TSLF 2 03/12/20

La forma farmaceutica rilascio modificato è una forma farmaceutica in cui la velocità, il tempo e il sito di
rilascio di principio attivo sono modificate rispetto a una forma farmaceutica a rilascio convenzionale.

La via di somministrazione orale a rilascio modificato è importante per avere una modifica del profilo
farmacocinetico del farmaco e avere una concentrazione ematica costante del farmaco, ad esempio per l'
intero arco della giornata, prima di essere eliminato con le feci dal nostro corpo.

In questo caso stiamo parlando di forme farmaceutiche a rilascio prolungato.

Esistono anche altre forme farmaceutiche in termini di velocità: ad esempio a rilascio ritardato (di cui le
gastro resistenti), a rilascio accelerato ( per esempio la cosiddetta "tecnologia liquida" del Moment in cui il
malditesta passa rapidamente, con rilascio più rapido del principio attivo), e infine quelle specifiche per
essere rilasciate in un determinato sito (come le preparazioni a rilascio Colon specifico o stomaco
specifico).

Le forme farmaceutiche a rilascio modificato orali non vanno incontro a processi di disaggregazione (a
differenza di quelle a rilascio convenzionale), se non eventualmente per rilasciare la forma farmaceutica a
rilascio modificato se questa è rappresentata da dei granuli o da delle microsfere.

La forma farmaceutica rilascio modificato rimane inalterata e rilascia il principio attivo quando è a contatto
con il fluido biologico con una certa cinetica che è stata opportunatamente studiata e progettata. Il
razionale di una Forma farmaceutica a RM è una velocità determinata per rilasciare con una certa cinetica il
principio attivo che viene assorbito e fa si che nella circolazione sistemica ci sia una concentrazione ematica
costante nel tempo. Grazie a ciò abbiamo una riduzione delle frequenza delle dosi da somministrare e un
aumento della efficacia terapeutica;

infatti si riduce la dose facendo diminuire la presenza di oscillazione plasmatiche del medicinale che
normalmente sono alla base degli effetti collaterali, oltre che una specificità di localizzazione del principio
attivo.

Principalmente per ottenere un Rilascio modificato si usano i sistemi reservoir e i sistemi matriciali,
conosciuti come sistemi a diffusione, dove la cessione del principio attivo attraverso o una matrice
polimerica o una membrana polimerica; si possono anche usare dei sistemi a pompa osmotica, che sono i
cosiddetti sistemi attivati dal solvente.

I sistemi matriciali sono sistemi in cui il principio attivo è disciolto e finemente disperso in una matrice
polimerica. il polimero utilizzato che va a sostituire la forma farmaceutica nelle forme farmaceutiche orali è
rappresentato generalmente da metilcellulosa e dai cosiddetti polimetilacrilati noti commercialmente con il
nome di Eurogil; questi sono dei materiali con una solubilità o pH dipendente oppure una diretta
permeabilità all' acqua e possono essere usati da soli o in combinazione a seconda della cinetica di rilascio
che è necessario ottenere.

i sistemi Reservoir sono costituiti da un nucleo che è riservito da una membrana che regola il rilascio
modificato; ci sono diversi prodotti in commercio con questo sistema come ad esempio come ad esempio i
"Ferro Grad", conosciuti perchè molto usati per il trattamento delle anemie; questo è un caso di sistema
matriciale in cui la resina porosa è impregnata di un sale di ferro, che viene rilasciato gradualmente nel
tratto gastrointestinale e la matrice non va incontro a nessuna modifica e viene eliminata nelle feci.

