Sei sulla pagina 1di 11

Lezione V Patologia Sabato 13/10/07

Parte introduttiva sul progetto Erasmus.


Nelle lezioni precedenti abbiamo visto i meccanismi di adattamento della cellula, quindi quei
tentativi messi in atto dalla stessa cellula per cercare di adattarsi a brusche variazioni ambientali
rappresentate da stress di varia natura. Abbiamo visto poi come questi meccanismi di adattamento, ancorchè
molto sviluppati ed efficienti, possano esser superati da condizioni di stress particolarmente violente o
prolungate nel tempo. Abbiamo visto inoltre come la cellula una volta che muore (stiamo parlando di una
cellula che è andata incontro a necrosi, quindi una situazione che si genera in seguito ad uno stimolo
patologico) abbia praticamente come destino finale quello di andare incontro a lisi, che naturalmente porta
alla liberazione all'esterno di tutta una serie di componenti che invece devono stare normalmente all'interno
della cellula stessa; tra questi componenti sono fondamentali tutta una serie di fattori che vengono definiti
come fattori proinfiammatori. Quindi, ad esempio, nel caso di necrosi da sostanza chimica, come può
essere una situazione in cui il paracetamolo ha distrutto una cellula, la cellula è andata incontro a lisi, dando
luogo ad una serie di residui e di detriti che devono essere rimossi. La rimozione di questi detriti può essere
svolta soltanto da cellule che abbiano la capacità di inglobare questi detriti e di degradarli al loro interno;
quindi parliamo di cellule ad attività fagocitaria. Tra le cellule ad attività fagocitaria, molto importanti sono
quelle che circolano normalmente nel sangue, e in partiocolar modo i granulociti neutrofili; infatti, come
vedremo questi ultimi sono una componente essenziale nella risposta infiammatoria acuta. I granulociti
neutrofili non sono le uniche cellule coinvolte in questo processo, perchè ricordatevi che anche i monociti
possono arrivare nel sito flogogeno (quindi nel sito in cui si è scatenato il processo infiammatorio) e attivarsi
come macrofagi ad attività, appunto, fagocitaria.
In realtà nel processo infiammatorio sono tante le componenti che noi dobbiamo prendere in
considerazione, e dobbiamo anche distinguere tra infiammazione acuta ed infiammazione cronica, che son
2 cose abbastanza diverse, anche se in certi casi un'infiammazione cronica nasce come risposta
infiammatoria acuta che però non si risolve, cronicizza, e dà luogo ad una serie di fenomeni diversi rispetto a
quelli osservabili in corso di infiammazione acuta.
Cosa può causare infiammazione acuta? Abbiamo già detto tessuto necrotico, quindi il risultato di
una distruzione della cellula; possono essere naturalmente dei batteri; possono essere agenti virali; possono
essere antigeni (di diverso tipo); in certi casi anche le cellule tumorali possono determinare una reazione
infiammatoria, in quanto cellule che in qualche modo risultano modificate possono stimolare il sistema
immunitario che è associato ad una serie di componenti presenti nella risposta infiammatoria. Quindi questi
sono gli agenti che possono causare infiammazione, ma ricordatevi anche il calore, le radiazioni, di tutto.
Quali sono le cellule implicate nella risposta? Abbiamo detto polimorfonucleati (PMN);
macrofagi; possono essere in certi casi linfociti (ricordate che la presenza di linfociti in corso di
infiammazione acuta vi dice subito che quell'infiammazione è causata da un agente virale, altrimenti i
linfociti mai appaiono nella risposta infiammatoria acuta); possono essere eosinofili (gli eosinofili
normalmente, come i linfociti, non ci sono nella risposta infiammatoria; se vedete gli eosinofili stiamo
parlando di infiammazione causata dalla presenza di qualche parassita. I parassiti non possono esser
aggrediti e distrutti dai PMN mentre gli eosinofili sono le uniche cellule che dispongono di armi sufficienti a
distruggere il parassita); sono anche coinvolte le piastrine, perchè elaborano tutta una serie di mediatori
chimici; in questa diapositiva non sono segnate, ma nel caso di risposta infiammatoria cronica bisogna
aggiungere anche i fibroblasti perchè anche loro svolgono un ruolo molto importante.
Abbiamo un tessuto che è stato danneggiato, quindi una certa quantità di cellule sono andate incontro
a morte; cosa succede? Queste cellule rilasciano questi fattori proinfiammatori e questo porta ad una
risposta infiammatoria che è appunto la risposta infiammatoria acuta. Ci possono essere diversi esiti di una
situazione in cui si è generato un danno a livello tissutale: se questo avviene in un organo o in un tessuto in
cui le cellule siano dotate di forte attività proliferativa, quello che succede è che per ogni cellula che è
morta, una cellula si divide (si ha cioè un processo definito di rigenerazione), e quindi dopo qualche giorno
la situazione si ristabilisce (anche la normale citoarchitettura tissutale viene riportata alle condizioni
precedenti il danno); può succedere un'altra cosa, e cioè che questo danno si sia verificato in organi o tessuti
caratterizzati da cellule stabili o perenni, per esempio i cardiomiociti a livello cardiaco, oppure anche tessuti
con cellule dotate di scarsa attività rigenerativa, come il tessuto polmonare. Quello che succede è che in
questo caso avviene un processo cosiddetto di guarigione, che consiste a sua volta in un processo di
riparazione; in questo caso, rispetto al primo, quelle che proliferano non sono cellule dello stesso tipo di
quelle che sono morte (per esempio, nel caso di tessuti con cellule dotate di forte attività propliferativa, come
nel fegato, all'epatocita morto fa seguito un altro epatocita; nel caso di certi organi invece le cellule dello
stesso tipo di quelle morte non sono in grado di duplicare e quindi entra in gioco la componente connettivale,
e la parte di tessuto che era stata distrutta viene sostituita da cellule del tipo dei fibroblasti, e in questo caso
avremo una risposta di tipo fibrotico, che ha un senso in quanto rimpiazza le cellule che sono morte, ma da
un punto di vista funzionale, naturalmente, non avremo un ripristino della situazione normale perchè i
fibroblasti non sono attrezzati per svolgere le stesse funzioni svolte, ad esempio, da cellule muscolari. Si può
avere quindi in questi casi la formazione di una cicatrice e quindi una perdita della funzione specializzata
che invece era caratteristica delle cellule morte).
