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SCIENTIFICO

Gli anticorpi

Aggiornamento
monoclonali in terapia
di Marco Racchi
Dipartimento di Farmacologia Sperimentale ed Applicata Università di Pavia

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L
e Biotecnologie moderne nico derivante dal riconoscimen-
hanno avuto un notevole to della presenza di un elemento
sviluppo nell’ultimo trenten- estraneo all’organismo, da parte
nio e uno dei maggiori campi di del sistema immunitario. Essi
intervento è stato nel settore me- hanno una struttura complessa
dico e nello sviluppo dei farmaci. costituita da quattro catene poli-
Tra questi, si può considerare peptidiche: due catene leggere
una pietra miliare la descrizione, identiche (a basso peso moleco-
da parte di Köhler e Milstein lare) e due pesanti ad alto peso
(1975) del metodo per l’otteni- molecolare. Agli estremi delle ca-
mento di anticorpi monoclonali. tene leggera e pesante vi sono
Già dalla prima descrizione del delle regioni cosiddette “variabi-
metodo apparve chiaro il poten- li”, che grazie alla loro struttura
ziale di questa tecnica ai fini del- sono in grado di riconoscere l’an-
la produzione di anticorpi con at- tigene specifico (Figura 1). E’
tività terapeutica e di interesse stato calcolato che i linfociti B
per la ricerca diagnostica. hanno la possibilità teorica di
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produrre 108 diversi anticorpi. La


porzione costante dell’anticorpo
Cosa sono gli anticorpi determina la classe dell’anticorpo
e le sue funzioni fisiologiche.
Gli anticorpi sono proteine che Gli anticorpi appartengono alla
vengono prodotte dai linfociti B classe di proteine dette “immu-
in seguito ad uno stimolo antige- noglobuline” di cui esistono 5
classi distinte secondo struttura soché infinitamente. Con questa l’anticorpo murino e il corrispon-
e funzioni nel contesto della ri- tecnica quindi, da un unico clone dente recettore umano, una ri-
sposta immunitaria dell’organi- specifico si possono produrre dotta emivita e soprattutto lo svi-
smo. Gli anticorpi monoclonali elevate quantità dell’anticorpo. luppo della risposta anticorpale
sono anticorpi prodotti da un sin- umana contro gli anticorpi muri-
golo “clone”, cioè da una popola- Le prime applicazioni e ni (human anti mouse antibodies
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zione cellulare geneticamente HAMA), in quanto riconosciuti


identica perché derivata da un’u- l’evoluzione tecnica come estranei dal sistema immu-
nica cellula madre e riconoscono nitario. Quest’ultima è stata giu-
una sola struttura antigenica. Le prime applicazioni terapeuti- dicata il maggiore ostacolo all’uti-
che degli anticorpi monoclonali lizzo degli anticorpi monoclonali
sono state fatte con anticorpi di in terapia, tuttavia si è riusciti ad
Come si producono gli derivazione murina. L’efficacia di aggirare questo problema grazie
anticorpi monoclonali questi anticorpi è risultata limita- allo sfruttamento della tecnologia
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ta da una serie di fattori fisiologi- del DNA ricombinante che ha


