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08/01/07

IMMUNOLOGIA

(Questa è la copia corretta!per errore avevo inviato la copia non rivista!)


Vediamo oggi i meccanismi che regolano l’attivazione e la risposta dei vari compartimenti del
sistema immunitario e affrontiamo il problema che si crea quando questi meccanismi determinano
un danno anziché determinare protezione.
Le alterazioni del sistema immunitario sono principalmente di tre tipi:
1)il primo tipo di alterazione è dovuto ad una insufficienza anatomica o funzionale del sistema
immunitario e quindi alla sua incapacità di svolgere le funzioni di protezione nei confronti dei
patogeni e dei tumori. Il quadro clinico che ne deriva è caratterizzato da infezioni recidivanti che
non tendono a guarire bene anche se trattate correttamente , che spesso possono essere sostenute
anche da germi ma nella maggior parte degli individui non comporta assolutamente malattia. Quindi
i soggetti immunocompetenti sono sempre comunque in grado di gestire questa alterazione e come
esiste una insufficienza cardiaca, una insufficienza epatica e renale esiste anche una insufficienza
del sistema immunitario che si configura con un quadro di immunodeficienza.
2)un’altra alterazione tipica è quella dovuta a reazioni di ipersensibilità. Le reazioni di
ipersensibilità sono definite anche reazioni immunopatogene, cioè delle reazioni dove il danno è
dovuto al sistema immunitario. Sono situazioni che si creano quando dei normali meccanismi di
risposta del sistema immunitario provocano più danno di quanto non ne prevengano. Sono
meccanismi che abbiamo già visto ma vedremo come vengono classificate in base al danno che
determinano,a quale meccanismo utilizzano per determinarlo in modo tale da avere un quadro
generale che ci ricolleghi alle varie patologie.
3)L’alterazione più importante è quella caratterizzata dalla perdita della capacità di discriminare tra
self e non self, cioè tra ciò che è proprio e ciò che è estraneo. Il quadro che ne deriva è quello di
risposta immunitaria nei confronti dei costituenti propri. Per poter parlare di malattia o tumore non
basta l’autoimmunità ma è necessario che ci sia un danno, cioè che questa risposta autoimmune
attivi dei meccanismi effettori che si traducano in un danno a carico dei tessuti. Quindi non fate
l’equivalenza autoimmunità = malattia autoimmune perché non è vero.
IMMUNODEFICIENZE
Possono essere di due tipi:
1)immunodeficienze primitive
2)immunodeficienze secondarie
⇒ Le immunodeficienze primitive sono legate a delle alterazioni intrinseche al sistema
immunitario, sono in linea di massima congenite e quindi si manifestano alla nascita con poche
eccezioni.
⇒ Quelle secondarie invece sono immunodeficienze dovute ad altre cause che possono essere
cause infettive e non solo da HIV ma tante altre infezioni soprattutto virali determinano
immunodeficienze più o meno marcate sia pure transitorie,per esempio l’infezione da virus del
morbillo è uno dei casi più tipici di immunodeficienza secondaria e transitoria ed era complicata
soprattutto nei decenni precedenti spesso nella convalescenza da infezioni di tipo tubercolare e
infatti si è fatto il possibile per eradicare la malattia attraverso la vaccinazione.
 Altre forme di immunodeficienza secondaria sono quelle secondarie a terapie immuno-
soppressive come nel caso dei trapiantati in modo da impedire la reazione di rigetto (quindi sono
immunosoppressi secondari iatrogeni, secondari cioè ad un intervento sanitario).
 Pensate ai tumori del midollo osseo che portano ad una sostituzione ampia delle cellule
emopoietiche.
 Un’altra causa di immunodeficienza secondaria molto diffusa in certe parti del mondo è la
denutrizione.
 Poi ci sono situazioni parafisiologiche di minore competenza del sistema immunitario come per
esempio la tarda età (perché si sta perdendo progressivamente la capacità di una efficiente
risposta) o nel bambino nei primi mesi di vita(perché ancora non si è acquisita una competenza
ed esperienza antigenica).
FORME PRIMITIVE
Possono essere di due tipi:
1)immunodeficienze a carico dell’immunità acquisita o specifica
2)immunodeficienze a carico dell’immunità innata
 L’immunodeficienza a carico del sistema acquisito si può dividere in tre gruppi principali:
a)immunodeficienze gravi combinate(SCID)
