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Positive Health Review online

issue 179 – February 2011

The Historical Background of Insulin

Il panorama storico dell’insulina

by Kim Lishman

Translation by: Nadia Mondi

Positive Health Review online issue 179 – February 2011

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Positive Health Review online
For Type 1 diabetics, and a growing proportion
of Type 2, the invention of insulin has literally
been a lifesaver. Despite its every day usage,
not many people know exactly what it is, and
how it was founded. By taking a look back into
the historical background of insulin, perhaps it
will show diabetics a glimpse of what to expect
in the future.
The 'Wasting Disease'
The first recorded account of diabetes was
dated in 1550 BC. An Egyptian papyrus details
a disease that causes the patient to lose weight
quickly and frequently urinate. Greek Physician
Aretaeus of Cappadocia named the condition
diabetes in 150 A.D, meaning 'a flowing
through'.
He wrote, "Diabetes is a remarkable disorder,
and one not very common to man. It consists of
a moist and cold wasting of the flesh and limbs
into urine, from a cause similar to that of
dropsy; the secretion passes in the usual way,
by the kidneys and the bladder. The patients
never cease making water, but the discharge is
as incessant as a sluice let off. This disease is
chronic in character, and is slowly engendered,
though the patient does not survive long when it
is completely established for the marasmus
(protein malnutrition) produced is rapid and
death is speedy."
Frequent trips to the toilet were a classic
symptom of diabetes three thousand years ago;
the same logic still applies to present day. This
is because the body is trying to flush out excess
levels of glucose out of the body through
urination. This is perhaps why ancient medics
connected diabetes with other bodily organs.
Galen of Pergamum mistakenly diagnosed
diabetes as a sickness of the kidneys in 164
AD. Physicians like Galen and Aretaeus
understood the symptoms of the disease, but
were dumbfounded on how to affectively treat
patients.
However, this didn't stop medics from trying,
and there have been many weird and wonderful
treatments for diabetics prior to the discovery of
insulin. In Ancient Greek times, oil of roses,
dates, raw quinces and gruel were thought to
ease patient suffering. Nonetheless, there is
some sense in these suggestions. Quinces, for
example, are rich in fibre. Fibre has been
proven to help lower blood sugar levels as it
issue 179 – February 2011
Per i malati di diabete tipo 1, e un crescente
numero di tipo 2, l'invenzione dell’insulina è
stato letteralmente un “salvavita”. Nonostante il
suo utilizzo quotidiano, non molti sanno
esattamente che cosa sia, e come fu scoperta.
Dando un'occhiata indietro nel contesto storico
dell’insulina, forse i diabetici potranno avere
un’idea di cosa aspettarsi nel prossimo futuro.
Il 'Wasting Disease'
Il primo rapporto registrato di diabete è datato
1550 aC. Un papiro egiziano descrive
dettagliatamente una malattia che causa al
paziente rapida perdita di peso e frequente
minzione. Il medico greco Areteo di Cappadocia
nel 150 d.C. chiamò questa condizione diabete
che significa 'un fluire attraverso'.
Egli scritte, “il diabete è un disturbo
considerevole e non è molto comune nell’uomo,
consiste in un deperimento umido e freddo
della carne e delle viscere che si trasforma in
urina ed ha una causa simile a quella della
idropisia; la secrezione avviene per la via
consueta, attraverso i reni e la vescica. I
pazienti non smettono mai di produrre acqua
ma lo scarico è costante come una diga aperta.
La malattia ha carattere cronico e si genera
lentamente, sebbene il paziente non sopravviva
a lungo quando essa è completamente
insediata perché il marasma (malnutrizione
proteica) che produce è rapido e la morte
sopraggiunge presto.
Frequenti visite al bagno erano un sintomo
classico tremila anni fa; la stessa logica è
applicata ai giorni nostri. Questo perché il corpo
cerca di eliminare gli eccessi di glucosio
attraverso le urine. E questo è forse il motivo
per cui i medici dell’antichità collegavano il
diabete con altri organi del corpo.
Galeno di Pergamo diagnosticò erroneamente il
diabete come una malattia dei reni nel 164 a.C.
