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Lezione 14 Patologia genetica Martedì 13/11/07

La volta scorsa abbiamo visto come ultima diapositiva quella riguardante alcune problematiche connesse
con la trisomia 21, la Sindrome di Down, o con le altre sindromi di down legate ad una parziale trisomia.
Abbiamo anche detto che i pazienti affetti dalla classica trisomia 21 o da traslocazione sono clinicamente
indistinguibili e che sono pazienti che ormai hanno un’ aspettativa di vita abbastanza buona, superano
facilmente i 40 anni e dopo iniziano i problemi di salute, principalmente legati a disturbi a livello cardiaco.
Un’ altra trisomia interessante da studiare è la sindrome di Edwards, che è una trisomia 18. Anche in questo
caso prima c’ è stata la descrizione clinica e poi si è trovato che era legata alla trisomia del 18. Le cause di
questa trisomia sono le stesse che abbiamo visto per la trisomia 21, il meccanismo patogenetico non cambia
solo che nella maggior parte dei casi si tratta di una trisomia libera (quindi in tutti i casi praticamente
viene…………)
L’ incidenza è abbastanza alta, 1/1000 nati vivi, in realtà attualmente l’incidenza è un po’ più bassa, questo
è un dato abbastanza vecchio perché riguarda i nati vivi. La sindrome da trisomia 18 è una causa non
secondaria di aborto spontaneo ed anche terapeutico, cioè di interruzione spontanea della gravidanza per
gravi malformazioni genetiche. Infatti il prodotto del concepimento da trisomia 18 non è sempre vitale e
viene appunto riscontrato in diversi aborti spontanei e quindi questa incidenza è un po’ troppo alta rispetto a
quella effettiva. Inoltre l’ incidenza aumenta con l’ aumentare dell’ età della madre, questo perché
probabilmente riconosce le stesse alterazioni del meccanismo di disgiunzione che abbiamo visto per la
trisomia 21.
Il decorso invece è molto diverso rispetto a quello della trisomia 21: il 30 % muore entro il primo mese di
vita e solo il 10 % raggiunge il primo anno, e di questi che raggiungono il primo anno non tutti raggiungono
la pubertà perché la trisomia 18 si associa a malformazioni di organi ed apparati interni molto importanti.
Particolarmente importanti sono i difetti a livello cardiaco, ci sono i difetti del setto che possono portare
anche alla mancanza quasi totale del setto interventricolare, pervietà del dotto arterioso. Importanti sono poi
le malformazioni intestinali che possono arrivare fino all’ atresia intestinale, poi malformazioni renali e
genitali in gran numero.
Altra trisomia, la trisomia 13(Sindrome di Patau). Abbiamo anche qui lo stesso meccanismo patogenetico,
anche qui si tratta di una trisomia libera nella maggior parte dei casi, l’ incidenza è più bassa rispetto a
quella trisomia 18 (1/5000) e anche qui parliamo di un prodotto del concepimento che ha una limitata
sopravvivenza e una scarsa vitalità in utero. Anche questo tipo di alterazione citogenetica viene spesso
riscontrata negli aborti spontanei e soltanto il 18% di questi neonati raggiunge il primo anno di vita e dopo il
primo anno di vita si hanno una serie di complicazioni più o meno gravi che spesso determinano un decesso
molto precoce di questi bambini. Collezionano una quantità incredibile di malformazioni che interessano sia
il massiccio facciale, sia le vie aeree, dalla labio-palatoschisi alla microftalmia, orecchie a basso impianto,
gravi malformazioni dell’ encefalo, malformazioni legate all’ alterata maturazione e chiusura del tubo
neurale, sordità grave, malformazioni cardiache che hanno in comune con le altre trisomie, come pure le
malformazioni renali e genitali.
La maggior caratteristica della trisomia 13 son proprio le grosse deformità a livello del cranio che hanno un’
incidenza maggiore rispetto alle altre trisomie.