Altra situazione: un qualche agente ha determinato una risposta infiammatoria, quindi parte tutto il
processo che è teso alla distruzione dell'agente flogogeno, questa risposta non è evidentemente sufficiente a
eliminare l'agente flogogeno, quindi questo persiste e pian piano questo processo si cronicizza perchè c'è un
continuo richiamo di cellule infiammatorie, queste cercano invano di distruggere questo agente lesivo
(pensate, ad esempio, al granuloma tubercolare dove c'è questo micobatterio che non può esser distrutto;
arrivano i macrofagi che a loro volta cercano di inglobarlo e poi muoiono; questo richiama altri macrofagi e
così via. Questo processo continua, e quindi avremo una cronicizzazione). Nel caso in cui alla fine l'agente
lesivo sia eliminato, questo processo terminerà di nuovo con una guarigione per riparazione, se invece
questo agente lesivo non verrà eliminato, questo processo potrà durare per sempre naturalmente con un
quadro che diverrà sempre più grave con l'andare del tempo.
Domanda: “Quindi, qualsiasi infiammazione cronica non può essere comunque riparata
completamente?” No, alla fine può essere riparata completamente, mentre in altri casi è estremamente
difficile. Cioè, ormai il concetto di infiammazione cronica si sta estendendo anche in molti altri casi
precedentemente non definiti come tali; ad esempio, il processo di aterosclerosi secondo alcuni è un
processo di un'infiammazione cronica perchè il problema è dato dal fatto che le lipoproteine ossidate vanno
a finire nell'intima delle arterie; quest'ultime sono piene di colesterolo e questo richiama una sorta di
risposta da parte di altre cellule che devono distruggerle ma non ci riescono del tutto; questa placca continua
ad aumentare, all'interno della placca noi troviamo un sacco di tessuto necrotico e così via (N.d.r. La
spiegazione data su questo fenomeno non era molto chiara, ve l'ho riportata comunque, anche se un po'
imprecisa). Ci sono altre patologie, in cui la cosa è anche più chiara di questa, però diciamo che in alcuni
casi può cronicizzare perchè magari quell'individuo ha una difettosa capacità di eliminazione dell'agente
lesivo (poi vedremo dei casi), mentre in altri casi ci sono certe sostanze che effettivamente non possono
essere assolutamente eliminate, tant'è vero che come vedremo mentre la risposta che noi possiamo osservare
nell'infiammazione acuta è sempre uguale a prescindere dall'agente flogogeno, nell'infiammazione cronica
la risposta che noi osserviamo è diversa e specifica per l'agente lesivo. “Cioè, quello che io non avevo capito
è se in caso di infiammazione cronica in un organo o in un tessuto che si possa rigenerare completamente,
l'infiammazione cronica determini la comparsa di una cicatrice nonostante l'organo sia capace di rigenerarsi
totalmente” Se il danno per esempio è stato grave, come per esempio in un danno a livello cutaneo che è
andato oltre lo strato superficiale, si può avere la formazione di una cicatrice, oppure in taluni casi un quadro
patologico che porta alla formazione di un cheloide (N.d.r. Come sopra, la spiegazione non è risultata molto
chiara).Il cheloide è una aberrante rigenerazione in cui c'è addirittura un eccesso proliferativo da parte dei
fibroblasti per cui diventa una situazione deturpante; è quasi una specie di tumore che non progredisce in un
qualcosa al quale noi siamo abituati pensare parlando di tumore, ma una crescita o una sorta di guarigione
troppo violenta rispetto a quella necessaria.
Oggi parleremo di infiammazione acuta. Questa la possiamo definire secondo quanto vedete in
questa diapositiva. É una reazione del microcircolo caratterizzata da vasodilatazione, fuoriuscita di liquidi
(cosa che ci spiega il fatto che dalla puntura di una vespa, ad un'ustione da calore o ad altre situazioni, noi
avremo immediatamente un rigonfiamento, quindi un edema che altro non è che un accumulo di liquidi a
livello interstiziale, liquidi cioè che sono usciti dai vasi e si sono raccolti in quel punto. Non sono solo liquidi
quelli che escono, perchè nella risposta infiammatoria acuta è estremamente importante la fuoriuscita di
cellule dai vasi, ed è un'uscita non casuale, ma che viene “guidata” in maniera tale da indirizzare queste
cellule nel sito in cui il danno è stato provocato. Quindi come vedremo si ha una serie di reazioni il cui scopo
finale è proprio quello di portare queste cellule nel punto in cui l'infiammazione si è verificata; tutto quello
che viene messo in atto serve praticamente a raggiungere questo obiettivo. L'infiammazione acuta è un
fenomeno per sua definizione breve; può durare da qualche minuto (la puntura di un'ortica è un classico) a
qualche giorno nel caso di una lesione o di una situazione più grave. Invece l'infiammazione cronica è una
risposta alla quale partecipano cellule che normalmente non vediamo nell'infiammazione acuta (per esempio
i linfociti); vediamo anche macrofagi, anche se nel caso dell'infiammazione acuta parliamo di monociti che
divengono macrofagi una volta arrivati al sito dell'infiammazione, mentre nell'infiammazione cronica c'è una
partecipazione molto più forte da parte di macrofagi residenti (N.d.r. Ricontrollate sul libro per sicurezza, c'è
un po' di confusione in questa frase); eosinofili; e soprattutto fibroblasti, che non compaiono mai nella
risposta infiammatoria acuta. Quindi la risposta infiammatoria cronica è caratterizzata da fibrosi, e una
necrosi tissutale prolungata. L'infiammazione cronica può essere anche di lunga durata, ovverosia anche
anni.
L'infiammazione, in particolare quella acuta, possiamo vederla come una sorta di metafora di un
evento bellico, una guerra che si è venuta a creare tra l'agente patogeno e l'organismo che cerca in qualche
modo di contrastarne l'azione. Abbiamo corpi speciali, rappresentati soprattutto dai neutrofili; i neutrofili
hanno anche una funzione tipo “Kamikaze”, nel senso che nel momento in cui si attivano per inglobare la
particella batterica da distruggere accelerano di molto il loro turn-over (cioè, un granulocita che si è attivato
per uccidere il batterio nel momento in cui sta inglobando il batterio e lo uccide, anche il granulocita
praticamente va incontro a morte; è una sorta di azione in cui il granulocita stesso va incontro a morte. Nel
caso dell'infiammazione cronica invece la tattica è (come vi ho detto la volta scorsa) quella tipica
dell'assedio, nel senso che quando l'agente flogogeno è un agente per il quale le nostre cellule non
dispongono di un sistema di distruzione, l'organismo opera in maniera tale da isolare l'agente flogogeno e
circondarlo, aspettando qualche evento che poi porterà alla sua distruzione, e questo è il senso del
granuloma. Anche quando voi andate al mare e qualche spina di riccio entra nel piede, la risposta che insorge
è una risposta di questo tipo: cioè, noi non abbiamo enzimi che siano in grado di distruggere la spina di un
riccio, quindi la spina di riccio viene immediatamente circondata da cellule, si forma un granuloma attorno, e
questa situazione rimane tale fino a quando questa spina verrà pian piano espulsa; nel frattempo non
succederà nulla perchè noi non siamo in grado di eliminare fisicamente la spina di riccio se non tramite la
sua eliminazione “fisica” (o meglio, espulsione), perchè non abbiamo sistemi appropriati di degradazione
enzimatica. In ogni guerra è importante assicurare i rifornimenti, perchè se voi mandate le truppe a 100 Km
di distanza, saranno anche molto combattivi, ma se non gli date gli adeguati rifornimenti al terzo giorno i
soldati inizieranno la ritirata, come la storia ci insegna ; quindi nella risposta infiammatoria è importante
anche un sistema che possa spostare rapidamente le truppe (in questo caso le cellule che arrivano dal sangue,
soprattutto granulociti neutrofili); questo consente alle cellule di arrivare rapidamente al sito flogogeno.