La tecnologia descritta da Köhler ci tra cui la inefficace funzione di permesso di generare anticorpi
e Milstein è, almeno nella teoria, riconoscimento reciproco tra costituiti dalla regione variabile
molto semplice.
In un animale da laboratorio, nor- STRUTTURE DI ANTICORPI MONOCLONALI
malmente un topo, si induce la ri-
sposta immunitaria verso un an-
tigene specifico, somministrando
lo stesso antigene agli animali.
Una volta verificata l’avvenuta
stimolazione della risposta im-
munitaria, vengono prelevati i
linfociti B del topo immunizzato e
queste cellule vengono poste in
coltura con cellule derivanti da
52 un tumore del sangue murino
(un mieloma), non producente
anticorpi.
Le condizioni di coltura sono tali
da favorire la fusione tra i linfoci-
ti e le cellule di mieloma. Inoltre
il terreno di coltura è apposita-
mente modificato così che solo le
cellule derivanti dalla fusione di
una cellula di mieloma e un linfo-
cita B, chiamate “ibridomi”, sono
in grado di sopravvivere, in quan-
to i soli linfociti non possono pro- Figura 1
liferare in assenza di stimoli anti-
Nella figura sono schematizzate le strutture di anticorpi monoclonali uti-
genici e le cellule tumorali non lizzabili in terapia. Sono indicate soprattutto le differenze di struttura tra
proliferano in modo indipenden- anticorpi murini/umani e gli anticorpi chimerici e umanizzati. Gli an-
te poichè sono deficitarie di alcu- ticorpi chimerici sono ottenuti accoppiando le regioni variabili e di le-
ni enzimi per la sintesi delle basi game all’antigene derivanti dal gene murino con le regioni costanti di
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nucleotidiche del DNA. Gli ibri- origine umana. Negli anticorpi umanizzati invece, le regioni di legame
domi mantengono quindi, da un all’antigene di origine murina sono impiantate su una struttura intera-
lato la capacità, propria dei linfo- mente umana attraverso l’ingegnerizzazione (con la tecnica del DNA ri-
combinante) dei geni codificanti per le catene leggere e per le catene pe-
citi, di produrre anticorpi specifi- santi delle immunoglobuline. Gli anticorpi umani sono ottenibili attra-
ci, dall’altro assumono dal mielo- verso la tecnica del “phage dysplay” oppure possono essere prodotti da to-
ma la proprietà, tipica di tutte le pi transgenici che esprimono i geni delle immunoglobuline umane al po-
cellule tumorali, di dividersi pres- sto di quelli delle immunoglobuline murine
murina e dalla regione costante dotti che hanno superato con ef- influenzali come febbre, brividi,
umana, cosiddetti anticorpi “chi- ficacia il vaglio della sperimenta- mal di testa, dolori muscolari e
merici”. Queste modificazioni si zione clinica. L’efficacia terapeu- articolari, nausea, vomito, spos-
sono ulteriormente evolute fino tica degli anticorpi monoclonali satezza, che si manifestano poco
ad ottenere anticorpi in cui la dipende infatti da diverse varia- dopo la somministrazione del far-
proteina murina è rappresentata bili, quali le caratteristiche del- maco e scompaiono dopo pochi

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solo in quelle parti dell’anticorpo l’antigene, le sue funzioni e la sua giorni e che possono essere con-
che interagiscono con l’antigene densità a livello cellulare. Non è trollati con anti-infiammatori. Si
(regione ipervariabile) mentre il possibile dimenticare le caratte- possono avere inoltre reazioni al-
resto della immunoglobulina è ristiche intrinseche dell’anticor- lergiche tipicamente caratteriz-
umano, in questo caso si parla di po stesso tra cui l’affinità per l’an- zate da eruzioni cutanee e pruri-
anticorpi “umanizzati”. Inoltre, tigene fra le più importanti. Oc- to. Nelle prime fasi del tratta-
grazie alle tecnologie disponibili corre sottolineare che spesso il mento potrebbe verificarsi una
per la creazione di animali tran- meccanismo attraverso il quale temporanea riduzione dei globuli