La trisomia 21 è comunque, tra le altre, quella che permette una migliore sopravvivenza dell’ individuo e
che è associata al minor numero di malformazioni, che aumentano nella trisomia 18 e raggiungono livelli
spesso incompatibili con la vita nella trisomia 13. Particolarmente importanti le malformazioni a livello del
cranio.
DOMANDA:’’ Ci son stati casi di individui affetti da sindrome di down che si sono riprodotti?’’
RISPOSTA:’’Purtroppo si nel senso che ci son stati casi di fertilità in individui di sesso femminile affetti da
sindrome di down ( anche di sesso maschile, ma è più probabile che un individuo di sesso femminile,
affetto da sindrome di down, sia oggetto di violenza sessuale piuttosto che un individuo di sesso maschile)
anche se non si tratta di casi frequenti poiché la maggior parte sono sterili, ma non è una regola.
DOMANDA:’’Cosa vuol dire trisomia libera?’’
RISPOSTA: ‘’Si parla di trisomia libera quando si ha il cromosoma intero e non è legato ad una trisomia
parziale. Ricordate per esempio nella trisomia 21 ci può essere anche un cariotipo 46Y, in quei casi avete
sempre 47.

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Questa è una sindrome particolare, meno nota delle precedenti ma altrettanto importante, è la cosiddetta
sindrome da delezione del 22q, anche se in realtà la delezione interessa la banda 11,2 del cromosoma 22,
quindi il nome corretto sarebbe sindrome da delezione 22q 11,2. Dal punto di vista delle manifestazioni
fenotipiche è molto eterogenea perché la manifestazione sembra essere correlata con le dimensioni della
delezione che non sono sempre uguali, quindi è uno di quei casi in cui l’ eterogeneità genetica crea un’
eterogeneità nel fenotipo abbastanza importante.
L’incidenza è discretamente elevata, un caso su 4000 nati vivi e questo crea non pochi problemi perché
questi individui vanno incontro ad una serie di alterazioni più o meno combinate che permettono una vita
più o meno normale, ma che determina una predisposizione a determinate malattie. In passato questa
sindrome, a causa dell’ importante variabilità genetica che c’è alla base, non veniva indicata come un’ unica
sindrome ma i pazienti affetti da delezione del 22q finivano spesso in altre due sindromi, la sindrome di
DiGeorge e la sindrome vellocranio-facciale e questo si tendeva a fare a seconda di quali manifestazioni
cliniche prevalessero. Le manifestazioni cliniche possono riguardare principalmente un’ immunodeficienza
dei linfociti T da ipoplasia timica, che spesso si associa a ipoplasia delle paratiroidi con secondaria
ipocalcemia e malformazioni cardiache. I pazienti che presentavano principalmente questi sintomi venivano
fatti rientrare nella sindrome di DiGeorge. I pazienti in cui invece prevaleva il ritardo nell’ apprendimento e
le malformazioni dello splancno-cranio venivano fatti rientrare nella sindrome vellocranio-facciale. In realtà
poi i pazienti possono presentare una varia associazione di questi due gruppi sindromici, che possono essere
più o meno prevalenti, quindi ormai non li si racchiude più né nella sindrome di DiGeorge né in quella
vellocranio-facciale ma si indicano come pazienti affetti da sindrome da delezione del 22q. Importante
ricordare che il 25% di questi pazienti sviluppa schizofrenia in età adulta (incidenza discreta) e per contro
solo la minoranza dei pazienti schizofrenici presenta la delezione.
Seconda parte

SINDROMI CITOGENETICHE CHE RIGUARDANO I CROMOSOMI SESSUALI


Queste sindromi vengono trattate separatamente rispetto a quelle che colpiscono gli autosomi perché
seguono delle regole diverse e anche le manifestazioni cliniche della malattia sono meno prevedibili.