Infine un altro elemento indispensabile è la cosiddetta intelligence, cioè una sorta di comando o di quartiere
generale che dica alle cellule momento per momento (e non solo alle cellule, ma anche a tutto il resto) cosa
devono fare; questa intelligence è rappresentata da una classe di molecole che vengono chiamate mediatori
chimici dell'infiammazione che sono ciò che praticamente organizza una risposta che diviene una risposta
veramente enorme che coinvolge tantissimi tipi cellulari, una risposta a livello vascolare e così via.
Naturalmente, come in ogni guerra ci sono anche le vittime del fuoco amico; quando la risposta
infiammatoria è particolarmente violenta, quelle cellule che dovrebbero uccidere soltanto l'agente flogogeno,
spesso e volentieri danneggiano anche il tessuto normale; quindi abbiamo sempre una quota di cellule
normali che viene coinvolta in questa specie di combattimento.
L'infiammazione storicamente è una malattia che è stata identificata da tantissimo tempo e che, cosa
abbastanza curiosa, fu in qualche modo descritta con gli stessi termini che noi usiamo ancora oggi.
Praticamente a scoprire o descrivere in maniera dettagliata l'infiammazione fu questo cittadino romano, Aulo
Celso, il quale identificò nel processo infiammatorio 4 di quelle che sono le 5 fasi che sono conosciute oggi
che sono:
 Rubor: significa “rossore”; identifica l'eritema che è dovuto al fatto che nella risposta
infiammatoria il sangue arriva anche dove non giunge normalmente, e quindi dando una maggiore
colorazione al tessuto (queste cose lui le vedeva perchè magari aveva osservato dei casi di
infiammazione a carico della cute).
 Calor: significa “calore”; identifica l'aumento di calore dovuto a questo aumentato afflusso di
sangue.
 Tumor: significa “ rigonfiamento”, ed è un concetto completamente diverso rispetto a quello di
“tumore”; identifica semplicemente un rigonfiamento, dovuto all'edema, all'essudato.
 Dolor: significa “dolore”; identifica, appunto il dolore dovuto al fatto che il rigonfiamento sollecita
delle terminazioni nervose (voi sapete che quando abbiamo un processo infiammatorio in atto
abbastanza importante, compare anche il dolore, tant'è vero che il famoso Virchow aggiunse a queste
4 funzioni anche la “functio lesa”, cioè la perdita di funzione dell'organo quando questa risposta
infiammatoria sia particolarmente violenta e il senso del dolore è così forte da impedire anche la
funzione dell'organo stesso.
La maggior parte delle cose che conosciamo (dei meccanismi più che della descrizione del
fenomeno) e anche il concetto stesso dell'infiammazione è cominciato a svilupparsi più o meno in questi
anni; cioè, fino a quel momento l'infiammazione veniva considerato come un fenomeno negativo, perchè
uno quando ha un'infiammazione sta male, dolore, aumenta la temperatura etc... In realtà, questo signore, un
inglese, Hunter, fu il primo a capire che la risposta infiammatoria è una reazione salutare, cioè una risposta
indispensabile alla quale l'organismo ricorre per poter poi eliminare l'agente flogogeno. Connheim nel 1850
fu il primo a capire che questa reazione comportava la migrazione di cellule, quindi fu il primo a dimostrare
che c'erano delle cellule che dai vasi si spostavano nel tessuto (cosa fino a quel momento neanche mai
immaginabile). Quest'altro signore, un russo, Metchnikofe, mentre era in vacanza a Messina, raccogliendo
delle stelle marine che avevano inglobato spine di riccio, descrisse per la prima volta il fenomeno della
fagocitosi (che poi fu dimostrato esser presente come fenomeno anche nelle nostre cellule). Infine una
scoperta fondamentale è stata fatta da Lewis nel 1927 che identificò il primo dei tantissimi mediatori chimici
che noi oggi conosciamo; quel mediatore era l'istamina, una sostanza normalmente presente, ma contenuta
all'interno di particolari granuli e quindi normalmente trattenuta all'interno della cellula ma che nella risposta
infiammatoria viene liberata immediatamente e che ha una funzione di vasodilatazione e
vasopermeabilizzazione. Quindi questo è un po' il sommario di come si è arrivati a conoscere questo
processo.
In base a tutto quello che abbiamo detto noi possiamo sostenere che l'infiammazione acuta sia un
fenomeno rappresentativo del tentativo da parte dell'organismo di localizzare ed eliminare sia cellule
metabolicamente alterate (quindi da eliminare), particelle estranee, microrganismi, e in generale ogni agente
capace di causare danno. Quindi è una reazione iimportante, salutare. Inoltre, ricordatevi sempre che la
risposta infiammatoria è assolutamente necessaria perchè poi possa partire il processo di guarigione delle
ferite; in altre parole, se voi vi tagliate, con qualcosa di infetto, ricordate sempre che il processo di
riparazione della ferita non potrà partire fin tanto che non sia stato eliminato l'agente infettivo che si è venuto
a trovare nel taglio; questo è il motivo per cui voi sapete, anche in chirurgia, tutto dev'essere fatto in
condizioni di sepsi completa, perchè molte delle complicazioni a seguito di un intervento chirurgico sono
dovute alla presenza di agenti infettivi che se non vengono eliminati subito non consentono la guarigione
delle ferita. In altre parole, in un primo momento il nostro organismo ha come supremo interesse quello di
eliminare un agente che stia creando un danno, solo dopo pensa a rimettere a posto il tessuto.
Ricordatevi anche che non dovete confondere, anche se spesso i 2 termini sono sovrapponibili,
infiammazione con infezione, perchè ci sono dei casi di infezione in cui voi non avete nessuna risposta
infiammatoria, come ad esempio nel caso della febbre gialla o nella sindrome di Crutzfield-Jacob (forma
umana equivalente del morbo della mucca pazza); viceversa ci possono essere risposte infiammatorie in
assenza di fenomeni infettivi: se io do appunto, ad esempio, una dose eccessiva di paracetamolo, io distruggo
le cellule, evoco una risposta infiammatoria, e non c'è alcun agente infettivo che abbia il minimo ruolo in
questa risposta (naturalmente la stessa cosa succede ad esempio in seguito ad esposizione a radiazioni e così
via). Spesso le 2 cose coincidono, ma non sono la stessa cosa.