Un altro farmaco che sfrutta la tecnologia dei sistemi matriciali è il Pentasa (medicinale utilizzato nel
trattamento della colite ulcerosa). E' stato fatto uno studio su questo medicinale che si trova in commercio
come bustine o come compresse (i microgranuli sono compressi fino a formare una compressa
convenzionale); quest ultima forma raggiunge rapidamente lo stomaco e rapidamente disaggrega, mentre
le bustine danno origine subito a una dispersione dei microgranuli nello stomaco. E' stato osservato che
dopo 60 minuti i microgranuli lasciano lo stomaco e raggiungono l'intestino, e dopo 612 minuti hanno
raggiunto l'intestino e si sono distribuiti su tutto il colon. E' in questa area che loro sono in grado di
rilasciare fondamentalmente in maniera prolungata il principio attivo nei confronti della colite ulcerosa
sulla mucosa interessata dall' infiammazione.

Per ottenere un rilascio prolungato si utilizzano dei sistemi anche a pompa osmotica, attivati dal solvente;
possono essere dei solventi monostrato o bistrato, di cui i più utilizzati sono quelli bi-compartimentali
perchè sono sistemi che garantiscono una pressione osmotica costante nel tempo e perciò garantiscono un
rilascio costante e graduale di principio attivo nel tempo, senza che sia abbia (come nei mono
compartimentali) un decremento della pressione osmotica via via che l'agente osmoticamente attivo
fuoriesce da un foro di dimensioni micrometriche insieme al principio attivo. Quella qui rappresentata
come pompa osmotica è quella che ha la seconda camera capace di espandere e quindi si comporta come
lo stantuffo di una siringa e spinge la soluzione del farmaco al di fuori del sistema.

In commercio esistono diversi tipi di sistemi a pompa osmotica nel senso che hanno diverso aspetto:
possono avere quello di una compressa a occhio nudo (che però in realtà non è una convenzionale), oppure
quello di semplici capsule o molli o dure (tecnologia chiamata L-Oros, acronimo di Sistema Osmotico Orale
liquido).

Quando le capsule ,dure o molli, entrano a contatto con i fluidi biologici, fondamentalmente non si ha più
un rivestimento di gelatina come nella capsula molle, ma la membrana polimerica, che è semipermeabile
(permeabile all'acqua ma non ai soluti in essa disciolti). Quando l'acqua entra in questo compartimento è
presente l'agente osmoticamente attivo che viene sciolto dall' acqua e si genera una pressione all'interno
che spinge verso la membrana impermeabile (sia all'acqua che all' agente osmoticamente attivo).

L'agente osmoticamente attivo via via si scioglie e viene generata una pressione osmotica chespinge sulla
membrana impermeabile che non fa altro che strizzare il compartimento dove è presente il principio attivo
già solubilizzato.

Nell' altro sistema invece la forma è quella di una capsula dura, ma il sistema è lo stesso. Cambia il fatto di
avere il nucleo dove c'è il principio attivo già allo stato liquido, all' interno dello strato presente c'è l'agente
osmoticamente attivo e ovviamente il sitema è rivestito dalla membrana semipermeabile mentre quella
impermeabile è da un altra parte. Cosa accade? L'acqua entra scioglie l'agente osmoticamente attivo e non
si fa altro che aumentare il volume della camera contenente l'agente osmoticamente attivo che spinge
come sempre come se fosse lo stantuffo di una siringa la soluzione del prioncipio attivo fuori dal foro
micrometrico applicato sulla membrana semipermeabile.

Ci sono già dei premedicinali in commercio che potremmo già dispensare da farmacisti sapendo
ovviamente che forma farmaceutica è contenuta all'interno del medicinale. Ad esempio se il paziente
dovesse arrivare preoccupato di aver trovato nelle feci un guscio insolubile o qualcosa diestraneo può
pensare che la compressa non abbia rilasciato il principio attivo e non stia funzioando. Un medicinale che è
appunto esso stesso una pompa osmotica è il medicinale Adalat Crono.