Medici come Galeno e Areteo intendevano i
sintomi della malattia ma non sapevano come
trattare efficacemente i pazienti.
Comunque ciò non fermò i medici dal fare dei
tentativi e furono utilizzati molti trattamenti
strani e meravigliosi prima della scoperta
dell’insulina. Nell’Antica Grecia si pensava che
olio di rosa, datteri, mele cotogne e farina
d’avena potessero alleviare le sofferenze dei
pazienti.
Le mele cotogne per esempio sono ricche di
fibre. Le fibre hanno dimostrato di essere di
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slows down the absorption of sugar. More
farfetched ideas in the 17th century consisted of
broken red coral, sweet almonds, viper flesh
jelly and nettles.
Urine has remained a consistently key element
in understanding diabetes throughout the ages.
By the 11th century it was primarily the job of
'water tasters' to diagnose diabetes. These
medics would taste patient urine to test for
sweetness. The term mellitus, which translates
to 'honey' in Latin, was added to the diagnosis
as a direct result of this procedure. To be
diagnosed as diabetic during this time was
considered to be a death sentence. It was
commonly known as the 'wasting disease', as
patients would literally waste away and die.
Most sufferers would expect to die within a year
of diagnosis.
For the next few hundred years doctors still
continued using urine as a way of testing for the
disease. In 1675 London physician Dr Thomas
Willis used an 'ant test' in determining a
patient's diagnosis. Dr Willis was behind the
theory to collect samples of urine to leave out
overnight, and see if ants were drawn near the
sweetness of glucose by morning.
Dr Thomas Willis
(photo taken from Wikipedia, The free Encyclopedia)
Dr Elliot P Joslin
Elliot Proctor Joslin was an American doctor
born in 1869, considered to be a pioneer in
understanding diabetes. Dr Joslin, often
referred to as 'EJP', was the first doctor in
America to specialize in the condition, creating
the medical field of diabetes epidemiology. The
Yale University and Harvard Medical School
graduate had a personal connection to
diabetes, as his mother and Aunt endured the
disease in their later years. During his third year
at medical school, EJP undertook the enormous
task of compiling the world's first diabetes
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aiuto per ridurre i livelli di glicemia in quanto
rallentano l’assorbimento degli zuccheri. Idee
più inverosimili risalenti al 17° secolo
consistevano nell’uso di corallo rosso, mandorle
dolci, gelatina di carne di vipera ed ortiche.
L’urina è rimasto un elemento chiave
importante nella comprensione del diabete nel
corso dei secoli. Fino all’11° secolo era
principalmente compito degli “assaggiatori di
acqua” quello di diagnosticare il diabete. Questi
medici assaggiavano l’urina del paziente per
testarne la dolcezza. Il termine mellito, che in
latino significa “miele” fu aggiunto alla diagnosi
come conseguenza diretta di questa procedura.
Essere diagnosticato come diabetico, in
quest’epoca significava una sentenza di morte.
Era comunemente noto come “wasting disease”
in quanto i pazienti letteralmente si
consumavano e morivano. La maggior parte di
essi moriva entro un anno dalla diagnosi.
Per alcuni secoli successivi i medici
continuarono ad utilizzare l’urina come metodo
di test per la malattia. Nel 1678un medico
londinese, il Dr. Thomas Willis, utilizzò un “test
delle formiche” per determinare la diagnosi. Il
Dr. Willis promosse la teoria di raccogliere
campioni di urine da spargere durante la notte e
vedere se le formiche al mattino erano state
attratte dalla dolcezza del glucosio.
Dr Elliot P Joslin
Elliot Proctor Joslin era un medico americano
nato nel 1869 e considerato un pioniere nella
comprensione del diabete. Il Dr. Joslin spesso
conosciuto con lo pseudonimo EJP, fu il primo
medico in America che si specializzò su questa
patologia e creò la branca medica
dell’epidemiologia del diabete. Joslin, laureatosi
alla The Yale University e alla Harvard Medical
School, aveva un legame particolare con il
diabete in quanto la madre e la zia si
ammalarono di diabete in età avanzata.
