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Salve sono Pasquale Marchione, Dirigente Medico delle Professionalità Sanitarie dell’Ufficio

Gestione dei Segnali – Area Vigilanza Post-Marketing dell’Agenzia Italiana del Farmaco – AIFA e
insieme a Marialia Guarducci in questo tutorial parleremo delle Caratteristiche della sorveglianza
delle reazioni avverse post-vaccinazione e del sistema Italiano di Farmacovigilanza.

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La definizione di reazione avversa è stabilita dalla normativa europea di farmacovigilanza (Direttiva
2010/84/UE), in linea con quanto concordato a livello globale dalla Conferenza Internazionale per
l’Armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano - ICH. Una
sospetta reazione avversa a farmaco o vaccino è un effetto nocivo e non voluto conseguente
all'uso di un medicinale, ovvero qualsiasi episodio sfavorevole di natura medica che si verifichi in
un soggetto al quale sia stato somministrato un determinato prodotto medicinale e che non deve
avere necessariamente una relazione causale con tale trattamento.
Si parla di reazione avversa sia quando il medicinale è utilizzato nelle indicazioni autorizzate, sia
quando è utilizzato al di fuori di esse, inclusi errore terapeutico, abuso, misuso, uso off label,
sovradosaggio o esposizione professionale.
Quando il prodotto medicinale è un vaccino si parla di evento avverso post-vaccinazione o AEFI
(Adverse Event Following Immunization).
Eventi avversi che si sospetta possano essere caratteristici di alcuni vaccini si definiscono invece
eventi avversi di speciale interesse (AESI).

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La sorveglianza post marketing dei vaccini è definita vaccinovigilanza e consiste nell'insieme delle
attività di farmacovigilanza relative alla “raccolta, valutazione, analisi e comunicazione delle
reazioni avverse che seguono l’immunizzazione (Adverse Event Following Immunization o AEFI)“.
La finalità di queste attività è di valutare in maniera continuativa e attraverso strategie e strumenti
idonei tutte le informazioni relative alla sicurezza dei vaccini dopo l'immissione in commercio e ad
accertare che il rapporto beneficio/rischio (B/R) si mantenga sempre favorevole per tutta la durata
del loro ciclo vitale. Quindi, la vaccinovigilanza permette di monitorare i vaccini nel loro contesto
reale di utilizzo, verificando i requisiti di sicurezza posseduti al momento del rilascio
dell’autorizzazione (rischi identificati e potenziali, informazioni mancanti) e identificando e gestendo
eventuali nuovi rischi con l’obiettivo di promuoverne l’uso sicuro ed efficace.

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La sorveglianza post marketing dei vaccini assume un ruolo molto importante vista la complessità
dei vaccini rispetto ai farmaci. Infatti, i vaccini sono composti biologici eterogenei contenenti diversi
componenti come gli antigeni, gli adiuvanti e gli eccipienti che contribuiscono ciascuno alla loro
efficacia e sicurezza.
Sono inoltre utilizzati per la prevenzione delle malattie infettive in una popolazione prevalentemente
sana, soprattutto in età pediatrica o avanzata e in specifiche popolazioni a rischio per motivi
professionali o per condizioni di salute predisponenti.
Infine, sono spesso co-somministrati con altri vaccini o farmaci, anche in soggetti affetti da
specifiche patologie che richiedono una particolare attenzione alla prevenzione delle malattie
infettive.
Per tali motivi si tende ad avere una bassa tolleranza nei confronti di qualsiasi reazione avversa e il
livello di rischio deve essere minimo e inferiore a quello accettabile per i farmaci.
Al momento dell’autorizzazione, i benefici osservati negli studi clinici devono di gran lunga superare
i rischi osservati (eventi avversi lievi e rari).

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La vaccinovigilanza viene effettuata con diverse modalità e strumenti.
La sorveglianza passiva consiste essenzialmente nell'analisi delle cosiddette segnalazioni
spontanee e i case report.
Per sorveglianza attiva si intende un insieme di azioni proattive di stimolazione e raccolta delle
segnalazioni nei siti sentinella come gruppi di pazienti o medici, con sistemi di monitoraggio
intensivo e attraverso i registri costituiti da liste di pazienti con le stesse caratteristiche di patologia
o esposizione a farmaci o vaccini.
Inoltre, possono essere condotti degli studi osservazionali epidemiologici di tipo descrittivo, cross-
sectional, di coorte e caso controllo.
L’insieme di queste attività sono previste dal Piano Strategico per la Vaccinazione Anti-SARS-CoV-
2/COVID-19, redatto dalle istituzioni coinvolte e disponibile sul sito del Ministero della Salute.

