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LEZIONE 3 Columbano 9.10.

07 Stefania Luisa Meloni

La volta scorsa abbiamo fatto degli esempi di necrosi che si verificano in seguito a situazioni in cui c’è una
carenza di ossigeno(in condizioni di ipossia)e in condizioni di mancanza di circolazione(ischemia).In questo
caso la cellula muore per deplezione di ATP, questo crea problemi alla membrana(le pompe sodio-potassio
funzionano male),di conseguenza il calcio entra in grandi quantità attivando una serie di enzimi che causano
la distruzione della membrana e del citoscheletro.
L’altro caso che abbiamo fatto è il danno da riperfusione in cui la causa è data dalle specie radicaliche
dell’ossigeno che possono derivare dalle cellule endoteliali, attraverso la produzione di xantina, oppure,
attraverso i polimorfonucleati, quando questi riaffluiscono una volta che è stata rimossa la causa
dell'ostruzione del flusso sanguigno.
Specie reattive più importanti sono dunque,come abbiamo visto, il radicale idrossilico, l'acqua ossigenata,
lo ione superossido. Abbiamo visto dove vengono generati e abbiamo visto che esistono dei sistemi per
eliminarli(antiossidanti). Le specie reattive sono prodotte anche fisiologicamente, ma normalmente c'è un
bilancio tra queste e gli antiossidanti. Si parla di stress ossidativo quando questo bilancio si sposta a favore
delle specie radicaliche. Queste specie sono pericolose in quanto sono in grado di interagire, se non
bilanciate da antiossidanti, con diverse macromolecole Es. Dna-> reagisce in modo di diverso a seconda
dello stadio in cui si trova la cellula. Se la cellula è quiescente o in replicazione,la sua morte avviene con
meccanismi diversi. Il blocco della replicazione, quando la cellula si sta dividendo, porta alla morte della
cellula in quanto questo Dna spezzato non permette la sopravvivenza della cellula. Qualora questa cellula
riesca a replicare il Dna, nonostante l'influenza delle specie radicaliche, aumenta il rischio di mutazioni. La
polimerasi vede delle cose strane nel Dna, a questo punto si deve decidere se far morire la cellula oppure se
farla sopravvivere anche a costo di inserzioni o di basi sbagliate. Nel caso di cellule quiescenti il
meccanismo è diverso perchè intervengono dei meccanismi di riparo che consumano molto NAD. La
deplezione di ATP che consegue porta alla morte della cellula attraverso i meccanismi già visti. Abbiamo
anche parlato di alterazioni delle proteine. Abbiamo fatto un esempio, molto semplice, di una ossidazione di
proteine di trasporto del calcio. Il calcio viene legato da queste proteine, se la sua concentrazione non ha
aumenti e non da dunque origine a quella serie di reazioni fortemente dannose. Infatti se la concentrazione
di calcio è troppo alta o se la proteina di trasporto del calcio è ossidata,quest'ultima( la proteina) non riesce a
legare tutto il calcio,il calcio si accumula nel citoplasma, e causa danni.
L'ultima classe attaccata dall'ossigeno è costituita dai lipidi. Le specie reattive dell'ossigeno sono in grado
di indurre un altro fenomeno. La lipoperossidazione. La produzione di specie reattive dell'ossigeno(in
particolare il radicale idrossilico) innesta una serie di reazioni in cui ad Es. Il radicale idrossilico si lega ad
acidi grassi polinsaturi, sopratutto ricchi in doppi legami,stacca l'idrogeno8 un atomo), rendendo questi acidi
grassi in grado di continuare questa reazione innescata dal radicale idrossilico(o dalle specie radicaliche in
generale). Gli acidi grassi così modificati prendono il nome di radicali liberi lipidici. Il radicale lipidico, in
presenza di ossigeno,agisce su un altro acido grasso costituendo un perossido lipidico che funziona come il
radicale idrossilico locale. A questo punto posso anche eliminare tutti i radicali idrossilici che c'erano, perchè
la reazione va avanti lo stesso. Se dunque,la reazione, non è adeguatamente contrastata, il risultato è che i
lipidi di membrana verranno distrutti e quindi la membrana non potrà più mantenere le proprie funzioni.-
>morte cellula
la reazione si può spegnere solo con un adeguato apporto di antiossidanti Es. Vitamina E, come dimostrano
recenti esperimenti.
È chiaro che un'eventuale carenza della vitamina, provoca reazioni di perossidazione molto violente.
L'ossigeno dunque o per sua carenza, o perchè si ha un accumulo di sue specie reattive, è stato il regista di
tutte queste azioni dannose che portano spesso alla morte della cellula se non contrastate.
La necrosi può essere però indotta anche da una quantità enorme di sostanze chimiche. Tutte le sostanze
chimiche sono potenzialmente necrogeniche. Ci sarebbe da fare un elenco lunghissimo. Non lo facciamo.
Parliamo invece ,in particolare, della necrosi data da un paio di sostanze che hanno notevole importanza in
patologia umana.
In generale le sostanze chimiche agiscono tramite una modalità di tipo diretto e una di tipo indiretto.
DIRETTO
ciò che iniettiamo è tossico
Es.1 Nel caso del cloruro di mercurio,la morte della cellula deriva dal fatto che questo agente è in grado di
danneggiare i gruppi -SH di proteine di membrana. Agisce direttamente sulla membrana alterandone la
permeabilità->morte
Es.2 Altro agente tossico è il cianuro che uccide la cellula direttamente in quanto inibitore della
