TSLF 2 9 dicembre ’20

Differenza tra cerotto transdermico e uno medicato: il primo ha la funzione di permettere al principio attivo
in esso veicolato di raggiungere i capillari sanguigni presenti nel derma e permettere quindi il suo passaggio
nella circolazione sistemica per il trattamento di patologie trattabili con una somministrazioni sistemica; il
secondo deve assolutamente rilasciare il principio attivo che deve esplicare la sua azione nel punto di
applicazione e una piccolissima frazione di principio attivo potrà raggiungere la circolazione sistemica ma
dovrà essere trascurabile, altrimenti questa ultima darà origine a effetti collaterali.

I cerotti transdermici sono l’evoluzione del primo tentativo di rilasciare il principio attivo della cute per
ottenere un assorbimento transdermico. Si è passato dai cosiddetti impiastri medicati che si trovano ancora
nella FU XII Ed., fino ai cerotti transdermici che sono già stati superati alle nuove formulazioni, come i gel
pump o al sistema della ionoforesi o addirittura i cerotti con dei micro aghi (la nuova frontiera prossima alla
commercializzazione).

La struttura della pelle è composta da diverse barriere per il principio attivo, che vanno conosciute per la
progettazione della forma farmaceutica, anche solo per indicarne un corretto utilizzo al paziente. La
principale barriera che si oppone al passaggio del p.a. è il primo strato della cute che è chiamato strato
corneo che fa parte del cosiddetto strato epidermico; al di sotto di esso troviamo il derma e poi il tessuto
sottocutaneo (con la presenza del pannello adiposo), e infine al di sotto lo strato muscolare. Un p.a. che
deve agire solo a livello topico cutaneo fondamentalmente deve favorire il passaggio del principio attivo
nello strato corneo (primo strato) nell’ epidermide. Se il p.a. deve raggiungere la circolazione sistemica
deve attraversare l’epidermide per raggiungere i vasi sanguigni nel derma. Se la sua azione deve essere
esplicata nella muscolatura sottostante (come i cerotti medicati contenenti farmaci antiinfiammatori) allora
il p.a. dovrà diffondere attraverso l’epidermide, il derma e raggiungere lo strato sottostante senza essere
assorbito e attraversare la circolazione sistemica. Abbiamo poi degli annessi piliferi e abbiamo i pori delle
ghiandole sebacee.

La principale barriera è lo strato corneo che nel microscopico elettronico a scansione è mostrata come
costituita da cellule morte appiattite (corneociti) che si stratificano a formare un tetto che funge da
barriera. Esse sono prive di nucleo e sono ricche di cheratina e sono immerse in una matrice lipidica
costituita prevalentemente in ceramidi e povera in acqua.
Un farmaco per raggiungere il derma e passare nei capillari sanguigni dovrà utilizzare la via inter-cellulare
(tra una cellula e l’altra nella matrice lipidica che funge da cemento tra le cellule appiattite.
Un farmaco può anche passare all’interno delle cellule per attraversare lo strato corneo. Un’altra possibilità
prevede il passaggio i follicoli piliferi o attraverso le ghiande; questo passaggio ovviamente è maggiore nelle
aree ricche di peli e se non si vuole una interferenza di questo passaggio non si dovrà applicare il cerotto
(transdermico o medicato) in una zona non ricca di peli, per non avere una variabilità di questo passaggio.
Le principali vie sono quelle transcellulari e intracellulari, e il passaggio prevalentemente scelto per il
principio attivo dipende dalle caratteristiche chimico fisiche del p.a. e dai componenti della medicazione
(transdermico o medicato). E’ necessario conoscere sia nella formulazione che nel suggerimento della
corretta forma farmaceutica, i fattori che possono influenzare la permeazione di un principio attivo.