Piano Strategico per la Vaccinazione Anti-SARS-CoV-2/COVID-19:


http://www.salute.gov.it/imgs/C_17_pubblicazioni_2986_allegato.pdf

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La sorveglianza passiva si basa sulla raccolta e l’analisi delle segnalazioni spontanee degli eventi
avversi, inseriti nei database di farmacovigilanza come la Rete Nazionale di Farmacovigilanza.
La segnalazione spontanea di sospette reazioni avverse a farmaco o vaccino è la descrizione
dell'occorrenza di uno o più eventi sfavorevoli effettuata da un osservatore, operatore sanitario o
cittadino, a seguito di un sospetto legame con la somministrazione di uno o più medicinali.
La segnalazione spontanea ha un ruolo fondamentale per la rilevazione delle sospette reazioni
avverse dopo la commercializzazione di un vaccino. La segnalazione spontanea può essere
effettuata da chiunque osservi una reazione avversa: medico, farmacista, operatore sanitario,
cittadino.

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In base all’art. 14 comma 1 del Decreto Ministeriale del 30 aprile 2015, che recepisce la direttiva
europea in materia, il sistema nazionale di farmacovigilanza fa capo all’Agenzia Italiana del
Farmaco, AIFA, che è responsabile di tutte le attività di farmacovigilanza svolte sul territorio
nazionale e nel contesto Europeo.
L’art. 15 comma 1 dello stesso decreto definisce che AIFA debba mettere in atto tutte le misure
necessarie a favorire la segnalazione di sospette reazioni avverse attraverso un sistema adeguato
di raccolta dati. Questo sistema è denominato Rete Nazionale di Farmacovigilanza, attiva dal 2001
che si avvale della stretta collaborazione tra AIFA, Regioni e Provincie Autonome, Aziende
Sanitarie Locali, Ospedali, Istituti di ricerca e aziende farmaceutiche che collaborano ad assicurare
un adeguato flusso di informazioni e a mettere a disposizione di operatori sanitari e cittadini varie
modalità di segnalazione.
I medici e gli altri operatori sanitari sono tenuti a segnalare con tempistiche specifiche e adeguate
le sospette reazioni avverse a seconda della tipologia di farmaco, come indicato nell’art. 22 comma
2 e 3.

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Chiunque osservi una sospetta reazione a vaccino, sia medico che infermiere o altro operatore
sanitario, sia cittadino può segnalarla compilando la scheda di segnalazione cartacea o elettronica,
disponibili entrambi sul sito dell’AIFA, oppure compilandola direttamente online sul sito di
Vigifarmaco seguendo la procedura guidata.
Per i nuovi vaccini Covid-19 si utilizzerà la stessa scheda attualmente in uso per tutti gli altri
farmaci e vaccini e la modalità vigente di segnalazione.
La scheda di segnalazione viene inviata al Responsabile Locale di Farmacovigilanza (RLFV)
competente per territorio che provvede a validare la segnalazione e ad inserirla nella Rete
Nazionale di Farmacovigilanza (RNF).

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Il Responsabile Locale di farmacovigilanza competente per territorio provvede alla validazione della
scheda di segnalazione entro 7 giorni dal ricevimento. Per validazione si intende la verifica della
consistenza dei dati e della presenza di requisiti minimi alla segnalazione (un paziente, un
medicinale, una reazione, un segnalatore). Una volta inserita nella Rete, la segnalazione viene
sottoposta ad un ulteriore controllo di qualità da parte dei Centri Regionali di Farmacovigilanza e da
AIFA che verificano la completezza delle informazioni sul paziente e sul vaccino, eventualmente
richiederanno ulteriori informazioni di follow up e valuteranno il nesso di causalità.
Dalla RNF, le segnalazioni transitano quotidianamente nel database europeo Eudravigilance e da
questo al database globale del WHO, VigiBase.
Anche le aziende titolari dell’autorizzazione all’immissione in commercio sono tenute a raccogliere
le segnalazioni spontanee di sospetta reazione avversa di cui vengono a conoscenza ma devono
inserirle direttamente nel database Eudravigilance.
Le segnalazioni pervenute tramite azienda e relative al territorio italiano vengono trasferite anche
alla RNF tramite il processo di re-routing che si attiva automaticamente ogni notte.