respirazione.
Es.3 Agenti chemioterapici, sempre diretti. Sono usati in quanto le sostanze che li compongono vanno nelle
cellule tumorali e sono estremamente tossiche per la cellula,soprattutto per le cellule che si stanno dividendo.
Le cellule tumorali,by definition,sono cellule che si dividono senza controllo. La speranza perciò era di
uccidere queste cellule. Purtroppo non è così. Infatti le cellule tumorali,molto più intelligenti di quelle
normali, hanno sviluppato durante la loro evoluzione tutta una serie di meccanismi di adattamento, per cui
queste sostanze, o non entrano, o vengono immediatamente espulse.
INDIRETTO(la maggior parte)
Ciò che noi iniettiamo non è tossico..ma lo diventa una volta che viene metabolizzato nel reticolo
endoplasmatico liscio,trasformato in metaboliti che sono in grado di distruggere la cellula
Es.1 paracetamolo(acetamminofene). È un analgesico e un antipiretico molto usato. Questo composto una
volta che viene assunto arriva al fegato( il fegato è l'organo che per eccellenza è deputato alla
biotrasformazione di tutto,cancerogeni,farmaci,sostanze esogene ed endogene->importantissimo quando si
tratta un paziente con un farmaco infatti,se il fegato è “scassato”, il farmaco potrebbe non agire o,addirittura,
avere effetto negativo e tossico ) ; passa poi al reticolo endoplasmatico liscio in un sistema detto p-450(è un
citocromo che ha la max di assorbimento ad una lunghezza d'onda di 450) che lo detossifica per solfatazione
o glucuronazione e lo rende facilmente eliminabile con le urine. La maggior parte del farmaco viene
metabolizzata in questo modo. Tuttavia, una piccola quota,viene trasformata in modo tale da formare un
intermedio altamente reattivo. Questo evoca subito,dunque, la risposta di antiossidanti,in particolare del
glutatione ridotto(GSH), che avendo un gruppo -SH va immediatamente ad evitare che il processo reattivo
porti la cellula alla morte. Normalmente non succede niente perchè la quantità di glutatione di cui
disponiamo è in grado di bloccare l'azione di questo intermedio reattivo. Cosa succede in caso di un
iperdosaggio? Si formerà una quota di reattivo molto maggiore. Questo consumerà tutto il glutatione ridotto
di cui disponiamo. Se continua ad essere prodotto,ovviamente, non avrà più niente che possa ostacolare la
sua azione tossica nei confronti di macromolecole sensibili quali lipidi,proteine e Dna. ->Tenderà a reagire
con molecole che contengono gruppi nucleofilici, formerà legami covalenti con proteine
mitocondriali(alterando la capacità del mitocondrio di produrre ATP),legherà e danneggerà il Dna.
Il fegato va incontro ad un processo di necrosi.
La stessa cosa si può verificare con concentrazioni normali di paracetamolo se l'individuo si trova in
situazione di carenza di GSH.
Es.2 tetracloruro d carbonio( CCl4). Una volta che entra nell'organismo va a finire nel fegato, qui al livello
del reticolo endoplasmatico liscio, verrà trasformato in Ccl3. Anch'esso, essendo altamente reattivo,tenderà a
reagire con una serie di macromolecole, induce un processo ad es. di lipoperossidazione.
Il risultato è un rilascio di prodotti della perossidazione,ad es. aldeidi, un danno alla membrana plasmatica,
ed il rigonfiamento cellulare->morte cellula
Il tetracloruro è anche in grado di produrre steatosi. Danneggia infatti le membrane del reticolo
endoplasmatico e dunque, i ribosomi,che per produrre proteine devono essere allineati ai polisomi,una volta
che rimangono allo stato di ribosomi liberi,non possono operare la sintesi proteica. Non operando la sintesi
proteica non si formano le apoproteine che poi servono per formare quelle VLDL che hanno il compito di
veicolare i trigliceridi fuori dal fegato. Il tetracloruro di carbonio dunque iniettato,dopo neanche due ore(a
volte due,tre,quattro ore)produce un fenomeno di steatosi massiccio,in questo caso in tutto il fegato che si
riempi di trigliceridi, con totale deplezione delle VLDL per un danno all'apparato produttore delle proteine.
Generalmente alla steatosi fa seguito la necrosi. Essendoci così tanti grassi viene favorito il rilascio di specie
radicaliche dell'ossigeno con passaggio da steatosi a necrosi nel giro di circa 18 ore. Per il tetracloruro la
tossicità è dunque rappresentata da il Ccl3.
Nella maggior parte dei casi,compresi soprattutto i cancerogeni,non sono questi ad essere tossici, ma i loro
metaboliti (quando sentiamo parlare di benzopirene come cancerogeno ad esempio,teniamo conto che non è
questo il metabolita tossico che inizia il processo tumorale,ma uno dei suoi metaboliti).
Il processo di detossificazione produce spesso sostanze che sono molto più tossiche di quelle di partenza.
Questo è un incidente di percorso. Quello che succede è che la maggior parte dei complessi che arriva
dall'esterno, è lipofilico, quindi c'è necessità di trasformare invece che aggiungere dei gruppi polari, perchè
possano essere attaccati all'acido glucuronico o a qualunque altra cosa per poter essere smaltiti. Nell'arco
degli anni,se così non fosse, noi accumuleremmo quantità enormi di sostanze esogene negli adipociti.
Dunque questi sistemi di detossificazione,cercano di smaltire le sostanze esogene,purtroppo nel far
questo,originano dei metaboliti tossici.

