Farmaci Antiepilettici

Anticonvulsivanti: Farmaci per il trattamento dell’epilessia

Crisi epilettica: Episodi transitori con sintomi e manifestazioni
dovute ad una abnorme ed eccessiva attività
neuronale nel cervello;

Epilessia: patologia neurologica caratterizzata da una continuata

predisposizione a crisi epilettiche e dalle conseguenze
neurologiche, fisiche, psicologiche, cognitive e sociali
associate a questa condizione

Tutte le forme di epilessia sono originate da una eccessiva scarica di

impulsi nervosi che può causare disturbi di tipo chimico-
fisico o di attività elettrica cerebrale

L’epilessia può essere controllata ma non curata

Definitions Proposed by the International League Against Epilepsy (ILAE) and the International Bureau for
Epilepsy (IBE). Epilepsia, 2005, 46, 470–472, 2
 Epilessie: classificazione
I. Crisi Parziali (focali o locali)
A. Semplici: Mantenimento della coscienza; la sintomatologia dipende dall’area coinvolta
B. Complesse: Compromissione dello stato di coscienza; si possono avere automatismi
1. Perdita di coscienza sin dall’inizio
2. Crisi semplici che evolvono in perdita di coscienza
C. Parziali che evolvono in generali: può avvenire rapidamente o essere preceduta da un’
aura

II. Crisi Generalizzate

A. Assenze: Improvvisa e breve interruzione delle attività con perdita di coscienza
1. Tipiche (piccolo male): Con semplice compromissione della coscienza
Con anche modeste componenti cloniche o toniche
2. Atipiche: hanno una durata maggiore
B. Crisi Miocloniche
C. Crisi Cloniche:
D. Crisi Toniche:
E. Crisi Atoniche:
F. Crisi Tonico-Cloniche: (grande male)
III Crisi non classificate
Proposal for Revised Clinical and Electroencephalographic Classification of Epileptic Seizures 3
Epilepsia, 1981, 22, 489–501; Epilepsia, 1989, 30, 389–399.
 Epilessie: classificazione

I. In genere la genesi dell’epilessia è sempre la stessa: evocazioni di potenziali (focus

ectopici) dovuti al fatto che in una determinata area cerebrale non viene
mantenuto il potenziale stabile di membrana e ad un certo punto, in alcuni luoghi,
in un gruppo di cellule più o meno vicine, questo potenziale comincia a salire arriva
al potenziale soglia e parte il potenziale d’azione.

A. Attivazione massiccia e repentia dei Canali Na+ e Ca++

B. Cause: di origine strutturale
1. Infiammatorie
2. Errato funzionamento o controllo dell’equilibrio omeostatico del Na+ e Ca++

II. Compromesso tra patologia-terapia-condizioni terapeutiche

 Limitare lo stimolo ectopico
 Evitare la propagazione dello stimolo stesso o cercare di ottenere uno stimolo
subliminare

4
5
Epilessia: Basi Biochimiche

Na+ Na+

Na+ Na+
Na+ Na+
Na+
Ca2+ Na+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+

Ca2+
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 Neuronal Bases
Inhibitory Transmission

Excitatory Transmission

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Epileptic drugs targets

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Target macromolecolari dei farmaci anticonvulsivanti (AED)
Meccanismo molecolare Farmaci

Trasmissione GABAergica Vigabatina

Tiagabina
Progabide
Barbiturici
Benzodiazepine
Trasmissione Felbamato
glutammatergica
Canali del Na+ Idantoine
Imministilbeni
Lamotrigina
Canali del Ca2+ Ossazolidindioni
Succinimmidi
Gabapentina
Meccanismo complesso Acido Valproico
Topiramato
Zonisamide
Levetiracetam
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 Trasmissione GABAergica

O-
H2N
O

~35-40% delle sinapsi presenti del SNC sono GABA-ergiche

 Trasmissione GABAergica
Fibra Fibra Inibitoria
Eccitatoria GABAergica

Fibra Inibitoria
GABAergica

Cellule
Postsinaptiche
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 Farmaci attivi sul sistema GABAergico
1. Modulatori allosterici positivi del recettore GABAA:

• Barbiturici

• Benzodiazepine (BDZ)

2. Inibitori della GABA-T

3. Inibitori del GAT

4. Agonisti GABAergici
 Barbiturici: O
R1 R2
O
Nome R R1 R2
N NH
Barbitale H -Et -Et R
O
Metabarbital - -Et -Et
e CH3
Fenobarbital H -Et -Ph anticonvulsivante
Mefobarbital - -Et -Ph anticonvulsivante
e CH3
Allobarbitale H -CH2-CH=CH2 CH2-CH=CH2
Amobarbital H -Et -CH2-CH2-CH2- ipnotico
e CH(CH3)2
Butobarbtale H -Et nBu ipnotico
Pentobarbita H -Et CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 ipnotico
le
Secobarbital H -CH2-CH=CH2 CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 ipnotico
e
Metoesitale - -CH2-CH=CH2 CH(CH3)-CHC-CH2-
CH3 CH3
Tiopentale H -Et CH(CH3)-CH2-CH2-CH3 anestetico 19
 Barbiturici utilizzati come anticonvulsivanti
(unici ad attività antiepilettica a dosi inferiori a quelle ipnotiche)
O