La permeazione di un p.a. dipende prima di tutto dal sito anatomico nel quale viene applicato, dalle
condizioni fisiopatologiche della pelle e anche dall’ età, il sesso, la razza e il metabolismo cutaneo del
soggetto che deve utilizzare la forma farmaceutica. Se consideriamo i fattori anatomici se il cerotto viene
applicato in diversi distretti del corpo umano si ha un diverso assorbimento, che dipende principalmente
dallo spessore dello strato corneo ma anche dello stato di idratazione di quel distretto. E’ stato osservato
ad esempio usando come principio attivo la scopolamina che questo viene assorbito in maniera diversa a
seconda di dove viene applicato . La scopolamina è assorbita maggiormente quando applicata nell’ area
post auricolare, dietro l’orecchio, dove si ha uno spessore di strato corneo leggermente inferiore rispetto
alle altre aree. Erano disponibili in commercio dei cerotti per il mal d’auto da applicare in questa area.

Il secondo distretto dove veniva maggiormente assorbito erano la pelle della schiena, del torace, e dell
‘addome, mentre quello dove veniva assorbito meno era la coscia.

Perciò a seconda dell’applicazione abbiamo un diverso assorbimento. Spesso nei bugiardini è specificata l
‘area di applicazione perché infatti è valutata la cinetica di rilascio e di assorbimento per avere sempre un
rilascio costante.

E’ stato inoltre osservato che la capacità di permeazione dipende dallo stato di salute della pelle. Ad
esempio in una pelle dove è stato eseguito un pilling c’è un maggiore assorbimento, dato che questo
rimuove lo strato corneo, la barriera. Per questi motivi possiamo trovare la dicitura da applicare su cute
integra.

Per molti principi attivi la percentuale di farmaco assorbito aumenta significativamente se quel p.a. viene
applicato su cute danneggiata. Nell’ urea per esempio si passa da un 9,5% su pelle normale a un 68% su
cute danneggiata. Un altro fattore che può influenzare è l’età dato che cambia la struttura della pelle e il
suo stato di idratazione, oltre che l’ispessimento dello strato corneo. C’è una forte differenza della
percentuale di farmaco assorbito tra un soggetto giovane a uno anziano; l’estradiolo passa da un 38% a un
12%. Va a ridursi molto la capacità di permeazione perché si ha una maggiore barriera che si oppone alla
permeazione del p.a.

Bisogna anche tenere conto della razza che influenza la permeazione del p.a., per diversa struttura,
composizione e diversi spessori della pelle, che può essere perciò una maggiore barriera.

Se un p.a. viene applicato sulla pelle può succedere che non permea, e magari non lo deve fare se deve
esplicare la sua azione a livello topico cutaneo per esempio stando in uno strato superficiale per trattare
l’infezione micotica senza permeare. C’è anche ovviamente la possibilità che il p.a. permei la pelle in una
quantità sufficiente per esplicare la sua attività in una attività regionale o una azione sistemica.
Se deve esplicare l’azione a livello regionale si parla di cerotti o impiastri medicati, che sono quelle
preparazioni con uno o più p.a. da rilasciare, rimanendo a stretto contatto con la pelle, e andando in caso
ad attuare l’ azione nelle aree sottostanti della cute, ma non devono in nessun modo portare a un
assorbimento sistemico.

I cerotti sono costituiti da una base adesiva che contiene il principio attivo e questo strato adesivo è
ricoperto da un adatto rivestimento protettivo che deve essere rimosso al momento in cui il cerotto
medicato deve essere applicato sulla pelle. Ovviamente la rimozione di questa pellicola protettiva deve far
si che lo strato adesivo rimanga sul cerotto e non su questo materiale plastico che deve essere rimosso.

I cerotti o impiastri medicati possono essere commercializzati in diverse misure che sono adatti all ‘area di
applicazione, oppure possono essere venduti in cerotti di maggiori dimensioni come ad esempio il cerotto
Bertelli che ha una dimensione di foglio A4 che può essere tagliato dal paziente prima dell’ utilizzo in
funzione dell’ area da trattare. Questi cerotti medicati devono ovviamente aderire bene alla pelle ma al
momento della loro rimozione non devono causare ne irritazioni ne danno alla pelle e soprattutto non
devono rilasciare la preparazione a contatto con la pelle , ma essa deve rimanere a contatto con il supporto
con il quale essa è stata applicata.