b)immunodeficienze a carico dei linfociti B:sono interessati solo i linfociti B
c)immunodeficienze a carico dei linfociti T:sono interessati solo i linfociti T e sono piuttosto rare
perché in genere l’interessamento dei T si associa ad un quadro di immunodeficienza grave
combinata dove “combinata” sta a significare che sono interessate sia la risposta di tipo umorale sia
quella di tipo cellulo-mediato.
 Un certo numero sia delle forme combinate che di quelle a carico dei linfociti B sono legate al
cromosoma X e in quasi tutte sono stati identificati il meccanismo del difetto e il livello genico
del difetto.
 Tutte quelle combinate e a carico dei T necessitano di una correzione alla nascita perché il
quadro clinico di immunodeficienza è presente immediatamente alla nascita. Invece nel caso
delle immunodeficienze associate ai B si cominciano ad avere i primi segni clinici intorno al
quarto, quinto, sesto mese (cioè quando viene a mancare la copertura anticorpale materna che è
passata attraverso la placenta durante la gravidanza). Quindi la prima differenza è che nelle
forme T e combinate il quadro clinico di immunodeficit (quindi infezioni e trattandosi di un
neonato anche ritardo nell’accrescimento etc) è immediato, invece nelle forme B il bambino
cresce bene nei primi mesi e poi gradualmente cominciano le infezioni. In questo caso l’unica
possibilità è quella o di una terapia genica o di un trapianto di midollo osseo per ricostruire le
cellule normali che possano normalmente lavorare.
 Entrambe le possibilità di intervento hanno però dei rischi: il trapianto necessita di un donatore
compatibile al 100% perché c’è il rischio che le cellule immunocompetenti riconoscano come
estraneo l’organismo che le riceve, quindi avremo un rigetto del trapianto contro l’ospite che
spesso si può presentare con una forma letale;nel caso della terapia genica si sono osservate
delle forme di oncogenesi inserzionale in alcuni bambini trattati che sono andati incontro a
leucemia acuta legata al fatto che il gene è stato inserito in una zona del cromosoma dando
luogo ad un attivatore di un oncogene.
 Nel caso di immunodeficit a carico dei linfociti B le forme possono essere globali o selettive:
 SELETTIVE: l’immunodeficienza più comune è il deficit selettivo di IgA in cui il soggetto
produce tutte le classi immunoglobuline tranne le IgA. Nella maggioranza di questi soggetti è
assolutamente asintomatica e una piccola percentuale può presentare dei problemi di tipo
allergico-infettivo a carico soprattutto delle mucose. Si è visto che i soggetti asintomatici
vicariano le igA secretorie utilizzando un’altra classe immunoglubulinica ,in genere le igM, che
vengono utilizzate come igM secretorie. La frequenza è di 1/300 -1/500 quindi non è rara.
 GLOBALI quando è interessata la sintesi di tutte le classi di immunoglobuline e quindi i
pazienti si presentano con una forma di AGAMMAGLOBULINEMIA più o meno marcata con
suscettibilità a vari tipi di infezioni. Questo tipo di deficit può essere trattato con una terapia
sostitutiva cioè con somministrazione endovena delle immunoglobuline ogni tre quattro
settimane in modo da mantenere le giuste concentrazioni che assicurino la protezione da
infezioni in particolare delle prime vie respiratorie e che consentono quindi la crescita normale
di questi individui.
 Una forma combinata particolare è una immunodeficienza comune variabile:è una forma che
viene chiamata anche IPOGAMMAGLOBULINEMIA COMUNE VARIABILE che compare
nell’età adulta, infatti intorno alla prima decade e parte della seconda il soggetto non presenta
alcun quadro clinico particolare o tale da inserirsi in un quadro di immunodeficienza ma
andando avanti con l’età cominciano le infezioni e abbiamo un quadro caratterizzato da una
diminuzione di tutte le classi di immunoglobuline. Questi soggetti sono caratterizzati da un
numero di linfociti B circolanti normali però non hanno immunoglobuline a sufficienza.
Osservando questi individui si è visto che il quadro clinico varia nel tempo, nel senso che
progressivamente diventa evidente un coinvolgimento anche dei linfociti T quindi se l’esordio è
di ipogammaglobulinemia il proseguo presenta un quadro di immunodeficienza globale sempre
più grave (in genere compare in associazione a quadri familiari dove sono già presenti casi di
immunodeficienze).

