nella bolla”, poichè sono talmente suscettibili da non poter venire
a contatto con agenti infettivi.
• Difetti di RAG, che danno una severa ipo-gamma-globulinemia e una riduzione di altre cellule.
Es: Sindrome di Omenn, che dà disfunzioni immunitarie gravi.
Alcuni meccanismi patogenetici che portano alle varie SCID sono:
• SCID ADA, le più frequenti. ADA indica l’adenosina deaminasi: le alterazioni a carico di questo
enzima, che riguarda il catabolismo delle purine, porta ad accumulare metaboliti tossici nella la cellula T,
che presenterà quindi difetti di funzionamento.
• SCID da anomalie del signaling delle citochine, come:
Alterazione della catena γ per recettore dell’IL-2
Alterazione di proteine coinvolte nel signaling per recettore dell’IL-2, come JAK-3p
• SCID per difetti di RAG, Artemis, DNA-PK, DNA-ligasi-4: tutti gli enzimi coinvolti nella
determinazione della varietà delle immunoglobuline.

 I pazienti con mutazioni che inattivano ZAP70 o che non hanno questa proteina espressa, non
hanno linfociti T funzionanti e sviluppano un’immunodeficienza grave combinata (SCID), in
quanto, se non si attivano i linfociti T non si attivano nemmeno i linfociti B-Tdipendenti.
 l’attivazione dei recettori TOLL, in particolare di TLR5, e dei recettori NOD1 e NOD2 da parte dei
commensali è importante contro le infiammazioni intestinali. Osservando topi senza TLR, in
questo caso TLR2 e 9, o senza il trasduttore di questo segnale, MyD88, è stato notato che questi
animali sono più suscettibili a malattie infiammatorie intestinali.
 SINDROME DI SHWACHMAN-DIAMOND in essa si ha una mutazione del gene che codifica un
enzima coinvolto: nella processazione dell’RNA, nella condrogenesi, nello sviluppo del pancreas
esocrino
 Esistono delle patologie dove non si ha una efficiente degradazione del batterio. Ad esempio,
nella malattia granulomatosa cronica (MCG), dove si formano granulomi e quindi si ha una
situazione infiammatoria cronica perché l’infezione non si risolve con l’eliminazione del
patogeno e questo dipende dalla mancanza dell’enzima NADPH ossidasi.

In mancanza di questo processo di adesione leucocitaria non si può rispondere in maniera efficace ad
un’infezione, anche se vi è un numero normale di leucociti in circolo.
 LAD (Leukocyte Adhesion Deficiency): patologie in cui non si ha il reclutamento leucocitario,
perché mancano molecole di adesione.
 LAD1: manca LFA1 che pertanto non andrà ad interagire con le molecole di adesione
endoteliali.
 LAD2 manca un enzima che serve per l’esposizione delle addressine sul leucocita.
Si ha insufficiente risposta alle infezioni , sensibilità elevata alle infezioni batteriche.

BERGER < PROBLEMI DI RECETTORE POLI IG

Agammaglobulinemia
Calcuineurina
Digeorge manca timo > immunodeficenza severa combinata
Displasia ipoidrotica ectodermica
HIV paziente berlino
MCG
APECED
EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA
IPERSENSITIVITà
Sindrome del linfocita nudo = immunodeficenza combinata < malfunzionamento di TAP
IPEX < mancanza di foxp3 o cd25
GVDH tessuto trapiantato attacca ospite
Rigetto Iperacuto, acuto cronico
Sindrome iper igm < mancanza di CD154 = CD40L nel Th
Malattia granuomatosa cronica
Neutropenia congenita grave: spesso non patologica = meno neutrofili ma funzionano bene
1) Danni a elan o ela 2 > stop allo stadio di promielociti
2) Neutropenia ciclica 21 gg < elan
3) Schwachman diamond < danno SBDS = enzima necessario per la maturazione dell’ mRNA
4) Glicogenosi 1b manca G6PC3 = enzima necessario alla glilisi, si forma e si accumula 1,5
anidroglucitolo > blocco delle funzioni per accumulo di metabolita tossico

MHC
Microambiente tumorale