NH
Uso: Disordini convulsivi di vario genere;
O N O
H Farmaco di prima scelta nei neonati:
Fenobarbitale
Status epilepticus (dopo BDZ)
Luminale, Gardenale
Farmacocinetica: pKa = 7.7; ben distribuito nel SNC
Potente induttore di CYP3A4 e della UDP-
glucuroniltransferasi
Effetti collaterali: Sedazione e sonnolenza (più marcata che con
fenitoina e CBZ)

Uso: Meno usato del Fenobarbitale (suo metabolita)

Non ci sono evidenze della sua maggiore efficacia o sicurezza

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 Barbiturici

Fenobarbital
Metilfenobarbital Metabarbital
• Gli effetti anticonvulsivanti si manifestano ad un dosaggio inferiore a quello richiesto
per l’effetto sedativo-ipnotico
• Utilizzati per il grande male e nello stato di male epilettico (soprattutto dei neonati)
• Effetti collaterali: sedazione, sonnolenza
• Farmacocinetica: induzione CYP3A4 e UDP-glucuroniltransferasi
 2,6-diosso-esaidropirimidine

Ottenuti per sostituzione

di un gruppo C=O dei
barbiturici con un CH2

in vivo NH in vivo

O N
H
PEMA Primidone (PRM) Fenobarbitale
(Mysoline)
Meno attivo
Più tossico Bloccante dei
canali del Na+
 Benzodiazepine
O
N H O
N

Cl N
O2N N

Diazepam Clonazepam Nitrazepam

H O
N
OH
Cl N
Potassio
Lorazepam Cl Clorazepato
(profarmaco)
4

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 Trasmissione GABAergica
GABA (Acido γ ammino butirrico)

Principale neuromediatore di tipo

inibitorio del SNC;
Utilizzato da circa un terzo delle
sinapsi del cervello

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28
 Inibitori della GABA-T: Vigabatrina Sabril
O Progettazione: Rational Drug Design
H2N
OH

Meccanismo: Inibitore suicida della GABA-T

Uso: Crisi sia parziali che generalizzate, in monoterapia o in associazione

Effetti collaterali: danni alle fibre nervose nella retina

29
J. Med. Chem. 2003, 46, 5292-5293
30
 Acido Valproico (VPA)

1962: Scoperta casuale delle sue proprietà anticonvulsivanti)

Meccanismo: non è chiaramente definito:

blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendenti
Inibizione della GABAT
Inibizione HDAC
Inibizione anidrasi carbonica
Uso: Anticonvulsivante a largo spettro: Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche
Disordini bipolari (Farmaco di prima scelta nelle manie)
Profilassi delle emicranie
Effetti collaterali: Teratogeno
Aumento di peso, disfunzioni sessuali
Danni epatici (da non utilizzare in soggetti con epatopatie)
Interazioni con molti farmaci (aumenta concentrazioni plasmatiche
di fenitoina, lamotrigina, CBZ e fenobarbitale)
31
Cell. Mol. Life Sci. 2007, 64, 2090 – 2103
32
 GAT (Trasportatore del GABA)
• Il GAT (Trasportatore del GABA) è una proteina trasportatrice,
espressa sul piede pre-sinaptico, deputata a rimuove il GABA
dallo spazio extracellulare
• Sono noti 4 sottotipi (GAT1-4) che differiscono per:
– affinità per i diversi ligandi
– distribuzione nelle diverse aree del SNC
34
 Inibitori del GAT (GABA uptake inhibitors)
Aumentano l’azione inibitoria del GABA

O S

HO N
CH3
H3C
S

Acido nipecotico Guavacina Tiagabina

Analoghi del GABA a
conformazione bloccata Coadiuvante nelle crisi refrattarie
attivi su GAT ad altri AED

Analoghi con maggiore capacità di

superamento della BEE

35
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Epilessia: Basi Biochimiche

Na+ Na+

Na+ Na+
Na+ Na+
Na+
Ca2+ Na+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+

Ca2+
 Canali del Na+ voltaggio dipendenti

I AEDs agiscono stabilizzando lo stato inattivo del recettore; non si ha una

riduzione della ampiezza o della frequenza del PDA ma si riduce
la capacità dei neuroni di scaricare treni di PDA ad elevata
frequenza
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Canali del Na+ voltaggio dipendenti

Neuron, Vol. 26, 13–25, April, 2000

39
40
41
 Recettore GABAA: Agonisti GABAergici

GABA
Profarmaco

Progabide Gabrene Bioisostere

2001: Approvata in Francia per
il trattamento dell’epilessia
Muscimolo
OH

H2N
N
S

Tiomuscimolo
(S)-DHM

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 Idantoine: blocco dei canali del Na+ voltaggio dipendenti
Fenitoina (PHT) 1953, Phenytek

Scoperta nel 1938 nell’ambito di un progetto finalizzato allo

sviluppo di anticonvulsivanti strutturalmente correlati ai
barbiturici con minori proprietà sedative