Sindromi di Klinefelter
Sindromi accomunate tra loro dalla presenza di ipogonadismo e dalla presenza di più
di un cromosoma x e di uno o più cromosomi y. Quindi si tratta di un’ alterazione citogenetica abbastanza
varia per cui si va da un corredo cromosomico numericamente normale fino a forme estremamente anomale
di aneuploidia. L’ incidenza è di 1/ 500 nati vivi, quindi è abbastanza frequente e come conseguenza,
siccome è per definizione una sindrome che prevede necessariamente la presenza dell’ ipogonadismo,
avremo che risulta essere la principale causa di ipogonadismo e di ridotta fertilità nell’uomo ed è anche la
più frequente sindrome genetica espressa nei cromosomi sessuali. Questo comporta anche un’ altra cosa e
cioè che in non pochi casi questa sindrome decorre in modo pressoché asintomatico e l’ unica
manifestazione è legata all’ ipogonadismo, che può manifestarsi con un semplice ritardo puberale, con una
ridotta espressione dei caratteri sessuali secondari e può quindi essere misconosciuta.
Cariotipi compatibili: abbiamo detto esserci una discreta variabilità. Come vedete possiamo avere un
mosaico 46 xy oppure 47 xxy, molto più raramente 48 e 49. Il cariotipo 47 xxy è il più frequente, con oltre
l’ 80% dei casi, nel 15 % dei casi troviamo il mosaico e le altre forme sono decisamente rare e associate alle
manifestazioni più gravi di malattia. Fenotipicamente ci sono delle alterazioni abbastanza tipiche,
caratteristico corpo eucoide che ha un ridotto sviluppo dei caratteri sessuali secondari tipici dell’ uomo,
quindi avremo crescita della barba abbastanza ridotta, scarsa crescita di peli nel torace, distribuzione dei peli
pubici di tipo femminile, testicoli di piccole dimensioni, bacino più largo rispetto a quanto dovrebbe avere
un uomo. Poi a questo si associano delle alterazioni scheletriche come arti sproporzionatamente lunghi,
lunghe dita e questo può far pensare ad altre malattie genetiche legate ad alterazioni del connettivo viste
precedentemente. Ma quello che deve guidare, dal punto di vista clinico, verso la diagnosi è la costante
presenza dell’ ipogonadismo che a sua volta è quello che determina la maggior parte delle manifestazioni
cliniche, ridotto sviluppo dei caratteri sessuali secondari, ginecomastia, ipotrofia del pene e atrofia
testicolare o ipotrofia con ridotta spermatogenesi. Anche la distribuzione del grasso sottocutaneo è di tipo
ginoide. Una cosa importante di questi pazienti e che si ritiene basilare nell’ espressione clinica del fenotipo
è il rapporto tra estrogeni e testosterone. Questo rapporto è importante da ricordare perché è quello che

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determina il grado di espressione dei caratteri femminili e quindi è quello che determina la gravità delle
alterazioni fenotipiche. Questi pazienti possono mostrare un diverso substrato genetico, un diverso cariotipo,
anche se, nella maggior parte dei casi, si riscontra un 47 xxy, ma l’ espressione clinica può essere prevista in
base al rapporto estrogeni/testosterone anche senza conoscere ancora il substrato genetico. Più importante
rispetto alle manifestazioni fenotipiche di questi pazienti, anche quando hanno un fenotipo praticamente
normale, è il fatto che hanno un rischio maggiore di sviluppare tumori germinali extragonadici, oppure
carcinoma della mammella anche se questo è più che altro associato ai pazienti con ginecomastia
significativa. Altra cosa importante è che questi pazienti sviluppano molto spesso malattie autoimmunitarie,
anche di una certa gravità, per esempio il lupus eritematosus sistemico. Si pensa che queste malattie
autoimmunitarie siano in qualche modo legate al deficit degli steroidi sessuali, di testosterone, anche se è
un’ ipotesi che non è stata ancora sicuramente provata però è abbastanza soggettiva poiché sono malattie
autoimmuni che spesso sono più frequenti nella donna e rispondono a trattamento steroideo.