VIRUS
Anche i virus possono uccidere le cellule. Con due meccanismi, uno di tipo diretto e l'altro di tipo
indiretto(che coinvolge anche una risposta del sistema immunitario).
Diretto
Riguarda soprattutto i virus ad RNA,Es. I poliovirus. Questi vengono agganciati dalla cellula tramite dei
particolari recettori,vengono internalizzati, all'interno del fagolisosoma viene distrutta la loro struttura,
l'RNA va a finire nei ribosomi dove viene tradotto in proteine virali. Alcune di queste vanno a disporsi sulla
superficie dell'epatocita, per esempio, e fanno in modo di creare un vero e proprio canale. Il canale
comprometterà la funzionalità della membrana,favorirà l'ingresso di acqua e ioni fino all'esplosione della
cellula.
Indiretto
Virus a dna da Es. virus dell'Epatite b. Anche in questo caso il virus viene internalizzato,viene integrato nel
genoma della cellula ospite,si formerà da questo il suo RNA e dall'RNA verranno formate le proteine virali.
Le proteine virali si infilano nella membrana senza formare pori. Tuttavia queste proteine presentano degli
antigeni che vengono riconosciuti dal nostro sistema immunitario. Questo attiva linfociti T che possono
produrre le perforine che distruggono la membrana. Molte proteine virali presentano, in superficie, un
recettore che si chiama FAS(è un recettore di morte). Questo, una volta che i linfociti si sono attivati,si lega
con il FASL(ligando) prodotto dai linfociti stessi. Il legame tra FASL e FAS scatena una serie di reazioni che
porta alla morte dell'epatocita.
MECCANISMI DI NECROSI
Ipossia->
Deplezione ATP che porta ad un'alterazione delle pompe
Atpasiche. Ciò comporta un'entrata del calcio nella cel
lula ed un rilascio di calcio dal reticolo endoplasmatico
liscio. Il calcio attiva proteasi che attaccano il citoschele
tro ,a sua volta legato alla membrana plasmatica,e lo
distruggono. Attiverà anche delle fosfolipasi con lo
stesso risultato.
Ischemia->