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sgenici, l’informazione genetica l’anticorpo monoclonale esercita bianchi, con conseguente mag-
per la sintesi di immunoglobuline la sua attività, non è completa- giore esposizione al rischio di in-
umane è stata trasferita in un to- mente noto. Tra i meccanismi fezione.
po creando pertanto un animale postulati, il blocco della funzione
che produce (dopo esposizione dell’antigene per ingombro steri- Alcuni anticorpi
ad un antigene) degli anticorpi co, la citotossicità verso la cellula
identici a quelli umani (Figura 1). bersaglio attraverso meccanismi
monoclonali in uso
mediati dall’attivazione attraver- terapeutico
Applicazioni in so la via classica del complemen-
to, o anche una fine modulazione Le strategie terapeutiche con ap-
campo medico delle funzioni di trasduzione del plicazione di anticorpi monoclo-
segnale dell’antigene stesso. nali che hanno ottenuto il mag-
Il campo di impiego in ambito te- In aggiunta a quanto precedente- gior interesse e i maggiori suc-
rapeutico e diagnostico è, almeno mente citato un’ulteriore appli- cessi sono dirette all’inibizione
teoricamente vastissimo. Princi- cazione prevede l’utilizzo dell’an- dell’attivazione della risposta im-
palmente a scopo diagnostico, gli ticorpo monoclonale come veico- munitaria nel trapianto di organi, 53
anticorpi monoclonali, grazie alla lante di una molecola in grado di nella terapia antitumorale e nella
selettività di legame antigene-an- sostenere un meccanismo cito- terapia antivirale. Faremo ora al-
ticorpo, vengono utilizzati per la tossico (specialmente nelle ap- cuni brevi esempi di farmaci a
ricerca e la misurazione delle plicazioni oncologiche). L’agente base di anticorpi monoclonali at-
concentrazioni ematiche di nu- citotossico associato all’anticorpo tualmente approvati e utilizzati.
merose sostanze siano esse di ri- è spesso una tossina catalitica, Inibizione della reattività
levanza fisiologica o patologica. un agente chemioterapico o un immunitaria nel trapianto
Gli anticorpi monoclonali sono radioisotopo. d’organi
abitualmente utilizzati per la de- Il trattamento con anticorpi mo- Nel 1985 venne approvato per
terminazione di antigeni relativi noclonali può essere effettuato in l’uso terapeutico il primo anticor-
alla presenza di agenti infettivi, forme e regimi terapeutici diver- po monoclonale, noto con il no-
per antigeni specifici di tessuti si. Per esempio l’anticorpo può me di OKT3 (muromonab CD3),
tumorali solidi e per lo studio di essere somministrato come mo- un anticorpo murino impiegato
leucemie e linfomi; per lo studio noterapia, tuttavia esistono sche- come immunosoppressore anti
e la rilevazione di antigeni coin- mi di trattamento che prevedono rigetto nel trapianto del rene, og-
volti nelle patologie autoimmuni, la somministrazione dell’anticor- gi la sua indicazione è limitata ai
nel diabete, nelle collagenopatie po in associazione ad una che- casi di rigetto resistente all’im-
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e nelle miopatie. mioterapia. munosoppressione con steroidi.