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La verifica della qualità della segnalazione permette di ottenere il maggior numero di informazioni
possibili sul singolo caso per caratterizzarlo in maniera accurata e poter valutare con maggiore
attendibilità il nesso di causalità con la vaccinazione.
Le informazioni fondamentali sono le caratteristiche clinico-demografiche sul paziente, la
descrizione dettagliata dell’AEFI, anche utilizzando criteri di definizione di caso, ovvero criteri
operativi per una adeguata diagnosi dell’evento e la corretta identificazione del vaccino. Sulla base
di queste informazioni, la singola reazione avversa viene classificata come nota o non nota, grave
o non grave ecc. per identificare l’evento dal punto di vista clinico.
Per definire la relazione temporale fra vaccinazione ed evento e per identificare eventuali errori
terapeutici o difetti di qualità del vaccino è importante cercare di ottenere informazioni su data e
orario di vaccinazione, tipologia, nome e numero di lotto del vaccino, sito, modalità e via di
somministrazione e numero di dose (1°, 2°ecc.).
Per i nuovi vaccini COVID19, le modalità di conservazione, manipolazione e preparazione della
dose potrebbero generare errori e eventualmente, reazioni avverse che vanno segnalate riportando
quanto avvenuto.

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Allo scopo di aiutare nell’identificazione e valutazione dei singoli AEFI, il Gruppo di Lavoro per la
Vaccinovigilanza gestito da AIFA in collaborazione con i Centri regionali di Farmacovigilanza e
Prevenzione ha pubblicato una guida che sintetizza, per un elenco di eventi avversi, i criteri di
definizione di caso, le finestre temporali per tipo di reazione e vaccino e il background di incidenza
di quegli eventi nella popolazione generale.
Per i nuovi vaccini Covid19, bisognerà tenere anche conto degli AESI identificati sulla base di tutte
le informazioni disponibili dai gruppi di lavoro internazionali (SPEAC, WHO), come la malattia
respiratoria aumentata associata al vaccino (VAERD) e alcune patologie neurologiche e
cardiologiche.

• Guida Alla valutazione delle Reazioni Avverse osservabili dopo vaccinazione:


http://www.agenziafarmaco.gov.it/sites/default/files/Guida_valutazione_reazioni_avverse_osserv
abili_dopo_vaccinazione_2.pdf

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La valutazione del nesso di causalità (causality assessment) tra un farmaco o un vaccino e un
sospetto evento avverso consente di stabilire la probabilità che quell’evento sia collegato al
medicinale somministrato sia in termini generali che in quel singolo paziente. A tale scopo ci si
basa su una serie di criteri intrinseci ed estrinseci.
I criteri intrinseci sono relativi non solo alla plausibilità farmacologica e biologica della relazione fra
evento avverso e farmacocinetica, farmacodinamica, struttura chimica, meccanismo d’azione, ecc.
delle varie componenti del vaccino, ma anche alla presenza di eventuali fattori predisponenti nel
soggetto (co-morbidità, indicazione, alterazione del metabolismo).
I criteri estrinseci sono legati alla notorietà dell’evento, ovvero se ci sono già dati disponibili in
letteratura o nelle banche dati di farmacovigilanza che possano supportare la plausibilità della
relazione causale.

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Per i vaccini è disponibile un algoritmo specifico sviluppato dal WHO per la valutazione del nesso
di causalità che, sulla base dei criteri esposti nella slide precedente, permette di valutare in
maniera trasparente, rapida e il più possibile attendibile in base alle informazioni disponibili al
momento la relazione causa-effetto fra la vaccinazione e l’evento.
Se ci sono informazioni sufficienti sul caso, il nesso è correlabile quando la vaccinazione è l’unico
evento che biologicamente e clinicamente può aver causato la reazione avversa, indeterminato
quando ci sono fattori confondenti che non permettono di stabilire con sufficiente sicurezza se
l’evento possa essere correlabile o non correlabile alla vaccinazione e non correlabile quando sono
presenti altri fattori che escludono il ruolo della vaccinazione.
Se le informazioni non sono sufficienti per condurre una valutazione, invece, il caso non è
classificabile.