Danno da riperfusione -> Riconosce nei ROS gli agenti responsabili della morte della cellula. Specie
reattive dell'ossigeno, per esempio danno al DNA, consumo dell'enzima di riparo che stabilisce le scorte di
ATP. Dunque abbiamo deplezione di ATP e ci ricolleghiamo a quello appena detto per ipossia ed ischemia.
La deplezione di AtP fa anche sì che la xantina si accumuli, per cui quando riportiamo l'ossigeno, la xantina
ossidasi si trova una marea di xantina da demolire ed in questo processo si ha una grande produzione di
specie reattive dell'ossigeno.

Radiazioni ionizzanti-> Produzione di specie reattive dell'ossigeno. Tutto uguale a quello appena detto.

Xenobiotici-> Formazione di altri radicali e ROS. Ogni volta che un farmaco viene trasformato si producono
specie reattive dell'ossigeno. Quanto più questo processo è spinto,tante più specie dell'ossigeno otterrò.
Gli stessi xenobiotici producono,come abbiamo detto,loro stessi radicali liberi. Oltre che produrre specie
reattive contribuiscono molto di più producendo radicali liberi.

ROS-> Perossidazioni lipidiche,danni alla membrana etc, danni ad alcune proteine.

Virus-> Possono aumentare la permeabilità della membrana con un canale(virus Rna) o azione
linfocitaria(virus Dna).
Complemento-> Forma complesso di attacco alla membrana che fa più o meno lo stesso della proteina virale
dei virus a RNA. Forma un canale che mette in comunicazione esterno ed interno della cellula.

LA NECROSI è uno spettro di modificazioni morfologiche che si verifica dopo che la cellula è già
funzionalmente morta. Questo può avvenire per digestione enzimatica(ad Es idrolasi lisosomiali), o per
denaturazione proteica. La digestione enzimatica può verificarsi per autolisi ed eterolisi.
Autolisi->le idrolasi liberate dalla cellula distruggono la cellula stessa
Eterolisi->la cellula viene distrutta da cellule con attività fagocitaria(arrivo di polimorfonucleati che
scaricano enzimi in grado di lisare la cellula)
TIPI NECROSI
Coagulativa->più comune in assoluto in anatomia patologica. Si continuano a vedere i limiti della cellula. È
possibile riconoscere la struttura della cellula. Si verifica,infatti, un fenomeno di acidosi intracellulare
dovuto ad ipossia,attivazione glicolisi,produzione lattato che causa una diminuzione del pH intracellulare.
L'acidosi abbassa l'attività di alcuni enzimi degradativi. Questo consente di continuare ad identificare le
cellule limitando gli effetti distruttivi degli enzimi stessi. Questo tipo di necrosi,favorisce il richiamo di
cellule del sistema infiammatorio che, con la loro capacità degradativa, distruggeranno la cellula.

Colliquativa (liquefattiva)->tipica di infezioni batteriche. Il pus è dovuto al fatto che i neutrofili si scatenino
e cerchino di uccidere questi batteri morendo spesso essi stessi. PUS= granulociti morti,granulociti
vivi,batteri. I processi di lisi prevalgono su quelli degenerativi. Questo spiega perchè avvenga una vera e
propria dissoluzione del tessuto.

Caseosa->tipica dell'infezione tubercolare. Si ha una reazione granulomatosa. L'area necrotica è circondata


da tutta una serie di cellule,spesso interviene anche il sistema immunitario(troviamo linfociti). Il
micobatterio tubercolare è difficile da uccidere, quindi, il ripiego del nostro sistema di difesa, è quello di
circondarlo di cellule infiammatorie in modo da limitare il movimento di questo batterio(situazione di stato
di assedio più che attacco diretto). Si forma una sorta di granuloma che cerca di isolare il batterio.