Durante il suo terzo anno alla Harvard Medical
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register. He did this by listing facts, progress
and outcomes of patients and compared his
findings with public data. Dr Joslin saw his first
patient in 1898, where his clinic became the
world's first diabetes care facility. EPJ's
treatments consisted of early diagnosis,
carbohydrate-restricted diets and fasting,
alongside regular exercise and continuous
testing. His earliest book, The Treatment of
Diabetes Mellitus showed how his theories
reduced the death rate of 1000 patients by 20
per cent.
His second book, Diabetic Manual - For the
Doctor and the Patient, published two years
later, was the first attempt to educate patients
about the nature of diabetes and how it can be
controlled. This book gave diabetics across the
world hope that diabetes could be incorporated
into a healthy and happy lifestyle. It sent out a
completely different message to Aretaeus' 'life
with diabetes is short, disgusting painful.'
The Discovery of Insulin
The big breakthrough didn't come until 1921.
Canadians Sir Frederick Banting and Dr
Charles Best came up with the hypothesis that
natural insulin was secreted from the pancreas.
Banting was the first in nearly 3000 years to
understand how the disease worked. The pair
carried out research and experiments on
diabetic dogs throughout the summer at the
University of Toronto. Banting and Best
discovered that the natural extract of pancreas
secretion restored healthy metabolic functions
to those suffering from diabetes. By January
1922, the researchers had perfected the extract
enough to test it on humans. Fourteen year-old
Leonard Thompson has been diabetic for 3
years, and on the brink of death. Weighing only
65lbs, the young boy was given Banting's and
Best's new discovery.
The results were revolutionary. Leonard's
symptoms began to disappear and his strength
was restored. This lifesaving extract was
named insulin. Word quickly spread about this
miracle treatment and the University of Toronto
issue 179 – February 2011
School, EJP intraprese l’enorme lavoro di
compilazione del primo registro mondiale sul
diabete. Egli raccolse fatti, progressione e
risultati di pazienti e confrontò le sue scoperte
con i dati ufficiali. Il Dr. Joslin vide il suo primo
paziente nel 1989, e la sua clinica divenne il
primo istituto mondiale per la cura del diabete. Il
trattamento di EPJ consisteva nella diagnosi
precoce, in un dieta povera di carboidrati e nel
digiuno, a fronte di regolare esercizio fisico e
continui controlli. Il suo primo libro The
Treatment of Diabetes Mellitus (il trattamento
del diabete mellito) mostrò come le sue teorie
avevano ridotto del 20% l’incidenza di morte di
1000 pazienti.
Il suo secondo libro Diabetic Manual - For the
Doctor and the Patient (Manuale per diabetici -
per il medico e per il paziente), pubblicato due
anni più tardi, fu il primo tentativo di educare i
pazienti sulla natura del diabete e su come
poterlo controllare. Questo libro diede ai
diabetici di tutto il mondo la speranza che il
diabete possa essere inserito in uno stile di vita
sano e felice. Lanciò quindi un messaggio
totalmente differente da quello di Areto, che la
vita con il diabete è breve, disgustosa e
dolorosa.
La scoperta dell’insulina
La grande svolta si ebbe solo nel 1921. I Medici
canadesi Sir Frederick Banting e Charles Best
avanzarono l’ipotesi che l’insulina naturale
fosse secreta dal pancreas. Baenting fu il primo
in quasi 3000 anni a capire come funzionasse
la malattia. I due ricercatori svolsero la ricerca
con esperimenti di cani diabetici per tutta
l’estate all’Università di Toronto. Banting e Best
scoprirono che l’estratto della secrezione
naturale prodotta dal pancreas poteva
ripristinare le fisiologiche funzioni metaboliche
dei malati di diabete. Nel gennaio 1922 i
ricercatori avevano perfezionato a sufficienza
questo estratto per poterlo testare sugli esseri
umani. Il quattordicenne Leonard Thompson
era diabetico da 3 anni e sull’orlo della morte.
Pesava solo 29 kg. Gli fu data la nuova
scoperta di Banting e Best.