Nelle caratteristiche dle prodotto, soprattutto quelle farmacocinetiche il prodotto consiste di un sistema
pompa osmotica che permette il rilascio costante del principio attivo (nifedipina) nell' arco delle 24 ore.
SpecificA che la velocità di cessione del principio attivo è indipendente dalla motilità fisiologica del paziente
e dal pH gastro enterico che cambia a seconda della regione. I componenti sono inert e rimangono tale in
tutto il tratto gastro intestinale e vengono eliminati nelle feci come un guscio insolubile. La struttura della
compressa a occhio nudo non cambia da quando viene assunta aquando viene eliminata con le feci.
I sistemi usati per aumentare la velocità di rilascio del principio attivo ( o Fast Release) , generalmente nel
nome commerciale questi hanno sempre il termine Fast (mentre invece quelli a rilascio ritardato hanno
generalmente "Retard"). Come si può ottenere questo aumento della velocità di rilascio o dell'
assorbimento del principio attivo. Ci sono diverse tecnologie per ottenere una curva particolare dove si ha
una riduzione della Tmax, intendendo per essa il tempo che intercorre quando si ottiene la Cmax (massima
concentrazione plasmatica) Quali sono i sitemi?

Ci sono tre principali tecnologie che vengono attivate: la prima è il sistema ODT (acronimo di sistema che si
discioglie o si disperde rapidamente, dipende dalla tecnologia che si applica). Questo si può ottenere
inserendo all' interno del preparato degli eccipienti note con il nome di ciclo destrine o semplicemente
utilizzando delle capsule molli (tecnologia liquida della Moment, con principio attivo già nella cpasula che
deve semplicemente ripartirsi nei foglietti biologici ed essere assorbito). Abbiamo detto che il fattore
limitante l' assorbimento è la velocità con il quale si scioglie nei fluidi biologici. Condizione necessaria e
sufficiente per cui si abbia l'assorbimento è che il principio attivo si trovi allo stato liquido. Il buscofen Act
rientra in queste forme di capsule di gelatina molle.

Con la tecnologia sopracitata si riduce il tempo di assorbimento riducendo molto la Tmax, ancora di più se il
principio attivo ha una bassa solubilità in acqua.

Un'altra possibilità è che il principio attivo abbia magari anche una scarsa permeabilità, e qui saranno le
nuove tecnologie innovative coem ad esempio la tecnologia a nanoparticelle o inserendo queste sostanze ,
le ciclodestrine, in grado di aumentarel' assorbimento.

I sistemi ODT quindi hanno una rapida disaggregazione o una rapida dissoluzione. Definiti come dei sistemi
che disaggregano rapidamente rapidamente in pochi secondi quando messi a contatto con la lingua, messi
sotto di essa e non è necessario assumere acqua oppure masticarli. Possono essere in forma di compresse
ma possono essere anche in forma di granuli. Un esempio è per il trattamento del malditesta in cui il
principio attivo è rilasciato a contatto con la mucosa buccale in cui sarà rapidamente assorbito e immesso
nella circolazione sistemica. Ovviamente si bypassa tutto il tempo dell'assunzione del principio attivo
impiegato per raggiungere l'intestino (raggiungendo la circolazione sistemica e nel caso superando il
metabolismo di primo passaggio epatico che può molto ridurre la concentrazione ematica.

Questi sistemi hanno diversi vantaggi:

-elevata rapidità di azione

-aumentano la biodisponibilità del principio attivo

-si evita l'effetto del primo passaggio epatico

-possono essere adatti a persone che hanno problemi nella deglutizione (ad esempio sono ottimi nei
bambini, negli animali o negli anziani, come pure soggetti con determinate patologie che non possono
collaborare tanto)

-non c'è bisogno di assumere acqua, per cui questo medicinale si può assumere ovunque in qualsiasi
momento della giornata (infatti questi sistemi sono nati per aumentare il mercato e la vita brevettuale di un
determinato medicinale).