 Per quanto riguarda le immunodeficienze congenite a carico dell’IMMUNITà INNATA abbiamo


i deficit del complemento ,componente importante dell’immunità innata, che hanno delle
conseguenze diverse a seconda dei fattori complementari interessati.
 Il deficit di C2 e C4 si associa non tanto a manifestazioni infettive quanto a malattie tipo lupus
(lupus-like), quindi malattie di tipo collageno sistemiche (lo capiremo quando vedremo le
reazioni di ipersensibilità).
 Il deficit di C3 non porta a grandi conseguenze cliniche mentre il deficit dell’ultima frazione del
complemento si associa ad infezioni per esempio da Nesseriae e da altri gram negativi.
 A carico delle cellule fagocitarie abbiamo dei deficit per esempio della sintesi di produzione di
specie reattive dell’ossigeno che danno luogo al quadro della MALATTIA
GRANULOMATOSA CRONICA.
 Una sindrome che interessa sia le cellule fagocitarie che quelle dendritiche e natural-killer è la
sindrome di Chediak-Higashi ( autosomica recessiva) in cui è compromessa la funzione fago-
lisosomica e quindi la produzione di enzimi con un quadro di infezioni recidivanti gravi. Queste
forme non sono compatibili con la vita se non trattate con trapianto di midollo.
 Poi abbiamo deficit di adesione leucocitaria di tipo primo e di tipo secondo e in pratica tutte le
funzioni secondarie alla lesione tessutale sono compromesse con un quadro clinico
caratterizzato da infezioni batteriche ricorrenti e da un’alterata guarigione delle ferite.
 A parte il complemento tutti i casi di immunodeficit a carico dell’immunità innata sono
gravissimi perché è la prima barriera contro i patogeni e solo quando questa non è adeguata
entra in gioco il sistema acquisito.

CARATTERISTICHE CLINICHE
 Tornando alle forme specifiche abbiamo deficit a carico dei linfociti B e T e le caratteristiche
cliniche sono:
 deficit a carico dei linfociti B: infezione da piogeni perché i linfociti B producono anticorpi che
sono efficienti nei confronti di patogeni extracellulari.
 deficit a carico dei linfociti T: clinicamente si manifestano con infezioni da patogeni
intracellulari e infezioni virali. Per quanto riguarda le infezioni virali gli anticorpi una volta che
il virus è all’interno della cellula non hanno più nessuna funzione.

I deficit a carico dei linfociti T si associano dopo un periodo più o meno lungo a neoplasia
soprattutto nelle forme associate all’X,quindi per esempio linfoma.
I deficit dell’immunità innata sono variabili e le infezioni da piogeni sono le più importanti.
Vediamo nella maturazione delle cellule T e B quali possibili alterazioni possono verificarsi:
 RAG: geni che attivano la ricombinazione attivati solo nei linfociti ; l’alterazione porta ad una
forma di SCID autosomica perché porta ad una alterazione della ricombinazione che poi porterà
alla formazione dei recettori B o T e compromette alla base qualsiasi meccanismo.
 Deficit ADA, PNP: porta ad un accumulo di precursori purinici con azione tossica sia a livello
di B che di T chiaramente nella fase iniziale quando massima è la proliferazione e massimo è il
metabolismo purinico (SCID autosomica) .
 Deficit catena gammaC (recettore per numerose citochine): rende la cellula non responsiva alle
citochine (IL-7 per es che in fase iniziale serve per la sopravvivenza a livello del timo e midollo
osseo)
 Mancanza del timo, alterazioni nello sviluppo della terza e quarta tasca branchiale (sindrome di
George) . Questi pazienti mancano anche di paratiroidi e hanno anomalie dell’arco aortico.