Un’ altra sindrome genetica, più famosa di quella di Klinefelter ma decisamente meno frequente, è la
sindrome di Turner, caratterizzata da ipogonadismo in soggetti fenotipicamente femminili che presentano
monosomia anche parziale del cromosoma x. L’ incidenza è 1/ 2000 nati vivi ed è la più frequente sindrome
genetica femminile che interessi i cromosomi sessuali e che abbia un’ espressione clinica importante. In
questo caso i cariotipi compatibili con la diagnosi sono chiaramente il 45 x, che costituisce il 50% dei casi
anche se inzialmente si pensava fosse molto più frequente ma così non è; spesso, nel 30 % dei casi, si trova
un mosaico e attualmente si ritiene che una parte di quelli classificati come 45x in realtà siano dei mosaici,
dove la proporzione relativa dei 45x è superiore a quella dei 46xx che si ha in questo 30 % identificato di
mosaicismo. È logico che le manifestazioni cliniche nel mosaico siano strettamente correlate alla
proporzione di cellule normali rispetto a quelle monosomiche.
Un’ ultima possibilità è avere un cariotipo 46xy con delle alterazioni anziché di numero, di struttura. Queste
alterazioni di struttura devono riguardare delle porzioni particolari del cromosoma per non essere silenti ed
includono la delezione del braccio corto oppure particolari delezioni di piccole porzioni del braccio corto o
del braccio lungo o di entrambi per causare la patologia. Altri tipi o delezioni in altri punti non si associano
a sindrome di Turner, e questo si pensa sia giustificabile riflettendo un pochino sulla genetica e su come
funzionano questi due cromosomi. Come ricorderete dalla genetica, in base all’ ipotesi di Mary Lyon, si ha
l’ inattivazione selettiva di una delle due x, però l’ inattivazione si è visto che non è totale, d’ altronde se
così fosse un 45 x non dovrebbe avere alcun problema. In realtà restano attive alcune porzioni del secondo
x, che sono quelle che purtroppo vengono alterate nella sindrome di Turner con cariotipo 46xx quindi l’
identificazione di questi soggetti ha aiutato molto nel capire quali sono le porzioni del secondo cromosoma
x inattivato che invece hanno un ruolo importante.
MORFOLOGIA E PRESENTAZIONE CLINICA
Dal punto di vista morfologico non siamo sempre in presenza di pazienti che hanno chiari segni fenotipici di
malattia, a volte possono essere molto sfumati. Il segno più caratteristico insieme allo pterigio del collo, che
è la plica cutanea tesa tra la regione mastoidea e la regione acromiale e che è abbastanza tipica, è l’ edema.
È un edema di origine linfatica, non da stasi venosa, è spesso severo e solitamente compare nella prima
infanzia, tanto da essere spesso la principale causa di mortalità di queste bambine. Altre alterazioni da
ricordare sono le anomalie cardiache, anomalie a livello delle valvole cardiache non sono rare così come
non è rara la coartazione dell’ aorta, un restringimento che determina un aumento delle resistenze al flusso
ematico che quindi causa un aumento del lavoro cardiaco con conseguente iniziale ipertrofia cardiaca, come
fenomeno adattativo, e successiva dilatazione cardiaca, fino a quando questo sistema di adattamento diventa
insufficiente. L’ altra caratteristica fenotipica è la scarsa rappresentazione dei caratteri sessuali secondari di
tipo femminile, quindi avremo un bacino più stretto di quanto ci si aspetterebbe, un’ ipotrofia se non
addirittura un’ atrofia della ghiandola mammaria, poi come altre caratteristiche queste pazienti hanno molti
nei diffusi, sono di bassa statura e uno dei caratteri principali è l’ amenorrea primaria, che spesso è la causa
che porta queste pazienti a richiedere l’ intervento medico, anche se oggi non è più così perché questi
bambini sono strettamente monitorizzati e la diagnosi viene fatta nella pubertà. Altre caratteristiche
importanti sono l’ insulino-resistenza e la ridotta tolleranza al glucosio, a cui si può associare anche un
ipotiroidismo di genesi autoimmunitaria, perché anche in queste pazienti c’ è un rischio relativo di malattie
autommuni che è più elevato rispetto a quello della popolazione generale. Ho citato anche lievi difetti nello
sviluppo cognitivo, in realtà si tratta di difetti estremamente lievi, in alcuni casi neanche rilevabili mentre
invece importanti e da sottolineare sono l’ insulino-resistenza e la ridotta tolleranza al glucosio perché il

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trattamento di queste pazienti con ormoni sessuali ed ormone della crescita aggrava il problema dell’
insulino-resistenza.