I risultati furono rivoluzionari. I sintomi di
Leonard iniziarono a scomparire e riacquistò le
forze. Questo estratto salvavita fu chiamato
insulina. La notizia di questo trattamento
miracoloso si diffuse rapidamente e l’università
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struggled to keep up with demands. An
American company, Eli Lilly agreed to
manufacture the extract in large quantities. In
the UK, the Medical Research Council worked
hard to distribute the drug that went on to save
countless lives of adults and children. The duo
made the insulin hormone patent available to
producers for free, and made no attempt to
profit from their breakthrough. It is for this
selfless initiative that World Diabetes Day, held
on November 14, is in honour of Banting's
birthday.
The work of Banting and Best catapulted
fundamental changes in how medics treated
diabetes. It fuelled further developments and in
1935 Roger Hinsworth discovered that they
were in fact two types of diabetes.
Differentiating between Type 1 (insulin
sensitive) and Type 2 (insulin insensitive) and
allowed healthcare professionals to expand
treatment options.
One year later, and scientists successfully
found a way to slow down the pace at which
insulin is released into the blood. By adding
ingredients which break down in the body
slowly, such as fish sperm protamine, one
injection could last up to 36 hours. By the 1970s
researchers produced small dosing insulin
which mimicked the way normal functioning
pancreases released insulin into the body at
meal times.
From Pigs to Humans
Just thirty years ago scientists developed,
American company Eli Lilly developed human
insulin. Up until the 1980s insulin was still
extracted from the pancreas of pigs and cattle.
The reason for this being that the chemical
structure of these animals is only slightly
different from our own insulin. Using human
insulin abolished any fears that potential
diseases from animal insulin could be caught. It
also meant that insulin could be mass produced
and distributed around the globe in large
quantities to pharmacies.
Human insulin developed further in the 1990s
and diabetics were introduced to analogue
insulin. This new chemical substance allowed
insulin to disperse quickly into the blood,
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di Toronto faticò a tenere il passo con le
richieste. Una società americana, la Eli Lilly
accettò di produrre l’estratto in grandi quantità.
Nel Regno Unito, il Medical Research Council
(Consiglio per la Ricerca in Medicina) lavorò
duramente per distribuire il farmaco che
continuò a salvare innumerevoli vite di adulti e
bambini. La coppia di ricercatori brevettò
l’ormone insulina e lo rese disponibile
gratuitamente per i produttori e non fece alcun
tentativo di trarre profitto dalla loro scoperta. È
per questa iniziativa altruistica che fu istituita la
Giornata Mondiale del Diabete, il 14 novembre,
in onore del compleanno di Babting.
L’opera di Banting e Best apportò cambiamenti
fondamentali nel modo di trattare il diabete.
Questo alimentò ulteriori sviluppi e nel 1935
Roger Hinsworth scoprì l’esistenza di due tipi di
diabete.
Differenziare tra diabete di tipo 1 (insulino-
dipendente) e di tipo 2 (non insulino-dipendente
permise al medico di ampliare le possibilità di
trattamento.
Un anno dopo, gli scienziati riuscirono a trovare
il modo di rallentare il ritmo con cui l’insulina
viene rilasciata nel sangue. Aggiungendo
ingredienti che potessero entrare in circolo
lentamente, quale lo sperma di pesce
protamina, l’effetto di una iniezione poteva
perdurare fino a 36 ore. Dagli anni ’70 i
ricercatori produssero insulina a basso
dosaggio che mimasse il funzionamento
normale dell’insulina rilasciata dal pancreas
durante i pasti.
Dal maiale agli umani
Solo 30 anni ga gli scienziati, la società
americana Eli Lilly, svilupparono l’insulina
umana. Fino agli anni ’80 l’insulina veniva
estratta dal pancreas di suini e bovini. Il motivo
è che la struttura chimica di questi animali è
solo leggermente differente rispetto a quella
dell’insulina umana. Utilizzando insulina umana
fu eliminato ogni timore di malattie potenziali
che potessero derivare dall’insulina animale.
Questo significava anche che l’insulina poteva
essere prodotta in serie e distribuita in tutto il
mondo in grandi quantità alle farmacie.