Cause che inducono la risposta infiammatoria: praticamente tutto. Non c'è molto da dire, se non
ricordarvi per l'ennesima volta sostanze tossiche compresi per gli agenti chimici, traumi e ustioni per gli
agenti fisici, microrganismi di varia natura tra gli agenti biologici, e addirittura cause endogene come nella
gotta, e quindi disturbi metabolici, sono in grado di scatenare una risposta infiammatoria. La cosa importante
da ricordare è che questo processo di infiammazione acuta è un processo stereotipato, cioè segue sempre
le stesse sequenze, a prescindere dalla causa.
Quali sono queste fasi attraverso cui avviene questo processo? Possiamo incominciare dividendo il
processo in tre fasi:
1. Fase di iniziazione: quello che l'organismo deve fare è cercare di identificare e localizzare ciò che
sta determinando un danno, o ciò che in qualche modo l'ha sollecitato.
2. Processo di amplificazione: in questo processo la famosa intelligence rappresentata dai mediatori
chimici viene enormememente amplificata, per cui si cerca di generare tanti più mediatori chimici
possibili perchè ognuno di questi sia a sua volta in grado di indurre risposta da parte dell'organismo.
3. Fase di termine: questa fase dev'essere molto ben curata perchè sarebbe un guaio, e in certi
individui purtroppo lo è, se la risposta infiammatoria continuasse anche dopo la rimozione dell'agente
flogogeno; in questo caso non ci sarebbe più nulla di salutare in questa risposta poiché questa
risposta non ha più ragion d'essere in quanto l'agente flogogeno è stato eliminato. Dev'esser un
sistema estremamente controllato, poiché la risposta infiammatoria comporta la produzione di
sostanze che sono potenzialmente estremamente dannose.
Quand'è che queste fasi non si svolgono secondo una logica coerente? Può succedere quando è
presente un'alterata capacità di eliminazione dell'agente estraneo, e quindi come vi ho detto prima, o perchè
l'agente estraneo è costituito di un materiale particolare per cui non abbiamo alcuna possibilità di
distruzione; oppure quando per esempio ci siano a livello individuale delle alterazioni a livello dei
meccanismi di regolazione, cioè certi inibitori di certi processi di attivazione di mediatori chimici vengono a
mancare, per cui questo processo continua anche quando non è più necessario. Infine un'altra complicazione
potrebbe essere una risposta immunologica a prodotti microbici persistenti, o a componenti tissutali alterate,
e questo è ciò che spesso e volentieri fa degenerare l'infiammazione acuta in infiammazione cronica.
Prima di vedere tutte le cose che avvengono durante un'infiammazione acuta ricordiamo che lo scopo
dell'infiammazione acuta è quello di distruggere gli agenti patogeni nel sito di danno e tutto quello che
adesso vedremo è teso a far si che queste cellule dal sangue possano essere indirizzate in maniera selettiva
verso il sito flogogeno, perchè far uscire le cellule dal sangue può essere più o meno complicato, ma
immaginatevi se queste cellule uscissero dappertutto ed iniziassero a girare dappertutto sarebbe un vero e
proprio disastro, quindi quello che dovete sempre tenere a mente è che esiste un gradiente chemiotattico che
fa si che le cellule che sono uscite dai vasi vadano in quel determinato sito, e non in altri luoghi.
Quali sono i principali componenti che sottendono all'infiammazione acuta?
 Componente del microcircolo: noi osserviamo immancabilmente un'alterazione del calibro dei vasi
con un aumento iniziale della velocità del sangue: è una vasodilatazione (N.d.r. Confronta con pagina
8 della sbobinatura). Troverete nei testi che la primissima fase è una vasocostrizione periferica; io
sinceramente non ho mai capito cosa sia questa vasocostrizione periferica, a cosa serva etc. Sono
cose che si leggono da 30 anni ma ad un certo punto se lo volete dire ditela, ma non si sa che senso
abbia, quindi ve la risparmio.
 Modificazione strutturale del microcircolo e una fuoriuscita di proteine plasmatiche. Queste
proteine plasmatiche escono perchè siamo di fronte ad un'aumentata permeabilità vascolare;
quindi, ciò che prima impediva l'uscita di queste proteine adesso ne favorisce l'uscita all'esterno.
 Migrazione extravasale di cellule, in particolare di leucociti; vi ho detto precedentemente anche dei
monociti: nell'infiammazione acuta escono sempre prima i leucociti, e invece i monociti noi li
troviamo nel sito di danno circa 24 ore dopo che sono arrivati i granulociti. Quindi per qualche
motivo queste due popolazioni cellulari migrano con velocità diverse.
Tutte queste cose ci spiegano interamente quel fenomeno descritto da Aulo Celso del famoso rubor,
calor, tumor, dolor.
Sistema del microcircolo: arteriole, capillari e venule. Vediamo quindi cosa succede o cosa c'è
normalmente in questo microcircolo. In questa diapositiva è rappresentato il microcircolo in situazione
normale, con anche rappresentata la matrice extracellulareella quale noi ritroviamo dei linfociti residenti,
qualche macrofago e naturalmente qualche fibroblasto; durante il processo infiammatorio noi invece
osserviamo quest'altra situazione (altra diapositiva), con aumento di neutrofili, aumento di proteine
plasmatiche che sono fuoriuscite perchè è stata alterata la permeabilità vascolare, e abbiamo soprattutto
anche un'espansione del letto capillare, con dilatazione a livello delle arteriole, delle venule ed anche dei
capillari, che consentono quindi un maggiore afflusso di sangue rispetto alla situazione normale. Ricordatevi
che la vasodilatazione riguarda inizialmente le arteriole, questo porta ad un aumento del flusso, quindi
apertura di nuovi letti capillari, e quindi rossore e calore secondo quello che abbiamo detto prima.
Sucessivamente si ha il fenomeno contrario, cioè la velocità del sangue tende a rallentare, in certi casi si
arriva ad una vera e propria stasi; questo fenomeno favorirà in seguito, lentamente, lo spostamento dei
granulociti verso la periferia del vaso e questo a sua volta anticipa il legame tra i granulociti e le cellule
endoteliali, legame essenziale perchè poi questi granulociti possano attraversare l'endotelio e la membrana
basale per poi migrare all'esterno del tessuto.