Infine vediamo il problema degli ermafroditismi
( l’argomento è ampiamente trattato nel libro di testo, il professore mette in evidenza alcuni aspetti e ci
propone delle definizioni).
ERMAFRODITISMO: è una condizione rarissima perché un individuo per potersi definire ermafrodita deve
possedere contemporaneamente tessuto testicolare e tessuto ovarico. Questa definizione è molto restrittiva
però non prevede, questa condizione, la formazione completa di testicolo ed ovaio assieme, che è ancora più
rara del già raro ermafroditismo, voi potete avere la formazione di un testicolo da una parte e
controlateralmente di un ovaio, ma molto più frequentemente avete tessuto che ricorda istologicamente l’
ovaio e tessuto che ricorda istologicamente il testicolo che possono essere ‘mischiati’ assieme e dare un
ermafroditismo di questo tipo, che non ha niente a che vedere con altri problemi di devianza sessuale. Una
cosa da ricordare è che nell’ ermafroditismo i tessuti ovarico e testicolare devono essere presenti
contemporaneamente, non in diversi momenti dello sviluppo, quindi possiamo differenziare già, in base a
questa definizione, l’ ermafroditismo dallo pseudoermafroditismo.
PSEUDOERMAFRODITISMO: viene definito in base alla discrepanza tra il sesso geneticamente
determinato, cioè sesso determinato mediante cariotipo, ed il fenotipo presentato dall’ individuo. È uno
pseudoermafroditismo perché geneticamente il sesso è ben determinato, ed è questa discrepanza che invece
può trarre in inganno e questo è anche legato al fatto che ci sono diverse definizioni di sesso.
SESSO GENETICO: determinato dalla presenza del cromosoma x o y.
SESSO GONADICO: si basa sulle caratteristiche istologiche del tessuto gonadico, quindi nell’
ermafroditismo abbiamo sesso gonadico incerto perché abbiamo entrambi i tessuti.
SESSO DUTTALE: che dipende dalla presenza di tessuto di derivazione dal dotto di Wolff o dal dotto di
Muller e questa definizione è connessa con quella di sesso gonadico.
SESSO FENOTIPICO O SESSO GENITALE:la sua definizione si basa sull’ aspetto dei genitali esterni
( non sull’ atteggiamento del paziente o sul fenotipo dei caratteri sessuali secondari).
Quando c’è una discrepanza tra qualcuna di queste definizioni allora abbiamo una situazione di ambiguità
sessuale, ossia una situazione in cui è difficile definire il sesso dell’ individuo, che non è un ermafroditismo
ma uno pseudoermafroditismo.