L’insulina umana fu ulteriormente sviluppata
negli anni ’90 e i diabetici iniziarono ad
utilizzare insulina analoga. Questa nuova
sostanza chimica permetteva all’insulina di
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meaning that the insulin could start working a
few minutes after the injection. Another form of
insulin analogue, Glargine, steadily releases
insulin over a 24 hour period. These new and
improved types of insulin have allowed
diabetics to have full flexibility and control of
their diabetes, according to their lifestyle.
The Future
We've come a long way from the original
treatments of 'gruel and oils of roses'
recommended over 3,000 years ago. Without
men like EP Joslin, Banting and Best, it is hard
to determine how many more millions of lives
would have been lost to diabetes. Type 1 and 2
sufferers have a great deal to thank them for. It
seems only right that World Diabetes Day is
held in the honour of Banting's birthday.
Scientists and researchers are looking for new
ways in which to distribute insulin into the blood
system. The insulin pump is becoming an
increasingly attractive method of injecting in the
UK, and is already commonly used in America.
Although it was invented in the late 70s, the
insulin pump has 'modernized' a great deal over
the last 40 years; it has decreased in size from
a backpack to something much more
manageable. Around the size of a pager, the
insulin pump mimics the body's normal release
of insulin. A discrete, flexible tube is inserted
just underneath the surface of a diabetic's skin,
delivering a small measured dose of quick-
acting insulin several times throughout the day.
This eliminates the need for long-acting insulin,
and dosage adjustments can be easily made
prior to eating. Manufacturers are currently
exploring the possibility of an implantable
insulin pump, which would be controlled
externally through a remote control.
Alternative methods of taking insulin are
undergoing extensive research. Pills, inhalers,
patches and aerosols could all be future
possibilities. The challenge with edible insulin
centres on the stomach's high levels of acid,
which would destroy any insulin before it could
reach the blood. Tests are being carried out to
coat insulin extremely thin plastic to protect the
drug from this problem.
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diffondersi rapidamente nel sangue e questo
significava che l’insulina poteva iniziare ad
avere effetto pochi minuti dopo l’iniezione.
Unaltra forma di insulina analoga, la Glargina,
rilascia insulina in modo costante per un
periodo di 24 ore. Questi nuovi tipi di insulina
hanno permesso ai diabetici di avere piena
flessibilità e controllo del loro diabete in
armonia con il loro stile di vita.
Il futuro
Abbiamo percorso una lunga strada dai primi
trattamenti a base di pappa e oli di rose che
venivano prescritti più di 3000 anni fa. Senza
uomini come EP Joslin, Banting e Best, è
difficile dire quanti milioni di vite si sarebbero
perse a causa del diabete. I diabetici di tipo 1 e
2 devono molto a loro. Appare quindi giusto che
la Giornata Mondiale del Diabete sia stata
scelta in occasione del compleanno di Banting.
Gli scienziati e i ricercatori stanno cercando
nuove strade per diffondere l’insulina nel
sistema sanguigno. La pompa insulinica sta
diventando un metodo di iniezione sempre più
gradito nel Regno Unito ed è già diffusamente
utilizzato in America.
Sebbene sia stata inventata nei tardi anni ’70,
la pompa insulinica si è enormemente
modernizzata negli ultimi 40 anni; è stata ridotta
di dimensioni da uno zaino a qualcosa di molto
più maneggevole. Delle dimensioni di un
cercapersone, la pompa insulinica mima il
normale rilascio di insulina nel corpo. Un
piccolo tubo flessibile viene inserito appena
sotto la superficie della pelle e rilascia una
piccola dose di insulina ad azione rapida molte
volte nel corso della giornata. Questo evita la
necessita di utilizzare insulina ad azione
prolungata ed è possibile adeguare il dosaggio
facilmente prima di mangiare. I produttori
stanno attualmente valutando la possibilità di
una pompa insulinica impiantabile che possa
essere controllata esternamente attraverso un
controllo remoto.