Adiposa->tipica delle pancreatiti acute. Le cellule che muoiono sono le cellule acinari del pancreas. Quando
queste muoiono, si liberano enzimi digestivi del pancreas e poiché,questo,è in continuità con il grasso
retroperitoneale,queste fosfolipasi,proteasi etc,aggrediscono i trigliceridi di cui è ricco il tessuto adiposo, e
determinano la formazione di acidi grassi danneggiati che fungono da agenti pre-infiammatori (e dunque il
fenomeno si estende).

Aspetti comuni di necrosi:


-aspetto più scuro delle cellule normali(eosinofilia) dovuto a perdita di RNA e aumento dei legami
dell'eosina con proteine denaturate.
-citoplasma omogeneo dove non distinguo le varie componenti.
-nucleo
Picnosi->raggrinzimento del nucleo che appare più colorabile;aumento basofilicità(l'ematossilina si lega in
modo più evidente al nucleo,la cui cromatina si è condensata)
Cariolisi->la basofilicità della cromatina diminuisce e quindi il nucleo diventa meno colorabile
Cariolessi->aumenta la basofilicità,il nucleo viene frammentato fino a scomparire ad opera di Dnasi
-rigonfiamento cellula
-rigonfiamento mitocondriale(reversibile sono fino ad un certo punto)
-bolle membrana
-fuoriuscita sostanze con effetto pro-infiammatorio(poi avremo infiammazione con azione
neutrofili,polimorfonucleati e macrofagi)
-rottura lisosomi etc

L'osservazione che portò i primi ricercatori a riflettere sul fenomeno della morte cellulare fu il fatto che
durante il periodo larvale di numerosi insetti molte cellule morivano. Cosa più importante,somministrando
degli inibitori della sintesi proteica (actinomicina e Cicloesimide)o della sintesi di RNA,si impediva a queste
cellule di morire. Strano,visto che fino ad ora abbiamo detto che tali inibitori in una cellula adulta, causano
spesso la morte della stessa.
Questo significa che la cellula sta mettendo in atto un programma di morte cellulare. Ciò che è responsabile
della morte della cellula non è dunque qualcosa che proviene da fuori,ma è un qualcosa che la cellula stessa
prepara per poter morire.
Questo concetto di morte programmata venne fuori da un ricercatore di Harvard che dimostrò che dal
passaggio allo stadio larvale a quello dell'età adulta, si va incontro ad un processo di morte programmata di
molte cellule. Questo processo è necessario per il corretto sviluppo dell'insetto adulto.
La stessa cosa fu osservata nei girini. Ad un certo stadio del suo sviluppo manda incontro ad apoptosi tutte
le cellule della coda. Dunque la morte non è sempre un evento negativo,ma addirittura,in questi casi, è un
qualcosa di importantissimo,in cui non bisogna interferire. Se si interferisse daremmo infatti luogo ad un
individuo aberrante. Una delle sostanze che deve essere presente,ed è importante perchè scompaia la coda
del girino, è l'ormone tiroideo(implicato in processi di differenziamento).
Dunque non è solo uno stimolo patologico che uccide la cellula.
Il messaggio di morte può derivare anche dall'interno dello stesso organismo.
Due patologi dimostrarono, in seguito,qual'era la sequenza che portava alla morte delle cellule stesse. Al
contrario della necrosi abbiamo:
-condensazione della cellula stessa
-separazione delle cellule apoptotiche da quelle circostanti
-zolle di cromatina a livello del nucleo
-bolle a livello della membrana,queste però, anziché spaccarsi,si staccano solo dopo essersi dotate di una
membrana. Si formano dunque queste bolle che possono contenere citoplasma o pezzi di DNA, o tutti e
due,dove però i mitocondri,per esempio,continuano a funzionare pur essendo la cellula frammentata. Queste
“bolle” prendono il nome di corpi apoptotici. I corpi apoptotici Vengono infine fagocitati da macrofagi,o
addirittura da cellule che normalmente non hanno azione fagocitaria(Es. Epatociti).
-la fagocitosi intracellulare evita che si presenti l'infiammazione ed è limitata a cellule random,non ad intere
parti di organo(infatti se andiamo ad osservare le transaminasi,enzimi presenti all'interno delle cellule del
fegato(perciò markers di danno epatico) ,nella necrosi sono alte,in quanto la cellula riversa il suo contenuto
all'esterno, nell'apoptosi sono normali, anche se in entrambi i casi le cellule stanno morendo).
-degradazione intracellulare
Es. e analogia spazzatura -necrosi e apoptosi
tanti anni fa la spazzatura veniva lanciata dal terzo piano,pur essendo avvolta in un sacchetto,spesso questo
si spaccava attirando gatti e cani (gli spazzini),tutta la via diventava un immondezzaio(infiammazione)-
>necrosi
il sacchetto viene chiuso,la persona prende l'ascensore,esce di casa,butta il sacchetto nella spazzatura. Si
svolge tutto in maniera discreta,non c'è alterazione dell'ambiente circostante->apoptosi