Funzionalmente hanno l'aspetto di compresse che appena entrano a contatto con la saliva disaggregano
rapidamente liberando il principio attivo che si solubilizza nella cavità buccale e viene rapidamente
assorbito.Ci sono diversetecnologie che permettono la rapida disaggregazione o dissoluzione della forma
farmaceutica. Ci sono diversi nomi e tecnologie brevettate che sono state utilizzate in diverse preparazioni
commerciali.
Per essere definiti ODT ovviamente deve essere eseguito un test di disaggregazione (eseguibile con diversi
metodi come il dissolutore, usato nel test di dissoluzione) che generalmente deve avvenire in meno di un
minuto. I pazienti affermano però che questo tipo di pazienti disaggregano nell'arco di 5 massimo 30
secondi. Un'altra possibilità già applicata dalle diverse aziende farmaceutiche per aumentare la velocità di
dissoluzione del principio attivo nei fluidi biologici, è quello di inserire all' interno delle preparazioni come
eccipienti delle ciclodestrine.

Queste sono degli oligosaccaridi ciclici, costituiti da diverse subunità di glucosio connesse da legami
glucosidici alfa1-4. Questo particolare legame fa si che si formino delle strutture cicliche a tronco coniche
dove gli OH vanno a disporsi sulla parete esterna di questa cavità, mentre gli atomi di carbonioo all' interno
conferendo così carattere idrofilico all'esterno e idrofobico all'interno.

Esistono tre diverse tipi di ciclodestrine naturali:alfa,beta e gamma che differiscono nel numero di unità di
glucosio che compongono l'anello.

A partire poi dalle ciclo destrine ne sono state sintetizzate una miriade di sintetiche per cercare di
migliorare le loro caratteristiche e trovare un miglior impiego.

La particolarità delle ciclodestrine è quella di riuscire di incapsulare i farmaci o porzioni di farmaco con
caratteristiche lipofiliche. Per cui fondamentalmente vanno a racchiudere completamente l'intera struttura
o le porzioni lipofiliche per cui il famraco è mascherato; ciò porta al conferimento della molecola di
caratteristiche idrofiliche .

Perciò un principio attivo molto poco solubile in acqua andrà a solubilizzarsi in un circuito biologico per cui
fondamentalmente l'inclusione di un principio attivo all' interno delle ciclodestrine fa si che ne venga
aumentata la solubilità; aumentando questa incremento anche la velocità di dissoluzione nel fluido
biologico e la velocità di assorbimento, conferendo un miglioramento della biodisponibilità del principio
attivo.

La ciclodestrina è inclusa in tre molecole di ciclodestrina, invece il rapporto è generalmente 1:1. La

particolarità del sistema è che quando è a contatto delle membrane biologiche non passa l'intero sistema
ma viene assorbito soltanto il principio attivo perchè fondamentalmente la formazione di questo complesso
è una reazione all'equilibrio; infatti questo sistema si forma e si dissocia rapidamente. Se il principio attivo
viene assorbito la cinetica di dissociazione è prevalente per cui a contatto con le mucose se la
concentrazione di principio attivo diminuisce si ha la dissociazione del complesso e il passaggio del farmaco
attraverso le mucose e poi nel sangue.

E' un sistema che troviamo applicato in diversi medicinali, per esempio nel Brexin che contiene Piroxicam, il
quale non ha buona solubilità in acqua e ha delle porzioni lipofile della sua molecola che possono interagire
con la cavità idrofobica della beta-ciclodestrina; se andiamo a leggere le proprietà farmacocinetiche è stato
osservato rispetto a una stessa dose di Piroxicam un notevole anticipo della comparsa del suo picco
plasmatico entro 30 massimo 60 minuti rispetto al tempo medio dell' originale di 2 ore non complessato
con la ciclo destrina. Addirittura per via rettale si passa da una Tmax di due ore rispetto alle 6-7 ore. E' stato
osservato che la ciclodestrina non è assorbita tal quale ma viene assorbito soltanto il principio attivo e
questa ultima è metabolizzata nel colon a opera della flora batterica intestinale. Tutto questo vale anche
per alcune formulazioni di Nimesulide.

La maggior parte dei medicinali che contengono ciclodestrine sono dei medicinali a base di
antiinfiammatori, i più studiati e i più applicati sul mercato.