I cerotti transdermici sono definiti dalla FU XII Ed. come delle preparazioni farmaceutiche flessibili di varie
dimensioni contenenti uno o + principi attivi da rilasciare su cute integra per rilasciare poi il p.a. nella
circolazione sistemica, per attraversare poi la barriera cutanea che abbiamo detto essere rappresentata
principalmente dallo strato corneo.
La ricerca ha molto puntato sulla somministrazione tramite cerotti transdermici. Inanzitutto c’è un razionale
biofarmaceutico: i cerotti transdermici sono delle forme farmaceutiche a rilascio modificato e hanno al pari
di tutte le altre formulazioni a rilascio modificato il vantaggio di modificare la biodisponibilità del principio
attivo; esso infatti passa nella circolazione sistemica superando così il metabolismo di primo passaggio
epatico e si ha la possibilità di garantire livelli ematici costanti che possono andare dalle 24 ore ai 15 giorni,
dipende un po dal tipo di medicinale.

Vi è ovviamente un razionale di tipi terapeutico perché ovviamente il cerotto transdermico è ampiamente

accettato dal paziente che deve applicare il cerotto e deve semplicemente ricordarsi dopo un 7 o 15 giorni
di rimuovere il cerotto. Non si hanno le oscillazioni plasmatiche date dalle oscillazioni date dalle pluri
somministrazioni di principio attivo, per cui si ha una riduzione di effetti collaterali e diversamente da quelle
forme farmaceutiche a rilascio modificato di cui abbiamo già parlato è facile stoppare gli effetti collaterali
indotti dal p.a. Infatti è sufficiente rimuovere il cerotto dal sito di applicazione per interrompere le reazioni
avverse a quel principio attivo ,diversamente da forme di somministrazioni orali in cui per rimuovere è
necessaria una lavanda gastrica. Ovviamente vi è sempre un razionale di tipo industriale. Le forme
farmaceutiche a rilascio modificato nascono dalle esigenze della casa farmaceutica di mantenere una certa
quota di mercato. E’ spesso un passo successivo dopo l’introduzione di forme farmaceutiche convenzionali
con un ritorno economico, per aumentare la biodisponibilità per il paziente contro una determinata
patologia.

Un esempio è stato quello dei cerotti a base di nitroglicerina. Se con la compressina sublinguale si riesce a
dare un rilascio rapido del principio attivo che viene utilizzato in terapie di pronto soccorso (perché si ha
rispetto a una forma farmaceutica convenzionale si ha una riduzione della Tmax e un aumento della Cmax ),
nel caso del cerotto transdermico si ha un rilascio graduale e costante nel tempo del principio attivo e si
ottiene una concentrazione ematica costante per un tempo maggiore che appunto sostituisce le pluri
somministrazioni di forme farmaceutiche convenzionali per uso orale.

Si ha anche una riduzione degli effetti collaterali: ciò è stato osservato soprattutto nel caso dell’ estradiolo.
Se gli ormoni vengono somministrati per via orale si hanno delle fluttuazioni plasmatiche; infatti per il
paziente è necessario assumere una compressa tutti i giorni per poter avere delle concentrazioni ematiche
tali che il p.a. possa svolgere la sua azione. Con la somministrazione transdermica, la concentrazione nel
sangue viene mantenuta costante.

Ovviamente la somministrazione del p.a. per via transdermica permette di avere un notevole risparmio per
quanto riguarda la terapia. E’ stato osservato che per quanto il cerotto transdermico costi di più rispetto
alle forme farmaceutiche convenzionali orali, il totale dei costi (contando la necessità di avere personale
specializzato o un trattamento ospedaliero) è più basso e si ha una minore spesa farmaceutica.