APOPTOSI significa in greco antico->caduta.


É una morte fisiologica,come quella delle foglie che cadono nel periodo autunnale. Fa parte del ciclo vitale.
La necrosi si potrebbe invece paragonare ad un'infestazione della pianta.
La morte cellulare programmata,o morte cellulare fisiologica(in quanto si riconosce un agente patogeno che
porta alla morte della cellula),o morte cellulare attiva(richiede un programma,una sintesi proteica),o ancora
morte cellulare per suicidio(per il bene della comunità,alcune cellule vanno incontro a morte).

QUANDO SI VERIFICA L'APOPTOSI?


-Durante lo sviluppo embrionale di sicuro. Es. La mano umana non è così fin dall'inizio per esempio.
Esistono delle interdigitazioni,che scompaiono con l'andare avanti della gravidanza.
-Durante la regolazione del turnover cellulare,anche nell'organismo adulto. Ogni organo è soggetto ad
un'omeostasi tissutale,per ogni cellula che si divide una cellula deve morire. Se questo rapporto fosse alterato
ci sarebbero guai grossi.
-Come meccanismo di difesa da malattie autoimmuni. Il timo ha un'involuzione dopo la nascita. Si ha un
processo di selezione dove molti linfociti,che andando in circolo potrebbero creare dei problemi in quanto
non riconoscono il self dal non self,vengono fatti fuori direttamente a livello timico. L'assenza del FAS,come
si è visto in alcuni topi,favorisce il mantenimento in vita di questi linfociti che causano malattie auto-
immuni.
-La morte cellulare è importante nella questione dei tumori. Alcuni tumori hanno un'attività proliferativa
abbastanza intensa ma crescono lentamente. Perchè? Molte delle cellule vanno incontro a morte. Questo
avviene perchè c'è una sorta di meccanismo che cerca di rallentare la crescita di un qualcosa che è al di fuori
dell'omeostasi.
-Questo fenomeno si verifica anche in caso di tossicità di un agente esterno. Alcuni sostengono che le cellule
che vanno incontro ad apoptosi, sono quelle più lontane dal sito di attacco dell'agente tossico. Infatti hanno
più possibilità,essendo lontane,di morire secondo una via più discreta rispetto a quelle vicine all'agente
patologico.

Noi abbiamo un certo numero di cellule in un tessuto. Il rapporto tra cellule che si dividono,e cellule che
muoiono è uguale a uno. Questo consente all'organo di mantenere la proprie dimensioni in maniera corretta.
-Se la proliferazione è uguale ma il numero di cellule che muoiono è inferiore,avremo un accumulo di
cellule.
Nei tumori ed in fenomeni autoimmunitari aumenta il numero di cellule.
In alcuni casi di tumore,le cellule(sono linfociti b), per una traslocazione cromosomiale, esprimono più di
quanto dovrebbero. Esprimono infatti un gene che le protegge dalla morte cellulare. Queste cellule diventano
quasi immortali. Un loro accumulo è inevitabile. Questo tumore non è dunque dovuto al fatto che le cellule
si dividono di più ma, piuttosto,al fatto che non muoiono.
-Se la morte cellulare eccede la normale quantità,abbiamo una perdita di cellule. Questo capita nelle malattie
neurodegenerative, dove si ha una perdita eccessiva di cellule rispetto a quella normale. Spesso tra l'altro il
tessuto dove avviene, ha una bassa attività proliferativa.

Se non ci fosse un adeguato tasso di morte cellulare noi avremmo


32 Km di intestino
7 Km di mucosa del colon
148 m di retto
3 tonnellate di tessuto ematopoietico
in 8 anni il fegato(se il 2% degli epatociti si dividesse ma solo l'1% morisse) diventerebbe grande come?
Non si capisce!