Metodi alternativi per assumere l’insulina sono
attualmente oggetto di intense ricerche. Pillole,
inalatori, patch e aerosol potrebbero essere
altre possibilità in futuro. La sfida con l’insulina
commestibile si focalizza sugli alti livelli di acidi
gastrici che distruggono l’insulina prima di
raggiungere il sangue. Si stanno eseguendo
test per ricoprire l’insulina con una protezione
sottile di plastica per proteggerla da questo
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Similarly, it is difficult to discover ways of
distributing insulin without it actually passing
through the skin. Ultrasound is a possibility, as
the low frequency waves could alter the skin's
permeability and allow insulin to sink through.
Buccal (cheek) insulin, is also being considered
as a viable way to distribute insulin. Through an
aerosol device, diabetics would spray the
insulin into the inner cheek where it can be
absorbed through the inner cheek wall.
Dr Victoria King, Head of Research at leading
health charity Diabetes UK, said: "Different
administration of insulin could make a big
difference to the lives of people with diabetes,
and a great research effort is underway into
different ways of administering insulin including
orally, insulin delivery, often called the artificial
pancreas and through surgically implantable
insulin resins.
"There has been much recent success in the
development of an 'artificial pancreas' that
combines a real-time sensor that measures
glucose levels with a pump that delivers insulin
automatically in response and such technology
could vastly improve the quality of life for
people with Type 1 diabetes and reduce the risk
of the associated complications.
"In addition, as of 2009 we knew of at least
seven different oral insulins in clinical
development, and at least six others in the
laboratory stage of development. How long both
of these methods of insulin delivery might take
to reach patients cannot be accurately
estimated due to the complexities of research
development, and because these delivery
methods will need to be proven to work as well
as and hopefully better than current methods of
insulin delivery. But we are optimistic that that
we will see some more positive developments
soon."
The next big breakthrough in diabetes may be
just around the corner, but it is safe to say that
life for diabetics can only get better.
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problema.
Ugualmente è difficile trovare altre vie di
distribuzione dell’insulina senza passare
attraverso la pelle. Gli ultrasuoni rappresentano
una possibilità in quanto le onde a bassa
frequenza potrebbero alterare la permeabilità
della pelle e permettere all’insulina di penetrare.
L’insulina buccale (guancia) è anch’essa
considerata come una via possibile per
diffondere l’insulina. Attraverso un apparecchio
ad aerosol, i diabetici spruzzerebbero l’insulina
all’interno della guancia dove potrebbe essere
assorbita dalla parete interna.
La dr.ssa Victoria King, direttore dell’istituto di
ricerca Health Charity Diabetes (UK) ha detto:
“un diverso tipo di somministrazione
dell’insulina potrebbe fare una grande
differenza nella vita di persone affette da
diabete, e un grande sforzo nella ricerca è in
corso per trovare nuove vie di somministrazione
dell’insulina, comprese quella orale, la
somministrazione mediante un sistema
integrato (closed-loop) detto anche pancreas
artificiale e resine insuliniche impiantabili
chirurgicamente.
Un recente successo si è avuto con lo sviluppo
di un “pancreas artificiale” che combina un
sensore in tempo reale che misura i livelli di
glucosio con una pompa che rilascia insulina
automaticamente e questa tecnologia potrebbe
migliorare enormemente la qualità di vita delle
persone affette da diabete di tipo 1 e ridurre il
rischio delle complicazioni ad esso associate.
“inoltre, dal 2009 siamo a conoscenza di
almeno sette diversi tipi di insulina orale in
corso di sviluppo clinico e almeno altre sei a
livello di studio di laboratorio. Quanto tempo si
debba attendere perché questi metodi di
rilascio dell’insulina possano arrivare ai pazienti
non può essere ancora previsto a causa della
complessità dello sviluppo della ricerca e
perche questi metodi dovranno dimostrare la
propria efficacia in misura uguale o, si spera,
superiore rispetto ai metodi attuali. Ma siamo
ottimisti e pensiamo di poter vedere presto
sviluppi positivi”.
La grande svolta nel diabete può essere dietro
l’angolo ma siamo certi di poter dire che la vita
per i diabetici può solo migliorare.