• Algoritmo WHO per la valutazione del causality assessment:


https://www.who.int/vaccine_safety/initiative/investigation/New_aide_mem_causal_assmt.pdf?u
a=1

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Ogni nuovo farmaco o vaccino introdotto dopo il 2011 è sottoposto a monitoraggio addizionale. Il
monitoraggio addizionale prevede che le attività di farmacovigilanza vengano condotte con
frequenza aumentata ed è segnalato dal simbolo del triangolo nero rovesciato, apposto accanto al
nome del farmaco sulle informazioni sul prodotto (riassunto delle caratteristiche del prodotto, foglio
illustrativo ed etichette). La lista dei medicinali sotto monitoraggio addizionale include anche:
• Farmaci per i quali il titolare deve effettuare uno studio di sicurezza post-autorizzativo
• Farmaci approvati in maniera condizionata o in circostanze eccezionali
• Farmaci autorizzati con specifici obblighi di registrar e monitorare le reazioni avverse

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Al di là del singolo caso, un evento o un gruppo di eventi vengono valutati in maniera aggregata
per capire se dal monitoraggio delle segnalazioni emerge un segnale di attenzione o allarme.
Un segnale è un’informazione che suggerisce una associazione causale fra un evento mai
osservato e la vaccinazione oppure che modifica la conoscenza di un evento già noto. Questa
informazione rappresenta fondamentalmente un sospetto di relazione fra evento avverso e farmaco
o vaccino deve essere approfondita e verificata al fine di intervenire con azioni regolatorie
appropriate che permettano di prevenire o minimizzare il rischio nella popolazione che dovrà
essere vaccinata.

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Ai fini dell’analisi del segnale, è importante valutare il numero di segnalazioni effettuate per quello
specifico evento (casi), la gravità e la rilevanza dell’evento e l’impatto potenziale sulla salute
pubblica, soprattutto in termini di numero e tipologia di pazienti che possono essere esposti a quel
rischio.
La disproporzionalità della coppia vaccino evento, calcolata attraverso il ROR, esprime la
probabilità che un evento si verifichi in relazione ad un medicinale rispetto alla probabilità che si
verifichi in relazione a tutti gli altri medicinali o vaccini nel database. Questo valore è indicativo del
rischio di associazione fra quel vaccino e quell’evento. Per la migliore identificazione del segnale,
l’analisi qualitativa prevede l’approfondimento clinico dei singoli casi con la valutazione del nesso di
causalità e l’analisi quantitativa l’utilizzo di strumenti che permettano di stabilire con quale
frequenza quell’evento si associa alla vaccinazione.

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Come abbiamo visto in precedenza, attraverso l'analisi delle segnalazioni
spontanee possono emergere dei segnali relativi a rischi che necessitano di
essere quantificati.
A tale scopo si utilizzano principalmente gli studi post marketing di coorte e
caso-controllo che possono coinvolgere un grande numero di pazienti ed
hanno l’obiettivo di verificare l'efficacia e la sicurezza di un farmaco o
vaccino nelle indicazioni terapeutiche autorizzate e nelle reali condizioni
d'impiego.
Questi studi consentono soprattutto di identificare le reazioni avverse poco
frequenti e rare che non sono comparse durante gli studi pre-registrativi
condotti su campioni ristretti e omogenei di pazienti e quindi di studiare
sottopopolazioni di soggetti non valutate precedentemente.

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I vaccini per Covid19 sono stati sviluppati in tempi rapidi con studi condotti su ampie popolazioni
ma di limitata durata. Inoltre, presentano peculiari condizioni di conservazione e preparazione.
Tutto ciò rende particolarmente importante un’attenta valutazione del prodotto nel post-marketing al
fine di identificare gli eventi avversi rari, ovvero che si presentano con una frequenza inferiore a 1
caso ogni 100.000 dosi di vaccino somministrate, monitorare eventuali eventi avversi dovuti ad
errori di conservazione e/o errore terapeutico e identificare problematiche di sicurezza a lungo
termine.

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Il Piano Strategico per la Vaccinazione anti-SARS-CoV-2/COVID-19 stilato da tutte le istituzioni
coinvolte nella gestione della campagna vaccinale (Ministero della Salute, ISS, AIFA ecc.) prevede
che AIFA promuova attività aggiuntive rispetto alla farmacovigilanza passiva, rappresentata
essenzialmente da studi di farmacovigilanza attiva e farmacoepidemiologia.
Nell’ambito della FV attiva rientrano tutte le attività di stimolazione e raccolta delle segnalazioni di
AEFI sulla popolazione di soggetti vaccinati che vengono registrati nelle anagrafi vaccinali.
La farmacoepidemiologia include tutti gli studi osservazionali su coorte o caso-controllo sulla
popolazione dei vaccinati o su popolazioni speciali (ovvero con specifiche condizioni).
L’obiettivo di queste attività è quello di sollevare segnali di sicurezza ai fini regolatori, migliorare in
generale le conoscenze sui nuovi vaccini e comunicare in maniera adeguata i rischi reali della
vaccinazione.

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