QUALI SONO LE CAUSE CHE INDUCONO QUASTO TIPO DI MORTE CELLULARE?

Ciò che ci ha fornito la maggior parte delle informazioni sui meccanismi responsabili dell'apoptosi viene
dagli studi sul Caenorhabditis Elegans,un nematode con il grosso vantaggio di essere trasparente. È
costituito da 1090 cellule alla nascita. Tuttavia 131 di queste muoiono subito dopo la nascita(sono soprattutto
neuroni). Le cellule morte vengono fagocitate.
Horvitz fece degli studi su questo vermetto. Una cosa che lo interessò fu che, tra i tanti mutanti che si
formavano,in alcuni non avveniva la morte delle 131 cellule. Identificò anche dei mutanti in cui tutte la
cellule morivano(e di conseguenza moriva pure il vermetto).
Scoprì anche che ci sono dei geni, il Ced3 ed il Ced4(Ced sta per caenorhabditis elegans death),responsabili
dell'attivazione del processo
di morte cellulare(geni pro-apoptotici).
Scoprì inoltre l'espressione di un altro gene:il Ced9(gene anti-apoptotico).
Il Ced3 e 4 funzionano solo quando é assente il protettore(Ced9). In caso contrario sono inibiti. Ma la cosa è
più complicata:se non è presente il Ced4, il Ced3 non funziona. Per il caenorhabditis la vita è una continua
lotta contro la morte data da Ced3 e Ced4.

Un ricercatore australiano che iniziò a collegare tutte queste informazioni, scoprì che nell'uomo è presente
un gene,che codifica per una proteina,Bcl2(B cell linfoma),che è in grado di bloccare la morte cellulare. Se
prendiamo il Bcl2 e lo inseriamo nel genoma di un caenorhabditis privo di Ced9,dove tutte le cellule
muoiono,il Bcl2 sostituisce il Ced9 impedendo la morte cellulare. Questo significa che esiste un gene molto
simile tra quel vermetto e noi,e anche,che si tratta di un gene fondamentale in quanto nell'evoluzione si è
mantenuto simile in specie così diverse. C'è una forte omologia nella sequenza dei due geni.

COSA FANNO QUESTI GENI?COM'é CHE LA CELLULA MUORE FISICAMENTE?

Ci tornò Horvitz. Scoprì che la proteina del Ced3 è molto simile ad una proteina che nell'uomo si chiama
ICE(interleuchin converting enzyme),una proteasi che spezza l'interleuchina.
Il fatto che il Ced3 fosse simile a questo enzima ci dice come anch'esso avesse proprietà proteasiche e fosse
in grado di “tagliare” dei substrati.
Analogia con le forbici->il Ced3 è quello che taglia ma ha bisogno del Ced4. Immaginiamo di avere un paio
di forbici,per tagliare si devono necessariamente aprire. Normalmente però le due lame sono tenute insieme
da dello scotch,e dunque,non potendosi aprire,non sono in grado di tagliare nulla. C'è perciò bisogno di
qualcos'altro(il ced4) che tagli lo scotch con cui le forbici sono legate e che attivi le forbici stesse(il Ced3).
Dunque ci sono delle proteasi che tagliano(Ced3) e delle proteasi che servono per attivare le proteasi che
tagliano(Ced4). Le proteasi che consentono il taglio(Ced4) sono dette “attivatori”,le
altre(Ced3),invece,”effettori”. Il Ced4 corrisponde nell'uomo ad una proteasi che si chiama Apaf1.

Ricapitolando
-Caenorhabditis con cellule in buona salute
-Arriva il segnale di morte
-La cellula prende in considerazione un programma che porterà alla sua morte
-Prima di abboccare al segnale la cellula controlla che sia esatto(le proteine adattatrici controllano se la
cellula si debba effettivamente suicidare->viene valutato il bilanciamento di geni pro e anti apoptotici)
-Se il segnale di morte è quello che effettivamente prevale,questa cellula va incontro a condensazione,alla
formazione di bolle che formano corpi apoptotici
-La cellula si è frammentata in tanti globuli,che vengono immediatamente captati da cellule vicine e
degradati al loro interno
-Niente risposta infiammatoria