Per ottenere un rilascio ritardato esistono diverse tecnologie. Un esempio è rivestire la forma farmaceutica
con un polimero che è a pH dipendente, non solubile a pH 1.2 ma a pH 6.8. Per cui la forma farmaceutica
rilascerà il polimero solamente quando il polimero si solubilizza a pH 6.8.
Ci sono altri sistemi tra cui alcuni a pompa osmotica o altri particolari che sono a forma di capsule, anche
chiamati poulsing caps.

Questi ultimi sono assolutamente uguali alle capsule già conosciute da realizzare in laboratorio galenico, ma
sono nell' aspetto; infatti quando questo sistema viene assunto in contatto con i fluidi biologici si va a
perdere il corpo e la testa della capsula e rimane fondamentalmente il corpo che è costituito da un
materiale biologico . In parole povere entra a contatto con il fluido biologico solo la porzione che chiude il
corpo della capsula, e questa è formata da un materiale che è in grado di gelificare e forma degli Hidrogel a
contatto con il fluido intestinale. L' Hidrogel si idrata e rigonfia. il tempo di rigonfiamento stabilisce il tempo
con il quale il principio attivo sarà rilasciato. Esso assorbe acqua e cambia forma, e via via che rilascia
aumenta di dimensioni fino a che non viene espulso in una maniera simile al tappo della bottiglia di vino.

Nel momento in cui si ha l'espulsione del "tappo" si ha la possibilità di rilasciare il principio attivo
contenuto all' interno del corpo. Va ovviamente progettato il materiale opportuno che contiene questo
Hidrogel e va standardizzato il laboratorio il tempo che impiega quest ultimo a rigonfiare a contatto con i
fluidi intestinali. Se ho necessità che passi 1, 2, o3 ore dovrò far si che il tempo di gelificazione sia di 1,2 0 3
ore.

Posso ottenere un rilascio ritardato anche utilizzando dei sistemi osmotici , ma in questo caso va modificata
rispetto alla pompa osmotica convenzionale (che ottenevamo solo con il rilascio prolungato) controllando il
tempo che l'acqua impiega a passare all' interno del sistema.Tutto ciò per controllare che il tempo di
passaggio dell' acqua avvenga in un tempo a noi necessario perchè il principio attivo raggiunga un
determinato distretto del tratto gastro intestinale.

Questa terza possibilità del rivestimento funzionale è fondamentalmente un sistema che deve andare a
modificarsi, disaggregare o disciogliersi nel momento in cui il sistema raggiunge un determinato valore di
pH. Per esempio il pH target può essere 7.4 se l'obbiettivo è il colon avendo esso un pH simile.

Possono essere utilizzati per ottenere delle forme farmaceutiche a rilascio ritardato anche dei sistemi a
rilascio pulsatile, tra cui alcuni anche già in commercio. Sono ovviamente più difficili da programmare
perchè ovviamente deve essere ben programmato l ' impulso che a distanza di tempo possa rilasciare il
principio attivo.

i sistemi per ottenere un rilascio sito specifico devono avere ben chiaro nella progettazione dove deve
essere rilasciato il principio attivo. Se il principio attivo deve essere rilasciato all' interno dello stomaco
bisogna diminuire la velocità di transito della forma farmaceutica nel tratto gastro intestinale. Una
possibilità per cui la forma farmaceutica rimanga nello stomaco per più tempo e non solo per due ore
(generalmente il tempo di permanenza nello stomaco assumendo il cibo contemporaneamente ) può
essere ottenuta con i sistemi flottanti facendo si che la forma farmaceutica galleggi sempre al di sopra del
fluido gastrico.