Uso: Crisi parziali e generalizzate tonico-cloniche

Status epilettico
NON utilizzabili nelle assenze

Farmacocinetica: Bassa solubilità in acqua: somministrata come sale sodico (pKa=8)

Biodisponibilità variabile (influenzata da diversi fattori)
Metabolizzata a derivato 5-idrossifenil
La via metabolica è saturabile: profilo farmacocinetico non lineare
Induzione del CYP3A4 e delle UDP-glucuroniltrasferasi

Effetti collaterali: SNC (atassia, nistagmo, sedazione)

Reazioni idiosincratiche (dermatiti, trombocitopenia, epatiti) 45
 Idantoine
Fosfenitoina, 1996, Cerebyx
Profarmaco idrosolubile della fenitoina
Rapidamente (15 min) metabolizzata dalle fosfatasi (fosfato e HCOH)

O Etotoina, 1957, Peganone

N Minori effetti collaterali ma anche meno attiva della fenitoina
HN
O

Mefenitoina, 1940, Mesantoin

Il suo metabolita N-demetilato contribuisce all’attività e alla tossicità
Dà maggiore sedazione ed è più tossica della fenitoina
Non è più in commercio

SAR: Fondamentale la presenza di un fenile in 5

La presenza di un alchile in 5 aumenta l’effetto sedativo
L’N libero aumenta l’efficacia
46
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Epilessia: Basi Biochimiche

Na+ Na+

Na+ Na+
Na+ Na+
Na+
Ca2+ Na+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+

Ca2+ Ca2+ Ca2+
Ca2+ Ca2+

Ca2+
 Canali del Ca2+ Voltaggio-Dipendenti
TIPO DI CANALE LOCALIZZAZIONE FUNZIONE

Muscolo scheletrico, Contrazione

Tipo L -10mV cardiaco e vascolare
Ingresso di Ca2+ con
Tipo T -70mV Tessuto pace maker potenziali di
membrana negativi

Rilascio di
Tipo N -10mV Neuroni trasmettitori in
sinaptosomi
cerebrali
Cellule del Purkinje
Tipo P -50mV
del cervelletto ?
 Bloccanti dei canali del Ca2+

Ossazolidindioni
O

NH Ottenuti per sostituzione isosterica del gruppo

HN
NH delle idantoine con un O
O

H3C O

H3C N CH3
O
O
Trimetadione Dimetadione Parametadione
• Uso: Efficaci nelle assenze refrattarie ad altri anticonvulsivanti
• Effetti collaterali: anemia aplastica, nefrosi, reazioni idiosincratiche
gravi, sindrome fetale da trimetadione
 Bloccanti dei canali del Ca2+

Succinimmidi
O O Ottenute per sostituzione isosterica del
NH NH gruppo NH delle idantoine con un CH2
HN
O O Obiettivo: ridurre effetti tossici ossazolidindioni

Fensuccimide Metsuccimide Etosuccimide

(Tridione®)
Uso: Farmaci di prima scelta nel trattamento delle assenze (non sono
però efficaci nelle crisi tonico cloniche e nelle crisi parziali complesse)
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 Recettori del ionotropici del glutammato (iGluR)

STRUTTURA COMUNE
4 porzioni idrofobiche:
3 transmembrana e una formante un loop rientrante

Dominio di legame (LBD):

È situato in una tasca tra la regione extracellulare N- termnale
(S1) ed il loop extracellulare tra i TM3 e TM4

LBD: forma chiusa e forma aperta

(meccanismo “Venus Flytrap”)
I 2 domini S1 e S2 costituiscono 2 porzioni globulari che si
chiudono attorno al ligando in un meccanismo chiamato “Venus
Flytrap”
La chiusura è responsabile sia della apertura del canale che della
rapida desensibilizzazione del recettore

I iGluR subiscono rapida

desensibilizzazione dopo il legame con
l’agonista
Psychopharmacology (2005) 179: 4–29 60
61
Facilitatori dell’apertura dei canali del K+

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63
Antagonisti del Glutammato

64
 Felbamato (FBM) Felbatol
1993 (approvazione FDA)

Strutturalmente correlato al meprobamato (ansiolitico ad

azione GABAergica):

Unico AED che agisce (anche) modulando l’attività dei

recettori del glutammato (recettori NMDA, NR2B)

Azione anticonvulsivante non sedativa

Meccanismo: Si lega si lega allo stato desensibilizzato del canale

Interagisce con il recettore in prossimità del canale ionico

Uso: Convulsioni refrattarie gravi

Crisi parziali con componenti miocloniche

Effetti collaterali: grave anemia aplastica ed epatotossicità (non è un AED di prima scelta)
65
J. Med. Chem. 2008, 51, 1534–1545
66
67
68
69
70
 Sintesi degli Antipilettici
Sintesi della Fenitoina (Aurantin®)
 Sintesi degli Antipilettici
Sintesi della Fenitoina (Aurantin®)
 Sintesi degli Antipilettici
Sintesi della Carbamazepina (Tegretol®)

Derivato ammidico
 Sintesi degli Antipilettici
Sintesi della Valproico (Depakin®)