 Un’altra forma di immunodeficienza è l’ipogammaglobulinemia transitoria dell’infanzia. Questa


forma è importante perché alcuni bambini apparentemente sani hanno sviluppato una forma di
poliomielite da vaccino. Questi bambini erano stati vaccinati con “sabin” che è un vaccino vivo
attenuato e benchè avessero qualche mese si trovavano in una situazione di
ipogammaglobulinemia transitoria perché una certa quota di bambini una volta che ha il calo
fisiologico delle immunoglobuline materne ha un certo ritardo nel cominciare la sintesi delle
proprie immunoglobuline e quindi per un periodo breve si trova in uno stato di
immunoglobulinemia. Se in questo intervallo interviene un fattore che porta ad evidenziare
questa situazione può comportare un quadro clinico dannoso legato a questa somministrazione.
Questo non è più un problema perché viene usato un virus ucciso.

 Esiste un deficit non di una componente attiva del complemento ma di un inibitore della cascata:
si tratta di una proteina che agisce legandosi a C1 bloccando l’attivazione a cascata del
complemento e che viene consumata stechiometricamente, cioè una volta che si lega non può
più essere utilizzato per altri legami. Esistono dei soggetti che hanno un deficit di questo tipo e
quindi hanno o un gene difettoso (codifica per una proteina non funzionante) o mancante.
L’effetto è la comparsa nella seconda o quarta decade di quadri di ANGIOEDEMA
EREDITARIO (autosomica dominante), cioè fenomeni di edema a carico del sottocutaneo che
spesso interessa zone con tessuto molle-lasso. Compare in età adulta e ha una tendenza ad
interessare oltre che la cute anche la mucosa laringea dando insufficienza respiratoria acuta per
ostruzione delle alte via respiratorie. Questa forma si può trattare perché abbiamo dei
concentrati di proteine C1- inibitore e siccome i fattori scatenanti sono rappresentati da
traumi,microinterventi ecc, questi soggetti se devono subire un intervento vengono trattati
precedentemente. Si è visto anche che l’uso di sostanze anabolizzanti stimola la produzione di
C1 funzionanti( è un problema nella donna che non riesce a portare i livelli di questi inibitori a
livelli accettabili).

Riprendiamo le immunodeficienze secondarie: sono di gran lungo prevalenti rispetto a quelle


primitive quindi il loro rilievo clinico epidemiologico è molto alto. Le cause sono infezioni tra cui
quella da HIV ( che ha assunto un ruolo fondamentale anche perché è una patologia che ha come
caratteristica essenziale clinica l’immunodeficienza che non è transitoria ma progressiva e che porta
se non trattata al decesso del paziente) , malnutrizione calorico -proteica,tutte le forme iatrogene da
trattamenti sia farmacologici che radioterapici per varie forme di tumore, interessamento del
midollo osseo da metastasi tumorali e quindi sostituzione delle cellule normali con cellule
neoplastiche che hanno un vantaggio di proliferazione e portano quindi ad una citopenia delle
componenti normali, la riduzione della milza con ridotta fagocitosi (la riduzione della milza è
particolarmente rischiosa nei primi 5-6 anni di vita, in quanto si è visto che questi individui vanno
incontro facilmente a setticemie).