MALATTIE GENETICHE A TRASMISSIONE NON MENDELIANA CAUSATE DA UN’


ALTERAZIONE DEL SINGOLO GENE
Finora abbiamo trattato patologie causate dall’ alterazione di un singolo gene e trasmesse secondo le regole
dell’ ereditarietà mendeliana e che può essere quindi trasmessa dalla madre, dal padre,da tutti e due e
determinare malattie che si esprimono soltanto quando son presenti le due alterazioni, quando è una sola
ecc…. Ben più difficile è stato capire perché alcune malattie, causate dall’ alterazione di un singolo gene,
presentassero una trasmissione di tipo non mendeliano, ma di tipo più complesso. Questi disordini, che la
statistica ci diceva essere trasmessi in maniera familiare ma non in modo mendeliano, sono stati raggruppati
in quattro categorie ancor prima di capire il perché venissero trasmessi in modo così anomalo e si è visto
che nella maggior parte dei casi la patogenesi rientrava in una di queste quattro categorie:
MALATTIE CAUSATE DA UNA RIPETIZIONE DI TRIPLETTE: la caratteristica genetica è a presenza
di lunghe sequenze formate dalla ripetizione di una tripletta nella quale sono spesso presenti i nucleotidi C-
G.
MALATTI E CAUSATE DA MUTAZIONI NEL MATERIALE GENICO MITOCONDRIALE: queste
malattie non seguono una trasmissione di tipo mendeliano in quanto il DNA mitocondriale viene trasmesso
esclusivamente per via materna.
MALATTIE ASSOCIATE A IMPRINTING GENOMICO: l’ imprinting gnomico è legato alla selettiva
inattivazione di uno dei due alleli che riguardano particolari geni, e nel caso venga inattivato un allele sano
o un allele malato si determina automaticamente che alcuni individui possano presentare la malattia ed altri
no, nonostante entrambi abbiano ereditato il gene malato.
MALATTIE CAUSATE DA MUTAZIONI A MOSAICO: sono mutazioni caratteristiche del cromosoma
sessuale x e possibili cause di malattie con ereditarietà di tipo non mendeliana, in quanto può interessare
anche le gonadi, determinando una malattia che viene trasmessa ai figli in assenza dell’ alterazione nei
genitori. Inizialmente si pensava che la maggior parte se non tutte le malattie a trasmissione non mendeliana

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legate ad un singolo gene, non quelle multifattoriali, fossero dovute o a mutazioni nel DNA mitocondriale o
a malattie con mosaico. In realtà si è visto che sono molto importanti queste due classi ma anche quelle
causate da triplette non sono secondarie.
Malattia associata alla ripetizione di triplette: SINDROME DELL’ X FRAGILE
È una malattia citogenetica ed è a carico del cromosoma x ed è dovuta ad un aumento delle ripetizioni della
tripletta CGG e dalla mutazione del gene FMR-1. In condizioni normali queste triplette possono arrivare
fino a 50-55, variano da individuo ad individuo, il valore medio è intorno alle 29-30. Quando superano le
55, e possono arrivare fino a 4000, si ha manifestazione di malattia. L’ incidenza è elevata nei maschi,
1/1500 nati vivi, mentre è decisamente più bassa nelle femmine 1/8000 nate vive. È importante perché è la
seconda causa genetica di ritardo mentale, con un Q.I. presentato dai pazienti maschi affetti compreso tra 20
e 60. 20 è estremamente basso e indica degli individui incapaci di badare a sé stessi. Alcune delle
caratteristiche fenotipiche più importanti sono le alterazioni del massiccio facciale e del palato, quindi una
palatoschisi è spesso presente, sono pazienti che hanno articolazioni iperestensibili, prolasso della valvola
mitrale. Queste ultime due caratteristiche possono trarre in inganno e far pensare ad una malattia del
collagene, però ciò che vi deve portare a riconoscere il difetto è una caratteristica che è presente nel 90% dei
casi, che è il MACRO ORCHIDISMO ossia si hanno due testicoli di notevoli dimensioni ed è presente in
quasi tutti i pazienti. Ovviamente questa caratteristica è riferita al sesso maschile, che è quello che più
frequentemente viene colpito. Dal punto di vista del cariotipo siamo in presenza di un cromosoma x che ha
una piccola alterazione, sembra che manchi una piccola parte terminale, in realtà questa parte del
cromosoma non è spezzata e non è neanche fragile come dice il nome, è solo un’ impressione.