Quando aumenta la permeabilità naturalmente viene favorita la fuoriuscita di liquidi e proteine
nell'interstizio (ricordatevi che quando aumenta la permeabilità le proteina escono fuori, una volta che sono
fuori a loro volta esercitano una pressione oncotica e quindi richiamano altri liquidi e altre proteine dai vasi,
e quindi questo processo si amplifica). Quando questa quantità di liquidi aumenta, e quando all'interno di
questi liquidi noi troviamo delle proteine, ciò che prima veniva definito “trasudato” si chiama invece
“essudato”. Quindi per essudato si intende un accumulo di liquidi che però contiene anche proteine
plasmatiche, mentre per trasudato si intende un liquido essenzialmente privo o contenente pochissime
proteine. L'essudato a sua volta si può anche sucessivamente definire come sanguinoso, sieroso, siero-
sanguinoso, fibrinoso, purulento, a seconda delle componenti che in esso si trovano (queste cose le potete
vedere direttamente sul testo).
Normalmente a livello delle arteriole vengono ceduti liquidi al tessuto, e questo succede perchè la
pressione idrostatica, in questo punto, è superiore alla pressione oncotica, e la pressione idrostatica più alta
fa si che i liquidi vengano ceduti; perchè non c'è edema in una situazione normale? Perchè questi liquidi
vengono riassorbiti a livello delle venule, perchè in questo caso la pressione idrostatica è inferiore alla
pressione oncotica, quindi i liquidi che erano stati ceduti prima vengono riassorbiti a livello delle venule, e
quindi normalmente con questo sistema noi non abbiamo edemi sparsi d'appertutto. Cosa succede invece
nell'infiammazione? La pressione idrostatica aumenta enormemente, quindi abbiamo di fatto una cessione di
liquidi molto superiore rispetto a quello che avviene normalmente, ma soprattutto il problema grosso è
rappresentato dal fatto che anche a livello delle venule la pressione idrostatica è molto superiore alla
pressione oncotica, quindi questi liquidi non vengono riassorbiti a livello delle venule, e anzi, a livello delle
venule può succedere che vengano ulteriormente ceduti liquidi all'esterno, e questo sbilanciamento tra
queste due pressioni ci spiega il perchè dell'edema.
Vi ho detto prima che una delle componenti fondamentali è l'aumento della permeabilità vascolare.
Perchè l'endotelio diventa permeabile? Ci possono essere diverse spiegazioni
 Contrazione delle cellule endoteliali: noi sappiamo che le cellule endoteliali tappezzano tutta la
parete del vaso; le cellule endoteliali sono assolutamente attaccate le une alle altre, e questo
sfavorisce il passaggio di qualsiasi elemento all'esterno. Spesso e volentieri, nel processo
infiammatorio, in cui noi vogliamo aumentare la permeabilità per consentire poi alla fine anche il
passaggio delle cellule, noi dobbiamo invece sfavorire questa funzione isolante da parte delle cellule
endoteliali. E allora cosa succede? Alcuni mediatori chimici prodotti durante il processo
infiammatorio hanno la capacità di contrarre le cellule endoteliali, quindi agiscono sul citoscheletro
delle cellule endoteliali, le quali a questo punto si contraggono, e contraendosi, se prima erano
continue le une con le altre, ora lasceranno dei varchi. Questo meccanismo, che risulta rapidissimo
perchè è di tipo meccanico, è quello che osserviamo in quella che viene definita come risposta
immediata-transitoria. Perchè immediata? Facciamo il caso appunto della puntura dell'ortica o di
un insetto: perchè la risposta allo stimolo è immediata (si ha quindi subito una risposta allo stimolo),
ed è transitoria perchè qui non c'è stata distruzione di cellule o altro, c'è stato semplicemente un
impulso meccanico che una volta che non viene più trasmesso favorisce nuovamente la distensione
degli endoteliociti, e quindi il processo si conclude così. In questo processo sono coinvolte solo le
cellule endoteliali, ed è un processo estremamente rapido (in 15-30 minuti è tranquillamente risolto).
 Fenomeno di retrazione delle giunzioni (diciamo una modificazione del caso precedente):
fondamentalmente succede la stessa cosa; la differenza sta nel fatto che i mediatori chimici in questo
caso non sono per esempio istamina o bradichinine, ma sono delle citochine, come il famoso TNF-
α ( che diventerà sempre più famoso) o l'interleuchina. Questo processo richiede un po' più di tempo
perchè queste citochine devono essere sintetizzate; mentre l'istamina è già preformata, ma non
agisce solo perchè bloccata all'interno di granuli, quindi basta operare una degranulazione e
l'istamina può scatenarsi subito, invece queste citochine richiedono un processo di sintesi de-novo,
quindi i tempi si allungano e serve qualche ora. Questo caso qui evidentemente implica un danno
maggiore, e quindi persiste per più tempo.
 Danno diretto all'endotelio (caso più grave): qui parliamo già di una situazione in cui non c'è stata
semplicemente una modificazione della morfologia della cellula endoteliale, ma qui c'è stato un
processo per cui le cellule endoteliali sono state danneggiate e sono morte; per esempio uno che ha
messo il dito troppo vicino alla fiamma, e si scatena una reazione infiammatoria perchè lì c'è stato un
danno a livello vascolare con morte delle cellule endoteliali. Queste cellule endoteliali non possono
rigenerare nel giro di minuti, e nemmeno di ore; ci vuole molto un po' di tempo perchè arrivino i
fattori di crescita, inducano una risposta proliferativa alle cellule residue, cioè che le stimoli a
rientrare in ciclo cellulare, a dividersi, e si riformi infine il tessuto. Quindi questo spiega il fatto che
questo tipo di risposta venga definita immediata-persistente; immediata perchè se voi mettete il dito
nella fiamma ovviamente lo sentite immediatamente; persistente perchè ci vuole tempo perchè
questo danno possa essere riparato. Un altro tipo di risposta è quello che viene definita ritardato-
persistente, ed è quello che succede quando ad esempio all'inizio dell'estate si va al mare, e la sera si
ritorna a casa tutti belli rossi contenti convinti di essersi abbronzati, e poi l'indomani mattina si
finisce a spalmarsi di creme varie, perchè quel rossore non è il risultato della produzione di melanina
che vi sta portando a cambiare colore; è semplicemente il risultato di una risposta infiammatoria
dovuta al danno indotta da radiazioni solari. E' un danno moderato, quindi le cellule non muoiono
immediatamente, tant'è vero che voi passate la notte abbastanza tranquilli, e quindi è una risposta
ritardata perchè probabilmente il danno non induce una necrosi immediata di queste cellule, ma
probabilmente induce una risposta apoptotica (più lenta), e quindi diciamo che è un danno moderato,
ma è persistente tant'è vero che voi il giorno dopo cominciate a perdere pelle da tutte le parti e così
via. E' una risposta di tipo ritardato-persistente, rispetto a quelle precedenti che erano sempre
immediate.