HIV
L’infezione da HIV comporta immunodeficienza secondaria.
Le cose che ci interessano riguardo la morfologia sono le glicoproteine 41 e 120, proteine del
capside come la p24, i recettori di ingresso nella cellula e i co-reccettori.
Ingresso nella cellula (può essere un importante bersaglio terapeutico):
Gp41 e gp 120 funzionano da legame per CD4 quindi tutte le cellule che possiedono CD4 sono
suscettibili da infezione. La cellula con alta densità di recettori CD4 è il linfocita T ma ci sono altre
cellule con minore intensità di recettori che consentono ugualmente al virus di infettare la cellula.
Una volta avvenuta l’interazione si ha un aggancio ai recettori per le chemochine e la fusione del gp
120 e gp 41, penetrazione del gp41 e fusione della membrana della cellula con quella del virus.
Per quanto riguarda il ciclo vitale a seconda delle fasi abbiamo la possibilità di intervenire con vari
tipi di terapie, quindi le varie fasi sono state identificate come bersagli terapeutici per modificare la
storia naturale della malattia.
 Un primo tentativo che è stato fatto è quello di inibire il CD4 con anticorpi anti CD4 ma con
risultati deludenti perché si crea una immunodeficienza iatrogena.
Una volta penetrato l’HIV ,che è un virus a RNA, utilizza la trascrittasi inversa che consente di
sintetizzare DNA complementare che si può integrare nel genoma cellulare. Quindi il punto è che il
DNA può rimanere integrato nel genoma cellulare come provirus senza dar segno per molto tempo
ma ogni volta che arriva uno stimolo di attivazione della cellula mediata da citochine il DNA viene
trascritto come RNA e quindi si ha anche uno stimolo alla replicazione virale. L’RNA virale poi
verrà rivestito da proteine del capside e si libererà per gemmazione. Ciascuno di questi punti può
essere un bersaglio per la terapia.
AIDS:sindrome da immunodeficienza acquisita. È una malattia a trasmissione sessuale o acquisita
attraverso materiale biologico infetto e causata da retrovirus HIV1 o 2. Si caratterizza clinicamente
come una immunodeficienza quindi una deficienza secondaria che interessa il sistema acquisito e in
particolare il sistema T e si manifesta con una deplezione dei linfociti T CD4 positivi. È una forma
letale, la storia naturale è modificata da terapia adeguata. Un problema importante è che abbiamo
dei serbatoi cellulari di HIV epidemia. Per esempio linfociti CD4 sono cellule immediatamente
infettate nella fase acuta ma vengono infettate anche cellule come macrofagi e monociti che sono
cellule a lunga vita e che fanno da serbatoio rilasciando continuamente nuovi virus. Le cellule CD4
memoria che si erano infettate sono lo stesso cellule a lunga vita e ogni volta che arriva lo stimolo
mediato da citochine per la proliferazione il DNA viene trascritto e abbiamo l’amplificazione
dell’infezione.

⇒ Nella infezione per trasmissione sessuale a livello delle mucose abbiamo l’infezione di cellule
dendritiche e linfociti, da qui raggiunge i linfonodi regionali e questo corrisponde clinicamente a
una malattia simil-influenzale o malattia acuta simil-mononucleosi. Poi c’è la produzione di
anticorpi anti HIV che non sono protettivi e soprattutto la risposta attraverso linfociti specifici
per l’HIV. Questa è la vera risposta efficace e quella che caratterizza il tempo di latenza da
infezione a segno clinico conclamato. Il tempo di latenza è legato alla risposta di CD8 che
eliminano per apoptosi le cellule infettate e tendono a limitare l’infezione. Quando questo
equilibrio si rompe compare il quadro clinico. In questo periodo di latenza qualsiasi altra
infezione può portare a una aumentata replicazione virale ed ecco perché soggetti
tossicodipendenti possono avere un decorso anche molto rapido perchè con lo scambio di
siringhe ci si scambiano altri virus. Il quadro clinico si ha a valori critici di linfociti T CD4 tra 3-
400 su mm3.
Vediamo due schemi clinici dove abbiamo i CD4 che sono il nostro bersaglio e indicatore clinico, la
viremia e il decorso nell’arco delle prime settimane e poi in tempi più lunghi. Quindi osserviamo il
picco di viremia che poi scende rapidamente e a questo corrisponde una diminuzione del numero di
CD4 abbastanza brusco per poi risalire gradualmente. Per parecchi anni la viremia rimane a livelli
bassi e questi valori risalgono solo quando i CD4 scendono sotto il valore critico. La forma finale è
caratterizzata da un nuovo picco di viremia, segno di infezione non più controllata, e da un crollo
dei CD4. Nel momento in cui i CD8 non sono più in grado di compensare la replicazione virale si
arriva alla comparsa del quadro clinico. Dal punto di vista sierologico vediamo che un incremento
di CTL determina diminuzione della viremia. Importante è la risposta anticorpale non perché sia
protettiva ma perché è uno strumento diagnostico. Gli anticorpi possono essere diretti verso gp120 e
gp41 oppure verso proteine capsidiche come p24. Questi anticorpi cominciano ad essere rilevabili
dopo parecchie settimane dall’ infezione primaria. La diagnosi infatti può essere fatta direttamente
evidenziando il patogeno o indirettamente sulla base degli anticorpi e quindi valutando la risposta
contro i patogeni. Il quadro clinico è dominato dalle infezioni e come tutte le forme T da tumori. Le
infezioni sono caratteristiche da protozoi,batteri,funghi e altri virus. Per quanto riguarda i tumori
soprattutto linfomi a localizzazione strategica e soprattutto cerebrali, sarcoma di kaposi che è una
forma legata a HVS8 ,encefalopatia,sindrome cachettica. Per fare diagnosi di AIDS bastano segni
sistemici come febbre non spiegabile, diarrea cronica ecc.