( il prof mostra una diapositiva in cui vi è rappresentato il cromosoma x coinvolto nella sindrome dell’ x
fragile in seguito ad un cariotipo eseguito con il bandeggio)
Si pensa che il motivo per il quale questa sindrome, pur essendo dovuta all’alterazione di un singolo gene, l’
FMR-1, non venga ereditata con modalità mendeliana sia legato al fatto che per avere la mutazione
completa, quindi la malattia reale, è necessario che la mutazione agisca su una permutazione, ossia deve
esserci prima una pre-amplificazione della tripletta su cui, mediante un meccanismo non noto, possa agire
un’ ulteriore alterazione durante l’ oogenesi, che porta all’ accumulo delle triplette e ad alterata espressione
dell’ FMR-1. Il fatto che la seconda alterazione, l’ alterazione completa, avvenga nell’ oocita, giustifica il
perché l’ incidenza sia così alta e l’ ereditarietà non sia di tipo mendeliano perché ovviamente dovrà agire su
un substrato già alterato.
Perché si abbia la manifestazione della malattia necessario che l’ amplificazione avvenga in ‘’feed-back’’,
quindi si eredita la mutazione parziale sulla quale agisce una seconda mutazione che amplifica ulteriormente
le triplette e determina la manifestazione della malattia.

A differenza delle patologie affrontate finora, molte malattie, genetiche e non, possono riconoscere come
causa un danno causato dall’ ambiente. Tutte le malattie quindi riconoscono una interazione tra la
predisposizione alla malattia e un evento ambientale avverso. Nel particolare caso delle malattie genetiche è
importante ricordare che un’ importantissima causa di mutazione genetica sono le radiazioni.
DANNO DA RADIAZIONI
Le radiazioni che ci interessano sono radiazioni a bassa lunghezza d’ onda e ad alta frequenza che sono in
grado di determinare ionizzazione delle molecole esposte, quindi creano un danno molecolare a livello della
cellula che viene sottoposta a queste radiazioni chiamate quindi ionizzanti. Questo tipo radiazioni possono
dare delle mutazioni genetiche con alterazioni più o meno importanti a carico del DNA che abbiamo visto
anche prima solo che in questo caso non sono il risultato di errori nel meccanismo riproduttivo della cellula
ma sono causate o favorite dal fattore ambientale, ossia la radiazione.
Esistono vari modi per classificare il danno da radiazioni: si può prendere in considerazione la dose efficace,
la durata dell’ esposizione, la dose in assoluto somministrata, il fatto che venga somministrata ad una
superficie limitata dell’ organismo o riguardi un’ irradiazione totale. Ovviamente questo determinerà diverse
espressioni cliniche di malattia con diversi danni, ma vorrei ricordaste che il danno da radiazioni può essere
suddiviso in base alla manifestazione clinica prodotta. Le manifestazioni cliniche possono essere
raggruppate in due tipi:
-quelle che si manifestano in modo acuto durante l’ esposizione alle radiazioni ionizzanti, per esempio
durante la somministrazione di una terapia radiante o entro un certo periodo

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-quelle che hanno un effetto ritardato, il quale dà delle manifestazioni cliniche diverse da quelle del danno
acuto e possono comparire a distanza di mesi o addirittura di anni dall’esposizione, quindi sono eventi
particolarmente importanti perché il danno prosegue dopo l’ esposizione ai raggi, e non è modificabile con
la sospensione dell’ esposizione. Questo è un grosso problema che riguarda anche la medicina del lavoro: ci
sono dei soggetti che sono esposti alle radiazioni per cause occupazionali ed in passato la regola era di
permettere l’ esposizione di questi individui fino ad una determinata dose assorbita, dopo di che metterli a
riposo o cambiare l’ incarico e di creare delle rotazioni nel servizio. Questo permette soltanto di essere
messo al riparo dagli effetti acuti, ma quel determinato lavoratore manifesterà comunque l’ effetto ritardato,
perché la protezione nell’ esposizione non è sufficiente ad evitare la comparsa della manifestazione clinica.