Un'altra possibilità è che aderisca alla mucosa dello stomaco, senza quindi passare nell' intestino, oppure
un altra ancora è quella dei sistemi che gelificano e rigonfiano (avendo quindi una minore densità); OPPURE
si può far si che il sistema sedimenti depositandosi nella parte bassa dello stomaco in modo che tale che
non venga rapidamente spinta nell'intestino tenue. Uno dei sistemi più utilizzanti sono i sistemi flottanti i
quali possono essere ottenuti o utilizzando i sistemi che hanno una bassa densità e che quindi tendano a
flottare sempre nel fluido gastrico; oppure si possono utilizzare dei sistemi effervescenti, che
fondamentalmente hanno una membrana semipermeabile che racchiude fondamentalmente uno strato
contenente le sostanze che devono dare effervescenza ( un acido citrico o tartarico e dei carbonati o
bicarbonati per esempio) che racchiudono poi il sistem a rilascio prolungato.
Quando sistema viene assunto l'acqua penetra all' interno del sistema e poi scioglie l'acido citrico o
tartarico e il bicarbonato e si ha sviluppo di effervescenza gonfiando il sistema come un palloncino e non
facendolo passare nell' intestino tenue lasciandogli liberare in maniera graduale e prolungata il principio
attivo. Anche questo sistema non è un sistema semplicemente sviluppato nei laboratori di ricerca ma è
applicato di diverse formulazioni commerciali. E' entrato da poco in commercio il Madopar che sfrutta
questa tecnologia come sistema flottante, per il trattamento del Parkinson, aiutando a controllare i sintomi
ON OFF del malato. Il paziente nel momento in cui toglie il medicinale dal blister vede una capsula rigida
che quando assunta entra in contatto con il fluido gastrico solubilizza la gelatina e il sistema avendo bassa
densità flotta nel fluido rilasciando gradualmente il p.a.. Il gel è erodibile e perciò verrà lentamente bio-
eroso.

Invece per ottenere il rilascio al colon si possono usare diverse formulazioni. Ci si basa prevalentemente
primaditutto nella progettazione nella conoscenza della patologia ma si può sfruttare sia per ottenere un
rilascio sito specifico per il rilascio di principi attivi che devobo esplicare un azione topica, anche per il
rilascio di principi attivi ad azione sistemica, ma anche per quelli che vengono metabolizzati o nello stomaco
o dagli enzimi digestivi del primo tratto dell' intestino. Per cui il rilascio colon specifico può essere idoneo
per sostanze di natura proteica ma anche per farmaci FANS che sono appunto respondabili di una
irritazione nella mucosa gastrica.

Un rilascio colon specifico si può ottenere conoscendo le specifiche fisiologiche di quel distretto. Infatti il
colon ha una specifica composizione della flora batterica che porta a pensare di poter utilizzare un
materiale polimerico degradato solo dai particolari enzimi microbici. Si può anche sfruttare il diverso pH
(7.2 -7.4), come anche il fatto che dentro al colon c'è una maggiore contrazione intestinale, sfruttando
questa forza perchè il sistema venga rotto; si può infine programmare una forma farmaceutica rilascio
ritardato che non rilasci il principio attivo non prima delle 3 ore che è generalmente il tempo minimo per
fare arrivare una forma farmaceutica nel colon.

Si devono sfruttare specifiche reazioni. Per esempio particolare polimeri che devono essere degradati dalla
flora batterica del colon. Se vogliamo sfruttare la diversa solubilità pH dipendente a 7.4 vanno scelti
materiali polimerici che si solubilizzano solo a un pH superiori a 7. Se dobbiamo sfruttare la forma della
muscolatura dle colon va utilizzato un sistema di dimensioni adeguate in modo che venga rotto dalla
contrazione della muscolatura. Se ho necessità di rilasciare il p.a. dopo almeno tre ore devo concepire una
forma che che abbia una geometria particolare o un particolare spessore della membrana polimerica che
rallenti la cessione del principio attivo. Ci sono già dei medicinali che usano già questa tecnologia, come il
Pentacol (contenente Mesalazina) e in questo caso generalmente le compresse sono rivestite con dei
copolimeri dell' acido metracrilico (i polimetil metacrilati o Eudragil) che fondamentalmente hanno una
solubilità pH dipendente e rilasciano il p.a a Ph superiori a 6.5 -7.