Ci sono però anche alcuni degli svantaggi. Quelli principali sono legati al fatto che ogni soggetto può avere
un diverso assorbimento del principio attivo. Può esserci sia una variabilità interpersonale da soggetto a
soggetto nei diversi mesi dell’anno, perché fondamentalmente la cute cambia a seconda della stagione. Si
ha un minore assorbimento del p.a. nei mesi invernali, mentre se ne ha uno maggiore nei mesi caldi perché
cambia l’idratazione che modifica la capacità di permeazione attraverso la pelle . Non tutti i soggetti
possono applicare questi cerotti perché spesso possono dare luogo a una dermatite da contatto, ovvero
una irritazione sull’area di contatto o tra il cerotto e la cute dove esso non è stato applicato, con tanto di
arrossamento.

Non tutti i principi attivi possono essere formulati in cerotti transdermici: primo fra tutti possono esserne
formulati alcuni che sono attivi a basse dosi, e questo è una prerogativa di quasi tutte le forme
farmaceutiche a rilascio modificato perché deve essere creato un serbatoio di p.a. che deve essere
rilasciato nel tempo. Non vengono formulati generalmente dei p.a. di grandi dimensioni perché all’
aumentare della dimensione della molecola si riduce la diffusione attraverso le membrane . Il p.a. deve
essere ovviamente ben tollerato e non può essere uno che viene metabolizzato dagli enzimi del tessuto
sottocutaneo, perché così verrebbe metabolizzato nel derma e non passerebbe in concentrazioni
terapeutiche nel sangue.

I cerotti transdermici secondo FU XII Ed. sono costituiti da una protezione esterna che serve da supporto
per la preparazione che contiene uno o + p.a. Il secondo strato ( che contiene il farmaco) che può essere
assieme all’ adesivo o l’adesivo può comporre uno strato separato. Vi è poi una protezione esterna che è
generalmente un foglio impermeabile che può essere facilmente rimosso.
Fondamentalmente si parla di : strato di supporto (chiamato Becking), strato contenente il p.a. (che può
contenere anche l’adesivo), e la pellicola protettiva dell’ adesivo (chiamata Liner) da rimuovere all’ inizio
dell’ utilizzo.
Il primo strato (di supporto) è fondamentalmente un materiale impermeabile che non permette la
diffusione del p.a. all’ esterno; è generalmente costituito da un tessuto non tessuto, da un PVC, e de ve
essere un materiale dotato di flessibilità, impermeabilità, che dovrà essere chimicamente e fisicamente
inerte, biocompatibile, e consentire una buona permeabilità o occlusione a seconda della preparazione
nello strato sottostante. Ciò va a significare che se il principio attivo ha una scarsa permeabilità è preferibile
usare come tratto becking di supporto un materiale che sia occlusivo perché questo può facilitare la
permeazione del principio attivo. Oppure se non dobbiamo sfruttare l’occlusione il materiale deve essere
abbastanza permeabile per permettere la traspirazione della pelle, ma non deve mai permettere all’ acqua
(in seguito a magari una doccia) di portar via il p.a. Il farmaco può essere assieme all’adesivo o comporre
uno strato separato. L’ adesivo dovrà essere adeguato a permettere l’adesione di quel cerotto sulla pelle
anche in seguito a diversi movimenti.

Deve essere compatibile con il farmaco e può agire da promotore del principio attivo. Deve avere capacità
adesive per permettere nei diversi giorni di rimanere adeso alla pelle e resistenza all’abrasione degli
indumenti, senza irritazione o sensibilizzazione alla pelle.