Importante: ricordatevi che queste risposte (quelle molto leggere) coinvolgono solo le venule, mentre
man mano che si giunge a situazioni più gravi vengono coinvolte anche arteriole e capillari. (Visione di una
diapositiva) Questa è la rappresentazione grafica di quello detto prima; questo è un esempio di contrazione di
cellule endoteliali, che contraendosi lasciano delle aperture; danno diretto: vedete che questa cellula
endoteliale è danneggiata, sta morendo, e quindi a questo punto ci sarà naturalmente tutta una serie di punti
in cui la parete vascolare non è più tappezzata e questo sarà il danno da leucociti, in cui avviene più o meno
la stessa cosa.

Pausa

Altre informazioni Erasmus


Allora, abbiamo detto che gli eventi fondamentali nella risposta infiammatoria acuta sono le
alterazioni del calibro dei vasi dovute ad un aumento della velocità del sangue (N.d.r. Confronta con pagina
6 della sbobinatura), modificazione delle strutture del microcircolo con aumento della permeabilità dei vasi,
e quindi fuoriuscita di proteine plasmatiche e successivamente, quello che è l'elemento chiave, la diapedesi,
cioè la migrazione dei leucociti (quindi di queste cellule che normalmente sono confinate nel letto vascolare
e che poi invece acquisteranno la capacità di attraversare la parete del vaso e di accorrere nel sito flogogeno).
Gli eventi cellulari: abbiamo spiegato il perchè di un edema, in base a queste alterazioni di pressione
idrostatica ed oncotica che si verificano nel corso dell'infiammazione; da cosa sono caratterizzati gli eventi
cellulari?
1. Inizialmente il primo avvenimento è l'adesione dei leucociti a livello delle cellule endoteliali, e
successivamente dalla loro capacità di crearsi un varco tra le cellule endoteliali, passare in mezzo alle
cellule endoteliali, passare attraverso la membrana basale e quindi trovarsi in questo momento
all'esterno del vaso.
2. Successivamente queste cellule devono migrare per andare laddove c'è il batterio X che ha
determinato questa risposta infiammatoria. Questa migrazione avviene in base ad un gradiente
chemiotattico che è in grado di indirizzare le cellule in maniera selettiva in quel punto e non a
casaccio. Mentre avvengono questi fenomeni, i leucociti si attivano; attivarsi cosa vuol dire?
Modificare la loro struttura (perchè immaginatevi, queste cellule sono normalmente rotondeggianti, e
se si devono infilare tra una cellula endoteliale e l'altra per quanto possa essere aumentato il varco tra
le cellule endoteliali non possono passare se continuano ad avere questa morfologia; cioè, riuscire a
far passare un pallone nella fessura di una porta è impossibile) e quindi fanno un po' come fanno i
sorcetti che si appiattiscono e si infilano lì dentro; questo fenomeno, apparentemente facile, richiede
tutta una serie di modificazioni a livello del citoscheletro che ne aumenti in qualche modo le capacità
contrattili e soprattutto la capacità di movimento.
3. Infine, l'ultima fase è rappresentata dalla fagocitosi, che a sua volta richiede 3 step, 3 sottofasi, che
sono:
 Fase di riconoscimento: questo leucocita chi è che sta andando ad acchiappare? Una cellula
normale o un batterio? Ci dev'essere un qualche riconoscimento, altrimenti sarebbero uguali.
 Fase dell'inserimento all'interno di un fagosoma: il fagosoma si fonderà poi con il
fagolisosoma
 Degradazione
Abbiamo parlato spesso di granulociti neutrofili perchè sono la componente più importante in questo
processo. Sono le cellule più rappresentate della serie bianca, aumentano nel corso dell'infiammazione (per
aumento da parte del midollo osseo in seguito a stimolazione da parte di citochine), migrano attivamente nel
sito infiammatorio, hanno un'emivita estremamente breve (parliamo di ore; come vi ho detto durante il
processo di attivazione queste cellule è come se invecchiassero più rapidamente, nel senso che una volta che
mettono in atto tutti questi meccanismi per distruggere ciò che devono distruggere, stanno anche accelerando
enormemente la loro vita e arrivando più velocemente al momento della loro morte), hanno una forte attività
fagocitaria, sono caratterizzati dalla presenza di tanti granuli che sono estremamente ricchi di proteasi
(quindi di enzimi che sono in grado di distruggere i componenti proteici del target), e sono in grado di
generare un'estrema quantità di radicali liberi; generano anche acido arachidonico, che come vedremo è
un'altra fonte di mediatori chimici (per esempio le prostaglandine) attraverso un processo che vedremo più
avanti. Quindi diciamo che tutte queste caratteristiche ci spiegano perchè queste cellule abbiano un ruolo
così importante.
Com'è che si verifica questo processo? Normalmente in una venula (la quale, ricordatevi sempre, è il
primo punto in cui si possono osservare questi fenomeni) quello che noi osserviamo è che i globuli rossi
scorrono al centro (sono anche più veloci), mentre i granulociti tendono a correre lungo la periferia del vaso.
Questo può essere spiegato in tanti modi; la cosa importante è che i granulociti neutrofili presentano in
superficie delle cariche negative che sono presenti anche sulla superficie degli endoteliociti, e quindi questo
fa si che normalmente questi 2 tipi cellulari non vengano a contatto, e le cellule endoteliali cercano di
mantenere lontani i granulociti; questo ha un senso, perché normalmente noi non vogliamo creare degli
agglomerati di cellule lungo la parete del vaso perché se poi queste cellule si accumulassero
determinerebbero ostruzione al flusso sanguigno, e sarebbe una cosa estremamente pericolosa; quindi questa
repulsione tra cariche negative ci spiega perché normalmente noi non vediamo leucociti aderire alle pareti
del vaso. Nel corso di un processo infiammatorio invece queste cariche negative vengono a diminuire
(quindi c'è meno repulsione), e soprattutto si verifica un altro fenomeno estremamente interessante che è
quello della produzione di queste molecole che voi vedete siglate con CAM, cioè Molecole di Adesione
Cellulare; queste molecole di adesione cellulare spuntano sulla superficie o dei granulociti o delle cellule
endoteliali soltanto in corso di infiammazione. E perché spuntano? Perché contemporaneamente son stati
generati dei mediatori chimici come le citochine o le chemochine che stimolano la sintesi di queste molecole
di adesione che normalmente non ci sono. Io vi ho detto solo in corso di infiammazione; in realtà questo
fenomeno viene anche sfruttato dalle cellule tumorali, cioè quando si parla di metastasi (e quindi della
capacità di cellule neoplastiche di riformare tumori a distanza, in altri organi), questo processo può avvenire
perché le cellule neoplastiche hanno imparato a sfruttare i meccanismi che normalmente i granulociti
neutrofili sfruttano in corso d'infiammazione, e quindi riescono a passare da una parte all'altra del vaso con
estrema facilità, cosa che normalmente non può succedere (ma questa è un'altra storia).