Per quel che riguarda gli usi in La forma di somministrazione più L’anticorpo agisce contro una
terapia la specificità degli anti- comune è quella per infusione molecola (CD3) presente sulla
corpi monoclonali potrebbe pre- endovenosa. I tipici eventi avver- membrana dei linfociti T e bloc-
vedere un utilizzo molto esteso di si riscontrabili durante la sommi- cando le funzioni impedisce di
queste molecole. Tuttavia in te- nistrazione di anticorpi monoclo- fatto l’attivazione della risposta
rapia non sono moltissimi i pro- nali comprendono sintomi simil immunitara. Cercando di svilup-
pare molecole con maggiore spe- dell’infiammazione e una riduzio- I due ultimi anticorpi che verran-
cificità sono stati ottenuti due ne dell’infiltrazione di cellule del- no qui citati sono lo abcximab e
anticorpi, uno chimerico (Basi- l'infiammazione nelle aree del- palivizumab rispettivamente uti-
liximab) e uno umanizzato (Da- l'intestino coinvolte. lizzati nel trattamento delle com-
clizumab) che hanno come ber- Trattamento oncologico plicazioni ischemiche in pazienti
saglio il recettore per interleuchi- Gli anticorpi monoclonali sono a rischio, sottoposti ad angiopla-
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na 2 (CD25), citochina fonda- spesso utilizzati nei regimi tera- stica e nel trattamento delle infe-
mentale per l’espansione clonale peutici antitumorali. Alcune zioni provocate dal virus respira-
dei linfociti T. Il primo agisce le- realtà promettenti fanno parte torio sinciziale (RSV) in bambini
gandosi in modo specifico, all'an- del bagaglio a disposizione degli nati prematuri, Abcximab è un
tigene CD25 sui linfociti T attiva- oncologi. Il rituximab è uno dei anticorpo monoclonale chimeri-
ti e impedisce il legame del re- primi approvati per il trattamen- co (un suo frammento) diretto
cettore con l’interleuchina-2, to del cancro; è un anticorpo che contro il recettore glicoproteico
bloccando quindi un segnale di si lega in modo specifico all’anti- IIb/IIIa a livello delle piastrine. Il
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proliferazione per i linfociti stes- gene CD20 che, presente sui trattamento con abcximab con-
si. Daclizumab agisce sostanzial- linfociti B, è espresso nei linfomi sente l’inibizione dell’aggregazio-
mente nello stesso modo legando non-Hodgkin a cellule B. L’anti- ne piastrinica prevenendo l’inte-
con elevata affinità la subunità al- gene è espresso sulle cellule nor- razione tra fibrinogeno e altri fat-
fa del recettore di interleuchina mali e sulle cellule tumorali ma tori pro aggreganti e la membra-
2, inibendo il legame e l’attività non è espresso sulle cellule sta- na piastrinica. Palivizumab è in-
biologica della citochina. minali che andranno a rigenerare vece un anticorpo umanizzato di-
Trattamento delle patologie il patrimonio di cellule B del pa- retto contro un epitopo del virus
autoimmuni ziente dopo che il farmaco avrà respiratorio sinciziale (RSV).
L’uso di anticorpi monoclonali è indotto la distruzione delle cellu- L’anticorpo ha una potente atti-
stato studiato anche per patolo- le esprimenti CD20. Alemtuzu- vità neutralizzante nei confronti
gie che comprendono l’aberrante mab è invece un anticorpo mono- del meccanismo di fusione di di-
attivazione del sistema immuni- clonale umanizzato diretto con- versi ceppi di RSV.
tario contro antigeni propri del- tro una glicoproteina della super-
l’organismo. I migliori risultati cli- ficie dei linfociti denominata
54 nici sono stati ottenuti indivi- CD52. Alemtuzumab viene im- Commenti conclusivi
duando come bersaglio il fattore piegato per il trattamento di pa-
di necrosi tumorale o TNF (tu- zienti affetti da leucemia linfoci- A chiusura di questo breve
mor necrosis factor). Questa è taria cronica (LLC). L’indicazione escursus nel mondo degli anti-
una citochina che possiede un attuale è per pazienti che hanno corpi monoclonali va detto che le
ampio spettro di attività biologi- già ricevuto cicli di chemiotera- grandi potenzialità di questi
che tra le quali la regolazione di pia con agenti alchilanti e che agenti terapeutici e diagnostici,
alcune importanti citochine e presentano recidiva della malat- sono ancora in fervente fase di
mediatori dell’infiammazione, in tia o che non hanno risposto ad sviluppo. Tra questi gli sviluppi
particolare nelle patologie come altri trattamenti chemioterapici. diagnostici nel campo dei tumori
l’artrite reumatoide e il morbo di Un’altra importante strategia an- sono da segnalare come tra i più
Crohn. Infliximab è un anticorpo titumorale è quella di interagire interessanti con anticorpi in uso
chimerico con elevata affinità di con recettori per fattori di cresci- per l’individuazione del carcino-
legame nei confronti della forma ta importanti per le cellule tumo- ma ovarico, del melanoma, del
solubile e transmembrana del re- rali. Su questa strategia si basa cancro al colon. Uno dei punti
cettore per il TNFalfa. Nel tratta- l’anticorpo trastuzumab, un anti- non ancora completamente risol-
mento della artrite reumatoide corpo umanizzato diretto contro ti, ma per ovvie ragioni, è quello
Infliximab permette la riduzione il dominio extracellulare del re- della sicurezza e del costo/bene-
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dell'infiltrazione delle cellule in- cettore HER2 e utilizzato princi- ficio dell’uso a lungo termine di
fiammatorie nelle articolazioni palmente nel trattamento del tu- queste molecole. Col tempo que-
dei pazienti. Allo stesso modo nei more alla mammella, da solo o in sti ultimi studi daranno ulteriore
pazienti con morbo di Crohn combinazione con altri farmaci impulso all’ottimizzazione della
trattati con Infliximab è possibile citostatici. produzione e utilizzo degli anti-
osservare diminuzione della con- Terapie antitrombotiche e te- corpi monoclonali nella pratica
centrazione sierica di marcatori rapie antivirali clinica.

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