Il terzo strato ( il liner, da rimuovere al momento dell’applicazione del cerotto), è generalmente un

materiale plastico; deve essere facile da rimuovere, e non deve portare con se lo strato adesivo ; può
essere un unico strato o può essere pretagliato. Ha generalmente delle incisioni per permettere al paziente
di aprirlo sulla linea di taglio. Nella FU XII Ed. i cerotti transdermici possono essere dei sistemi matriciali o
dei sistemi riserva .
I matriciali sono generalmente sostituiti da una matrice polimerica nel quale il principio attivo è disciolto o
finemente disperso. L’adesivo può rappresentare uno strato a se stante posizionato al di sotto della matrice
e non interferire sulla permeazione del principio attivo gestito dalla matrice polimerica. Oppure l’adesivo
può essere la stessa matrice che ha proprietà adesive.

I cerotti transdermici possono pure essere sistemi riserva (in cui il principio attivo è contenuto in un nucleo
e al disotto vi è una membrana polimerica che può controllare la diffusione del p.a. con una cinetica di
ordine zero generalmente. Anche in questo caso la membrana polimerica può essere autoadesiva o può
essere applicato uno strato adesivo sottostante ad essa , ma che in questo caso non deve interferire sulle
capacità di controllo della membrana. Possono essere anche presenti dei sistemi misti costituiti
fondamentalmente da delle riserve incastonati in una matrice polimerica autoadesiva che controlla il
rilascio del p.a. Il cerotto deve aderire per semplice pressione sulla cute.

Vantaggi e svantaggi di un cerotto transdermico.

I sistemi a matrice sono più sottili e più flessibili e anche più confortevoli con un costo inferiore per la più
facile preparazione.I sistemi monostrato (dove la matrice è autoadesiva) sono quelli più richiesti al
momento perché sono più facili e hanno una migliore flessibilità rispetto al bistrato. I sistemi reservoir
rispetto ai precedenti hanno il vantaggio di permettere il rilascio graduale e costante nel tempo con una
cinetica di ordine zero, ma hanno una maggiore probabilità di andare incontro a rottura con un costo
maggiore per la più difficile produzione, e sono generalmente più grandi e un po' meno flessibili.

Un lavoro del 2015 ha valutato i sistemi transdermici degli ultimi anni e ha preso in considerazione un arco
di tempo dall’ 81 al 2014, e si è osservato un incremento dei cerotti transdermici nel mercato mondiale. Si è
passato da dei sistemi classici fino ai nuovi patch di nuova generazione. Si è capito che con i sistemi
transdermici si riesce a incrementare molto la biodisponibilità del p.a. con riduzione delle fluttuazione
plasmatiche e della comparsa degli effetti collaterali .

I saggi fatti sui cerotti transdermici per la FU XII Ed. sono previsti come test, mentre non ne è previsto
nessuno per i cerotti medicati o gli impiastri medicati . Nel caso dei cerotti transdermici vengono fatti i test
classici come l’ uniformità dell’ unità di dosaggio e dell’ uniformità di contenuto; vengono poi eseguiti
fondamentalmente il saggio di dissoluzione dei cerotti transdermici e il saggio di verifica per le proprietà
adesive: è infatti fondamentale che il cerotto al momento della rimozione non rilasci sulla pelle l’adesivo
utilizzato. Nel caso ottimale 1 l’adesivo rimane adeso al suo supporto. Non deve essere in nessun modo
rimanere adeso alla pelle, ne separarsi e frastagliarsi in maniera incontrollata.

L’ etichetta deve sempre riportare la quantità totale di principio che viene rilasciato nell’ unità di tempo e
nell’area relativa. Avremo quindi il dosaggio indicato come X milligrammi rilasciati in X’ tempo e su una
superficie di X” centimetri quadrati.
Per eseguire il test di dissoluzione sui cerotti transdermici devono essere utilizzati degli opportuni supporti
per fare in modo che durante questo saggio il cerotto esponga sempre al solvente la superficie dove c’è il
p.a. Il supporto impermeabile deve essere sempre posto perciò in direzione contraria, e per fare in modo
che questo rimanga tale si possono usare dei supporti. Uno di questi è un disco di acciaio inossidabile che
ha una superficie coperta (dove deve essere posto il supporto) e ha un’aghiera che lo tiene in posizione;
questo disco viene posto nel fondo del Vessel e viene poi usato un sistema di agitazione a paletta. Un
secondo sistema è quello della cella che si blocca con un opportuno sistema a vite o con un adesivo posto
sulla base. Un terzo sistema più artigianale è quello di applicare il cerotto direttamente al basket,
applicando un opportuno adesivo per farlo aderire al sistema di agitazione del dissolutore.