Dal 1995 al 2005 c’è stato un aumento dell’incidenza di AIDS mentre è diminuita quella di nuove
infezioni.

Modalità di trasmissione:
-Attraverso rapporti sessuali il rischio per un rapporto infetto è dell’1-6% o maggiore in caso di
malattie genitali di tipo ulcerativo che favoriscono il passaggio di una carica infettante superiore.
-Sangue o emoderivati infetti( nel caso di emotrasfusione).
-Scambio di siringhe infette
-materno-fetale con una incidenza del 25% prevalentemente durante il passaggio nel canale del
parto e non per via transplacentare. Si procede con trattamento durante la gravidanza e subito dopo
la nascita il bambino viene comunque trattato.
-Trapianti
-Esposizione accidentale a materiale biologico infetto (rischio esposizione professionale 30%)

Dal punto di vista clinico sono molto importanti le associazioni tra le malattie a trasmissione
sessuale soprattutto ulcerative e la tubercolosi che era scomparsa e sta ricomparendo perché i
soggetti con HIV tendono a riattivare o contrarre la malattia e fanno da elementi di diffusione.

L’HIV è molto sensibile a vari agenti esterni,disinfettanti, alcol etilico ecc. quindi ci vuole notevole
carica infettante e contatto efficace.
DIAGNOSTICA
Ricerca degli anticorpi anti HIV non presenti nella fase iniziale IgG diretti verso gp41 e 120 e sono
ricercabili con ELISA che ha una buona sensibilità e specificità. Possono esserci dei falsi positivi
nel caso delle multipare e politrasfusi. La positività deve essere confermata da test di conferma dato
dal’western blotting per la ricerca degli anticorpi anti p24,gp41,gp120 ecc e se 2 su 3 sono positivi
c’è la conferma.
ELISA per anti p24
PCR per la ricerca di materiale genico virale nelle cellule.
Il numero assoluto di linfociti T non serve per la diagnosi ma serve per il monitoraggio e in
particolare la quantità di CTL serve a iniziare la profilassi nei confronti di immuno-opportunisti.
Sono terapie pesanti, dotate di citotossicità quindi bisogna attendere un calo efficace di CD4.
Il citofluorimetro è un’apparecchiatura che consente di esaminare cellule in sospensione mentre
passano attraverso un sistema di liquidi che consente un allineamento cellulare e che poi vengono
colpite da una luce che avrà un angolo e caratteristiche diverse a seconda delle cellule. Se
utilizziamo anticorpi marcati con sostanze fluorescenti questi mi permettono di identificare
particolari molecole di superficie.
Esistono test rapidi anche a domicilio.
Un quadro tipico di tutte le immunodeficienze è la candidosi orale con chiazze bianche a livello del
palato.
La prima cura è la prevenzione.
Abbiamo diversi farmaci che agiscono in diverse fasi del ciclo virale e l’associazione di diversi
farmaci con bersaglio diverso è quello che consente di ottenere i migliori risultati.
La terapia va effettuata immediatamente.