Molecole di adesione. Noi adesso abbiamo un fenomeno di marginazione che è dovuto a quel
rallentamento del flusso del sangue che fa seguito all'iniziale aumento (Ricordate? Inizialmente c'è un
aumento della velocità del sangue; poi vi ho detto che man mano che il calibro del vaso aumenta, per una
legge fisica comincia a diminuire anche la velocità; immaginatevi un torrente che trasporta un tronco, questo
tronco viaggerà al centro del torrente, non andrà mai in periferia, e quando il torrente si ingrandisce, è finita
la montagna e scorre su un piano, dà origine a un letto la cui portata è maggiore, la velocità inferiore, e
infatti poi aumenta la probabilità che questi tronchi poi pian piano vadano alla deriva fino ad arrivare alle
sponde del fiume; una cosa del genere si verifica nei vasi nel corso di un'infiammazione) in cui appunto i
leucociti si spostano sempre più verso la periferia. Contemporaneamente si formano queste molecole di
adesione che attirano attivamente questi leucociti sulle cellule endoteliali. Quello che succede a questo punto
è che i granulociti si attaccano agli endoteliociti, ma il legame inizialmente non è stabile, quindi si attaccano,
si staccano, vanno a rimbalzare su un endoteliocita più a valle, poi si staccano nuovamente etc. Questo
fenomeno viene soprannominato “rolling” o rotolamento poiché l'impressione è proprio che questi leucociti
rimbalzino sulle cellule endoteliali. Successivamente questi leucociti vengono a formarsi delle molecole di
adesione che contraggono dei legami molto più forti per cui questi granulociti non riescono più a rimbalzare
ma rimangono attaccati, e pian piano tutto un tratto della parete del vaso sarà tappezzato da queste cellule;
questo fenomeno prende il nome di “adesione” o “pavimentazione”, perché è come se voi metteste uno
strato di mattonelle sopra un'altro durante una ristrutturazione.
Questo è un po' quello che succede (il Professore sta indicando una diapositiva): Il granulocita man
mano si sposta in periferia, si attacca perché evidentemente qui c'è qualche recettore in grado di legarsi a una
qualche molecola di adesione sulla cellula endoteliale; questo legame non è forte quindi si spacca; poi si
riattacca in un altro punto ma nel frattempo sono state sintetizzate altre molecole di adesione che non
consentono più il fatto che il granulocita si distacchi. L'adesione stretta è necessaria perché avvengano tutte
quelle modificazioni nel leucocita che poi gli consenta di cambiare completamente forma; vedete che qui si
forma un cosiddetto “lamellopodio” per una serie di alterazioni a livello di calcio etc. praticamente queste
cellule cambiano conformazione e si comportano in maniera ameboide, con una testa che trascina tutto il
resto (quindi diciamo con movimenti classici dell'ameba, a trazione anteriore, per cui una parte del leucocita
trasporta il resto della cellula e così via).
Cosa sono queste molecole di adesione? Sono delle glicoproteine di membrana, e le possiamo
dividere in quattro classi:
1. Selettine: si dividono in tre sottoclassi che sono:
 E-selettine: selettine dell'endotelio, quindi sono molecole d'adesione prodotte dagli Endoteliociti.
Sono anche note come ELAM-1 o CD62E a seconda dei testi.
 L-selettine: selettine prodotte dai Leucociti, quindi sono selettine presenti nella membrana dei
granulociti neutrofili. Sono anche note come LAM-1 o CD62L a seconda dei testi.
 P-selettine: selettine prodotte e presenti sia nelle Piastrine, ma anche nelle cellule Endoteliali (in
realtà si dovrebbero chiamare PE, così ve lo ricordereste meglio, ma non ci sarebbe gusto
altrimenti). Sono anche note come GMP-140 o CD62P a seconda dei testi.
Cosa fanno queste selettine? Sono caratterizzate dalla proprietà selettiva di legarsi ad oligosaccaridi,
che sono a loro volta complessati con delle glicoproteine; quindi noi abbiamo le selettine in un tipo
cellulare, queste glicoproteine complessate con gli oligosaccaridi nell'altro tipo cellulare, si
riconoscono a vicenda e quindi si legano. Queste selettine, ad esempio le E-selettine, sono stimolate
da mediatori chimici diversi da quelli che stimolano le L o le P-selettine.
2. Immunoglobuline: sono principalmente la ICAM-1 e la VCAM-1; questi sono dei recettori che
sono presenti nelle cellule endoteliali, e che si legano con delle altre molecole di adesione che si
chiamano integrine (N.d.r. Vedi in basso). Il legame è molto specifico: le ICAM ad esempio
riconoscono solo le integrine.
3. Integrine: sono glicoproteine presenti soltanto nelle membrane dei granulociti, sono queste tre:
 LFA-1 che legano soltanto la ICAM-1
 MAC-1 che lega soltanto la ICAM-1
 VLA-4 che lega soltanto VCAM-1
4. Glicoproteine del tipo delle mucine
Tanto per riassumere (il Professore sta indicando una diapositiva): Abbiamo qui l'endoteliocita; qui
abbiamo le P-selettine e le E-selettine che sono abbastanza simili; abbiamo quelle immunoglobuline che
abbiamo appena descritto, e che sono la ICAM-1 e la VCAM-1, che andranno a legarsi con dei recettori
presenti sui PMN: le selettine abbiamo detto si legano a particolari tipi di molecole d'adesione, tipo mucina,
e si legheranno solo a queste (N.d.r. Ricontrollare per sicurezza sul testo; il Professore in aula non ha
disquisito sulle mucine); le immunoglobuline presenti sull'endoteliocita si legheranno soltanto alle integrine,
che sono presenti invece nel granulocita (abbiamo detto precedentemente che c'è specificità nel legame).
Quindi il principio è molto semplice: è un legame del tipo ligando-recettore, che avviene sulla superficie di 2
classi di cellule diverse, legame che avviene con grande specificità.
Come si presentano improvvisamente sulla superficie queste molecole di adesione? Ci sono 3 diversi
modi:
1. Ridistribuzione sulla superficie: in questo caso si parla di molecole d'adesione già presenti nella
cellula, ma che non sono presenti in superficie e quindi l'eventuale mediatore chimico, per esempio
l'istamina, fa si che quella selettina che prima era all'interno di un corpicciuolo, esca da questo
corpicciuolo e cammini fino a quando arrivi in superficie, e in superficie venga esposto; di
conseguenza non c'è la necessità di una neo-sintesi, il recettore è già presente. Questo fatto ci indica
perché le selettine siano le prime ad affacciarsi e siano le responsabili del rotolamento.
2. Neosintesi di molecole d'adesione: questo riguarda quelle selettine che sono stimolate da citochine
come il TNF-α , quindi ci vuole un po' più di tempo perché prima si formi il TNF-α , cosa che
richiede sintesi; il TNF-α a sua volta deve mandare dei segnali che stimolino la sintesi di tutte
queste selettine, e quindi tutto questo processo ovviamente sarà più lungo rispetto a quello che
prevede solamente una ridistribuzione dei recettori sulla superficie.