Gli effetti acuti riguardano principalmente:danni diretti alla cellula mediati dai raggi, danni o legati al DNA
o al danno di membrana. Molto spesso questo danno è legato alla produzione di mediatori tipo chimico,
quali i radicali liberi dell’ ossigeno o i lipidi perossidati. In particolare questi ultimi possono amplificare il
danno a livello delle membrane e quindi il danno alla cellula. Il danno al DNA può essere legato
direttamente alle radiazioni che hanno un’ energia sufficiente oppure può essere legato ai fenomeni
ossidativi. Se il danno è a livello della cellula avremo l’ effetto acuto che si manifesta con la necrosi, la
morte della cellula, oppure se il danno riguarda il DNA o delle strutture fondamentali per la cellula, ma non
è in grado di determinarne la necrosi, ci può essere apoptosi.
Le mutazioni a livello genetico sono un effetto acuto che avviene durante l’ esposizione alle radiazioni e
sono anche l’ effetto più noto ma non sempre quello più grave perché spesso queste mutazioni sono di
gravità tale da non permettere la sopravvivenza della cellula e sono quindi autolimitanti, causano un danno
acuto che si può manifestare sottoforma di lesioni, ulcerazioni, perdita di sostanza.
Per quanto riguarda invece l’ effetto ritardato queste manifestazioni comprendono la fibrosi dell’ organo
esposto a radiazione, la formazione di ulcere( non semplici lesioni da perdita di sostanza, ma lesioni che non
hanno la tendenza spontanea alla guarigione), danni a livello del miocardio, rene e polmone sono entrambi
interessati da fibrosi, le gonadi legate al danno da radiazione che determina, più che una patologia genetica
ereditabile (casi più rari), determina una riduzione della fertilità.
Tra gli effetti ritardati i più importanti sono la fibrosi e la carcinogenesi. La fibrosi è una delle
manifestazioni più frequenti( per esempio il caso di fibrosi polmonare dopo trattamento radioterapico dei
tumori del polmone che si eseguiva parecchi anni fa, o ancora fibrosi a carico del mediastino) ed è
caratterizzata dalla sostituzione progressiva dal parenchima organizzato con tessuto di tipo cicatriziale, che
fa perdere la funzionalità all’ organo interessato. Attualmente la si osserva in pazienti che si sottopongono a
terapia antineoplastica, è un evento che nei paesi industrializzati non si osserva come effetto dell’
esposizione in ambiente lavorativo o almeno non in luoghi caldi. (di quest’ ultima parte della frase non ho
capito bene il senso…se qualcuno riesce a renderla in modo più sensato ben venga).
Per quanto riguarda la carcinogenesi sembrerebbe scontato che i pazienti esposti a radiazioni possano
sviluppare neoplasie ma in realtà non è così semplice. Il problema principale sembrerebbe legato ad uno
stato di instabilità genetica, ossia l’ esposizione a radiazioni di energia particolarmente intensa o per periodi
prolungati causa una facilità nell’ accumulare mutazioni che riguardano più frequentemente determinate
porzioni, e infatti le neoplasie determinate dall’ esposizione ai raggi, per quanto siano diverse tra loro,
vediamo che nella loro distribuzione si ha la prevalenza di determinati tipi neoplastici. Ovviamente le più
frequenti neoplasie sono quelle che colpiscono i tessuti più attivamente proliferanti che sono quelli
maggiormente danneggiati dalle radiazioni.