Come esempio in commercio troviamo la clonidina in cerotto transdermico: è di piccole dimensioni e deve
essere applicato su cute integra o priva di peli, perciò l’ideale sarebbe il torace o nella parte anteriore del
braccio; si applica una volta ogni 7 giorni. La particolarità è che questo cerotto presenta un copricerotto di
maggiori dimensioni, particolare che potrebbe dare al paziente l’impressione che il “dispositivo” si muova,
ma tutto questo fa parte del suo studio e della sua validazione. Non c’è però una modifica del passaggio del
principio attivo.
Il farmacista deve aiutare a non far fare errori il paziente, per esempio rispondendo alla domanda se si può
andare al mare senza che il medicamento si stacchi nel periodo estivo , oppure sul poter applicare un
cerotto impermeabile sopra il cerotto transdermico, per non farlo bagnare. La risposta è no. Non va mai
applicato qualcos’altro non fornito dalla casa farmaceutica sul cerotto e il suo copricerotto. Infatti delle
aggiunte potrebbero modificare l’effetto occlusivo aumentando generalmente la permeazione del principio
attivo.

Un altro esempio sono i cerotti transdermici usati come contraccettivi o come terapia sostitutiva. In questo
caso l’applicazione deve essere fatta su cute asciutta, pulita e priva di peli, intatta e sana, e generalmente
deve essere posizionata generalmente nella parte superiore del tronco o sull’addome o sulle cosce. Deve
essere sempre modificata l’area anatomica in cui viene messo il cerotto, e mai nella stessa perché in quella
precedentemente usata potrebbe esserci un residuo di p.a. che potrebbe interferire con la diffusione di
quest’ ultimo, oltre che il rischio di irritazione sulla cute.
Un altro esempio sul mercato sono i cerotti di nicotina. In questo caso ci sono diversi dosaggio da usare in
un preciso ordine, generalmente iniziando con quello da 15 mg proseguendo con quello da 10 mg. Ogni
cerotto va usa to per 16 ore, e va usato un cerotto al giorno per 8 settimane.

Un’altra particolarità è il cerotto a nitroglicerina che è un sistema reservoir con la sua matrice polimerica
che controlla il rilascio di p.a. In questo caso l’applicazione sulla cute necessità uno stop di 8 ore ogni 24
prima dell’ applicazione successiva, per evitare fenomeni di accumulo.

Un altro esempio sono i cerotti di Fentanyl, sistemi matriciali che garantiscono una biodisponibilità del 92 %
che possono essere usati per 72 ore ininterrottamente, permettendo un controllo buono della terapia del
dolore, avendo una concentrazione ematica costante del p.a.

Esistono patch di cerotti transdermici per la ionoforesi. Questi presentano un anodo e un catodo e il p.a. a
seconda della sua carica viene posizionato in corrispondenza di uno dei due (quello con la stessa carica).
Applicando la corrente elettrica il p.a. verrà respinto e verrà indotto il suo passaggio a livello cutaneo
venendo attratto dalla carica opposta, interagendo con i vasi sanguigni. Negli USA c’è ne è già uno usato
come anestetico

Infine la gel pump technology sostituisce il cerotto transdermico, nel senso che esso si forma a contatto con
la cute. Il paziente non deve fare altro che prelevare una dose di p.a. che applicato sulla cute forma un film
che lo rilascia lentamente e gradualmente . Si forma un film di minuscolo spessore, più accettato dal
paziente. Negli USA esistono già estrogeni di questo tipo.