3. Ci sono già delle molecole di adesione presenti sulla superficie (stiamo parlando delle integrine che
si trovano sulla superficie dei granulociti); perché magari allora il granulocita non aderisce sulla
superficie dell'endoteliocita? Perché magari l'endoteliocita non ha le immunoglobuline presenti sulla
superficie, oppure inizialmente, anche se ci sono queste ICAM e VCAM presenti sulla superficie
dell'endoteliocita, queste integrine hanno poca affinità di legame, e quindi nel processo
infiammatorio quello che succede è che si ha una modificazione conformazionale delle integrine, che
diventano molto più avide di legami con le immunoglobuline; cambiando conformazione sono in
grado di legarsi molto più rapidamente e in maniera molto più forte con le immunoglobuline. Quindi
qui non c'è né sintesi né ridistribuzione, ma semplicemente una modificazione della conformazione
del recettore, che a questo punto è in grado di riconoscere meglio la componente presente nell'altro
tipo cellulare.
E questi sono degli esempi (il Professore sta indicando una diapositiva): le P-selettine, quindi quelle
prodotte da piastrine ed endoteliociti, sono contenute all'interno di questi corpicciuoli, normalmente; quando
viene generata istamina o trombina, che sono i mediatori chimici dell'infiammazione, l'istamina e la
trombina operano una degranulazione di questi corpicciuoli, quindi questi escono, si spostano in superficie, e
si vanno a piazzare all'esterno sulla membrana dell'endoteliocita, e quindi mandano un segnale che dovrà
esser riconosciuto da dei recettori che son presenti nei granulociti. Invece altre selettine devono essere
sintetizzate de novo ad opera di mediatori chimici come il TNF-α o l'interleuchina-1, che stimolano la
sintesi di queste selettine che adesso si dispongono in superficie, e ciò le rende in grado di legarsi al
granulocita. Infine l'ultimo caso è quello della modificazione conformazionale delle integrine che sono
normalmente presenti sulla superficie della membrana cellulare, ma che hanno poca affinità di legame;
cambiando la conformazione del recettore, queste adesso sono in grado di legarsi con molta più affinità con i
recettori presenti nelle cellule endoteliali.
Quindi queste molecole d'adesione sono indispensabili per favorire quel fenomeno che viene definito
di pavimentazione, e quindi cellule granulocitiche che aderiscono all'endotelio; che queste molecole siano
estremamente importanti, è dimostrato dal fatto che malattie genetiche in cui noi abbiamo dei geni incapaci
di produrre le catene β 2 delle integrine, presentino dei difetti nell'adesione leucocitaria, il che significa che
quindi l'adesione sarà inferiore, ed essendo inferiore l'adesione sarà inferiore la migrazione, e quindi la
quantità di granulociti che potrà arrivare al sito infiammatorio sarà minore e questo porterà alla persistenza
dell'infezione, perché questa situazione sfavorisce l'arrivo di cellule nel sito flogogeno, e quindi il batterio
non potrà esser distrutto semplicemente perché non ci arrivano le cellule. Quindi ci sono delle patologie
umane già caratterizzate che ci dicono quanto queste molecole d'adesione siano importanti, e poi ci sono dei
dati sperimentali: per esempio, sei faccio un topo knock-out per il gene che codifica per determinate
molecole d'adesione, quindi intervengo togliendo quella sequenza che serve per poi codificare questa
proteina, io vedo che poi non avviene il fenomeno del rotolamento, che è la prima fase che precede
l'adesione; non solo, ma se io prendo un topo normale, induco un processo infiammatorio, e
contemporaneamente do un anticorpo anti-CAM, cioè che quindi si lega alla molecola di adesione
impedendo che si leghi la componente dell'altro tipo cellulare, anche in questo caso io abolisco
completamente la migrazione di PMN, e quindi praticamente l'infiammazione non può andare avanti; è
inutile che io abbia fatto tutti questi sfracelli, perché se poi non riesco a trasportare le cellule nel punto in cui
è presente ciò che devo distruggere, praticamente sono limitato da quel punto di vista.
Una volta che le cellule si son legate (e ricordatevi che per ognuna di queste fasi intervengono
mediatori chimici diversi come l' istamina e trombina per un tipo di selettine, TNF-α ed interleuchina-1
per un altro tipo di selettine, chemochine che invece agiscono modificando le integrine e che sono molto
importanti per quel che riguarda l'adesione stretta), contemporaneamente avvengono quei fenomeni di
modificazione del granulocita che si insinua tra una cellula endoteliale e l'altra; arriva alla membrana basale
che è un fenomenale ostacolo anch'esso, ma queste cellule nel frattempo cominciano a produrre delle
collagenasi, e queste collagenasi cominciano a distruggere (la sciolgono letteralmente) la membrana basale
(il tanto che possa permettere loro il passaggio nella matrice) e quindi riescono a passare anche attraverso la
membrana basale; la membrana basale viene riformata immediatamente, altrimenti sarebbe un disastro
perché passerebbe di tutto, e questo evento di rigenerazione è un fenomeno molto rapido. Di quali cellule
stiamo parlando? Dei PMN, le prime cellule che arrivano nel sito flogogeno, e poi dei monociti che ci
arrivano dopo un certo periodo di tempo, quindi hanno una cinetica diversa. Perché questa cinetica diversa?
Qualcuno ipotizza che dei fattori chemiotattici che intervengono nei primi momenti siano più specifici per i
PMN, quindi inizialmente sia una questione di quale mediatore viene generato (se viene generato prima il
mediatore X vengono attirati prima i PMN, e poi perché arrivino i monociti dev'esser generato un secondo
mediatore che intervenga nella seconda fase); qualcuno invece sostiene che può anche dipendere dal fatto
che i PMN hanno una vita media estremamente breve, e che quindi noi li vediamo tutti quanti all'inizio, e poi
abbiamo alla fine una preponderanza di monociti perché i PMN nel frattempo son già morti, hanno fatto quel
che dovevano fare e poi son morti; vi lascio con questo dubbio amletico.
Eccezioni: i granulociti e i monociti sono le cellule che voi dovete ricordare come i principali attori
del processo infiammatorio. Ci sono delle eccezioni: quando voi vedete dei linfociti associati ad un
fenomeno di infiammazione acuta, allora avrete una risposta infiammatoria associata alla presenza di un
virus; se invece vedete eosinofili generalmente parliamo o particolari, ma di reazioni di ipersensibilità (che
vedrete in immunologia), oppure della presenza di parassiti (quindi son dei casi molto rari, ma se avete buon
occhio vi può permettere di restringere il campo e identificare la causa).